JP2004509062A - クラリスロマイシンおよびクラリスロマイシン中間体、本質的にオキシムを含まないクラリスロマイシン、およびそれを含んで成る医薬組成物を調製するための方法 - Google Patents
クラリスロマイシンおよびクラリスロマイシン中間体、本質的にオキシムを含まないクラリスロマイシン、およびそれを含んで成る医薬組成物を調製するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、好ましくは６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシム（Ｓ−ＭＯＰオキシム）を調製するため、および保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、好ましくはＳ−ＭＯＰオキシムをクラリスロマイシンに転化するための方法に関する。本発明による保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するための方法には、シリルオキシム誘導体を溶媒がメチルｔ−ブチルエーテルを含む少なくとも一つの溶媒および塩基の存在下でメチル化剤と反応させることが含まれる。本発明による保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するための方法には、工程がいかなる追加水の添加もなしで行われ、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤の存在下でエタノール対水比約１：１でのエタノールおよび水と反応させ水酸化ナトリウムを添加する前に反応混合物を冷却することが含まれる。保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化するためのさらなる方法には、エタノール／水溶媒中の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、酸、およびデオキシム化剤の混合物を熱し、デオキシム化剤の２倍添加を伴い４時間を越えて還流して、本質的にオキシムを含まないクラリスロマイシンを生成することが含まれる。
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は、溶媒が少なくともメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）含む少なくとも一つの溶媒および塩基の存在下で攪拌しながらシリルオキシム誘導体をメチル化剤と反応させることを含む、６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシム（以後「Ｓ−ＭＯＰオキシム」）などの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するための方法に関する。
【０００２】
本発明は、また、エタノール対水比約１：１でのエタノールおよび水の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤と反応させることを含む、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する方法に関する。反応混合物は約２０℃に冷却され、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムが添加される。方法においていかなる追加の水もクラリスロマイシン処理に添加することは含まれない。
【０００３】
本発明は、さらに、エタノール／水溶媒中の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、酸、およびデオキシム化剤の混合物を熱して前記デオキシム化剤の２倍添加を伴い４時間を超えて還流することを含む、Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する方法に関する。本発明は、さらに、こうした方法により生成される本質的にオキシムのないクラリスロマイシンおよび同じものを含有する医薬組成物に関する。
【０００４】
発明の背景
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）はエリスロマイシンＡに対する半合成のマクロライド抗生物質である。それは、グラム陽性菌、いくつかのグラム陰性菌、嫌気性細菌、マイコプラズマ、およびクラミジアに対して優れた抗菌性を示す。それは酸性条件下で安定であり、経口的に投与する場合に有効である。クラリスロマイシンは小児および成人の上気道感染症に対する有用な療法である。クラリスロマイシンは酸性条件下で安定であり、経口的に投与する場合に有効である。
【０００５】
クラリスロマイシンの化学構造は以下で表される。
【化１】
【０００６】
エリスロマイシンＡから６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを調製する種々の方法が特許文献に記載されてきた。最も有効な方法の一つには以下の段階が含まれる：１）置換オキシム基により９−オキソ基を保護し、２）２’および４’’位置のヒドロキシル基を保護し、３）６位置でのヒドロキシル基をメチル化して保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを生成し、および４）２’、４’’ および９位置での保護基を除去する。
【０００７】
６位置でのヒドロキシル基をメチル化することを含む第３段階は溶媒の存在下で行われる。エリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化する時の種々のエリスロマイシン誘導体のこの６−Ｏ−メチル化は、米国特許第４，６８０，３８６号および第４，６７２，１０９号を含むいくつかの米国特許に報告されてきた。
【０００８】
例えば、米国特許第４，６８０，３８６号には、０℃〜室温間の温度において非プロトン溶媒中の塩基の存在下で化合物をメチル化剤と反応させることにより、６位置でのヒドロキシル基をメチル化する方法が記載されている。’３８６号特許には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル・スルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、および１以上のこれら溶媒の混合物を含む溶媒の使用が記載されている。米国特許第４，６７２，１０９号には、ジメチル・スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、２以上のこれら溶媒の混合物またはこれら溶媒の一つとテトラヒドロフランおよび１，２−ジメトキシエタンなどとの混合物などの溶媒使用が記載されている。’ １０９号特許には、さらに、ジメチル・スルホキシドおよびテトラヒドロフランの混合物を用いるこの段階の好ましい実施形態が記載されている。ＷＯ第９７／１９０９６号には、メチル化段階の使用のためのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル・スルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルおよび酢酸エチルを含む溶媒の混合物が記載されている。
【０００９】
しかし、いくつかの上述の溶媒は高価であり、選択的なメチル化を可能とせず、有意な望ましくない副産物を生産し、および／または後の相分離段階の間に厄介な問題を引き起こす。
【００１０】
第４段階は保護基を除去することを含み、その結果保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する。Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する記載の方法には、酸およびデオキシム化剤の存在下保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをエタノールと反応させることが含まれる。次に、反応生成物は水で１回以上洗浄される。エタノールは一般に水を含有する。
【００１１】
米国特許第４，９９０，６０２号では、エタノール対水比１：４を有し、冷却を必要としない。米国特許第４，６７０，５４９号では、エタノール対水比１：３での冷却後水酸化ナトリウムを添加する。これらの方法のいずれもがクラリスロマイシンの不純物含量を減少させない。
【００１２】
発明の概要
