RO115780B1 - Combinatie sinergica - Google Patents

Combinatie sinergica Download PDF

Info

Publication number
RO115780B1
RO115780B1 RO94-01707A RO9401707A RO115780B1 RO 115780 B1 RO115780 B1 RO 115780B1 RO 9401707 A RO9401707 A RO 9401707A RO 115780 B1 RO115780 B1 RO 115780B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
acid
synergistic combination
combination according
degradable
gastric
Prior art date
Application number
RO94-01707A
Other languages
English (en)
Inventor
Arne Torsten Eek
Sven Erik Sjostrand
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26661401&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO115780(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE9201297A external-priority patent/SE9201297D0/xx
Priority claimed from SE9300029A external-priority patent/SE9300029D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of RO115780B1 publication Critical patent/RO115780B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/0469—Suturing instruments for use in minimally invasive surgery, e.g. endoscopic surgery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06066—Needles, e.g. needle tip configurations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/34—Trocars; Puncturing needles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
    • A61F2002/3006—Properties of materials and coating materials
    • A61F2002/30092—Properties of materials and coating materials using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0014—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol
    • A61F2210/0023—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol operated at different temperatures whilst inside or touching the human body, heated or cooled by external energy source or cold supply
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0014—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol
    • A61F2210/0023—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol operated at different temperatures whilst inside or touching the human body, heated or cooled by external energy source or cold supply
    • A61F2210/0047—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol operated at different temperatures whilst inside or touching the human body, heated or cooled by external energy source or cold supply heated by light

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Inventia se refera la o combinatie sinergica, constituita din 1...200 mg substanta cu efect inhibitor asupra secretiei gastrice acide, aleasa dintre inhibitorii de pompa protonica, impreuna cu un purtator macroparticular, solid, acceptabil farmaceutic, si pana la 10 g dintr-un compus antibacterian, degradabil la acid.

Description

Invenția se referă la o combinație sinergică a unei substanțe cu efect inhibitor asupra secreției gastrice acide, o substanță care crește pH-ul intragastric, de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, blocanți HP-histaminici și unul sau mai mulți compuși antibacterieni care sunt degradabili la acid.
în tratamentul bolii ulceroase peptice, terapia curentă are ca scop reducerea secreției gastrice acide, rezultând astfel o reducere a suferințelor în tractul gastrointestinal. Inhibitorii secreției acide gastrice, în special inhibitorii pompei protonice, induc o rapidă calmare a durerii și altor simptome asociate cu boala ulceroasă. Deoarece terapia antisecretoare gastrică conduce numai la reducerea factorului iritativ principal al țesutului, acidul gastric, cauza plauzibilă a bolii, Helicobacter pylori, rămâne în principal neafectat (Helicobacter pylori a fost denumit inițial Campylobacter pylori).
Așa cum a fost arătat, in vitro și in vivo, Helicobacter pylori este afectat de către anumiți compuși antibiotici cum ar fi macrolidele și penicilinele. însă, aceste produse în prezența acidului gastric sunt degradate în metaboliți fără activitate antibacteriană, reducându-se astfel drastic eficiența lor antibacteriană.
în vederea utilizării răspândite a medicamentelor antimicrobiene în tratamentul bolilor infecțioase, sau pentru alte scopuri, și ca urmare a apariției tulpinilor rezistente la medicament, creștere a incidenței substituțiilor microbiene datorită perturbărilor în flora bacteriană normală, schimbărilor în profilul bolilor infecțioase etc., a existat o cerere constantă pentru dezvoltarea a noi agenți antimicrobieni și combinații ale acestora.
Inhibitori protonici, de exemplu, omeprazol, și sărurile sale acceptabile farmaceutic, care sunt folosite în conformitate cu invenția, sunt compuși cunoscuți, de exemplu, din ER 5129 și EP 124495 și pot fi produse prin procedee cunoscute. Din brevetul SUA 5093342, este cunoscut de asemenea că omeprazolul poate fi folosit în tratamentul infecțiilor Helicobacter. Mai mult;, recent s-a propus în WO 92/04898 folosirea unui antibiotic specific, amoxicilina, care este stabilă în acidul gastric în combinație cu omeprazolul în tratamentul ulcerelor duodenale. în numitul document nu sunt incluse date despre teste specifice.
De exemplu, din Science, 22 martie 1946, p.359-361, este cunoscut că dacă se administrează oral peniciline degradabile la acid, ele vor fi distruse de către conținutul acid din stomac.
Mai mult, în Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.august 1988, p 566-569, este descris că unele antibiotice degradabile la acid sunt active in vitro contra Helicobacter pylori.
Combinația sinergică este constituită din 1 ...200 mg substanță cu efect inhibitor asupra secreției gastrice acide, aleasă dintre inhibitorii de pompă protonică, împreună cu un purtător macroparticular solid acceptabil farmaceutic și până la 10 g dintr-un compus antibacterian degradabil la acid; inhibitorul de pompă protonică este 5-metoxi-2((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)-sulfinil-1 H-benzimidazol sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic; inhibitorul de pompă protonică este lansoprazol sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic; substanța cu efect inhibitor asupra secreției gastrice acide este un blocant H2-histaminic sau o sare acceptabilă farmaceutic; are efect asupra gastritelor și ulcerului peptic cauzat de către microbi; compusul antibacterian degradabil la acid este benzilpenicilină; compusul antibacterian degradabil la acid este un antibiotic bază slabă; antibioticul bază slabă este eritromicină bazică; inhibitorul de pompă
RO 115780 Bl protonică este lansoprazol, iar compusul antibacterian degrâdabil la acid este claritromicina; substanța cu efect inhibitor asupra secreției gastrice acide este un blocant H2-histaminic, iar compusul antibacterian degradabil la acid este claritromicina; substanța cu efect inhibitor asupra secreției gastrice acide și compusul antibacterian degradabil la acid sunt în aceeași formă de dozare farmaceutică; substanța cu efect 5o inhibitor asupra secreției gastrice acide nu este omeprazol și compusul antibacterian degradabil la acid nu este claritromicina.
