SK282420B6 - Synergická kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, jej použitie a farmaceutický prípravok - Google Patents

Synergická kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, jej použitie a farmaceutický prípravok Download PDF

Info

Publication number
SK282420B6
SK282420B6 SK1275-94A SK127594A SK282420B6 SK 282420 B6 SK282420 B6 SK 282420B6 SK 127594 A SK127594 A SK 127594A SK 282420 B6 SK282420 B6 SK 282420B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
combination
gastric
antibacterial compound
degradable
Prior art date
Application number
SK1275-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK127594A3 (en
Inventor
Arne Torsten Eek
Sven Erik Sj�Strand
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26661401&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK282420(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE9201297A external-priority patent/SE9201297D0/xx
Priority claimed from SE9300029A external-priority patent/SE9300029D0/xx
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of SK127594A3 publication Critical patent/SK127594A3/sk
Publication of SK282420B6 publication Critical patent/SK282420B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/0469—Suturing instruments for use in minimally invasive surgery, e.g. endoscopic surgery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/04—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for suturing wounds; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06—Needles ; Sutures; Needle-suture combinations; Holders or packages for needles or suture materials
    • A61B17/06066—Needles, e.g. needle tip configurations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/34—Trocars; Puncturing needles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
    • A61F2002/3006—Properties of materials and coating materials
    • A61F2002/30092—Properties of materials and coating materials using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0014—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol
    • A61F2210/0023—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol operated at different temperatures whilst inside or touching the human body, heated or cooled by external energy source or cold supply
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0014—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol
    • A61F2210/0023—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol operated at different temperatures whilst inside or touching the human body, heated or cooled by external energy source or cold supply
    • A61F2210/0047—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof using shape memory or superelastic materials, e.g. nitinol operated at different temperatures whilst inside or touching the human body, heated or cooled by external energy source or cold supply heated by light

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opisuje sa synergická kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, s výhradným vylúčením kombinácie dvoch zložiek omeprazolu a claritromycínu, pričom uvedené zložky sú v množstve od 1 do 200 mg inhibítora protónovej pumpy a do 10 g antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou. S režimom na základe takto kombinovaného produktu bude možné dosiahnuť maximálny lokálny antibakteriálny účinok antibiotika degradovateľného kyselinou, rovnako ako zvýšenie biologickej dostupnosti aktívneho antibiotika, čo má za následok vyššie množstvo účinnej zlúčeniny v žalúdočnej sliznici v dôsledku sekrécie slabých báz. Obidva farmakologické účinky prispievajú k výraznému zvýšeniu antimikrobiálnej kapacity antibiotika degradovateľného kyselinou, ktoré je určené na použitie proti lokálnym infekciám v gastrointestinálnom trakte, spôsobujúcim gastritídu a/alebo peptický vred.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka synergickej kombinácie látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, s výhradným vylúčením kombinácie dvoch zložiek omeprazolu a claritromycínu, použitia uvedenej kombinácie, použitia jej zložiek a farmaceutického prípravku s obsahom jej zložiek.
Doterajší stav techniky
Pri ošetrovaní choroby spôsobenej peptickým vredom súčasná terapia pomáha pri znižovaní sekrécie žalúdočnej kyseliny, čo má za výsledok ústup poranení gastrointestinálneho traktu. Inhibítory sekrécie žalúdočnej kyseliny, predovšetkým inhibítory protónovej pumpy (proton púmp inhibitors), vyvolávajú rýchlu úľavu od bolesti a iných príznakov spojených s vredovou chorobou. Ale recidíva choroby je častou skutočnosťou. Pretože gastrická antisekrečná terapia vedie iba k zníženiu hlavného faktora podráždenia tkaniva, žalúdočnej kyseliny, možná príčina choroby, Helicobacter pylori, zostáva prevažne nepoškodená (Helicobacter pylori bol skôr označovaný ako Campylobacter pylori).
Helicobacter pylori je zasahovaný určitými antibiotický účinnými zlúčeninami, napr. makrolidmi a penicilínmi, ako sa ukazuje in vitro a in vivo. Ale tieto látky sa degradujú na neantibakteriálne účinné metabolity za prítomnosti žalúdočnej kyseliny, ktorá silne znižuje ich antibakteriálnu účinnosť.
S ohľadom na všeobecne používané antimikrobiálne farmaceutické prostriedky na ošetrovanie infekčných chorôb alebo na iné účely, na výsledný vývoj kmeňov rezistentných na liečivé látky a pre zvýšený výskyt mikrobiálnej substitúcie v dôsledku porušenia normálnej bakteriálnej flóry, zmien profilu infekčných chorôb a pod., je konštantná potreba vyvinúť nové antimikrobiálne prostriedky alebo ich kombinácie.
Inhibítory protónovej pumpy, napr. omeprazol a jeho farmaceutický prijateľné soli, ktoré sa používajú podľa tohto vynálezu, sú známe zlúčeniny, napr. z európskych patentov č. 5 129 a 124 495, ktoré sa môžu vyrábať známymi spôsobmi. Z US patentu č. 5 093 342 je tiež známe, že omeprazol sa môže používať pri ošetrovaní infekcií spôsobených Helicobacter. Okrem toho v WO 92/04898 už skôr bolo navrhnuté používať zvláštne antibiotikum amoxycilín, ktoré je stabilné v žalúdočnej kyseline, v kombinácii s pantoprazolom pri ošetrovaní duodenálnych vredov. V tomto dokumente však nie sú uvedené žiadne hodnoty špecifických testov. Prihlasovateľom už bolo skôr opísané aj použitie amoxycilínu v kombinácii s omeprazolom pri ošetrovaní duodenálnych vredov.
Napr. zo Science, str. 359 až 361 (vydané 22. marca 1946) je známe, že pokiaľ sa penicilíny degradovateľné kyselinou podávajú orálne, budú rozkladané kyselinou obsiahnutou v žalúdku.
Okrem toho v Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., str. 566 až 569 (z augusta 1988) je opísané, že určité antibiotiká degradovateľné kyselinou sú účinné in vitro proti Helicobacter pylori.