本発明は、溶媒がメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む少なくとも一つの溶媒および塩基の存在下で攪拌しながらシリルオキシム誘導体をメチル化剤と反応させることを含む、６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシム（「Ｓ−ＭＯＰオキシム」）などの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するための方法に関する。保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するための方法において、メチル化剤は、好ましくは、１以上のヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルまたはメタンスルホン酸塩である。塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムである。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する方法に関する。こうした方法の一つには、エタノール対水比約１：１でのエタノールおよび水の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤と反応させることが含まれる。反応混合物は約２０℃に冷却され、塩基、好ましくは水酸化ナトリウム溶液が添加される。この方法において、いかなる追加の水もクラリスロマイシン処理に添加されない。保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する別の方法には、エタノール／水溶媒中の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、酸、およびデオキシム化剤の混合物を熱して、デオキシム化剤の２倍添加を伴い４時間を超えて還流することが含まれる。後者の方法において、本質的にオキシムのないクラリスロマイシンが生成され、これは対応するオキシム中間体の４０ｐｐｍ未満しか含まない。
【００１４】
本発明の詳細な説明
クラリスロマイシンは、とりわけ、参考のため本明細書において包含する以下の特許に記載されている：米国特許第３，９２２，３７９号、第４，３３１，８０３号、第４，６７０，５４９号、第４，６７２，１０９号、第４，６８０，３８６号、第４，８０８，４１１号、第４，９５７，９０５号、第４，９９０，６０２号、第５，８３７，８２９号、第５，８４４，１０５号、第５，８５２，１８０号、第５，８５８，９８６号、第５，９１９，４８９号、第５，９３２，７１０号、および第５，９４５，４０５号。
【００１５】
用語「６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ」および「クラリスロマイシン」は本明細書において交互に用いられ、あらゆる形態（結晶形態０、形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＶなど）のクラリスロマイシンまたはそれらの医薬塩またはそれらの混合物、および特記のない限りあらゆる純度におけるクラリスロマイシンを含む非晶質固形物、シロップ、または半固形物を含むことを意味する。
【００１６】
本発明は、製品収量を上げること、およびエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化することにおいて含まれる種々の段階で生成される望ましくない副作用に関する。クラリスロマイシンは多様な経路によりエリスロマイシンＡから調製される。いくつかのこれら経路には、オキシム化段階、およびＳ−ＭＯＰオキシム中間体などの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムの使用が含まれる。
【化２】
本明細書において改善されるエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化する合成経路は、Ｓ−ＭＯＰオキシム中間体などの保護シリル化クラリスロマイシンオキシム中間体を用いるものである。
【００１７】
エリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化する合成経路には、エリスロマイシンＡの６−ヒドロキシ基のメチル化が含まれる。転化工程において、６−ヒドロキシ基のアルキル化の前に、潜在的にアルキル化剤と反応するエリスロマイシンＡの２’および４’’位置でのヒドロキシ基などの種々の基を保護することが必要である。オキシム中間体を用いてクラリスロマイシンを調製する方法の例は、例えば、米国特許第４，９９０，６０２号および第５，８５８，９８６号に記載されており、それらそれぞれにはＣ−９カルボニルのオキシム化、Ｃ−２’およびＣ−４’’ヒドロキシ基の保護、Ｃ−６ヒドロキシ基のメチル化、および保護基のデオキシム化および除去によりエリスロマイシンＡからクラリスロマイシンを調製する方法が記載されている。
【００１８】
保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、特にＳ−ＭＯＰオキシムを中間体として用いるオキシム化を介してエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化する合成経路の例は、下記機構Ｉの通りである（工程中の各化合物は本明細書においてそれらを参照する便宜のために番号を付ける）。
【化３】
【化４】
【化５】
【００１９】
本発明は、９−オキシムシリル誘導体（機構Ｉ中の化合物４など）から保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、好ましくはＳ−ＭＯＰオキシム（機構Ｉ中の化合物５）を調製すること、および保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、好ましくはＳ−ＭＯＰオキシム（機構Ｉ中の化合物７）をクラリスロマイシンに転化することの改善された方法を目指す。
【００２０】
本明細書において記載される方法は機構Ｉに示される方法における使用に限定されない。機構ＩはＳ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムがシリル誘導体から調製される代表的な機構として提供され、別の段階は保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化することを含む。本明細書において記載される方法は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシム化合物をその中での中間体として用いるエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化するための種々の機構において用いることが可能であることは、当業者により理解されるであろう。
【００２１】
上記機構Ｉに示されるエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化する代表的な方法において、エリスロマイシンＡは、最初に、技術上一般に知られる方法により２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシム（機構Ｉにおける化合物４）などの保護シリル化オキシムに転化される。上述のように、保護基は、次に来る６−ヒドロキシ基のメチル化の間にある種の位置が潜在的にアルキル化剤と反応することから保護すると共に、また、３’−ジメチルアミノ基を第４アルキル化から保護する。
【００２２】
エリスロマイシンＡから保護シリル化オキシム（例えば、２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシム）への転化は、好ましい方法において当業者に知られるあらゆる方法により達成することが可能であるが、エリスロマイシンＡは最初にオキシム化され、次に保護基が初めにオキシム基続いて２’および４’’位置に添加される。オキシム化のための適する方法および保護基の添加は、エリスロマイシンＡを置換ヒドロキシルアミンＲ１ＯＨＮ２と反応させること、または酸の存在下において塩基またはヒドロキシルアミンの存在下エリスロマイシンＡを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ次にＲ１Ｘとの反応によるなどの、本発明により用いることが可能であるオキシム化の一般的な方法を教示する米国特許第５，８５８，９８６号および第４，９９０，６０２号に記載されている。米国特許第５，８５８，９８６号および第４，９９０，６０２号には、さらに、オキシム基および二つのヒドロキシ基（すなわち、２’および４’’位置での）をシリル基により保護するための適する方法が記載されている。ヒドロキシ基は同時にまたは互いに異なる段階で保護することが可能である。シリル誘導体を保護シリル化クラリスロマイシンオキシムに転化し、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する好ましい方法は、以下に述べられる。
【００２３】