Așa cum s-a găsit, în mod neașteptat, că o combinație a unei substanțe care are efect inhibitor asupra secreției gastrice acide, o substanță care crește pH-ul intragastric, de exemplu, inhibitori ai pompei protonice, blocanți H2-histaminici, și unul sau mai mulți 55 compuși antibacterieni care sunt degradabili la acid, dau concentrație ridicată de antibiotic în plasmă după administrare orală.
Prin reducerea acidității în stomac, este posibilă creșterea considerabilă a bioaccesibilității antibioticelor degradabile la acid, aceasta lăsând mai mult unei doze date de compus accesibil pentru efect antibacterian local, precum și pentru absorbție. 60 Alegerea antibioticelor cu spectru îngust, de exemplu, benzilpenicilină, este favorabilă deoarece astfel de antibiotice au puține efecte secundare. Datorită proprietăților fizicochimice, în general, ale bazelor slabe, asemenea, de exemplu, omeprazol, selecția bazelor slabe, ca eritromicina, favorizează creșterea acumulării antibioticului în peretele stomacului și criptelor gastrice unde se găsesc microbii ca de exemplu, Helicobater 65 pylori.
Astfel, prin combinarea componentelor prezentei invenții, se obține sinergismul efectului antibacterian al compușilor antibiotici, rezultând o îmbunătățire a eficacității terapeutice.
Noua combinație este orientată în special pentru tratamentul gastropatiilor, de 70 exemplu, infecții induse de către Helicobacter pylori. Helicobacteri pylori este o bacterie spiriliformă gram-negativă, care colonizează mucoasa gastrică. Tratamentul doar cu antibiotice degradabile la acid folosite în mod obișnuit a dat efecte insuficiente.
Combinația de 5-metoxi-2-(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil-metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (omeprazol) sau sărurile acestuia acceptlabile farmaceutic și un antibiotic 75 degradabil la acid dau în special, concentrație plasmatică ridicată de antibiotic după administrare orală.
Sarea omeprazol-ului, conform invenției, este o sare alcalină acceptabilă farmaceutic. Exemple de astfel de săruri includ săruri anorganice, precum săruri ale metalelor alcaline, de exemplu, săruri de sodiu, potasiu, etc; săruri ale metalelor alcalino- 80 pământoase, de exemplu, săruri de calciu, magneziu, etc, sare de amoniu, săruri organice ca săruri organice de amine de exemplu sarea trimetilamină, sarea trietilamină, sarea piridină, procaină acidă, sare picolină, sare diciclohexilamină, sare N,Ndibenziletilendiamină, sare N-metilglucamină, sare dietanolamină, sare trietanolamină, sare tris(hidroximetilamino) metan, sare feniletilbenzilamină, sare dibenziletilendiamină. 85
De asemenea, conform invenției, pot fi folosiți alți inhibitori ai pompei protonice, precum lansoprazol. Antibioticul folosit în combinație ar putea fi de tipul care are o biodisponibilitate ce poate fi îmbunătățită datorită ridicării pH-ului intragastric. De asemenea, ar putea fi un compus antimicrobian cu un spectru foarte îngust, ca de exemplu, benzilpenicilină. 90
RO 115780 Bl
Alte exemple sunt macrolide degradabile la acid și semistabile la acid ca de exemplu, eritromicină bazică și claritromicină (Nakagawa et al., Chem.Pharm.Bull., 1992, 40, 725-728). Exemple suplimentare sunt antibiotice și/sau săruri ale acestora care sunt prelucrate farmaceutic pentru protecție față de acid, asemenea, de exemplu, enteroprotejate (de exemplu, Ery-Max(R)).
Activitatea antimicrobiană contra Helicobacter pylori, așa cum s-a indicat prin valori MIC ale macrolidelor este scăzută drastic cu creșterea pH-ului mediului in vitro (Melanoski et al., ICAAC, 1992, rezumat 713, p 229).
Combinația conform prezentei invenții, poate fi produsă într-o formulare farmaceutică care cuprinde ambii ingredienți activi sau în două tablete separate, sau capsule, pudră, mixtură, tablete efervescente sau soluție.
Ingredienții activi, conform invenției, sunt administrați sub forma unui preparat farmaceutic ca atare de exemplu, baza liberă în cazul eritromicinei sau în cazul omeprazolului, ca o sare a acestuia în combinație cu un purtător farmaceutic acceptabil pe cale orală sau parenterală. Purtătorul menționat mai sus poate fi un diluant solid, semisolid sau lichid, sau o capsulă. Formele dozate compatibile includ diferite tipuri de tablete, capsule, granule, pudre, lichide orale, injecții, și altele asemenea. Proporțiile ingredientului activ în compoziția totală sunt în general, 0,1 până la 1OO% în greutate și, de preferință, 0,1 până la 95% în greutate. în fabricarea unui preparat farmaceutic pentru administrare orală, ingredientul activ poate fi formulat cu un purtător macroparticular solid precum lactoză, sucroză, sorbitol, manitol, amidon, amilopectină, un drivat celulozic sau, gelatină, și un agent de lubrifiere, precum stearat de magneziu, stearat de calciu, sau poate fi încorporată suplimentar ceară polietilenglicolică. Compoziția rezultantă este apoi comprimată în tablete. Pot fi fabricate tablete învelite sau drajeuri prin acoperirea miezului tabletelor, astfel preparate cu o soluție slabă de zahăr care conține gumă arabică, gelatină, talc, dioxid de titan, etc., sau un lac preparat prin folosirea unui solvent organic volatil sau amestec de solvenți.
