KR20010024050A - 항균제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 헬리코박터·파이로리 (Helicobacter pylori)에 기인한 질환, 가령 소화성 궤양 및 위염, 그 중에서도 특히 재발성 소화성궤양 및 위염을 예방·개선·치료하는 항균제로, (1) 하기화학식으로 표시되는 옥세타자인을 유효성분으로 하는 항균제, (2) 옥세타자인 및 프로톤 펌프 저해제를 유효성분으로 하는 항균제, (3) 옥세타자인 및 항생물질을 유효성분으로 하는 항균제를 제공한다.

Description

항균제{ANTIMICROBIALS}
종래, 수많은 약물이 위궤양, 십이지장궤양 등의 소화성궤양을 예방·개선·치료하는 항궤양제로 이용되고 있고, 최근에는 그들 중에서도 히스타민 H2-수용체 길항제가 중심적으로 사용되고 있다. 히스타민 H2-수용체 길항제의 등장에 의해 소화성 궤양 및 위염의, 그것도 특히 자각증상의 신속한 개선·치료가 가능해졌다. 그러나, 히스타민 H2-수용체 길항제를 함유하는 종래의 항궤양제에 의한 소화성궤양 또는 위염의 치료에 있어서는, 치유하고 약물치료 중지후에 고율로 궤양이 재발하는 문제점이 있고, 오랫동안 그 원인이 불분명하였기 때문에 유효한 예방·치료법이 확립되지 않았었다.
한편, 1979년 이후가 되어, 소화성궤양환자의 위점막내에 미호기성 그람음성 나선상 단간균인 H.pylori가 존재하며 세균이 위염이나 위궤양과 밀접한 관련을 갖는다는 것이 개시되었다. 또, 1989년에 세균분류학상의 재고찰에서, 그때까지의 분류인 Campylobacter pylori(C.pylori)를 H.pylori라 재명명한 경위도 있고, 그중에는 C.pylori로 표기하는 문헌도 있으나 양자는 동일한 것이다.
H.pylori와 위궤양·위염과의 관계를 나타내는 문헌으로, 가령 메디칼·저널·오프·오스트레일리아(Med. J. Aust.), 142, 436-439, 1985. 및 아메리칸·저널·오프·가스트로엔테롤로지(Am. J. Gastroentel.), 82, 192-199, 1987.에는 건강한 지원자에 H.pylori를 경구투여하자 급성위염이 발증했다는 보고가 되어 있다.
또, 가스트로엔테롤로지(Gastroentel.), 94, 33-40, 1988.에는 소화성궤양환자에 항생물질을 투여하여 H.pylori를 제균하면 위조직상의 개선이 확인됐다는 것도 보고되고 있어, H.pylori와 위염이나 소화성궤양과의 관련성이 주목되고 있다.
덧붙여 란셋(Lancet), 1437-1442, 1988.에는 H.pylori 양성의 소화성궤양 환자는 음성 환자와 비교하여 소화성궤양의 재발율이 높다는 것이 보고되어, 재발성 소화성궤양을 예방·치료하는 데는 H.pylori의 제균이 필수라는 것이 명확해졌다.
또한, 최근은 H.pylori와 위암발생의 관계도 활발히 논의되고 있어 H.pylori 제균의 중요성이 더욱 강하게 인식되게 되었다.
H.pylori를 제균하기가 가능한 약제는, 페니실린계나 세팔로스포린계, 테트라사이클린계, 뉴퀴놀론계, 매크롤라이드계 등의 항생물질과, 프라우노톨, 소팔콘, 염산 베넥사이트, 비스무트제제 또는 프로톤펌프 억제제(이하, PPI) 등의 항궤양제 일부가 있다.
상기 종래 알려진 H.pylori를 제균가능한 약제중에도, PPI 이외의 항궤양제의 H.pylori 제균작용은 매우 약하고, 임상상용량에서는 거의 제균효과가 기대되지 않았다.
한편, PPI에 관하여는, 더 강한 약효가 확인되고 있으나, 단독으로 H.pylori를 제균하기는 어려웠다.