化合物４などのシリル誘導体を保護シリル化クラリスロマイシンオキシム（Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの）に転化する段階は、メチル化段階である。このメチル化段階において、６位置でのそれのように１以上のヒドロキシ基がメチル化される。本発明の一つの実施形態は、溶媒および塩基の存在下で攪拌しながらシリルオキシム誘導体をメチル化剤と反応させることを含む、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するための方法に関する。
【００２４】
この実施例における溶媒はＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）を好ましくは別の非プロトン性溶媒（複数を含む）と共に含む。最も好ましい溶媒はＤＭＳＯ（ジメチル・スルホキシド）およびＭＴＢＥの混合物である。本発明は、主として用いられるＤＭＳＯとＴＨＦ（テトラヒドロフラン）の組合せを含む文献に記載されている溶媒よりも、ＭＴＢＥがさらに選択的でより安価でより回収し易いことを見出してきた。
【００２５】
この実施形態において、シリル誘導体は、シリル誘導体が溶解するまでほぼ室温で溶媒中において攪拌される。本明細書のために、室温とは約２０℃〜約２５℃である。次に、さらなる溶媒を添加することが可能である。溶液は、約０℃〜約２０℃、好ましくは約５〜約１５℃、なおさらに好ましくは約１０℃の温度に冷却される。
【００２６】
この実施形態において、溶液を攪拌する間メチル化剤が添加される。メチル化剤は、好ましくは、ヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルまたはメタンスルホン酸メチル、およびスルホン酸ジメチルなどのメチル化剤である。メチル化剤は、最も好ましくは、ヨウ化メチルである。メチル化剤の１．０〜１０モル等量がシリル誘導体のモル当りに用いられるが、シリルオキシム誘導体のモル当りメチル化剤の約１．０〜約３．０モル等量を用いることで十分である。
【００２７】
この実施形態におけるシリルオキシム誘導体、溶媒（複数を含む）およびメチル化剤の溶液に塩基が添加され、反応が本質的に完了するまで約９℃〜約２５℃、好ましくは約９℃〜約１５℃の温度で攪拌される。塩基は、好ましくは、１以上の水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシドカリウム、および水素化カリウムなどである。最も好ましくは、塩基は粉末化水酸化カリウムであり、これは溶液に添加され約１０℃で攪拌される。用いられる塩基の量は通常シリルオキシム誘導体の約１〜約３モル等量である。
【００２８】
好ましくは、攪拌が行われ反応が起こっている間温度は約１０℃〜約１２℃に維持される。反応の進行はＨＰＬＣにより監視される。
【００２９】
ＭＴＢＥがこの実施形態における溶媒として用いられる場合、２相を形成することが可能であり、単相を形成する他溶媒が用いられる場合よりも、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを分離することがより容易になる。保護シリル化クラリスロマイシンオキシムの分離は従来の方法により行うことが可能である。例えば、一旦反応が完了すると、反応混合物の精製には、相分離、ＭＴＢＥ層の水による洗浄および蒸発乾固が含まれる。
【００３０】
本明細書の別の実施形態は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、好ましくはＳ−ＭＯＰオキシム（それが上述の実施形態によろうがまたは別の方法によって得られようが）を、エタノール対水比が約１：１であるエタノール水溶液の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤と反応させることにより、クラリスロマイシンに転化することに関する。保護シリル化クラリスロマイシンオキシムとデオキシム化剤および酸との反応は、保護基の排除と共にデオキシム化をもたらす。次に、反応混合物を約１５℃〜約２５℃の間、好ましくは約２０℃に冷却し、続いて塩基、好ましくは水酸化ナトリウム溶液を添加する。
【００３１】
前に記載した保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化させる方法は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤の存在下で水／エタノール系中に導入し、８０℃で還流することを含む。次に、大量の水を添加する。本方法により、大量の水を添加する前の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム：エタノール：水間の質量比は、約１：５：５である。追加水添加前のエタノール対水の比は約１：１であり、追加水添加後約１：４である。次に、ＮａＯＨを添加し、溶液を０℃に冷却する。この方法はクラリスロマイシンの沈降をもたらす。しかし、この方法は、それが製品の不純物、クラリスロマイシンの１１−メチル誘導体からの精製を可能としないので、不利である。この不純物は、除去が困難であるクラリスロマイシンの「ジメチル」形態と呼ばれる。例えばエタノール対水比が１：３または１：４である場合、不純物を除去することは難しい。反応混合物が水酸化ナトリウム添加の前に冷却されないならば、不純物含量は減少しない場合がある。
【００３２】
本発明は、得られるクラリスロマイシンが有意に減少した量の「ジメチル」不純物を含有する、Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムからクラリスロマイシンを得るための改善された方法に関する。方法には、エタノール／水比約１：１でのエタノール水溶液の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸（蟻酸など）およびデオキシム化剤と反応させ、ＮａＯＨを添加することが含まれる。
【００３３】
本方法において、酸が保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、エタノール、水およびデオキシム化剤の混合物に添加され、混合物は熱して還流される（約８０℃）。次に、加熱は継続され、懸濁液は反応を完了させるために十分な時間にわたり攪拌される。次に、混合物は約２０℃に冷却され、約２０％〜約４７％の間、好ましくは４７％の濃度を有する水酸化ナトリウム溶液を反応混合物のｐＨが約１０〜約１１、好ましくは約１０．２〜約１０．５に達するまでこの温度で添加する。次に、結晶クラリスロマイシンをさらに水を添加することなく好ましくは濾過により単離する。得られたクラリスロマイシンは後にさらに精製および／または単離することが可能であり、クラリスロマイシンの結晶形態は使用のための所期の形態（結晶形態０、Ｉ、ＩＩ、またはＩＶなど）に変えることが可能である。
【００３４】
本発明の方法において、追加の水を添加しないという必要性がある。追加水（すなわち、約１：１比でエタノールと共存する水および水酸化ナトリウム水溶液中の水以外の水）が本方法においては必要とされないので、クラリスロマイシンは不純物量の有意な減少を伴って形成することが可能である。
【００３５】
本方法の利点は、とりわけ、生成されるクラリスロマイシンが他方法により生成されるクラリスロマイシンよりも約５０％低い二量体不純物を含み、使用体積がより低いことである。好ましくは、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムオキシム：水：エタノールの体積比は約１：３：３である。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、また、Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシム（それが上述に記載される方法によろうがまたは別の方法によって得られようが）を、エタノール／水溶媒中の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、酸および２倍添加のデオキシム化剤の混合物を加熱して４時間にわたり還流することにより、クラリスロマイシンに転化することに関する。対応するオキシム中間体の４０ｐｐｍ未満しか含有しないクラリスロマイシンである本質的にオキシムのないクラリスロマイシンは、この方法により生成することが可能である。
【００３７】
前の実施形態にあるように、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムとデオキシム化剤および酸との反応は、保護基の排除と共にデオキシム化をもたらす。次に、反応混合物は約１５℃〜約２５℃の間、さらに好ましくは約２０℃に冷却され、続いて塩基、好ましくは水酸化ナトリウムが添加される。
【００３８】