Podstata vynálezu
Teraz sa nečakane zistilo, že kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, teda lát ky, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, napr, inhibítorov protónovej pumpy, H2-blokátorov histamínu, a jednej alebo väčšieho počtu antibakteriálne pôsobiacich zlúčenín, ktoré sú degradovateľné kyselinou, poskytuje vyššiu koncentráciu antibiotika v plazme po orálnom podaní.
Predmetom predloženého vynálezu je teda synergická kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, s výhradným vylúčením kombinácie dvoch zložiek omeprazolu a claritromycínu, pričom uvedené zložky sú v množstve od 1 do 200 mg inhibítora protónovej pumpy a do 10 g antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou.
Znížením kyslosti v žalúdku je možné zreteľne zvýšiť biologickú dostupnosť antibiotík degradovateľných kyselinou a tak vylúčiť viac denných dávok zlúčeniny, ktoré sú dosiahnuteľné pre lokálny antibakteriálny účinok, rovnako ako pre absorpciu. Voľba úzkospektrálnych antibiotík, napr. benzyl-penicilínu, je výhodná, pretože také antibiotiká majú málo vedľajších účinkov. V dôsledku známych fyzikálne chemických vlastností všeobecne slabej bázy, ako napr. omeprazolu, výber slabých báz, napr. erytromycínu, podporuje zvýšené nahromadenie antibiotika v žalúdočnej stene a žalúdočnej krypte, kde zotrvávajú mikróby, ako napr. Helicobacter pylori.
Potom kombináciou komponentov podľa tohto vynálezu sa dosahuje synergia antimikrobiálneho účinku antibiotický účinných zlúčenín, čo má za výsledok zlepšenú terapeutickú účinnosť.
Nová kombinácia je predovšetkým zameraná na ošetrovanie gastropatií, napr. vyvolaných infekciami spôsobenými Helicobacter pylori. Helicobacterpylori je gram-negatívna baktéria tvorená spirillou, ktorá kolonizuje žalúdočnou sliznicou. Ošetrovanie so všeobecne používanými samotnými antibiotikami degradovateľnými kyselinou poskytuje nedostatočný účinok.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu je v uvedenej kombinácii látkou s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny inhibítor protónovej pumpy.
Kombinácia 5-metoxy-2-{[4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl]metyl)sulfinyl-lH-benzimidazolu (generický názov omeprazol) alebo jeho farmaceutický prijateľných solí a antibiotika degradovateľného kyselinou poskytuje predovšetkým vysokú koncentráciu antibiotika v plazme po orálnom podaní.
Soľou omeprazolu podľa tohto vynálezu je alkalická, farmaceutický prijateľná soľ. Príklady takých solí zahŕňajú anorganické soli, ako soli alkalických kovov, napr. sodnú soľ, draselnú soľ a pod., soli kovov alkalických zemín, napr. vápenatú soľ, horečnatú soľ a pod., amónnu soľ a organické soli, ako soli s organickými amínmi, napr. trimetylamínovú soľ, trietylamínovú soľ, pyridínovú soľ, prokaínovú soľ, pikolinovú soľ, dicyklo-hexylamínovú soľ, Ν,Ν-dibenzyletyléndiamínovú soľ, N-metylglukamínovú soľ, dietanolamínovú soľ, trietanolamínovú soľ, tris(hydroxymetylamino)-metánovú soľ, fenyletylbenzyl-amínovú soľ a dibenzyletyléndiamínovú soľ.
Tiež iné inhibítory protónovej pumpy, ako je lansoprazol alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, sa môžu používať podľa tohto vynálezu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu je v uvedenej kombinácii látkou s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny histamínový H2-blokátor alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Kombinácia podľa vynálezu je účinná na gastritídu a peptický vred spôsobený mikróbmi, predovšetkým Helicobacter pylori.
Antibiotiká používané v kombinácii by mali byť takého druhu, ktorý má biologickú dostupnosť, čím sa môže zlepšiť v dôsledku zvýšenia vnútrožalúdočnej hodnoty pH. Antimikrobiálne účinná zlúčenina by mala tiež mať veľmi úzke spektrum účinku, ako má napr. benzylpenicilín.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu je v uvedenej kombinácii antibakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou slabo zásadité antibiotikum, výhodne zásada erytromycínu alebo claritromycín. Ďalšími príkladmi sú antibiotiká a/alebo ich soli, pri ktorých je na ľarmaceutické účely na ochranu pred kyselinami navrhnuté napr. enterálne poťahovanie (napr. Ery-MaxR).
Antibakteriálny účinok proti Helicobacter pyroli ako ukazujú hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) makrolidov sa výrazne zníži so zvýšením hodnoty pH prostredia in vitro (Melanoski a kol., ICAAC, abstrakt 713, str. 229 /1992/).
Výhodné je, ak je v kombinácii podľa vynálezu inhibítorom protónovej pumpy omeprazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a antibakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou erytromycín. Taktiež výhodné je, ak je v kombinácii podľa vynálezu inhibítorom protónovej pumpy lansoprazol a antibakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou claritromycín, alebo ak je látkou s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny histamínový H2-blokátor a antibakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou claritromycín.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie synergickej kombinácie látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou na výrobu liečiva na liečenie gastritídy a peptického vredu.
Ďalej sa vynález týka použitia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou na výrobu liečiva, ktoré zvyšuje biologickú dostupnosť antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou.
Predmetom tohto vynálezu je taktiež farmaceutický prípravok na použitie pri liečení gastritídy a peptického vredu spôsobeného infekciami Helicobacter pylori, ktorého účinnými zložkami sú látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktoré zvyšujú vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálna zlúčenina degradovateľná kyselinou, s výhradným vylúčením kombinácie dvoch zložiek omeprazolu a claritromycínu.
Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu môže obsahovať obidve účinné zložky v jednej dávkovej forme alebo v oddelených dávkových formách, ako sú dve oddelené tablety alebo kapsuly.