또한, 항생물질의 시험관내에서의 제균작용은 매우 강력하나, 산에 극히 약한 물성에 의해 위내에서는 위산에 의해 빠르게 분해되기 때문에, 생체내 또는 임상에서는 예상된 만큼의 효과는 확인되지 않는 문제점이 있었다. 또 항생물질은 H.pylori 제균에 대해 임상상용량보다 많이 투여하기 때문에 과민증이나 설사 등의 부작용도 많고, 장기간 사용하면 장기·혈액장해 등의 비회복성의 중한 부작용이나 내성균이 출현하는 등의 문제도 많았다.
이와같이, 임상상, H.pylori에 기인한 재발성 소화성궤양 및 위염을 확실하고 장기간 안전하게 예방·치료가능한 약제는 아직 발견되지 않은 것이 현상이어, 새로운 약제가 요망되고 있다.
이 동안의 연구 경위는 가령 파르마시아, 32 (7), 828-831, 1996.에 기재되어 있다. 즉,
(1) H2-수용체 길항제는 H.pylori에 대한 항균작용은 없었다.
(2) PPI 단제에서의 H.pylori 요법(Lansoprazole, 30mg/일, 8주간)도 유효율 5%로 극히 낮았다.
(3) 항생물질 단제와도 제균효과는 매우 나빴다.
(4) 따라서 다제 병용요법·PPI 병용요법이 유효하고, 특히 PPI와 항생물질의 병용요법이 주목되고 있으나, 란소프라졸+클라리트로마이신 또는 오메프라졸+아목시실린에 의한 2제병용요법에 있어서도 충분한 제균은 얻어지지 않았다.
(5) 이때문에 최근에는, PPI에 다시 항생제 2제를 병용하는 3제 병용요법까지 이용되고 있다.
이같은 극단의 다제병용요법은 장기간의 복용이 번잡·곤란하고, 부작용 발현빈도가 저증하는 등의 단점이 많아, 환자에 있어 바람직한 치료방법이라고 할 수 없었다.
이같은 배경하에, 상용량으로 충분한 H.pylori 제균작용을 가지고, 또 장기간 사용에도 안전성 높은 약제의 개발이 계속되어 왔다.
본 발명은 미호기성 그람 음성 나선상 단간균인 헬리코박터·파이로리 (Helicobacter pylori, 이하 H.pylori)에 기인한 질환, 가령 소화성궤양 및 위염, 그중에서도 특히 재발성 소화성궤양 및 위염을 예방·개선·치료하는 항균제에 관한 것이다.
도 1은 H.Pylori NCTC 11637 (표준균주)에 대한 옥세타자인의 살균효과(경시 변화)를 도시한 도면이다.
도 2는 H.Pylori NCTC 11916 (표준균주)에 대한 옥세타자인의 살균효과(경시 변화)를 도시한 도면이다.
도 3은 H.Pylori EH12 (임상분리주)에 대한 옥세타자인의 살균효과(경시 변화)를 도시한 도면이다.
도 4는 H.Pylori NCTC 11637 (표준균주)에 대한 항생물질 (암피실린)의 살균효과(경시 변화)를 도시한 도면이다.
다음에 본발명의 효과를 나타내기 위하여 항균력 시험예를 게재한다.
항균력시험 1 (단독의 항 H.Pylori 활성)
1. 방법
H.pylori는 표준균주 및 임상분리주(위점막유래)계 25종을 사용하여 일본화학요법학회 표준법(한천평판법)에 준하여, 하기 피시험화합물의 시험관내 항균력을 측정하였다.
즉, 시험평판 배지에는 Brucella agar(벡터·디킨슨·앤드·컴파니사제, 상품명: BBL Microbiology Systems)에 말의 탈섬유혈액을 7% 첨가한 것을 사용하여 37℃, pH 7.0으로 3일간, 미호기성 조건하에(벡터-딕손-앤드-컴파니사제, 상품명: 칸피팩) 배양하고, 피험화합물의 각 농도(μg/㎖)에 있어서의, 발육저지의 유무를 판정하였다.