前に記載した保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化させる方法は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤の存在下で水／エタノール系中に導入し、エタノール／水溶媒中で２時間にわたり還流することを含む。この方法の生成物はクラリスロマイシンオキシムを不純物として含有する。
【００３９】
４時間にわたる２倍添加のデオキシム化剤の還流により、クラリスロマイシンオキシム不純物は大きく除去され、比較的純粋な（本質的にオキシムのない）クラリスロマイシンをもたらす。従って、本発明は、また、この本質的にオキシムのないクラリスロマイシン、および本質的にオキシムのないクラリスロマイシンを含む医薬組成物を目指す。クラリスロマイシンを含む医薬組成物は、例えば、米国特許第５，８５８，９８６号に記載されている。
【００４０】
本方法において、酸はＳ−ＭＯＰオキシム、エタノール、水およびデオキシム化剤の混合物に添加され、混合物は還流で加熱される（約８０℃）。次に、加熱は継続され、懸濁液は少なくとも４時間にわたり攪拌される。次に、混合物は、好ましくは約２０℃に冷却され、約２０％〜約４７％、好ましくは４７％の濃度を有する水酸化ナトリウム溶液を反応混合物のｐＨが約１０〜約１１、好ましくは約１０．２〜約１０．５に達するまでこの温度で添加する。次に、結晶クラリスロマイシンはさらに水を添加することなしに好ましくは濾過により単離される。得られたクラリスロマイシンは後にさらに精製および／または単離することが可能であり、クラリスロマイシンの結晶形態は使用のための所期の形態（結晶形態０、Ｉ、ＩＩ、またはＩＶなど）に変えることが可能である。
【００４１】
本発明によるクラリスロマイシン製造方法における使用のための適するデオキシム化剤の例には、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、チオ硫酸カリウム、およびメタ重亜硫酸カリウムなどの無機硫黄酸化物が挙げられる。特に好ましいデオキシム化剤はメタ重亜硫酸ナトリウムである。デオキシム化剤の量は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムに対して約１〜約１０モル等量、好ましくは４〜７モル等量である。
【００４２】
本発明における使用のために適する酸の非限定的な例は蟻酸である。保護シリル化クラリスロマイシンオキシムの混合物に添加される蟻酸の量は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムに対して約１．５〜１０モル等量、好ましくは２〜５モル等量である。
【００４３】
〔実施例〕
以下の実施例は当業者が本発明を実施することを可能とするために提供され、単に本発明の説明例である。実施例はクレームにおいて定義される本発明の範囲を限定するとは読まれるべきでない。
【００４４】
実施例１
この実施例は、本発明により保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、特に好ましいＳ−ＭＯＰオキシムを調製するための方法を目指す。本実施例はシリル化エリスロマイシンＡオキシム誘導体を少なくとも一つの溶媒および塩基の存在下で攪拌しながらメチル化剤と反応させることを含む。
【００４５】
ＭＴＢＥを約室温で投入（１２リットル）し、９−オキシムシリル誘導体を約室温で投入（１ｋｇ）して、シリル誘導体が溶解し透明な溶液が得られるまで数分間にわたりＭＴＢＥ溶媒中で９−オキシムシリル誘導体を攪拌した。ＤＭＳＯ（１０．０リットル）を透明な溶液に添加し、溶液を約１０℃に冷却する。ヨウ化メチル（０．２１８ｋｇ）を攪拌しながら溶液に添加する。粉末水酸化カリウム（０．１ｋｇ）をまた攪拌しながら１０℃で添加する。
【００４６】
温度を約１０℃〜約１２℃に維持しながら攪拌を続ける。反応の進行をＨＰＬＣにより監視する。反応を約６０分後に完了する。反応完了後、１０〜１２℃でジメチルアミン溶液（４０％、０．６リットル）を添加し３０分間にわたり攪拌することによりそれを急冷する。次に、攪拌を止め、層を分離する。下部層をＭＴＢＥ（４．０リットル）で抽出分離する。反応および抽出からの両方のＭＴＢＥ層を混合し水（５．０リットル）で洗浄する。ＭＴＢＥ層を減圧下乾燥するまで蒸留してＳ−ＭＯＰオキシム（粗）を得る、収量：１．０５ｋｇ。ＤＭＳＯ層は回収のために取られる。
【００４７】
実施例２および３は保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、特に好ましいＳ−ＭＯＰオキシムをクラリスロマイシンに転化する方法を目指す。
【００４８】
実施例２
Ｓ−ＭＯＰオキシム（２０ｇ）を、水対エタノール比が約１：１であるエタノール水溶液（１２０ｍｌ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（１３．６ｇ）と混合する。蟻酸（２．６ｇ）を添加し、混合物を約８０℃〜還流温度で攪拌してクラリスロマイシンを得る。加熱を継続し懸濁液を２時間にわたり攪拌する。次に、混合物を約２０℃に冷却し、約４７％濃度の水酸化ナトリウム溶液をｐＨが約１０．５に達するまでこの温度で添加する。固形物を濾過し乾燥して８．３ｇのクラリスロマイシンを得る（アッセイに基づき約７８％）。
【００４９】
実施例３
Ｓ−ＭＯＰオキシム（２０ｇ）を水対エタノール比が約１：１であるエタノール水溶液（１２０ｍｌ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（１３．６ｇ）と混合した。蟻酸（２．６ｇ）を添加し、混合物を３〜４時間にわたり還流温度で攪拌した。メタ重亜硫酸ナトリウムの第２部分（１３．６ｇ）を添加し、還流をさらに３〜４時間にわたり継続した。精製手順を実施例２に記載されているように実施した。エタノールからの結晶化後、いかなる検出可能な量のクラリスロマイシンオキシムも含有しない本質的に純粋なクラリスロマイシンを与える粗クラリスロマイシンを得た（８．７ｇ、アッセイに基づき８２％）。
【００５０】
本発明は保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するため、および保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化させるための方法を提供する。本発明は、さらに、本質的にオキシムを含まないクラリスロマイシンおよび本質的にオキシムを含まないクラリスロマイシンを含有する組成物を提供する。本発明は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製する方法が特定の溶媒、塩基、またはメチル化剤の存在下での反応を含むものなどのある種の代表的な実施形態に関して記載されてきたが、構成要素または段階が明白に代表的として示されなかった場合でさえ当業者には明白である上述実施形態の多くの他の変化がある。これらの修正は本発明の教示内であることは理解される。
発明の分野
本発明は、溶媒が少なくともメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）含む少なくとも一つの溶媒および塩基の存在下で攪拌しながらシリルオキシム誘導体をメチル化剤と反応させることを含む、６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシム（以後「Ｓ−ＭＯＰオキシム」）などの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するための方法に関する。
【０００２】
本発明は、また、エタノール対水比約１：１でのエタノールおよび水の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤と反応させることを含む、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する方法に関する。反応混合物は約２０℃に冷却され、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムが添加される。方法においていかなる追加の水もクラリスロマイシン処理に添加することは含まれない。
【０００３】
本発明は、さらに、エタノール／水溶媒中の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、酸、およびデオキシム化剤の混合物を熱して前記デオキシム化剤の２倍添加を伴い４時間を超えて還流することを含む、Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する方法に関する。本発明は、さらに、こうした方法により生成される本質的にオキシムのないクラリスロマイシンおよび同じものを含有する医薬組成物に関する。
【０００４】
発明の背景