Využiteľnosť
Účinné látky podľa tohto vynálezu sa podávajú vo forme farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje účinné látky (napr. voľnú bázu v prípade erytromicinu) alebo v prípade omeprazolu tiež jeho soli, v kombinácii s farmaceutický prijateľnou nosnou látkou, orálnou alebo parenterálnou cestou. Nosnou látkou spomenutou skôr môže byť tuhá látka, polotuhá látka, kvapalné riedidlo alebo kapsula. Kompatibilné dávkové formy zahŕňajú rôzne typy tabliet, kapsúl, granúl, práškov, kvapalín na orálne podanie, injekcií a pod. Podiel účinnej látky v celej kompozícii tvorí všeobecne od 0,1 do 100 % hmotn., výhodne od 0,1 do 95 % hmotn.
Pri výrobe farmaceutického prostriedku na orálne podanie sa účinná látka môže spracovávať s nosnou látkou, ktorá je vo forme tuhých častíc, ako s laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobom, amylopektínom, derivátom celulózy alebo želatínou a môže sa ďalej vložiť klzná mazacia látka, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý alebo polyetylénglykolový vosk. Výsledná kompozícia sa potom lisuje do tabliet. Potiahnuté tablety alebo dražé sa môžu poťahovať potiahnutím jadier tabliet takto vyrobených viskóznym roztokom cukru, ktorý obsahuje arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a pod. alebo lakom pripraveným s použitím prchavého organického rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.
Mäkké želatínové kapsuly sa môžu vyrábať plnením kompozície zahrnujúcej účinnú látku a známy rastlinný olej do kapsúl. Tvrdé želatínové kapsuly sa môžu vyrábať tým, že sa do kapsúl plní granulát alebo pelety, ktoré vždy obsahujú účinnú látku a nosnú látku vo forme častíc tuhej látky, ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, zemiakový škrob, kukuričný škrob, amylopektín, derivát celulózy alebo želatína.
Dávka omeprazolu alebo jeho soli a antibiotika závisí od potreby jednotlivca (napr. od stavu pacienta, jeho telesnej hmotnosti, veku, pohlavia a pod.), rovnako ako od spôsobu podania. Uvedené všeobecne, orálna dávka môže byť v rozsahu od 1 do 200 mg omeprazolu za deň a môže obsahovať až 10 g antibiotika degradovateľného kyselinou pre dospelého človeka. Každá dávka môže byť podaná v jednej alebo niekoľkých čiastkových dávkach.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Farmakologické testy
Benzylpenicilín sa podáva šiestim zdravým dobrovoľníkom samostatne a v kombinácii s omeprazolom a meria sa koncentrácia v plazme. Keď sa benzylpenicilín podáva samostatne, koncentrácie v plazme sú nedostatočné na terapeutický účinok (tabuľka 1). Pokiaľ sa benzylpenicilín kombinuje s omeprazolom, dosiahnu sa terapeuticky použiteľné koncentrácie v plazme (tabuľka 2). Podobné výsledky sa dosiahnu po orálnom podaní laktibionátu erytromycínu a po omeprazolom vyvolanom znížení sekrécie kyseliny u človeka (tabuľky 3 a 4). Semidegradovateľné makrolidy, napr. Ery-MaxR a claritromycín sa absorbujú v určitom rozsahu (tabuľky 5 a 7). Ale po podaní inhibítora sekrécie kyseliny, omeprazolu, sa ukazuje zreteľne zvýšená biologická dostupnosť makrolidov, ako ukazuje rozdiel medzi hodnotou CTOX a AUC u zdravých dobrovoľníkov (tabuľky 6 a 8). Po porovnaní tiež obr. 1 a obr. 2 sa ukazujú presné koncentrácie Ery-MaxR a claritromycínu v plazme s omeprazolom a bez tejto zlúčeniny. Vysoké koncentrácie antibiotík v plazme po znížení sekrécie žalúdočnej kyseliny sú dôkazom veľkého zníženia degradácie použitého antibiotika v žalúdku. To je výsledkom zvýšeného množstva aktívneho antibiotika v gastrickom lumene, čo má za následok zvýšenie lokálneho antimikrobiálneho účinku. To tiež vedie k väčšiemu množstvu antibiotika dostupného pre absorpciu, čo má za následok zvýšenie hladiny antibiotika v plazme a v tkanive (zvýšenie biologickej dostupnosti). Najlepšie uskutočnenie tohto vynálezu v súčasnosti spočíva v kombinácii omeprazolu s erytromycínom.