2. 피험화합물
(1) 옥세타자인
(2) 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸(Ⅱ)
(3) 오메프라졸(Ⅲ)
(4) 란소프라졸(Ⅳ)
또, 상기 피험화합물은 1% N,N-디메틸술폭시드(DMSO) 수용액에 용해하여 사용하였다.
3. 결과
결과를 아래에 나타내었다. 또 표중의 시험균주중, NCTC11637, NCTC11639, NCTC11916이 표준균주이고, 그 이외는 임상분리주이다.
상기 항균력시험 1의 결과로, 본 발명에 관한 옥세타자인은 우수한 항 H.pylori 활성을 갖는 것이 분명하다.
또, 옥세타자인의 소화관 점막국마제로서의 임상투여량은 비교적 많기 때문에(15∼40mg/일), 위액(분비량, 약 500ml/일)중의 옥세타자인 농도는 30∼80μg/ml)가 되고, 표 1에서 확인된 각 균주에 대한 MIC(약 25μg/ml)를 상회하고 있다. 따라서, 옥세타자인 단독으로도 충분한 약리효과가 기대된다.
항균력시험 2
(옥세타자인 및 항생물질의 H.pylori 살균시간의 비교)
1. 방법
시험균주에는 NCTC11037, NCTC11916(이상 표준균주) 및 EH12(임상분리주)를 사용하였다.
5% 우태아 혈청첨가 브루셀라육즙에 피험 화합물 용액을 가하여 37℃에서 미호기적으로 배양하고, 각 시간에 대하여 7% 말혈액첨가 브루셀라·한천을 사용하여 생균수를 측정하였다.
2. 피험화합물
(1) 옥세타자인
(2) 암피실린(ABPC)
또, 상기 (1)은 1% N,N-디메틸술폭시드(DMSO)수용액에 용해하고, (2)는 물에 용해하여 각각 피험화합물 용액으로 하였다.
3. 결과
결과를 이하에 나타내었다(도 1∼4 참조).
또, 표 및 도면중에 표시한 「cfu」란, 「콜로니 형성단위」를 뜻한다.
(1) NCTC11637에 대한 옥세타자인의 살균효과 (도 1 참조)
농도 생균수 (log10cfu/ml)0h 3h 6h 9h 24h
대조표준 5.70 5.43 5.36 5.68 6.681/2 MIC 5.70 5.48 5.27 5.11 5.511 MIC 5.70 5.24 4.98 4.64 4.302 MIC 5.70 1.90 0 0 04 MIC 5.70 0 0 0 0
(2) NCTC11916에 대한 옥세타자인의 살균효과 (도 2 참조)
농도 생균수 (log10cfu/ml)0h 3h 6h 9h 24h
대조표준(용매) 5.77 5.88 6.21 6.78 8.00대조표준(배지) 5.72 6.40 6.70 7.12 8.381/2 MIC 5.77 5.70 6.35 6.32 6.441 MIC 5.72 6.04 5.92 5.84 4.672 MIC 5.77 3.63 2.83 2.61 04 MIC 5.77 0 0 0 0
(3) EH12에 대한 옥세타자인의 살균효과 (도 3 참조)
농도 생균수 (log10cfu/ml)0h 3h 6h 9h 24h
대조표준(용매) 5.60 5.48 5.63 5.90 6.97대조표준(배지) 5.60 5.74 5.78 6.00 7.181/2 MIC 5.60 5.77 5.19 5.71 5.271 MIC 5.60 5.67 5.61 5.68 4.512 MIC 5.60 1.78 0 0 04 MIC 5.60 0 0 0 0
(4) NCTC11637에 대한 암피실린(ABPC)의 살균효과(도 4 참조)
농도 생균수 (log10cfu/ml)0h 3h 6h 24h
대조표준 6.25 6.71 6.90 7.941 MIC 6.25 5.51 4.49 3.482 MIC 6.25 5.30 4.41 3.004 MIC 6.25 4.95 4.20 2.48
상기 결과 및 도 1∼4로 분명한 바와같이, 항생물질은 완만한 살균곡선을 나타냄에 비해 본 발명에 관한 옥시사제인은 급속히 저하하는 살균곡선으로 되어 있다.