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）はエリスロマイシンＡに対する半合成のマクロライド抗生物質である。それは、グラム陽性菌、いくつかのグラム陰性菌、嫌気性細菌、マイコプラズマ、およびクラミジアに対して優れた抗菌性を示す。それは酸性条件下で安定であり、経口的に投与する場合に有効である。クラリスロマイシンは小児および成人の上気道感染症に対する有用な療法である。クラリスロマイシンは酸性条件下で安定であり、経口的に投与する場合に有効である。
【０００５】
クラリスロマイシンの化学構造は以下で表される。
【化１】
エリスロマイシンＡから６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを調製する種々の方法が特許文献に記載されてきた。最も有効な方法の一つには以下の段階が含まれる：１）置換オキシム基により９−オキソ基を保護し、２）２’および４’’位置のヒドロキシル基を保護し、３）６位置でのヒドロキシル基をメチル化して保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを生成し、および４）２’、４’’ および９位置での保護基を除去する。
【０００７】
６位置でのヒドロキシル基をメチル化することを含む第３段階は溶媒の存在下で行われる。エリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化する時の種々のエリスロマイシン誘導体のこの６−Ｏ−メチル化は、米国特許第４，６８０，３８６号および第４，６７２，１０９号を含むいくつかの米国特許に報告されてきた。
【０００８】
例えば、米国特許第４，６８０，３８６号には、０℃〜室温間の温度において非プロトン溶媒中の塩基の存在下で化合物をメチル化剤と反応させることにより、６位置でのヒドロキシル基をメチル化する方法が記載されている。’３８６号特許には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル・スルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、および１以上のこれら溶媒の混合物を含む溶媒の使用が記載されている。米国特許第４，６７２，１０９号には、ジメチル・スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、２以上のこれら溶媒の混合物またはこれら溶媒の一つとテトラヒドロフランおよび１，２−ジメトキシエタンなどとの混合物などの溶媒使用が記載されている。’ １０９号特許には、さらに、ジメチル・スルホキシドおよびテトラヒドロフランの混合物を用いるこの段階の好ましい実施形態が記載されている。ＷＯ第９７／１９０９６号には、メチル化段階の使用のためのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル・スルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルおよび酢酸エチルを含む溶媒の混合物が記載されている。
【０００９】
しかし、いくつかの上述の溶媒は高価であり、選択的なメチル化を可能とせず、有意な望ましくない副産物を生産し、および／または後の相分離段階の間に厄介な問題を引き起こす。
【００１０】
第４段階は保護基を除去することを含み、その結果保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する。Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する記載の方法には、酸およびデオキシム化剤の存在下保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをエタノールと反応させることが含まれる。次に、反応生成物は水で１回以上洗浄される。エタノールは一般に水を含有する。
【００１１】
米国特許第４，９９０，６０２号では、エタノール対水比１：４を有し、冷却を必要としない。米国特許第４，６７０，５４９号では、エタノール対水比１：３での冷却後水酸化ナトリウムを添加する。これらの方法のいずれもがクラリスロマイシンの不純物含量を減少させない。
【００１２】
発明の概要
本発明は、溶媒がメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む少なくとも一つの溶媒および塩基の存在下で攪拌しながらシリルオキシム誘導体をメチル化剤と反応させることを含む、６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシム（「Ｓ−ＭＯＰオキシム」）などの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するための方法に関する。保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するための方法において、メチル化剤は、好ましくは、１以上のヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルまたはメタンスルホン酸塩である。塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムである。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する方法に関する。こうした方法の一つには、エタノール対水比約１：１でのエタノールおよび水の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤と反応させることが含まれる。反応混合物は約２０℃に冷却され、塩基、好ましくは水酸化ナトリウム溶液が添加される。この方法において、いかなる追加の水もクラリスロマイシン処理に添加されない。保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する別の方法には、エタノール／水溶媒中の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、酸、およびデオキシム化剤の混合物を熱して、デオキシム化剤の２倍添加を伴い４時間を超えて還流することが含まれる。後者の方法において、本質的にオキシムのないクラリスロマイシンが生成され、これは対応するオキシム中間体の４０ｐｐｍ未満しか含まない。
【００１４】
本発明の詳細な説明
クラリスロマイシンは、とりわけ、参考のため本明細書において包含する以下の特許に記載されている：米国特許第３，９２２，３７９号、第４，３３１，８０３号、第４，６７０，５４９号、第４，６７２，１０９号、第４，６８０，３８６号、第４，８０８，４１１号、第４，９５７，９０５号、第４，９９０，６０２号、第５，８３７，８２９号、第５，８４４，１０５号、第５，８５２，１８０号、第５，８５８，９８６号、第５，９１９，４８９号、第５，９３２，７１０号、および第５，９４５，４０５号。
【００１５】
用語「６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ」および「クラリスロマイシン」は本明細書において交互に用いられ、あらゆる形態（結晶形態０、形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＶなど）のクラリスロマイシンまたはそれらの医薬塩またはそれらの混合物、および特記のない限りあらゆる純度におけるクラリスロマイシンを含む非晶質固形物、シロップ、または半固形物を含むことを意味する。
【００１６】
本発明は、製品収量を上げること、およびエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化することにおいて含まれる種々の段階で生成される望ましくない副作用に関する。クラリスロマイシンは多様な経路によりエリスロマイシンＡから調製される。いくつかのこれら経路には、オキシム化段階、およびＳ−ＭＯＰオキシム中間体などの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムの使用が含まれる。
【化２】
【００１７】
エリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化する合成経路には、エリスロマイシンＡの６−ヒドロキシ基のメチル化が含まれる。転化工程において、６−ヒドロキシ基のアルキル化の前に、潜在的にアルキル化剤と反応するエリスロマイシンＡの２’および４’’位置でのヒドロキシ基などの種々の基を保護することが必要である。オキシム中間体を用いてクラリスロマイシンを調製する方法の例は、例えば、米国特許第４，９９０，６０２号および第５，８５８，９８６号に記載されており、それらそれぞれにはＣ−９カルボニルのオキシム化、Ｃ−２’およびＣ−４’’ヒドロキシ基の保護、Ｃ−６ヒドロキシ基のメチル化、および保護基のデオキシム化および除去によりエリスロマイシンＡからクラリスロマイシンを調製する方法が記載されている。