Tabuľka 1
Koncentrácia beznylpcnicilínu v plazme po orálnom podaní v dávke 1,0 g (bez omeprazolu)
Počet osôb Koncentrácia plazmy, mg/1 AUC H.mg /1
15 min 30 min 45 min 1 h 1,5 h 2 h 3 h 4 h 6 h
1 0,24 0,50 0,54 0,41 0,22 0,135 0,074 <0,02 <0,02 0,54 0,81
2 0,53 1,60 1,47 1,24 0,52 0,30 0,14 0,063 <0,02 1,60 2,06
3 0,23 0,51 0,45 0,37 0,21 0,.11 0,051 0,016 <0,02 0,51 0,69
4 0,076 0,23 0,20 0,15 0,084 0,053 0,044 0,023 <0,02 0,23 0,38
5 0,26 0,50 0,41 0,40 0,28 0,17 0,071 0,042 <0,02 0,50 0,84
6 0,33 0,37 0,26 0,20 0,099 0,051 0,038 <0,02 <0,02 0,37 0,48
7 0,17 0,26 0,23 0,17 0,14 0,075 0,027 <0,02 <0,02 0,26 0,39
8 0,104 0,125 0,124 0,121 0,062 0,050 0,021 <0,02 <0,02 0,125 0,24
Stredná hodnota 0,24 0,51 0,46 0,38 0,20 0,118 0,058 <0,03 <0,02 0,52 0,74
. * i s.o. 0,46 0,58
Cmax: tdep = 4,163 P < 0,01 AUC: tdep = 5,553 P < 0,001 *s. o. = smerodajná odchýlka
Tabuľka 2
Koncentrácia bezylpenicilínu v plazme po orálnom podaní v dávke 1,0 g (s omeprazolom)
Počet osôb Koncentrácia plaaony, mg/1 Sň AUC H.mg /1
15 min 30 min 45 min 1 h 1,5 h 2 h 3 h 4 h 6 h
1 0,89 2,98 3,25 3,41 3,74 2,79 0,89 0,70 0,25 3,74 9,54
2 0,73 2,80 5,51 5,74 2,26 1,62 0,84 0,76 0,28 5,74 9,52
3 1,40 6,24 9,85 9,75 6,59 1,67 0,53 0,30 0,061 9,85 13,20
4 0,11 0,72 1,22 3,05 5,57 5,59 2,94 0,45 0,094 7,57 12,80
5 0,64 2,48 2,45 2,10 1,95 1,10 0,46 0,25 0,054 2,48 4,82
6 1,24 3,22 3,65 3,57 1,42 0,84 0,55 0,33 0,074 3,65 5,78
7 0,33 0,83 1,43 1,52 1,17 0,87 0,45 0,21 0,074 1,52 3,34
8 0,62 1,37 2,31 2,35 2,54 1,37 0,48 0,23 0,041 2,54 5,00
Stredná' hodnota 0,745 2,58 3,71 3,94 3,41 1,98 0,89 0,40 0,116 4,64 8,00
* + s.o. 0,46 0,58
C™,: tdep = 4,163 P <0,01
AUC: tdep = 5,553 P < 0,001 *s. o. = smerodajná odchýlka
Tabuľka 3 1 (2)
Koncentrácia laktobionátu erytromycínu v plazme po orálnom podaní v dávke 1,0 g (bez predchádzajúceho ošetrenia omeprazolom)
Počet Hladina v mg/1 v sére pri uvedenom čase
osôb 0 min 15 min 30 min 45 min 1 h 1,5 h 2 h 3 h 4 h 6 h
1 <0,015 0,015 0,15 0,29 0,28 0,20 0,18 0,13 0,091 0,047
2 <0,015 0,26 0,33 0,30 0,25 0,25 0,18 0,15 0,16 0,070
3 <0,015 0,042 0,22 0,21 0,24 0,14 0,13 0,12 0,36 0,049
4 <0,015 0,032 0,042 0,030 0,039 0,078 0,084 0,076 0,072 0,046
5 <0,015 0,023 0,13 0,16 0,16 0,15 0,14 0,12 0,082 0,051
6 <0,015 0,068 0,12 0,094 0,11 0,098 0,077 0,074 0,059 0,034
7 <0,015 0,57 0,98 0,75 0,68 0,43 0,37 0,32 0,27 0,088
8 <0,015 0,071 0,27 0,33 0,23 0,16 0,16 0,12 0,095 0,044
Stredná hodnota <0,015 0,135 0,28 0,27 0,25 0,18 0,165 0,14 0,11 0,054
* ± s.o· 0,193 0,30 0,22 0,19 0,11 0,092 0,078 0,070 0,017
* s. o. = smerodajná odchýlka
Tabuľka 3 2 (2)
Koncentrácia laktobionátu erytromycínu v plazme po orálnom podaní v dávke 1,0 g (s predchádzajúcim ošetrením omeprazolom)
Počet osôb Hladina v mg/1 v sére pri uvedenom čase
0 min 15 min 30 min 45 min 1 h 1,5 h 2 h 3 h 4 h 6 h
1 <0,015 2,9 7,5 7,6 7,2 4,9 4,0 3,1 3,5 1,4
2 <0,015 2,3 CO <0 5,7 4,5 5,3 3,6 3,3 3,2 1,4
3 <0,015 2,7 12,7 10,9 7,8 6,0 5,3 4,5 4,0 2,4
4 <0,015 3,2 6,0 3,3 2,5 1,9 2,8 2,4 2,4 0,82
5 <0,015 0,25 2,8 6,4 4,8 3,0 2,5 2,0 2,8 1,2
6 <0,015 1,5 4,9 3,4 2,7 1,6 1,8 1,6 2,1 0,89
7 <0,015 6,3 9,8 9,3 6,2 5,3 4,6 4,6 3,9 1,8
8 <0,015 3,8 12,8 13,0 11,1 10,7 7,3 5,6 4,3 2,2
Stredný hodnota <0,015 2,87 7,91 7,45 5,85 4,84 3,99 3,99 3,28 1,51
, * ± s.o. 1,77 3,60 3,46 2,86 2,89 1,76 1,40 0,79 0,58
* s. o. = smerodajná odchýlka
Tabuľka 4
Kinetické hodnoty po orálnom podaní alebo podaniach laktibionátu erytromycínu ôsmim zdravým dobrovoľníkom so spoločným podaním omeprazolu a bez takého podania. Dobrovoľníci sa počas štúdie krížom zamieňajú.