이 사실은 임상에서의 살균효과에 있어서, 옥사세자인이 항생물질보다 즉효성인 것을 나타내고 있고, 항생물질과 비교하여 본발명이 갖는 우수한 효과가 분명하다.
항균력시험 3
(옥세타자인과 화합물(Ⅱ)을 병용할 경우의 항 H.Pylori 활성)
1. 방법
항균력시험 1과 같이하여, 옥세타자인과 화합물(Ⅱ)[2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸]의 병용효과를 체커보드법을 사용하여 검토하였다.
2. 결과
이하에 각 균주 별로 결과를 나타내었다.
각표 모두 수직에는 옥세타자인 농도를 나타내고, 수평에는 화합물(Ⅱ)의 농도를 나타낸다.
또, 표중에서 "-"은 H.pylori 생육저지(항균활성 있음)를, "+"는 H.pylori 생육(항균활성 없음)을 뜻한다.
또한 본 발명에 있어서의 상승작용 또는 상가작용이란, 이하의 뜻을 갖는다.
(1) 상승작용
옥세타자인 및 PPI 양쪽의 MIC가 모두 1/4이상 저하한 경우.
(옥세타자인 및 PPI이 모두 1/4의 농도에 있어서도 항 H.pylori 활성이 인정될 경우.)
(2) 상가작용
옥세타자인 또는 PPI의 어느 한쪽의 MIC가 1/2 저하한 경우.
(옥세타자인 및 PPI가 모두 1/4의 농도에 있어서는 항 H.pylori활성은 확인되지 않았으나, 한쪽이 1/4이고 다른쪽이 1/2의 농도에 있어서 항 H.pylori활성이 확인될 경우.)
상기 표 1에 있어서, 수평축:25(μg/ml)의 1열은 균주 NCTC11637에 대한 옥세타자인 단독의 MIC를 나타내고, 수직축: 1.56(μg/ml)의 1열이 동 균주에 대한 화합물(Ⅱ) 단독의 MIC를 표시한다.
여기서, 옥세타자인 단독 MIC의 1/4농도(6.25μg/ml)와, 화합물(Ⅱ)단독 MIC의 1/4농도(0.4μg/ml)에 있어서는 항 H.pylori 활성은 확인되지 않았다.
그러나, 어느 한쪽이 1/4이고 다른쪽이 1/2의 농도에 있어서는 항 H.pylori 활성이 확인되고 있다.
따라서, 동 균주에 대하여 옥세타자인과 화합물(Ⅱ)을 병용할 경우는 상가작용이 확인되었다.
다음에, 상기 표 2에 있어서는 수평축: 50(μg/ml)의 1열이 균주 NCTC11639에 대한 옥세타자인 단독의 MIC를 나타내고 있으며, 수직축: 0.8(μg/ml)의 1열이 동균주에 대한 화합물(Ⅱ) 단독 MIC를 나타내고 있다.
여기서, 옥세타자인 단독 MIC의 1/4농도(12.5μg/ml)와 화합물(Ⅲ)단독 MIC의 1/4농도(0.2μg/ml)에 있어서는 항 H.pylori 활성이 확인되었다.
따라서, 동 균주에 대하여 옥세타자인과 화합물(Ⅱ)을 병용할 경우는 상승작용이 확인되었다.
이하 동일하게 하여 각 균주에 대한 병용효과를 판정하였다.
항균력시험 4
(옥세타자인과 화합물(Ⅲ)을 병용할 경우의 항 H.pylori활성)
1. 방법
항균력시험 1과 같이하여 옥세타자인과 화합물(Ⅲ)[오메프라졸]의 병용효과를 체커보드법을 사용하여 검토하였다.