Capsule gelatinoase moi se pot fabrica prin introducerea compoziției cuprinzând ingredientul activ și un ulei vegetal cunoscut în capsule. Se pot fabrica capsule gelatinoase dure prin introducerea în capsule a granulelor sau pelete, fiecare conținând ingredientul activ și un purtător macroparticular solid, precum, lactoză, sucroză, sorbitol, manitol, amidon de cartofi, amidon de porumb, amilopectină, un derivat celulozic sau gelatină.
Dozarea omeprazol-ului sau a sării acestuia și a antibioticului depinde de necesitățile individuale (de exemplu, satarea pacientului, greutatea corporală, vârstă, sex, etc, jprecum și de metoda de administrare. In general vorbind, dozarea orală poate fi în gama de la 1 până la 2DO mg de omeprazol pe zi și până la 10 g antibiotic degradabil la acid pe adult uman. Fiecare poate fi administrat într-un până la câteva doze divizate.
S-a administrat doar benzilpenicilină le 8 voluntari sănătoși și în combinație cu omeprazol și s-a măsurat concentrația plasmatică. Când s-a administrat benzilpenicilină singură, concentrațiile plasmatice au fost insuficiente pentru un elect terapeutic (Tabel
1). Când benzilpenicilină s-a combinat cu omeprazol, s-au atins concentrații plasmatice folositoare terapeutic, (Tabel 2). Rezultate similare s-au obținut după administrarea orală de eritromicină lactobionat înainte și după inducerea secreției acide la om prin omeprazol (Tabelele 3 și 4). Macrosolidele semidegradabile, de exemplu, Ery-Max(R) și claritromicina,
RO 115780 Bl
140 au fost absorbite până la o anumită proporție (Tabelele 5 și 7). După administrarea unui inhibitor al secreției acide, s-a remarcat o creștere marcată a bioaccesibilității macrolidelor așa cum s-a indicat prin diferența în Cmax și AUC în voluntarii sănătoși (Tabelele 6 și 8). De asemenea, se compară Figura 1 și Figura 2 care arată concentrațiile exacte din plasmă pentru ErY-Max1R) și claritromicină, cu și fără omeprazol. Concentrațiile plasmatice ridicate ale antibioticelor după reducerea secreției gastrice acide este evidentă pentru o reducere mare a degradării în stomac a antibioticelor folosite. Aceasta are ca rezultat o creștere a cantității de antibiotic activ în lumenul gastric, rezultând astfel o creștere a efectului local antimicrobian. Aceasta duce de asemenea, la o cantitate mai mare de antibiotic accesibil pentru absorbție, rezultând astfel, niveluri crescute de antibiotic în plasmă și țesut (creșterea bioaccesibilității). Cel mai bun mod de realizare a invenției în prezent este combinarea omeprazolului cu eritromicină.
Concentrația în plasmă a benzilpenicilinei după administrarea orală a unei doze de 1.0 g
145
150
Tabel 1 (fără omeprazol)
Nr.persoană Concentrație plasmă mg/L Cmax mg/L AUC H.mg /L
15' 30' 45' 1h 1,5 h 2 h 3 h 4 h 6 h
1 0,24 0,50 0,54 0,41 0,22 0,135 0,074 <0,02 < 0,02 0,54 0,81
2 0,53 1,60 1,47 1,24 0,52 0,30 0,14 0,063 <0,02 1,60 2,06
3 0,23 0,51 0,45 0,37 0,21 0,11 0,051 0,016 < 0,02 0,51 0,69
4 0,076 0,23 0,20 0,15 0,084 0,053 0,044 0,023 <0,02 0,23 0,38
5 0,26 0,50 0,41 0,40 0,28 0,17 0,071 0,042 <0.02 0,50 0,84
6 0,33 0,37 0,26 0,20 0,099 0,051 0,038 0,02 <0,02 0,37 0,48
7 0,17 0,26 0,23 0,17 0,14 0,075 0,027 < 0,02 <0,02 0,26 0,39
8 0.104 0,125 0,124 0,121 0,062 0,050 0,021 <0,02 <0,02 0,125 0,24
Valoare medie 0,24 0,51 0,46 0,38 0,20 0,1^8 0,058 <0,03 <0,02 0,52 0,74
± S.D. 0,46 0,58
155
160
165
170
Cmax:tdep=4,163 P <0,01
AUC:tdep=5,553 P<0,001
Concentrația în plasmă a benzilpenicilinei după administrarea orală a unei doze de
1.0 g
Tabel 2(cu omeprazol]
Nr. persoană Concentrație plasmă mg/L Cmax mg/L AUC H.mg /L
15' 30' 45' 1h 1,5 h 2 h 3 h 4 h 6 h
1 0,89 2,98 3,25 3,41 3,74 2 79 0,89 0,70 0,25 3,74 9,54
2 0,73 2,80 5,51 5,74 2,26 1 62 0,84 0,76 0,28 5,74 9,52