Omeprazol CTOX (mg/1) stredná hodnota ismerodajná odchýlka Tmax (h) stred AUC (H. mg/1) 0-6H
áno 8,38 ±0,28 0,5 21,74 ±8,64
nie 0,32 ±0,28 0,75 0,83 ±0,55
Tabuľka 5 1(2)
Hladiny erytromycín Ery-Max® v krvnej plazme po orálnom podaní v dávke 500 mg (bez predchádzajúceho ošetrenia omeprazolom)
Počet osôb Hladina v mg/1 v sére pri uvedenom čase
0 30 min 60 min 90 min 120 min 150 min 180 min 300 min 480 min 720 min
1 0,00 0,06 0,06 0,06 0,12 0,28 1,90 0,76 0,15 0,06
2 0,00 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,65 0,19 0,06
3 0,00 0,06 0,06 0,06 0,06 0,08 0,75 0,49 0,20 0,06
4 0,00 0,06 0,06 0,06 0,06 0,16 0,43 0,92 0,25 0,07
5 0,00 0,06 0,06 0,06 0,06 0,25 0,95 1,50 0,45 0,07
6 0,00 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,52 0,17 0,06
7 0,00 0,06 0,10 0,38 0,41 0,68 1,10 0,46 0,20 0,06
8 0,00 0,06 0,06 0,06 0,51 1,20 1,70 0,86 0,31 0,06
Stredná hodnota 0,00 0,06 0,07 0,10 0,17 0,35 0,87 0,77 0,24 0,06
Štandard, odchýlka 0,00 0,00 0,01 0,11 0,18 0,40 0,69 0,34 0,10 0,01
Tabuľka 5 2 (2)
Hladiny erytromycín Ery-Max® v krvnej plazme po orálnom podaní v dávke 500 mg (bez predchádzajúceho ošetrenia omeprazolom)
Počet osôb AUC hladina pri uvedenom čase Celkové AUC
0 30 min 60 min 90 min 120 min 150 min 180 min 300 min 480 min 720 min
1 0,00 0.,015 0,03 0,03 0,045 0,1 0,545 2,66 1,365 0,42 5,21
2 0,00 0,015 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,71 1,26 0,5 2,635
3 0,00 0,015 0,03 0,03 0,03 0,036 0,208 1,24 1,035 0,52 3,144
4 0,00 0,015 0,03 0,03 0,03 0,055 0,148 1,35 1,755 0,646 4,059
5 0,00 0,015 0,03 0,03 0,03 0,078 0,3 2,45 2,925 1,036 6,894
6 0,00 0,015 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,58 1,035 0,46 2,24
7 0,00 0,015 0,04 0,12 0,198 0,273 0,445 1,56 0,99 0,52 4,16
8 0,00 0,015 0,03 0,03 0,143 0,428 0,725 2,56 1,755 0,74 6,425
Strední; hodnota ο,οο 0,015 0,031 0,041 0,067 0,129 0,304 1,639 1,515 0,605
štandard, odchýlka 0,00 0,015 0,004 0,032 0,066 0,145 0,25 0,827 0,647 0,202
AUC: 4,34 ±1,7
C™,: 1,005
SK 282420 Β6
Tabuľka 6 1(2)
Hladiny erytromycín Ery-Max® v krvnej plazme po orálnom podaní v dávke 250 mg (s predchádzajúcim ošetrením omeprazolom)
Počet osôb Hladina v mg/1 v sére pri uvedenom čase
0 30 min 60 min 90 min 120 min 150 min 180 min 300 min 480 min 720 min
1 0,00 0,06 0,54 3,2 2,4 2,3 1,9 0,79 0,22 0,06
2 0,00- 0,06 0,06 0,1 0,69 2,1 1,7 0,54 0,14 0,06
3 0,00 0,06 0,29 1,2 2,5 2,5 1,4 0,75 0,23 0,06
4 0,00 0,06 0,06 0,094 0,84 0,74 0,37 1,3 0,45 0,081
5 0,00 0,06 0,06 0,059 □ t 58 1,5 1,7 1,6 0,5 0,084
6 0,00 0,06 0,068 0,49 1,2 0,86 0,68 0,48 0,14 0,06
7 0,00 0,06 0,057 1,1 1,3 2 2,1 0,87 0,27 0,087
8 0,00 0,06 0,48 1,4 1,9 1,6 Y'7 1 0,28 0,084
Stŕednä( hodnota 0,00 0,06 0,20 0,96 1,43 1,7 1,44 0,92 0,28 0,07
Atandard· odchýlka 0,00 0,00 0,21 1,06 0,76 0,65 0,61 0,38 0,13 0,01
Tabuľka 6 2 (2)
Hladiny erytromycín Ery-Max® v krvnej plazme po orálnom podaní v dávke 250 mg (s predchádzajúcim ošetrením omeprazolom)
Počet osôb AUC hladina pri uvedenom čase Celkové AUC
0 30 min 60 min 90 min 120 min 150 min 180 min 300 min 480 min 720 min
1 0,00 0,015 0,15 0,935 1,4 1,175 1,05 2,69 1,515 0,56 9,49
2 0,00 0,015 0,03 0,04 0,198 0,698 0,95 2,24 1,02 0,4 5,59
3 0,00 0,015 0,088 0,373 0,925 1,25 0,975 2,15 1,47 0,58 7,825
4 0,00 0,015 0,03 0,039 0,234 0,395 0,278 1,67 2,625 1,062 6,347
5 0,00 0,015 0,03 0,03 0,16 0,52 0,8 3,3 3,15 1,168 9,173
6 0,00 0,015 0,032 0,14 0,423 0,515 0,385 1,16 0,93 0,4 3,999
7 0,00 0,015 0,029 0,289 0,6 0,825 1,025 2,97 1,71 0,714 8,187
8 0,00 0,015 0,0135 0,47 0,825 0,875 0,825 2,7 1,92 0,728 8,493
Stredná hodnota 0,00 0,015 0,065 0,289 0,595 0,782 0,786 2,36 1,793 0,702
StaiTdartd, odchýlka 0,00 0,015 0,052 0,31 0,434 0,312 0,295 0,703 0,764 0,284
AUC: 7,38 ±1,9
Cmax: 1,94
Tabuľka 7 1 (2)
Hladiny claritromycínu v krvnej plazme po orálnom podaní v dávke 250 mg (bez predchádzajúceho ošetrenia omeprazolom)
Počet osôb Hladina v mg/1 v sére pri uvedenom čase
0 3 0 min 60 min 90 min 120 min 150 min 180 min 360 min 660 min 840 min
1' 0,00 0,11 0,97 0,92 1,1 1,5 1,2 0,96 0,41 0,26
2 0,00 0,12 0,15 0,24 0,28 0,36 0,47 0,53 0,18 0,14
3 0,00 0,06 0,11 0,092 0,11 0,12 0,17 0,55 0,2 0,12
4 0,00 0,06 0,06 0,044 0,099 0,13 0,15 0,48 0,23 0,13
5 0,00 0,06 0,06 0,062 0,064 0,13 0,18 0,54 0,2 0,16
6 0,00 0,07 0,13 0,2 0,3 0,37 0,45 0,23 0,14 0,082
7 0,00 0,12 0,26 0,27 0,46 0,81 0,78 0,64 0,2 0,12