【００１８】
保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、特にＳ−ＭＯＰオキシムを中間体として用いるオキシム化を介してエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化する合成経路の例は、下記機構Ｉの通りである（工程中の各化合物は本明細書においてそれらを参照する便宜のために番号を付ける）。
【化３】
本発明は、９−オキシムシリル誘導体（機構Ｉ中の化合物４など）から保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、好ましくはＳ−ＭＯＰオキシム（機構Ｉ中の化合物５）を調製すること、および保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、好ましくはＳ−ＭＯＰオキシム（機構Ｉ中の化合物７）をクラリスロマイシンに転化することの改善された方法を目指す。
【００２０】
本明細書において記載される方法は機構Ｉに示される方法における使用に限定されない。機構ＩはＳ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムがシリル誘導体から調製される代表的な機構として提供され、別の段階は保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化することを含む。本明細書において記載される方法は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシム化合物をその中での中間体として用いるエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化するための種々の機構において用いることが可能であることは、当業者により理解されるであろう。
【００２１】
上記機構Ｉに示されるエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化する代表的な方法において、エリスロマイシンＡは、最初に、技術上一般に知られる方法により２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシム（機構Ｉにおける化合物４）などの保護シリル化オキシムに転化される。上述のように、保護基は、次に来る６−ヒドロキシ基のメチル化の間にある種の位置が潜在的にアルキル化剤と反応することから保護すると共に、また、３’−ジメチルアミノ基を第４アルキル化から保護する。
【００２２】
エリスロマイシンＡから保護シリル化オキシム（例えば、２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシム）への転化は、好ましい方法において当業者に知られるあらゆる方法により達成することが可能であるが、エリスロマイシンＡは最初にオキシム化され、次に保護基が初めにオキシム基続いて２’および４’’位置に添加される。オキシム化のための適する方法および保護基の添加は、エリスロマイシンＡを置換ヒドロキシルアミンＲ１ＯＨＮ２と反応させること、または酸の存在下において塩基またはヒドロキシルアミンの存在下エリスロマイシンＡを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ次にＲ１Ｘとの反応によるなどの、本発明により用いることが可能であるオキシム化の一般的な方法を教示する米国特許第５，８５８，９８６号および第４，９９０，６０２号に記載されている。米国特許第５，８５８，９８６号および第４，９９０，６０２号には、さらに、オキシム基および二つのヒドロキシ基（すなわち、２’および４’’位置での）をシリル基により保護するための適する方法が記載されている。ヒドロキシ基は同時にまたは互いに異なる段階で保護することが可能である。シリル誘導体を保護シリル化クラリスロマイシンオキシムに転化し、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する好ましい方法は、以下に述べられる。
【００２３】
化合物４などのシリル誘導体を保護シリル化クラリスロマイシンオキシム（Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの）に転化する段階は、メチル化段階である。このメチル化段階において、６位置でのそれのように１以上のヒドロキシ基がメチル化される。本発明の一つの実施形態は、溶媒および塩基の存在下で攪拌しながらシリルオキシム誘導体をメチル化剤と反応させることを含む、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するための方法に関する。
【００２４】
この実施例における溶媒はＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）を好ましくは別の非プロトン性溶媒（複数を含む）と共に含む。最も好ましい溶媒はＤＭＳＯ（ジメチル・スルホキシド）およびＭＴＢＥの混合物である。本発明は、主として用いられるＤＭＳＯとＴＨＦ（テトラヒドロフラン）の組合せを含む文献に記載されている溶媒よりも、ＭＴＢＥがさらに選択的でより安価でより回収し易いことを見出してきた。
【００２５】
この実施形態において、シリル誘導体は、シリル誘導体が溶解するまでほぼ室温で溶媒中において攪拌される。本明細書のために、室温とは約２０℃〜約２５℃である。次に、さらなる溶媒を添加することが可能である。溶液は、約０℃〜約２０℃、好ましくは約５〜約１５℃、なおさらに好ましくは約１０℃の温度に冷却される。
【００２６】
この実施形態において、溶液を攪拌する間メチル化剤が添加される。メチル化剤は、好ましくは、ヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルまたはメタンスルホン酸メチル、およびスルホン酸ジメチルなどのメチル化剤である。メチル化剤は、最も好ましくは、ヨウ化メチルである。メチル化剤の１．０〜１０モル等量がシリル誘導体のモル当りに用いられるが、シリルオキシム誘導体のモル当りメチル化剤の約１．０〜約３．０モル等量を用いることで十分である。
【００２７】
この実施形態におけるシリルオキシム誘導体、溶媒（複数を含む）およびメチル化剤の溶液に塩基が添加され、反応が本質的に完了するまで約９℃〜約２５℃、好ましくは約９℃〜約１５℃の温度で攪拌される。塩基は、好ましくは、１以上の水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシドカリウム、および水素化カリウムなどである。最も好ましくは、塩基は粉末化水酸化カリウムであり、これは溶液に添加され約１０℃で攪拌される。用いられる塩基の量は通常シリルオキシム誘導体の約１〜約３モル等量である。
【００２８】
好ましくは、攪拌が行われ反応が起こっている間温度は約１０℃〜約１２℃に維持される。反応の進行はＨＰＬＣにより監視される。
【００２９】
ＭＴＢＥがこの実施形態における溶媒として用いられる場合、２相を形成することが可能であり、単相を形成する他溶媒が用いられる場合よりも、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを分離することがより容易になる。保護シリル化クラリスロマイシンオキシムの分離は従来の方法により行うことが可能である。例えば、一旦反応が完了すると、反応混合物の精製には、相分離、ＭＴＢＥ層の水による洗浄および蒸発乾固が含まれる。
【００３０】
本明細書の別の実施形態は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、好ましくはＳ−ＭＯＰオキシム（それが上述の実施形態によろうがまたは別の方法によって得られようが）を、エタノール対水比が約１：１であるエタノール水溶液の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤と反応させることにより、クラリスロマイシンに転化することに関する。保護シリル化クラリスロマイシンオキシムとデオキシム化剤および酸との反応は、保護基の排除と共にデオキシム化をもたらす。次に、反応混合物を約１５℃〜約２５℃の間、好ましくは約２０℃に冷却し、続いて塩基、好ましくは水酸化ナトリウム溶液を添加する。
【００３１】