2. 결과
이하에, 각 균주별로 항균력시험 3과 같이하여 결과를 나타내었다.
항균력시험 5
(옥세타자인과 화합물(Ⅳ)을 병용한 경우의 항 H.pylori활성)
1. 방법
항균력시험 1과 같이하여 옥세타자인과 화합물(Ⅳ)[란소프라졸]의 병용효과를 체커보드법을 사용하여 검토하였다.
2. 결과
이하에, 각 균주별로 항균력시험 3과 같이하여 결과를 나타내었다.
상기 항균력 시험 3∼4의 결과로 부터 분명한 바와같이, 옥세타자인과 PPI를 병용함으로써 새로운 항 H.pylori활성의 상승작용·상가작용이 확인되었다.
아래표에 그 결과를 정리하였다.
화합물(Ⅱ) (Ⅲ) (Ⅳ)
상승작용 5주/25주 1주/23주 10주/25주상가작용 20주/25주 22주/23주 15주/25주
이로써 옥세타자인과 PPI를 병용하는 발명의 더욱 우수한 H.pylori 제균효과가 분명하며, 양자를 병용할 경우는 PPI 투여량을 삭감하는것도 가능하다.
항균력시험 6
(옥세타자인과 항생물질을 병용할 경우의 항 H.pylori활성)
1. 방법
항균력시험 1과 같이하여 아목시실린(AMPC), 클라리트로마이신(CAM) 또는 록시트로마이신(RXM)의 병용효과를 체커보드법을 사용하여 검토하였다.
2. 결과
이하에, 각 균주별로 항균력시험 3과 같이하여 결과를 나타내었다.
1) 아목시실린(AMPC)
2) 클라리트로마이신 (CAM)
3) 록시트로마이신 (RXM)
상기 항균력시험 6의 결과로 부터 분명한 바와 같이 옥세타자인과 항생물질을 병용함으로써, 새로운 항 H.pylori 활성의 상승작용·상가작용이 확인되었다.
아래표에 그 결과를 정리하였다.
옥세타자인과 항균제와의 병용효과
화합물AMPC CAM RXM
상승작용 0주/15주 5주/21주 4주/22주상가작용 10주/15주 17주/21주 19주/22주
이로써 옥세타자인과 항생물질을 병용한 발명의 더욱 우수한 H.pylori 제균효과가 분명하며, 양자를 병용할 경우는 항생물질 투여량을 삭감하는 것이 가능하게 되어, 부작용 저감이 기대된다.
항균력시험 7
(옥세타자인과 H2-수용체 길항제를 병용할 경우의 항 H.pylori활성)
1. 방법
항균력시험 1과 같이하여, 옥세타자인과 시메티딘 또는 파모티딘의 병용효과를 체거보드법을 사용하여 검토하였다.
2. 결과
이하에, 각 균주별로 항균력 시험 3과 같이하여 결과를 나타내었다.
1) 시메티딘
2) 파모티딘
상기 항균력 시험 7의 결과로 부터 분명한 바와같이, 옥세타자인과 H2-수용체 길항제를 병용함으로써 새로운 항 H.pylori 활성의 상승작용·상가작용이 확인되었다.
아래표에 그 결과를 정리하였다.
옥세타자인과 H2-수용체 길항제와의 병용효과
피험화합물시메티딘 파모티딘
상가작용 18주/18주 15주/15주
이로써 옥세타자인과 H2-수용체 길항제를 병용한 발명의 더욱 우수한 H.pylori 제균효과가 분명하며, 양자를 병용할 경우는 H2-수용체 길항제의 투여량을 삭감하는 것이 가능하게 되어, 부작용 저감이 기대된다.
다음에, 통상법에 따라 측정한 그람 양성균에 대한 옥세타자인 및 구조류 자체의 항균활성(MIC, μg/ml)을 이하에 표시한다.