8 0,00 0,06 0,31 0,38 0,41 0,55 0,57 0,64 0,27 0,16
Stredná hodnota 0,00 0,08 0,26 0,28 0,35 0,50 0,50 0,57 0,23 0,15
ísse 0,00 0,03 0,30 0,28 0,34 0,47 0,36 0,20 0,08 0,05
Tabuľka 7 2 (2)
Hladiny claritromycínu v krvnej plazme po orálnom podaní v dávke 250 mg (s predchádzajúcim ošetrením omeprazolom)
Počet osôb AUC hladina pri uvedenom čase Celkové AUC
0 30 min 60 min 90 min 120 min 150 min 180 min 360 min 660 min 840 min
1 0,00 0,028 0,27 0,473 0,505 0,65 0,675 2,16 4,11 1,005 9,875
2 0,00 0,03 0,068 0,098 0,13 0,16 0,208 1 2,13 0,48 4,303
3 0,00 0,015 0,043 0,051 0,051 0,058 0,073 0,72 2,25 0,48 3,739
4 0,00 0,015 0,03 0,026 0,036 0,057 0,07 0,63 2,13 0,54 3,534
5 0,00 0,015 0,03 0,031 0,032 0,049 0,078 0,72 2,22 0,54 3,713
6 0,00 0,018 0,05 0,083 0,125 0,168 0,205 0,68 1,11 0,333 2,771
7 0,00 0,03 0,095 0,133 0,183 0,318 0,398 1,42 2,52 0,48 5,575
8 0,00 0,015 0,093 0,173 0,198 0,24 0,28 1,21 2,73 0,645 5,583
StrednSÍ hodnota 0,00 0,021 0,085 0,133 0,157 0,212 0,248 1,068 2,4 0,563
0,00 0,007 0,079 0,146 0,154 0,201 0,207 0,525 0,838 0,199
AUC: 4,88 ±2,24
C™: 0,68
Tabuľka 8 1 (2)
Hladiny claritromycínu v krvnej plazme po orálnom podaní v dávke 250 mg (s predchádzajúcim ošetrením omeprazolom)
Počet osôb Hladina v mg/1 v sére pri uvedenom čase
0 30 min 60 min 90 min 120 min 150 min 180 min 360 min 660 min 840 min
1 0,00 1,9 2,3 2,2 • 1,7 1,7 1,7 0,86 0,37 0,28
2 0,00 0,078 3 1,9 1,9 1,9 1,7 0,78 0,34 0,16
3 0,00 0,6 1,6 1,3 1,1 1,1 1,05 0,68 0,23 0,14
4 0,00 0,06 1,2 1,3 1,2 1,03 1,1 0,68 0,39 0,2
5 0,00 0,096 2,1 1,6 1,3 1,1 1,1 0,77 0,27 0,18
6 0,00 0,21 1,2 1,8 1,6 1 1,5 0,67 0,22 0,13
7 0,00 0,12 0,99 1,1 0,9 0,89 1,07 0,61 0,22 0,16
8 0,00 1,07 2,2 2 2 1,7 1,8 0,92 0,38 0,24
StrednJĹ hodnota 0,00 0,52 1,82 1,65 1,46 1,30 1,38 0,75 0,30 0,19
Äffi' 0,00 0,66 0,69 0,39 0,40 0,39 0,33 0,11 0,08 0,05
Tabuľka 8 2 (2)
Hladiny claritromycínu v krvnej plazme po orálnom podaní v dávke 250 mg (s predchádzajúcim ošetrením omeprazolom)
Počet osôb AUC hladina pri uvedenom čase Celkové AUC
0 30 min 60 min 90 min 120 min 150 min 180 min 360 min 660 min 840 min
1 0,00 0,475 1,05 1,125 0,975 0,85 0,85 2,56 3,69 0,975 12,55
2 0,00 0,02 0,77 1,225 0,95 0,95 0,9 2,48 3,36 0,75 11,4
3 0,00 0,15 0,55 0,725 0,6 0,55 0,538 1,73 2,73 0,555 8,128
4 0,00 0,015 0,315 0,625 0,625 0,558 0,533 1,78 3,21 0,885 8,545
5 0,00 0,024 0,549 0,925 0,725 0,6 0,55 1,87 3,12 0,675 9,038
6 0,00 0,053 0,353 0,75 0,85 0,65 0,625 2,17 2,67 0,525 8,645
7 0,00 0,03 0,278 0,523 0,5 0,448 0,49 1,68 2,49 0,57 7,008
8 0,00 0,268 0,818 1,05 1 0,925 0,875 2,72 3,9 0,93 12,49
Stredný hodnota 0,00 0,129 0,585 0,868 0,778 0,691 0,67 2,124 3,146 0,733
0,00 0,165 0,275 0,251 0,192 0,191 0,174 0,416 0,499 0,18
AUC: 9,7 ±2,1
C™/ 1,9
Diskusia
Výhoda prítomnej kombinácie zlúčeniny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, ako omeprazolu a antibiotika degradovateľného kyselinou, spočíva v tom, že biologická dostupnosť antibiotika bude zvýšená, čo bude mať za výsledok dostatočné hladiny v plazme potrebné na terapeutické účinky. Iná výhoda spočíva v tom, že sa zvýši množstvo antibiotika degradovateľného kyselinou v gastrickom lumene.
Benzylpenicilín je zaujímavý, pretože má veľmi úzke spektrum, a preto prejavuje veľmi obmedzený účinok na normálnu intestinálnu flóru.
Pri znížení sekrécie žalúdočnej kyseliny alebo neutralizácii kyseliny v žalúdku vzrastá hodnota pH. V dôsledku menej kyslého prostredia bude orálne podané antibiotikum degradovateľné kyselinou menej katabolizované a tak sa lokálne uplatní jeho antimikrobiálny účinok. Iná výhoda spočíva v tom, že zvýšené množstvo antibiotika bude prechádzať do tenkého čreva, kde sa bude absorbovať v biolo9 gicky aktívnej forme. Zvýšenie vnútročrevnej hodnoty pH je tiež výhodné pre antibiotickú účinnosť, ako sa ukazuje in vitro. Pokiaľ sa hodnota pH prostredia, kde rastie Helicobacter pylori in vitro, zníži pod hodnotu pH 7, antibakteriálne vlastnosti rýchlo poklesnú.
Antibiotiká, ktoré sú slabými bázami, napr. makrolidy, sa budú vylučovať cez žalúdočnú stenu v dôsledku svojich fyzikálne chemických vlastností, v zhode s inými známymi slabými bázami, t. j. nikotínom, amino-purínom a omeprazolom (Larson a kol., Scand. J. Gastroenterol. 85, 900-907 /1983/). Potom antibiotický účinné slabé bázy sa budú biologicky koncentrovať v žalúdočnej stene, kde sú usadené baktérie (napr. Helicobacter pylori).