前に記載した保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化させる方法は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤の存在下で水／エタノール系中に導入し、８０℃で還流することを含む。次に、大量の水を添加する。本方法により、大量の水を添加する前の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム：エタノール：水間の質量比は、約１：５：５である。追加水添加前のエタノール対水の比は約１：１であり、追加水添加後約１：４である。次に、ＮａＯＨを添加し、溶液を０℃に冷却する。この方法はクラリスロマイシンの沈降をもたらす。しかし、この方法は、それが製品の不純物、クラリスロマイシンの１１−メチル誘導体からの精製を可能としないので、不利である。この不純物は、除去が困難であるクラリスロマイシンの「ジメチル」形態と呼ばれる。例えばエタノール対水比が１：３または１：４である場合、不純物を除去することは難しい。反応混合物が水酸化ナトリウム添加の前に冷却されないならば、不純物含量は減少しない場合がある。
【００３２】
本発明は、得られるクラリスロマイシンが有意に減少した量の「ジメチル」不純物を含有する、Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシムからクラリスロマイシンを得るための改善された方法に関する。方法には、エタノール／水比約１：１でのエタノール水溶液の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸（蟻酸など）およびデオキシム化剤と反応させ、ＮａＯＨを添加することが含まれる。
【００３３】
本方法において、酸が保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、エタノール、水およびデオキシム化剤の混合物に添加され、混合物は熱して還流される（約８０℃）。次に、加熱は継続され、懸濁液は反応を完了させるために十分な時間にわたり攪拌される。次に、混合物は約２０℃に冷却され、約２０％〜約４７％の間、好ましくは４７％の濃度を有する水酸化ナトリウム溶液を反応混合物のｐＨが約１０〜約１１、好ましくは約１０．２〜約１０．５に達するまでこの温度で添加する。次に、結晶クラリスロマイシンをさらに水を添加することなく好ましくは濾過により単離する。得られたクラリスロマイシンは後にさらに精製および／または単離することが可能であり、クラリスロマイシンの結晶形態は使用のための所期の形態（結晶形態０、Ｉ、ＩＩ、またはＩＶなど）に変えることが可能である。
【００３４】
本発明の方法において、追加の水を添加しないという必要性がある。追加水（すなわち、約１：１比でエタノールと共存する水および水酸化ナトリウム水溶液中の水以外の水）が本方法においては必要とされないので、クラリスロマイシンは不純物量の有意な減少を伴って形成することが可能である。
【００３５】
本方法の利点は、とりわけ、生成されるクラリスロマイシンが他方法により生成されるクラリスロマイシンよりも約５０％低い二量体不純物を含み、使用体積がより低いことである。好ましくは、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムオキシム：水：エタノールの体積比は約１：３：３である。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、また、Ｓ−ＭＯＰオキシムなどの保護シリル化クラリスロマイシンオキシム（それが上述に記載される方法によろうがまたは別の方法によって得られようが）を、エタノール／水溶媒中の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、酸および２倍添加のデオキシム化剤の混合物を加熱して４時間にわたり還流することにより、クラリスロマイシンに転化することに関する。対応するオキシム中間体の４０ｐｐｍ未満しか含有しないクラリスロマイシンである本質的にオキシムのないクラリスロマイシンは、この方法により生成することが可能である。
【００３７】
前の実施形態にあるように、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムとデオキシム化剤および酸との反応は、保護基の排除と共にデオキシム化をもたらす。次に、反応混合物は約１５℃〜約２５℃の間、さらに好ましくは約２０℃に冷却され、続いて塩基、好ましくは水酸化ナトリウムが添加される。
【００３８】
前に記載した保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化させる方法は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤の存在下で水／エタノール系中に導入し、エタノール／水溶媒中で２時間にわたり還流することを含む。この方法の生成物はクラリスロマイシンオキシムを不純物として含有する。
【００３９】
４時間にわたる２倍添加のデオキシム化剤の還流により、クラリスロマイシンオキシム不純物は大きく除去され、比較的純粋な（本質的にオキシムのない）クラリスロマイシンをもたらす。従って、本発明は、また、この本質的にオキシムのないクラリスロマイシン、および本質的にオキシムのないクラリスロマイシンを含む医薬組成物を目指す。クラリスロマイシンを含む医薬組成物は、例えば、米国特許第５，８５８，９８６号に記載されている。
【００４０】
本方法において、酸はＳ−ＭＯＰオキシム、エタノール、水およびデオキシム化剤の混合物に添加され、混合物は還流で加熱される（約８０℃）。次に、加熱は継続され、懸濁液は少なくとも４時間にわたり攪拌される。次に、混合物は、好ましくは約２０℃に冷却され、約２０％〜約４７％、好ましくは４７％の濃度を有する水酸化ナトリウム溶液を反応混合物のｐＨが約１０〜約１１、好ましくは約１０．２〜約１０．５に達するまでこの温度で添加する。次に、結晶クラリスロマイシンはさらに水を添加することなしに好ましくは濾過により単離される。得られたクラリスロマイシンは後にさらに精製および／または単離することが可能であり、クラリスロマイシンの結晶形態は使用のための所期の形態（結晶形態０、Ｉ、ＩＩ、またはＩＶなど）に変えることが可能である。
【００４１】
本発明によるクラリスロマイシン製造方法における使用のための適するデオキシム化剤の例には、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、チオ硫酸カリウム、およびメタ重亜硫酸カリウムなどの無機硫黄酸化物が挙げられる。特に好ましいデオキシム化剤はメタ重亜硫酸ナトリウムである。デオキシム化剤の量は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムに対して約１〜約１０モル等量、好ましくは４〜７モル等量である。
【００４２】
本発明における使用のために適する酸の非限定的な例は蟻酸である。保護シリル化クラリスロマイシンオキシムの混合物に添加される蟻酸の量は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムに対して約１．５〜１０モル等量、好ましくは２〜５モル等量である。
【００４３】
〔実施例〕
以下の実施例は当業者が本発明を実施することを可能とするために提供され、単に本発明の説明例である。実施例はクレームにおいて定義される本発明の範囲を限定するとは読まれるべきでない。
【００４４】
実施例１
この実施例は、本発明により保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、特に好ましいＳ−ＭＯＰオキシムを調製するための方法を目指す。本実施例はシリル化エリスロマイシンＡオキシム誘導体を少なくとも一つの溶媒および塩基の存在下で攪拌しながらメチル化剤と反応させることを含む。
【００４５】
ＭＴＢＥを約室温で投入（１２リットル）し、９−オキシムシリル誘導体を約室温で投入（１ｋｇ）して、シリル誘導体が溶解し透明な溶液が得られるまで数分間にわたりＭＴＢＥ溶媒中で９−オキシムシリル誘導体を攪拌した。ＤＭＳＯ（１０．０リットル）を透明な溶液に添加し、溶液を約１０℃に冷却する。ヨウ化メチル（０．２１８ｋｇ）を攪拌しながら溶液に添加する。粉末水酸化カリウム（０．１ｋｇ）をまた攪拌しながら１０℃で添加する。
【００４６】
温度を約１０℃〜約１２℃に維持しながら攪拌を続ける。反応の進行をＨＰＬＣにより監視する。反応を約６０分後に完了する。反応完了後、１０〜１２℃でジメチルアミン溶液（４０％、０．６リットル）を添加し３０分間にわたり攪拌することによりそれを急冷する。次に、攪拌を止め、層を分離する。下部層をＭＴＢＥ（４．０リットル）で抽出分離する。反応および抽出からの両方のＭＴＢＥ層を混合し水（５．０リットル）で洗浄する。ＭＴＢＥ層を減圧下乾燥するまで蒸留してＳ−ＭＯＰオキシム（粗）を得る、収量：１．０５ｋｇ。ＤＭＳＯ層は回収のために取られる。
【００４７】
実施例２および３は保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、特に好ましいＳ−ＭＯＰオキシムをクラリスロマイシンに転化する方法を目指す。