화합물균주번호 옥세타자인 (A) (B) (C) (D)
S. aureus 12.5 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100FDA 209-P
S. epidermidis 6.25 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100ATCC 12228
E. faecalis 25 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100RIMD 3116001
화합물 (A) ; p-아미노벤조산 에틸화합물 (B) ; 피페리디노아세틸아미노 벤조산 에틸화합물 (C) ; 프로카인염산염화합물 (D) ; 리도카인 주사액
상기 결과로, 옥세타자인은 H.pylori만이 아니라 그람양성균에 대해서도 우수한 효과를 갖는 것이 분명하다.
마지막으로 옥세타자인의 급성독성시험 결과를 나타낸다.
급성독성시험
7∼8주령의 Slc:SD 래트 및 Slc: ICR 마우스를 각군 자웅 각 5마리를 사용하여 경구투여로 단회투여 독성시험을 실시하였다.(매체: 생리식염수)
LD50값을 아래표에 정리하였다.
동물종 마우스 쥐성별 ♂ ♀ ♂ ♀
LD50(mg/Kg) 1231 1000 1000 1071(경구투여) ~2000 ~2000
이들 LD50값은 경구투여에서의 임상용량(15∼40mg/일)의 약 5000배 이상이고, 안전성은 매우 높다.
또한, 상기의 실시예로 분명한 바와같이, 본발명 화합물은 항생물질과 동등 이상의 우수한 H.pylori 제균작용을 가지며, 따라서, H.pylori에 기인한 소화성궤양·위염, 그 중에서도 특히 재발성소화성궤양·위염을 예방·개선·치료하는 항균제로서 유용하다.
구체적으로는, 위산분비를 억제하여 소화성궤양·위염을 예방·개선·치료하면서, 또, H.pylori에 기인한 재발성궤양·위염도 예방·개선·치료할 수 있는 안전성 높은 항균제로서 항생제를 병용하지 않고, 장기간 투여할 수 있다.
본발명 화합물은 항균제로서 환자에게 투여할 때의 투여량은, 환자의 증상, 위궤양·위염의 종류·정도, 연령, 심장·간·신장 기능 등에 따라 다르고 특히 한정되지 않으나, 통상성인은 옥세타자인 1∼100mg/일, 더 바람직하게는 15∼40mg/일의 투여가 바람직하다. 또, 옥세타자인과 PPI를 병용할 경우는 옥세타자인에 첨가하여 PPI를 0.01∼100mg/일, 바람직하게는 0.1∼80mg, 더욱 바람직하게는 1.0∼60mg, 더욱 바람직하게는 5∼40mg을 아울러 경구투여한다.
투여제형으로는 가령 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캅셀제 등을 들 수 있다. 제제화 시에는 통상의 제제담체를 사용하여 통상법에 따라 제조될 수 있으나, PPI에 관하여는 특개평 1-290628공보 또는 특개평 2-22225호 공보등에 기재된 방법으로 더욱 안정된 제제로 할 수 있다.
이상에 따라, 본발명이 갖는 우수한 항 H.pylori 작용 및 안전성이 나타났다.
발명의 개시
그래서 본 발명자들은 임상에서 더 강력한 H.pylori 제균작용을 가지고, 또 장기 투여시에도 안전성이 높은 요건을 구비한 약제를 구하여 예의 연구를 행해 왔다. 그 결과, 의외로 소화관 점막국마제로서 임상에 널리 사용되고 있는 옥세타자인과 PPI를 조합시킴으로써 H.pylori 제균에 상승작용 또는 상가작용이 확인되었고, 더욱 바람직한 치료효과가 얻어진다는 것을 발견하고, 또 옥세타자인과 항생물질 또는 H2-수용체 길항제를 조합시킬 경우는 항생물질 또는 H2-수용체 길항제의 투여량을 저감할 수 있는 것을 발견하여, 본발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본발명의 목적은 H.pylori에 대하여 임상적 유용성이 높은 항균제, 구체적으로는 소화성궤양·위염의 예방·치료·개선제, 그중에서도 특히 재발성궤양·재발성위염의 예방·치료·개선제를 제공하고, 나아가 위암예방도 가능하게 함에 있다.