3 1,40 6,24 9,85 9,75 6,59 1 67 0,53 0,30 0,061 9,85 13,20
4 0,11 0,72 1,22 3,05 7,57 5,59 2,94 0,45 0,094 7,57 12,80
175
180
RO 115780 Bl
Nr. persoană Concentrație plasmă mg/L Cmax mg/L AUC H.mg /L
15' 30’ 45' 1h 1,5 h 2 h 3 h 4 h 6 h
5 0,64 2,48 2,45 2,10 1,95 1,10 0,46 0,25 0,054 2,48 4,82
6 1,24 3,22 3,65 3,57 1,42 0,84 0,55 0,33 0,074 3,65 5,78
7 0,33 0,83 1,43 1,52 1,17 0,87 0,45 0,21 0,074 1,52 3,34
8 0,62 1,37 2,31 2,35 2.54 1,37 0,48 0,23 0,041 2,54 5,00
Valoare medie 0,745 2,58 3,71 3,94 3,41 1,98 0,89 0,40 0,116 4,64 8,00
± S.D. 2,87 3,79
Cmax:tdep=4,163 P <0,01
AUC:tdep=5,553 P<0,001
Concentrația în plasmă a eritromicinei lactobionat după administrarea orală
Doze 1,0 g
Tabel 3 1(2) Fără tratament anterior cu omeprazol
Nr. subiect Nivele ser în mg/L la timpii indicați
0 15' 30' 45' 1 h 1,5 h 2 h 3 h 4 h 6 h
1 <0,015 0,015 0,15 0,29 0,28 0,20 0,18 0,13 0,091 0,047
2 <0,015 0,26 0,33 0,30 0,25 0,25 0,18 0,15 0,16 0,070
3 <0,015 0,042 0,22 0,21 0,24 0,14 0,13 0,12 0,86 0,049
4 <0,015 0,032 0,042 0,030 0,039 0,078 0,084 0,076 0,072 0,046
5 <0,015 0,023 0,13 0,16 0,16 0,15 0,14 0,12 0,082 0,051
6 <0,015 0,068 0,12 0,094 0,11 0,098 0,077 0,074 0,059 0,034
7 <0,015 0,57 0,98 0,75 0,68 0,43 0,37 0,32 0,27 0,088
8 <0,015 0,071 0,27 0,33 0,23 0,16 0,16 0,12 0,095 0,044
Valoare medie <0,015 0,135 0,28 0,27 0,25 0,18 0,165 0,14 0,11 0,054
± S.D. ±0,193 ±0,30 ±0,22 ±0,19 ±0,11 ±0,092 ±0,078 ±0,070 ±0,017
Concentrația în plasmă a eritromicinei lactobionat după administrarea orală Doze 1,0 g
Tabel 3 2(2) Cu tratament anterior cu omeprazol
Nr. subiect Nivele ser în mg/L la timpii indicați
0 15' 30' 45' 1 h 1,5 h 2 h 3 h 4 h 6 h
1 <0,015 2,9 7,5 7,6 7.2 4,9 4,0 3,1 3,5 1,4
2 <0,015 2,3 6.8 5,7 4,5 5,3 3,6 3,3 3,2 1,4
3 <0,015 2,7 12,7 10,9 7,8 6,0 5,3 4,5 4,0 2.4
4 <0,015 3,2 6,0 3,3 2,5 1,9 2,8 2,4 2,4 0,82
5 <0,015 0,25 2,8 6,4 4,8 3,0 2,5 2,0 2,8 1,2
6 <0,015 1,5 4,9 3,4 2,7 1,6 1,8 1,6 2,1 0,89
7 <0,015 6,3 9,8 9,3 6,2 5,3 4,6 4,6 3,9 1,8
RO 115780 Bl
Nr. subiect Nivele ser în mg/L la timpii indicați
0 15’ 30' 45' 1 h 1,5 h 2 h 3 h 4 h 6 h
8 <0,015 3,8 12,8 13,0 11,1 10,7 7,3 5,6 4,3 2,2
Valoa re medie <0,015 2,87 7,91 7,45 5,85 4,84 3,39 3,39 3,28 1,51
+ S.D. ±1,77 ±3,60 ±3,46 ±2,86 ±2,89 ±1,76 ±1,40 ±0,79 ±058
Tabel 4 □ate cinetice ulterioare administrării (lor) de eritromicină lactobionat la 8 voluntari sănătoși cu și fără o administrare de omeprazol
235
Omeprazole Cmax rng/L mean ± SD Tmax h median AUC H.mg/L 0-6 H
Da 8,38 ±0,28 0,5 21,74 ± 8,64
Nu 0,32 ± 0,28 0,75 0,83 ± 0,55
Nivelurile în ser sanguin ale eritromicinei Ery-Maxa după administrare orală 240
Doza 500 ml
Tabel 5 1(2] Fără tratament anterior cu omoprazol
Nr. subiect Nivele de ser în mg/L. la timpii indicați (min.)
0 30 m 60 m 90 m 120 m 150 m 180 m 300 m 480 m 720 m
1 0,00 0,06 0,06 0,06 0,12 0,28 1.90 0,76 0,15 0,06
2 0,00 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,65 0,19 0,06
3 0,00 0,06 0,06 0,06 0,06 0,08 0,75 0,49 0,20 0,06
4 0,00 0,06 0,06 0,06 0,06 0,16 0,43 0,92 0,25 0,07
5 0,00 0,06 0,06 0,06 0,06 0,25 0,95 1,50 0,45 0,07
6 0,00 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,52 0,17 0,06
7 0,00 0,06 0,10 0,38 0,41 0,68 1,10 0,46 0,20 0,06
8 0,00 0,06 0,06 0,06 0.51 1,20 1,70 0,86 0,31 0,06
Medie 0,00 0,06 0,07 0,10 0,17 0,35 0,87 0.77 0,24 0,06
Sdev 0,00 0,00 0,01 0,11 0,18 0,40 0,69 0,34 0,10 0,01
250
255
Nivelurile în aer sanguin ale eritromicinei Ery-Matn] după administrare orală 2 60
Doză 500 mg
Tabel 5 8(2] Fără tratament anterior cu omeprazol
Nr. Subiect Nivele AUC la timpii indicați [min.]
O 30 m 60 m 90 m 120 m 150 n 180 m 300 m 480 m 720 m Tot AUC
1 0 0,015 0,03 0,03 0,045 0.1 0,545 2,66 1,365 0,42 5,21
RO 115780 Bl
Nr. Subi- ect Nivele AUC la timpii indicați [min.]