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Synergická kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, s výhradným vylúčením kombinácie dvoch zložiek omeprazolu a claritromycínu, pričom uvedené zložky sú v množstve od 1 do 200 mg inhibítora protónovej pumpy a do 10 g antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou.
  2. 2. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom protónovej pumpy je 5-metoxy-2-{[4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl]metyl}sulfinyl1 H-benzimidazol (omeprazol) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom protónovej pumpy je lansoprazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že látkou s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny je histamínový H2-blokátor alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5. Kombinácia podľa nároku 1, s účinkom na gastritídu a peptický vred spôsobený mikróbmi.
  6. 6. Kombinácia podľa nároku 1, s účinkom na gastritídu a peptický vred spôsobený Helicobacter pylori.
  7. 7. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že antibakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou je benzylpenicilín.
  8. 8. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že antibakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou je slabo zásadité antibiotikum.
  9. 9. Kombinácia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že slabo zásaditým antibiotikom je zásada erytromycínu.
  10. 10. Kombinácia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že slabo zásaditým antibiotikom je claritromycín.
  11. 11. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom protónovej pumpy je omeprazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a antibakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou je erytromycín.
  12. 12. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom protónovej pumpy je lansoprazol a antibakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou je claritromycín.
  13. 13. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že látkou s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny je histamínový H2-blokátor a antibakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou je claritromycín.
  14. 14. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na použitie v liečbe.
  15. 15. Použitie synergickej kombinácie látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou na výrobu liečiva na liečenie gastritídy a peptického vredu.
  16. 16. Použitie látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou na výrobu liečiva, ktoré zvyšuje biologickú dostupnosť antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou.
  17. 17. Farmaceutický prípravok na použitie pri liečení gastritídy a peptického vredu spôsobeného infekciami Helicobacter pylori, vyznačujúci sa tým, že účinnými zložkami sú látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktoré zvyšujú vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálna zlúčenina degradovateľná kyselinou, s výhradným vylúčením kombinácie dvoch zložiek omeprazolu a claritromycínu.
  18. 18. Farmaceutický prípravok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné zložky v oddelených dávkových formách, ako sú dve oddelené tablety alebo kapsuly.
  19. 19. Farmaceutický prípravok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že obsahuje obidve účinné zložky v jednej dávkovej forme.
  20. 20. Farmaceutický prípravok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že obsahuje obidve účinné zložky v jednej dávkovej forme.
SK1275-94A 1992-04-24 1993-04-20 Synergická kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, jej použitie a farmaceutický prípravok SK282420B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9201297A SE9201297D0 (sv) 1992-04-24 1992-04-24 Synergistic combination
SE9300029A SE9300029D0 (sv) 1993-01-08 1993-01-08 Synergistic combination ii
PCT/SE1993/000327 WO1993021920A1 (en) 1992-04-24 1993-04-20 Synergistic combination of a substance with gastric acid secretion inhibiting effect and an acid degradable antibiotic

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK127594A3 SK127594A3 (en) 1995-04-12
SK282420B6 true SK282420B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=26661401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1275-94A SK282420B6 (sk) 1992-04-24 1993-04-20 Synergická kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, jej použitie a farmaceutický prípravok

Country Status (39)

Country Link
US (3) US5599794A (sk)
EP (2) EP0637241B1 (sk)
JP (1) JPH07505901A (sk)
KR (1) KR100340165B1 (sk)
CN (1) CN1041798C (sk)
AP (1) AP466A (sk)
AT (1) ATE194286T1 (sk)
AU (1) AU669903B2 (sk)
CA (1) CA2133762C (sk)
CZ (1) CZ291201B6 (sk)
DE (2) DE637241T1 (sk)
DK (1) DK0637241T3 (sk)
DZ (1) DZ1683A1 (sk)
EE (1) EE03149B1 (sk)
ES (1) ES2100135T3 (sk)
FI (1) FI944953A (sk)
GR (2) GR970300011T1 (sk)
HK (1) HK1008296A1 (sk)
HR (1) HRP930755B1 (sk)
HU (1) HUT71225A (sk)
IL (1) IL105155A (sk)
IS (1) IS3990A (sk)
LV (1) LV12625B (sk)
MA (1) MA22878A1 (sk)
MY (1) MY121189A (sk)
NO (1) NO314288B1 (sk)
NZ (1) NZ252759A (sk)
PL (1) PL173485B1 (sk)
PT (1) PT637241E (sk)
RO (1) RO115780B1 (sk)
RU (1) RU2143899C1 (sk)
SG (1) SG52485A1 (sk)
SI (1) SI9300219B (sk)
SK (1) SK282420B6 (sk)
TN (1) TNSN93040A1 (sk)
TW (1) TW276996B (sk)
UA (1) UA43830C2 (sk)
WO (1) WO1993021920A1 (sk)
YU (1) YU49091B (sk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW420610B (en) * 1994-04-07 2001-02-01 Pfizer A pharmaceutical composition for treating a H. pylori infection or gastric or duodenal ulcers
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6132768A (en) * 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
CN1061232C (zh) * 1996-04-12 2001-01-31 马理国 一种治疗胃炎、溃疡的药物组合物
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
DE69827392T2 (de) * 1997-07-25 2005-10-27 Altana Pharma Ag Protonenpumpenhemmer als kombinationstherapeutika mit antibakteriell wirkenden substanzen
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6117868A (en) * 1998-09-16 2000-09-12 Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Treatment of gastrointestinal ulcers or gastritis caused by microbial infection
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