본원발명에 관한 옥세타자인(Oxethazaine)은 화학명; 2,2'-[(2-히드록시에틸)아미노]비스[N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)-N-메틸아세트아미드]이고, 하기 화학식으로 표시된다.
옥세타자인은 약리학적으로는 소화관 점막국마제로서, 식도염·위염·위십이지장궤양, 과민성 대장증에 따른 동통·산증상·오심·구토·위부불쾌감·변의핍박 등의 치료에 사용되고 있다.
또, 옥세타자인은 항생물질과 같이 내성균을 발현시키지 않으므로 오랜기간에 걸쳐 안정된 치료효과가 기대된다.
또, 옥세타자인은 US-A 2780646 기재의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 옥세타자인을 유효성분으로 하는 항균제, 옥세타자인 및 프로톤펌프 저해제를 유효성분으로서 함유하는 항균제조성물, 옥세타자인 및 항생물질을 유효성분으로서 함유하는 항균제 조성물 및 옥세타자인 및 H2-수용체 길항제 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항균제 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 옥세타자인 유효량을 헬리코박터·파이로리에 기인한 질환을 갖는 환자에 투여함으로써 이루어지는 그 질환의 치료방법을 제공한다. 본 발명은 옥세타자인을 항균제로 제조하기 위하여 사용하는 것이다.
본 발명에 있어서는 옥세타자인 단독으로 H.pylori 제균작용이 기대되나, 또한 PPI에 조합시킴으로써 양자의 효과에 상승작용 또는 상가작용이 기대된다. 여기서 PPI란 프로톤펌프 억제작용을 갖는 약제이면 한정되지 않으나, 통상은 벤조이미다졸 골격을 갖는 화합물로서, 더욱 구체적으로는 가령 라베프라졸(I)[Rabeprazole], 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸(Ⅱ), 오메프라졸(Ⅲ)[Omeparazole], 란소프라졸(Ⅳ)[Lansoprazole], 판토프라졸(Ⅴ)[Pantoprazole] 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
이들 구체예의 화학식을 이하에 표시한다.
또한, 라베프라졸(I) 및 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸(Ⅱ)은 특개소 64-6270호 공보기재의 방법에, 오메프라졸(Ⅲ)은 특개소 54-141783호 공보기재의 방법에, 란소프라졸(Ⅳ)은 특개소 61-50978호 공보기재의 방법에, 판토프라졸(Ⅴ)은 특개소 61-22079호 공보기재의 방법에 각각 따라서 제조될 수 있다.
다음에, 본 발명에서, 옥세타자인과 항생물질의 병용에 의해 항생물질의 투여량 저감도 가능해진다.
여기서 본 발명에서의 항생물질이란, 항균작용을 가진 약제면 한정되지 않으나, 구체적으로는 가령 암피실린(ABPC), 아목시실린(AMPC) 등의 페니실린계 항생물질, 오플록사신(OFLX) 등의 뉴퀴놀론계 항생물질, 에리트로마이신(EM), 록시트로마이신(RXM), 클라리트로마이신(CAM) 등의 매크롤라이드계 항생물질, 미노사이클린(MINO)등의 테트라사이클린계 항생물질, 메트로니다졸(Metronidazole) 등의 항트리코모나스제(Antitrichomonas) 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로나 복수의 조합이라도 좋다.
또한, 본 발명에 있어서는 옥세타자인과 H2-수용체 길항제 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 조합시킴으로써 양자의 효과에 상승작용 또는 상가작용이 기대된다. 여기서 H2-수용체 길항제란, 히스타민 H2-수용체 길항제를 의미하고, 구체적으로는 시메티딘(Cimetidine), 염산라니티딘(Ranitidine), 파모티딘(Famotidine) 등을 들 수 있다.
여기서, 본 발명에 있어서 약리학적으로 허용되는 염이란 가령 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 과염소산염 등의 무기산의 부가염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄파술폰산염 등의 유기산의 부가염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 금속 부가염을 들 수 있다. 이들 중 더욱 바람직한 염으로는, 프로톤펌프 저해제에서는 나트륨염을, H2-수용체 길항제에 있어서는 염산염을 들 수 있다.