O 30 m 60 m 90 m 120 m 150 m 180 m 300 m 480 m 720 m Tot AUC
2 O O.O15 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,71 1,26 0,5 2,635
3 O 0,015 0,03 0,03 0,03 0,336 0,208 1,24 1,035 0,52 3,144
4 O 0,015 0,03 0,03 0,03 0,355 0,148 1,35 1,755 0,646 4,059
5 O 0,015 0,03 0,03 0,03 0,378 0,3 2,45 2,925 1,036 6,894
6 O 0,015 0,03 0,03 0,03 0.03 0,03 0,58 1,035 0,46 2,24
7 O 0,015 0,04 0,12 0,198 0,273 0,445 1,56 0,99 0,52 4,16
8 O 0,015 0,03 0,3 0,143 0,428 0,725 2,56 1,755 0,74 6,425
Medie 0 0,015 0,031 0,041 0,067 0,129 0,304 1,639 1,515 0,605
Sdev 0 0,015 0,004 ”0,032 0,066 0,145 0,25 0,827 0,647 0,202
AUC: 4,34 ± 1,7
Cmax: 1,005
Nivelurile în ser sanguin ale eritromicinei Ery-Max[R) după administrare orală.
Doza 250 mg
Tabel 6 1 (2) cu tratament anterior cu omeprazol
Nr. subiect Nivele de ser în mg/L la timpii indicați (min.)
0 30 m 60 m 90 m 120 m 150 m 180 m 300 m 480 m 720 m
1 0,00 0,06 0,54 3,2 2,4 2,3 1,9 0,79 0,22 0,06
2 0,00 0,06 0,06 0,1 0,69 2,1 1.7 0,54 0,14 0,06
3 0,00 0,06 0,29 1,2 2,5 2,5 1,4 0,75 0,23 0,06
4 0,00 0,06 0,06 0,094 0,84 0,74 0,37 1,3 0,45 0,081
5 0,00 0,06 0,06 0,059 0,58 1,5 1.7 1,6 0,5 0,084
6 0,00 0,06 0,068 0,49 1.2 0,86 0,68 0,48 0,14 0,06
7 0,00 0,06 0,057 1,1 1,3 2 2,1 0,87 0,27 0,087
8 0,00 0,06 0,48 1.4 1,9 1,6 1.7 1 0,28 0,084
Medie 0,00 0,06 0,20 0,96 1,43 1,7 1,44 0,92 0,28 0,07
Sdev 0,00 0,06 0,21 1,06 0,76 0,65 0,61 0,38 0,13 0,01
Nivelurile în ser sanguin ale eritromicinei Ery-MaxÎR) după administrare orală Doza 250 mg
Tabel 6 2(2) Cu administrare anterioară de omeprazol
Nr. subiect Nivele AUC la timpii indicați (min.)
0 30 m 60 m 90 m 120 m 150 m 180 m 300 m 480 m 720 m Tot AUC
1 0,00 0,015 0,15 1,935 1.4 1,175 1,05 2,69 1,515 0,56 9,49
2 0,00 0,015 0,03 0,04 0,198 0,698 0,95 2,24 1,02 0,4 5,59
3 0,00 0,015 0,088 0,373 1,925 1,25 0,975 2,15 1,47 0,58 7,825
RO 115780 Bl
310
Nr. subiect Nivele AUC la timpii indicați (min.)
□ 30 m 60 m 90 m 120 m 150 m 180 m 300 m 480 m 720 m Tot AUC
4 0,00 0,015 0,03 0,039 0,234 0,395 0,278 1,67 2,625 1,062 6,347
5 0,00 0,015 0,03 0,03 0,16 0.52 0,8 3,3 3,15 1,168 9,173
6 0,00 0,015 0,032 0,14 0,423 0,515 0,385 1,16 0,93 0,4 3,999
7 0,00 0,015 0,029 0,289 0,6 0,825 1,025 2,97 1,71 0,714 8,187
8 0,00 0,015 0,0135 0,47 0,825 0,875 0,825 2,7 1,92 0,728 8,493
Medie 0,00 0,015 0,065 0,289 0,595 0,782 0,786 2,36 1,793 0,702
Sdev 0,00 0,00 0,052 0,31 0,434 0,312 0,295 0,703 0,764 0,284
AUC: 7,38 ± 1,9
315
320
Nivelurile în ser sanguin ale claritromicinei după administrare orală Doză 25D mg
325
Tabel 7 1 (2) Fără tratament anterior cu omeprazol
Nr. subiect Nivele de ser în mg/L la timpii indicați (min.)
0 30 m 60 m 90 m 120 m 150 m 1 80 m 360 m 660 m 840 m
1 0,00 0,11 0,97 0,92 1,1 1,5 1,2 0,96 0,41 0,26
2 0,00 0,12 0,15 0,24 0,28 0,36 0,47 0,53 0,18 0,14
3 0,00 0,06 0,11 0,092 0,11 0,12 0,17 0,55 0,2 0,12
4 0,00 0,06 0,06 0,044 0,099 0,13 0,15 0,48 0,23 0,13
5 0,00 0,06 0,06 0,062 0,064 0,13 0,18 0,54 0,2 0,16
6 0,00 0,07 0,13 0,2 0,3 0,37 0,45 0,23 0,14 0,082
7 0,00 0,12 0,26 0,27 0,46 0,81 0,78 0,64 0,2 0,12
8 0,00 0,06 0,31 0,38 0,41 0,55 0,57 0,64 0,27 0,16
Medie 0,00 0,08 0,26 0,28 0,35 0,50 0,50 0,57 0,23 0,15
Sdev 0,00 0,03 0,30 0,28 0,34 0,47 0,36 0,20 0,08 0,05
330
335
Nivelurile în ser sanguin ale claritromicinei după administrare orală Doză 250 mg
340
Tabel 7 2(2) Fără tratament anterior cu omeprazol
Nr. subiect Nivele AUC la timpii indicați [min.]
O 30 m 80 m 90 m 120 m 150 m 180 m 360 m 660 m 840 m Tot AUC
1 0,00 0,028 0,27 0,473 0,505 0,65 0,675 2,16 4,11 1,005 9,875
2 0,00 0,03 0,068 0,098 0,13 0,16 0,208 1 2,13 0,48 4,303
3 0,00 0,015 0,043 0,051 0,051 0,058 0,073 0,72 2,25 0,48 3,739
4 0,00 0,015 0,03 0,026 0,036 0,057 0,07 0,63 2,13 0,54 3,534
5 0,00 0,015 0,03 0,031 0,032 0,049 0,078 0,72 2,22 0,54 3,713
6 0,00 0,018 0,05 0,083 0,125 0,168 0,205 0,68 1,11 0,333 2,771
345
350
RO 115780 Bl
Nr. subiect Nivele AUC la timpii indicați [min.]