JP2002537336A (ja) * 1999-02-26 2002-11-05 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたプロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6316020B1 (en) * 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US7365047B1 (en) 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
US20020004502A1 (en) * 2000-01-05 2002-01-10 Redmond H. Paul Treatment of inflammatory bowel disease
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
JP2004509062A (ja) * 2000-02-29 2004-03-25 テバ　ファーマシューティカル　インダストリーズ　リミティド クラリスロマイシンおよびクラリスロマイシン中間体、本質的にオキシムを含まないクラリスロマイシン、およびそれを含んで成る医薬組成物を調製するための方法
AU3762801A (en) * 2000-03-09 2001-09-17 Andrew Ilchyshyn Treatment of inflammatory dermatoses comprising erythromycin or clarythromycin metronidazole and a gastrointestinal hydrogen pump inhibitor
EP1133987A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-19 Ian Whitcroft Treatment of inflammatory dermatoses with combinations of erythromycin or clarythromycin, metronidazole and a hydrogen pump inhibitor
KR20030011797A (ko) * 2000-03-28 2003-02-11 바이오케미 게젤샤프트 엠베하 맛이 차폐된 과립형 입자
SE0002476D0 (sv) 2000-06-30 2000-06-30 Astrazeneca Ab New compounds
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
SE0103695D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Thomas Boren A novel non-antibiotic strategy against OGIP infections based on a cereal product
WO2003063927A2 (en) * 2001-11-16 2003-08-07 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
EP1469839A2 (en) * 2002-01-25 2004-10-27 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
JP2006516574A (ja) * 2003-02-05 2006-07-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール安定化方法
TWI367759B (en) * 2003-02-20 2012-07-11 Santarus Inc A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release, for rapid and sustained suppression of gastric acid
US20040185092A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Yih Ming Hsiao Pharmaceutical preparations of omeprazole and/or clarithromycin for oral use
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1648417A4 (en) * 2003-07-18 2010-01-20 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL ACIDITY RELATED DISORDERS
TWI398273B (zh) * 2003-07-18 2013-06-11 Santarus Inc 用於抑制酸分泌之醫藥調配物及其製備及使用之方法
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060194748A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 National University Corporation Nagoya University Methods for treating disorders induced by H. pylori infections and pharmaceutical compositions for the same
WO2007070164A1 (en) * 2005-10-19 2007-06-21 The Curators Of The University Of Missouri Pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor, a buffering agent and an anti-h. pylori active substance and methods of using same
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US10869690B2 (en) * 2017-06-29 2020-12-22 Ethicon Llc Trocar obturator with transverse needle ports
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL85472A (en) * 1987-03-09 1991-06-30 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders
JP2694361B2 (ja) * 1989-02-09 1997-12-24 アストラ アクチエボラグ 抗菌剤
EP0382489B1 (en) * 1989-02-10 1994-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Use of benzimidazole derivatives as antibacterial agents
GB9018603D0 (en) * 1990-08-24 1990-10-10 Smith Kline French Lab Compositions
EP0548103B1 (de) * 1990-09-14 2001-12-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung von pyridylmethylsulfinyl-1h-benzimidazol derivaten zur behandlung durch helicobacter verursachter erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
NO314288B1 (no) 2003-03-03
US5633244A (en) 1997-05-27
EP0637241A1 (en) 1995-02-08
AP466A (en) 1996-03-05
SI9300219A (sl) 1993-12-31
CZ259394A3 (en) 1995-08-16
DE69328967T2 (de) 2000-12-07
CZ291201B6 (cs) 2003-01-15
MY121189A (en) 2006-01-28
HK1008296A1 (en) 1999-05-07
IL105155A0 (en) 1993-07-08
UA43830C2 (uk) 2002-01-15
CA2133762A1 (en) 1993-11-11
SG52485A1 (en) 1998-09-28
WO1993021920A1 (en) 1993-11-11
DE69328967D1 (de) 2000-08-10
LV12625B (en) 2001-07-20
NZ252759A (en) 1996-12-20
ES2100135T1 (es) 1997-06-16
YU49091B (sh) 2003-12-31
FI944953A0 (fi) 1994-10-21
IL105155A (en) 1999-05-09
HRP930755B1 (en) 2001-04-30
YU27593A (sh) 1996-10-09
FI944953A (fi) 1994-10-21
CN1081614A (zh) 1994-02-09
KR100340165B1 (ko) 2002-10-04
EP0956857A2 (en) 1999-11-17
SI9300219B (en) 2001-12-31
DZ1683A1 (fr) 2002-02-17
TNSN93040A1 (fr) 1994-03-17
AP9300518A0 (en) 1993-04-30
CN1041798C (zh) 1999-01-27
EE03149B1 (et) 1999-02-15
AU4273793A (en) 1993-11-29
EP0637241B1 (en) 2000-07-05
TW276996B (sk) 1996-06-01
US5599794A (en) 1997-02-04
ES2100135T3 (es) 2000-11-16
PT637241E (pt) 2000-10-31
NO944010L (no) 1994-10-21
CA2133762C (en) 2000-08-01
RU2143899C1 (ru) 2000-01-10
US5629305A (en) 1997-05-13
ATE194286T1 (de) 2000-07-15
DE637241T1 (de) 1997-09-11
LV12625A (en) 2001-03-20
DK0637241T3 (da) 2000-09-11
PL173485B1 (pl) 1998-03-31
SK127594A3 (en) 1995-04-12
EP0956857A3 (en) 2003-11-26
NO944010D0 (no) 1994-10-21
HRP930755A2 (en) 1994-10-31
AU669903B2 (en) 1996-06-27
HUT71225A (en) 1995-11-28
MA22878A1 (fr) 1993-12-31
JPH07505901A (ja) 1995-06-29
IS3990A (is) 1993-10-25
GR970300011T1 (en) 1997-05-31
RO115780B1 (ro) 2000-06-30
GR3034470T3 (en) 2000-12-29
HU9403069D0 (en) 1994-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282420B6 (sk) Synergická kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, jej použitie a farmaceutický prípravok
CA2501201C (en) Gastric acid secretion inhibiting composition
MXPA96004354A (en) New form of pharmaceutical dosage or
SK17392001A3 (sk) Použitie zlúčenín ako antibakteriálnych činidiel
EP1112074B1 (en) Taurolidine and/or taurultam against infectious ulcer or gastritis
KR100550839B1 (ko) 항균제
IL99471A (en) Pharmaceutical preparations for the treatment of infections of Helicobacter pylori containing 5-fluoromethoxy-2-] 3,4-dimethoxy-2-pyridyl (methylsulfin
IE85899B1 (en) New oral drug forms
RU2214819C1 (ru) Упаковка лекарственных средств для лечения или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, вызываемых или опосредуемых заражением helicobacter pylori
JP2000080031A (ja) 抗菌剤
WO2001003701A1 (en) An oral composition having as a first active ingredient budesonide and as a second active ingredient an antibiotic, for use in intestinal conditions, especially crohn&#39;s disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090420