따라서 본 발명의 목적은, 항생물질과 동등이상의 H.pylori 제균작용을 가지고 또, 장기간 투여할 때에도 안전성이 높고, 소화성궤양 및 위염, 그중에서도 특히 재발성 소화성궤양 또는 재발성 위염에 대하여 우수한 임상적 유용성을 갖는 항균제를 제공하고, 나아가 위암을 예방함에 있다.
또한, 옥세타자인과 PPI, 항생물질 또는 H2-수용체 길항제를 조합시킴으로써, PPI, 항생물질 또는 H2-수용체 길항제의 투여량을 저감시키고, 부작용의 방지·예방·경감 또는 유순도 향상을 도모함도 본 발명의 목적이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식
    으로 표시되는 옥세타자인을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항균제.
  2. 제 1 항에 기재된 옥세타자인 및 프로톤펌프 저해제를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 항균제 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 프로톤펌프 저해제가 하기 화학식으로 표시되는 라베프라졸(I), 2-[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸(Ⅱ), 오메프라졸(Ⅲ), 란소프라졸(Ⅳ), 판토프라졸(Ⅴ) 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군에서 선택되는 1종이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 옥세타자인 및 라베프라졸(I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서, 옥세타자인 및 2-[4-(2-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸(Ⅱ) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 2 항에 있어서, 옥세타자인 및 오메프라졸(Ⅲ) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서, 옥세타자인 및 란소프라졸(Ⅳ) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 2 항에 있어서, 옥세타자인 및 판토프라졸(Ⅴ) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항에 기재된 옥세타자인 및 항생물질을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 항균제 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 항생물질이 암피실린, 아목시실린, 오플록사신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 클라리트로마이신, 미노사이클린 및 메트로니다졸로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항에 기재된 옥세타자인 및 H2-수용체 길항제 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 항균제 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, H2-수용체 길항제 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 시메티딘, 염산라니티딘 및 파모티딘으로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1 항에 기재된 옥세타자인의 유효량을 헬리코박터·파이로리에 기인한 질환을 가진 환자에 투여함으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 그 질환의 치료방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002098398A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Methods for preventing and treating diseases and conditions associated with cellular stress
EP1611901B1 (en) * 2003-03-13 2013-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preventive or remedy for teeth grinding
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
US20150238473A1 (en) 2012-09-27 2015-08-27 University Of Rochester Methods and compositions for treating infection
EP3050565A1 (en) * 2015-01-27 2016-08-03 Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Benzimidazole sulfide derivatives for the treatment or prevention of tuberculosis
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CN106619591B (zh) * 2015-11-04 2019-07-05 中国科学院武汉病毒研究所 奥昔卡因在制备药物中的用途及药物组合物
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2020045807A1 (ko) 2018-08-31 2020-03-05 한국지질자원연구원 비흡수성 항생물질 및 점토광물의 복합체를 포함하는 조성물을 대상에게 경구투여하는 단계를 포함하는 헬리코박터 파일로리의 제균 방법
CN111904957A (zh) * 2020-09-04 2020-11-10 郑州大学 奥昔卡因在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5665825A (en) * 1979-10-31 1981-06-03 Mochida Pharmaceut Co Ltd Remedy for peptic ulcer
US5811547A (en) * 1992-10-14 1998-09-22 Nippon Shinyaju Co., Ltd. Method for inducing crystalline state transition in medicinal substance
WO1996029054A1 (en) * 1995-03-17 1996-09-26 The Boots Company Plc Pectin pharmaceutical compositions
WO1996029055A1 (en) * 1995-03-17 1996-09-26 The Boots Company Plc Pectin liquid pharmaceutical compositions
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
GB2368013B (en) * 2001-02-19 2004-07-28 Richard Orlando Brown An antacid composition which comprise multiple pharmacologically active ingredients for the symptomatic management of pain

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