O 30 m 60 m 90 m 120 m 153 m 180 m 360 m 660 m 840 m Tot AUC
6 0,00 0,018 0,05 0,083 0,125 0,168 0,205 0,68 1,11 0.333 2,771
7 0,00 0,03 0,095 0,133 0,183 0,318 0,398 1,42 2,52 0,48 5,575
8 0,00 0,015 0,093 0,173 0,198 0,24 0,28 1,21 2,73 0,645 5,583
Medie 0,00 0,021 0,085 0,133 0,157 0,212 0,248 1,068 2,4 0,563
Sdev 0,00 0,007 0,079 0,146 0,154 0,201 0,207 0,525 0,838 0,199
AUC: 4,89 ± 2,24
Cma>: 0,68
Nivelurile în ser sanguin ale claritromicinei după administrare orală Doză 250 mg
Tabel 8 1 (2) Cu tratament anterior cu omeprazol
Nr. subiect Nivele de ser în mg/L la timpii indicați (min.)
0 30 m 60 m 90 m 120 m 150 m 180 m 360 m 660 m 840 m
1 0,00 1,9 2,3 2,2 1,7 1.7 1,7 0,86 0,37 0,28
2 0,00 0,078 3 1,9 1,9 1.9 1,7 0,78 0,34 0,16
3 0,00 0,6 1,6 1,3 1,1 1.1 1,05 0,68 0,23 0,14
4 0,00 0,06 1.2 1,3 1,2 1,03 1,1 0,68 0,39 0,2
5 0,00 0,096 2,1 1.6 1,3 1,1 1,1 0,77 0,27 0,18
6 0,00 0,21 1,2 1,8 1.6 1 1,5 0,67 0,22 0,13
7 0,00 0,12 0,99 1.1 0,9 0,89 1,07 0,61 0,22 0,16
8 0,00 1,07 2,2 2 2 1.7 1,8 0,92 0,38 0,24
Medie 0,00 0,52 1,82 1,65 1,46 1,30 1,38 0,75 0,30 0,19
Sdev 0,00 0,66 0,69 0,39 0,40 0,39 0,33 0,11 0,08 0,05
Nivelurile în ser sanguin ale claritromicinei după administrare orală Doză 250 mg
Tabel 8 2(2) Cu tratament anterior cu omeprazol
Nr. subiect Nivele AUC la timpii indicați [min.]
O 30 m 60 m 90 m 120 m 160 m 180 m 360 m 660 m 840 m Tot AUC
1 0,00 0.475 1,05 1,125 0.975 0,85 0,85 2,56 3,69 0,975 12,55
2 0,00 0,02 0,77 1,225 0,95 0.95 0,9 2,48 3,36 0,75 11,4
3 0,00 0, 15 0,55 0,725 0,6 0,55 0,538 1,73 2,73 0,555 8,128
4 0,00 0,015 0,315 0,626 0,625 0,558 0,533 1,78 3,21 0,885 8,545
5 0,00 0,024 0,549 0,925 0,725 0, 6 0,55 1,87 3,12 0,675 9,038
6 0,00 0,053 0,353 0,75 0,85 0,65 0,625 2,17 2,67 0,525 8,645
7 0,00 0,03 0,278 0,523 0,5 0,448 0,49 1,68 2,49 0,57 7,008
RO 115780 Bl
395
Nr. subiect Nivele AUC la timpii indicați (min.)
O 30 m 60 m 90 m 120 m 150 m 180 m 360 m 660 m 840 m Tot AUC
Medie 0,00 0,199 0,565 0,868 0,778 0,691 0,67 9,194 3,146 0,733
Sdev 0,00 0,165 0,975 0,951 0,199 0,191 0,174 0,416 0,499 0,18
400
AUC: 9,7 ± 9,1 Cmax: 1,9
Avantajul prezentei combinații a unui compus care crește pH-ul intragastric, precum omeprazol și un antibiotic degradabil la acid, este că bioaccesibilitatea antibioticului va crește rezultând niveluri plasmatice suficiente pentru efecte terapeutice. Alt avantaj este că vor exista cantități crescute de antibiotic degradabil la acid în lumenul gastric.
Benzilpenicilina este interesantă deoarece ea are un spectru foarte îngust și de aceea exercită un efect foarte limitat asupra florei intestinale normale.
Prin reducerea secreției acide gastrice sau neutralizarea acidă, în stomac crește pH-ul. Datorită nivelului acid mai mic administrarea orală va face ca antibioticul degradabil acid să fie mai puțin catabolizat și astfel, să-și exercite efectul său antimicrobian. Alt avantaj este creșterea cantităților de antibiotice care va trece în intestinul subțire unde el va fi adsorbit în forma biologică activă. Creșterea pH-ului intragastric este de asemenea favorabilă pentru eficacitatea antibioticului pe care o prezintă in vitro. Dacă pH-ul mediului unde Helicobacter pylori este crescut in vitro se reduce, descrescând sub pH 7, proprietățile antibacteriene descresc rapid.
Acele antibiotice care sunt baze slabe, de exemplu, macrolidele, vor fi excretate via peretele stomacul datorită proprietăților lor fizico-chimice în concordanță cu alte baze slabe cunoscute, adică, nicotină, aminopurina, și omeprazol-ul (Larson et al., Scand.J.Gastroenterol., 1983, 85, 900-7). Astfel, antibioticul bază slabă va fi concentrat biologic în peretele stomacului unde bacteria (de exemplu, Helicobacter pylori) se găsește de obicei.

Claims (12)

  1. Revendicări
    1. Combinație sinergică caracterizată prin aceea că este constituită din 1 ...200 mg substanță cu efect inhibitor asupra secreției gastrice acide, aleasă dintre inhibitorii de pompă protonică, împreună cu un purtător macroparticular solid acceptabil farmaceutic și până la 10 g dintr-un compus antibacterian degradabil la acid.
  2. 2. Combinație sinergică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că inhibitorul de pompă protonică este 5-metoxi-2-((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)sulfinil-1 H-benzimidazol sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
  3. 3. Combinație sinergică conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că inhibitorul de pompă protonică este lansoprazol sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
    405
    410
    415
    420
    425
    430
    435
    RO 115780 Bl
  4. 4. Combinație sinergică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că substanța cu efect inhibitor asupra secreției gastrice acide este un blocant Ha-histaminic sau o sare acceptabilă farmaceutic.
  5. 5. Combinație sinergică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are efect asupra gastritelor și ulcerului peptic cauzat de către microbi.
  6. 6. Combinație sinergică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că compusul antibacterian degradabil la acid este benzilpenicilină.
  7. 7. Combinație sinergică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că compusul antibacterian degradabil la acid este un antibiotic bază slabă.
  8. 8. Combinație sinergică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că antibioticul bază slabă este eritromicină bazicei.
  9. 9 Combinație sinergică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că inhibitorul de pompă protonică este lansoprazol, iar compusul antibacterian degradabil la acid este claritromicina.
  10. 10. Combinație sinergică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că substanța cu efect inhibitor asupra secreției gastrice acide este un blocant H2-histaminic, iar compusul antibacterian degradabil la acid este claritromicina.
  11. 11. Combinație sinergică conform oricăreia din revendicările 1 - 10, caracterizată prin aceea că substanța cu efect inhibitor asupra secreției gastrice acid și compusul antibacterian degradabil la acid sunt în aceeași formă de dozare farmaceutică.
  12. 12. Combinație sinergică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că substanța cu efect inhibitor asupra secreției gastrice acide nu este omeprazol și compusul antibacterian degradabil la acid nu este claritromicina.
RO94-01707A 1992-04-24 1993-04-20 Combinatie sinergica RO115780B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9201297A SE9201297D0 (sv) 1992-04-24 1992-04-24 Synergistic combination
SE9300029A SE9300029D0 (sv) 1993-01-08 1993-01-08 Synergistic combination ii
PCT/SE1993/000327 WO1993021920A1 (en) 1992-04-24 1993-04-20 Synergistic combination of a substance with gastric acid secretion inhibiting effect and an acid degradable antibiotic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115780B1 true RO115780B1 (ro) 2000-06-30

Family

ID=26661401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-01707A RO115780B1 (ro) 1992-04-24 1993-04-20 Combinatie sinergica

Country Status (39)

Country Link
US (3) US5599794A (ro)
EP (2) EP0956857A3 (ro)
JP (1) JPH07505901A (ro)
KR (1) KR100340165B1 (ro)
CN (1) CN1041798C (ro)
AP (1) AP466A (ro)
AT (1) ATE194286T1 (ro)
AU (1) AU669903B2 (ro)
CA (1) CA2133762C (ro)
CZ (1) CZ291201B6 (ro)
DE (2) DE637241T1 (ro)
DK (1) DK0637241T3 (ro)
DZ (1) DZ1683A1 (ro)
EE (1) EE03149B1 (ro)
ES (1) ES2100135T3 (ro)
FI (1) FI944953A (ro)
GR (2) GR970300011T1 (ro)
HK (1) HK1008296A1 (ro)
HR (1) HRP930755B1 (ro)
HU (1) HUT71225A (ro)
IL (1) IL105155A (ro)
IS (1) IS3990A (ro)
LV (1) LV12625B (ro)
MA (1) MA22878A1 (ro)
MY (1) MY121189A (ro)
NO (1) NO314288B1 (ro)
NZ (1) NZ252759A (ro)
PL (1) PL173485B1 (ro)
PT (1) PT637241E (ro)
RO (1) RO115780B1 (ro)
RU (1) RU2143899C1 (ro)
SG (1) SG52485A1 (ro)
SI (1) SI9300219B (ro)
SK (1) SK282420B6 (ro)
TN (1) TNSN93040A1 (ro)
TW (1) TW276996B (ro)
UA (1) UA43830C2 (ro)
WO (1) WO1993021920A1 (ro)
YU (1) YU49091B (ro)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW420610B (en) * 1994-04-07 2001-02-01 Pfizer A pharmaceutical composition for treating a H. pylori infection or gastric or duodenal ulcers
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6132768A (en) * 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
CN1061232C (zh) * 1996-04-12 2001-01-31 马理国 一种治疗胃炎、溃疡的药物组合物
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
ATE281178T1 (de) * 1997-07-25 2004-11-15 Altana Pharma Ag Protonenpumpenhemmer als kombinationstherapeutika mit antibakterielle wirkenden substanzen
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6117868A (en) * 1998-09-16 2000-09-12 Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Treatment of gastrointestinal ulcers or gastritis caused by microbial infection
WO2000050037A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) * 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US7365047B1 (en) * 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
US20020004502A1 (en) 2000-01-05 2002-01-10 Redmond H. Paul Treatment of inflammatory bowel disease
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
CA2401571A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Ilya Avrutov Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same
EP1133987A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-19 Ian Whitcroft Treatment of inflammatory dermatoses with combinations of erythromycin or clarythromycin, metronidazole and a hydrogen pump inhibitor
AU3762801A (en) * 2000-03-09 2001-09-17 Andrew Ilchyshyn Treatment of inflammatory dermatoses comprising erythromycin or clarythromycin metronidazole and a gastrointestinal hydrogen pump inhibitor
US20030099715A1 (en) * 2000-03-28 2003-05-29 Schwarz Franz Xaver Granulated particles with masked taste
SE0002476D0 (sv) 2000-06-30 2000-06-30 Astrazeneca Ab New compounds
US6544556B1 (en) * 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
SE0103695D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Thomas Boren A novel non-antibiotic strategy against OGIP infections based on a cereal product
AU2002365936A1 (en) * 2001-11-16 2003-09-02 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
EP1534278A4 (en) * 2002-08-01 2006-09-06 Nitromed Inc NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD
JP2006516574A (ja) * 2003-02-05 2006-07-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール安定化方法
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
US20040185092A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Yih Ming Hsiao Pharmaceutical preparations of omeprazole and/or clarithromycin for oral use
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TWI337877B (en) * 2003-07-18 2011-03-01 Santarus Inc Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060194748A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 National University Corporation Nagoya University Methods for treating disorders induced by H. pylori infections and pharmaceutical compositions for the same
WO2007070164A1 (en) * 2005-10-19 2007-06-21 The Curators Of The University Of Missouri Pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor, a buffering agent and an anti-h. pylori active substance and methods of using same
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
GB2444593B (en) 2006-10-05 2010-06-09 Santarus Inc Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US10869690B2 (en) * 2017-06-29 2020-12-22 Ethicon Llc Trocar obturator with transverse needle ports
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL85472A (en) * 1987-03-09 1991-06-30 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders
JP2694361B2 (ja) * 1989-02-09 1997-12-24 アストラ アクチエボラグ 抗菌剤
DK0382489T3 (da) * 1989-02-10 1995-01-16 Takeda Chemical Industries Ltd Monoklonalt anti-humant papillomvirusantistof, hybridomcelle, der producerer dette, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
GB9018603D0 (en) * 1990-08-24 1990-10-10 Smith Kline French Lab Compositions
CA2092694C (en) * 1990-09-14 2005-04-05 Kurt Klemm Use of pyridylmethylsulphinyl-1h-benzimidazole derivates in the treatment of illnesses caused by helicobacter bacteria

Also Published As

Publication number Publication date
GR970300011T1 (en) 1997-05-31
IL105155A (en) 1999-05-09
HRP930755A2 (en) 1994-10-31
AP466A (en) 1996-03-05
SI9300219A (sl) 1993-12-31
TNSN93040A1 (fr) 1994-03-17
CZ291201B6 (cs) 2003-01-15
HUT71225A (en) 1995-11-28
JPH07505901A (ja) 1995-06-29
DE69328967D1 (de) 2000-08-10
HU9403069D0 (en) 1994-12-28
CN1081614A (zh) 1994-02-09
DK0637241T3 (da) 2000-09-11
WO1993021920A1 (en) 1993-11-11
NO944010L (no) 1994-10-21
SI9300219B (en) 2001-12-31
US5599794A (en) 1997-02-04
ATE194286T1 (de) 2000-07-15
TW276996B (ro) 1996-06-01
SK127594A3 (en) 1995-04-12
SG52485A1 (en) 1998-09-28
EP0956857A2 (en) 1999-11-17
LV12625B (en) 2001-07-20
MY121189A (en) 2006-01-28
KR100340165B1 (ko) 2002-10-04
ES2100135T1 (es) 1997-06-16
PL173485B1 (pl) 1998-03-31
HRP930755B1 (en) 2001-04-30
US5633244A (en) 1997-05-27
AU669903B2 (en) 1996-06-27
NZ252759A (en) 1996-12-20
US5629305A (en) 1997-05-13
LV12625A (en) 2001-03-20
IS3990A (is) 1993-10-25
IL105155A0 (en) 1993-07-08
PT637241E (pt) 2000-10-31
DE69328967T2 (de) 2000-12-07
RU2143899C1 (ru) 2000-01-10
AP9300518A0 (en) 1993-04-30
CN1041798C (zh) 1999-01-27
EP0637241A1 (en) 1995-02-08
AU4273793A (en) 1993-11-29
NO944010D0 (no) 1994-10-21
YU49091B (sh) 2003-12-31
NO314288B1 (no) 2003-03-03
ES2100135T3 (es) 2000-11-16
FI944953A0 (fi) 1994-10-21
CA2133762A1 (en) 1993-11-11
GR3034470T3 (en) 2000-12-29
CA2133762C (en) 2000-08-01
UA43830C2 (uk) 2002-01-15
SK282420B6 (sk) 2002-01-07
EE03149B1 (et) 1999-02-15
DE637241T1 (de) 1997-09-11
MA22878A1 (fr) 1993-12-31
YU27593A (sh) 1996-10-09
CZ259394A3 (en) 1995-08-16
DZ1683A1 (fr) 2002-02-17
HK1008296A1 (en) 1999-05-07
EP0956857A3 (en) 2003-11-26
EP0637241B1 (en) 2000-07-05
FI944953A (fi) 1994-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO115780B1 (ro) Combinatie sinergica
KR970007188B1 (ko) 위장장해 치료 조성물
KR960016582B1 (ko) 위장장해의 치료 및 예방용 약제학적 조성물
CA2344308C (en) Taurolidine and/or taurultam against infectious ulcer or gastritis
US5916904A (en) Antimicrobial agent
KR100550839B1 (ko) 항균제
IE85899B1 (en) New oral drug forms
US5741807A (en) Histidine compositions and methods for treating or preventing infectious and non-infectious diarrheas
KR100572090B1 (ko) 상승작용이 있는 항균제 조성물, 그것을 함유하는 의약 및 소화기질환 치료제, 그들의 제조 방법, 및 그에 관련된 제제
JP3490146B2 (ja) 抗ヘリコバクター・ピロリ剤
RU2214819C1 (ru) Упаковка лекарственных средств для лечения или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, вызываемых или опосредуемых заражением helicobacter pylori
JPH09512262A (ja) Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに起因する胃腸障害の処置のためのスピラマイシンの使用
JP2000080031A (ja) 抗菌剤