【００４８】
実施例２
Ｓ−ＭＯＰオキシム（２０ｇ）を、水対エタノール比が約１：１であるエタノール水溶液（１２０ｍｌ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（１３．６ｇ）と混合する。蟻酸（２．６ｇ）を添加し、混合物を約８０℃〜還流温度で攪拌してクラリスロマイシンを得る。加熱を継続し懸濁液を２時間にわたり攪拌する。次に、混合物を約２０℃に冷却し、約４７％濃度の水酸化ナトリウム溶液をｐＨが約１０．５に達するまでこの温度で添加する。固形物を濾過し乾燥して８．３ｇのクラリスロマイシンを得る（アッセイに基づき約７８％）。
【００４９】
実施例３
Ｓ−ＭＯＰオキシム（２０ｇ）を水対エタノール比が約１：１であるエタノール水溶液（１２０ｍｌ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（１３．６ｇ）と混合した。蟻酸（２．６ｇ）を添加し、混合物を３〜４時間にわたり還流温度で攪拌した。メタ重亜硫酸ナトリウムの第２部分（１３．６ｇ）を添加し、還流をさらに３〜４時間にわたり継続した。精製手順を実施例２に記載されているように実施した。エタノールからの結晶化後、いかなる検出可能な量のクラリスロマイシンオキシムも含有しない本質的に純粋なクラリスロマイシンを与える粗クラリスロマイシンを得た（８．７ｇ、アッセイに基づき８２％）。
【００５０】
本発明は保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製するため、および保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化させるための方法を提供する。本発明は、さらに、本質的にオキシムを含まないクラリスロマイシンおよび本質的にオキシムを含まないクラリスロマイシンを含有する組成物を提供する。本発明は、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製する方法が特定の溶媒、塩基、またはメチル化剤の存在下での反応を含むものなどのある種の代表的な実施形態に関して記載されてきたが、構成要素または段階が明白に代表的として示されなかった場合でさえ当業者には明白である上述実施形態の多くの他の変化がある。これらの修正は本発明の教示内であることは理解される。
Claims (35)
- 塩基およびメチルｔ−ブチルエーテルを含む溶媒の存在下で攪拌しながら、シリル化エリスロマイシンＡオキシム誘導体をメチル化剤と反応させることを含んで成る、保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを調製する方法。
- メチル化剤が、ヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルおよびメタンスルホン酸塩からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
- 塩基が水素化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
- 溶媒がさらにジメチル・スルホキシドを含んで成る請求項１に記載の方法。
- 保護シリル化クラリスロマイシンオキシムが６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシムであり、シリルオキシム誘導体が２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシムである請求項１に記載の方法。
- ａ）エタノール対水比約１：１でのエタノールおよび水の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤と反応させて溶液を得、
ｂ）段階ａ）により得られる溶液を還流し、
ｃ）段階ｂ）後に得られる溶液を約１５℃〜約２５℃に冷却し、および
ｄ）ＮａＯＨを添加すること、
を含んで成る保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する方法。 - 冷却が約２０℃までである請求項６に記載の方法。
- 酸が蟻酸である請求項６に記載の方法。
- デオキシム化剤がメタ重亜硫酸ナトリウムである請求項６に記載の方法。
- 保護シリル化クラリスロマイシンオキシムが６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシムである請求項６に記載の方法。
- 本質的にいかなる追加水もクラリスロマイシン処理に添加することなく、
エタノール対水比約１：１でのエタノールおよび水の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤と反応させて反応混合物を形成し、
反応混合物を約１５℃〜約２５℃に冷却し、および
水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に添加すること、
を含む保護シリル化クラリスロマイシンオキシムをクラリスロマイシンに転化する方法。 - 保護シリル化クラリスロマイシンオキシムが６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシムである請求項１０に記載の方法。
- 冷却が約２０℃までである請求項１１に記載の方法。
- 酸が蟻酸である請求項１１に記載の方法。
- デオキシム化剤がメタ重亜硫酸ナトリウムである請求項１１に記載の方法。
- エリスロマイシンＡを２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシムに転化し、
２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシムを、少なくとも一つの溶媒がメチルｔ−ブチルエーテルを含む少なくとも一つの溶媒および塩基の存在下で攪拌しながらメチル化剤と反応させて、６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシムを形成し、および
６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシムを、エタノール水溶液の存在下で酸およびデオキシム化剤と反応させてクラリスロマイシンを形成すること、
を含んで成る方法により形成されるクラリスロマイシン。 - メチル化剤がヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルおよびメタンスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項１６に記載のクラリスロマイシン。
- 塩基が水素化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムからなる群から選択される請求項１６に記載のクラリスロマイシン。
- エリスロマイシンＡを保護シリル化クラリスロマイシンオキシムに転化し、
エタノール対水比約１：１でのエタノールおよび水の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤と反応させて反応混合物を形成し、
反応混合物を約１５℃〜約２５℃に冷却し、および
水酸化ナトリウム溶液を反応混合物に添加すること、
を含んで成る方法により形成されるクラリスロマイシン。 - 保護シリル化クラリスロマイシンオキシムが６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシムである請求項１９に記載の方法。
- 冷却が約２０℃までである請求項１９に記載のクラリスロマイシン。
- 酸が蟻酸である請求項１９に記載のクラリスロマイシン。
- デオキシム化剤がメタ重亜硫酸ナトリウムである請求項１９に記載のクラリスロマイシン。
- エリスロマイシンＡを保護シリル化クラリスロマイシンオキシムに転化し、
保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを、少なくとも一つの溶媒がメチルｔ−ブチルエーテルを含む少なくとも一つの溶媒および塩基の存在下で攪拌しながらメチル化剤と反応させて、６−Ｏ−メチル−保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを形成し、および
６−Ｏ−メチル−保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを、エタノール水溶液の存在下で酸およびデオキシム化剤と反応させてクラリスロマイシンを形成すること、
を含んで成るエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化する方法。 - エリスロマイシンＡを保護シリル化クラリスロマイシンオキシムに転化し、
本質的にいかなる追加水もクラリスロマイシン処理に添加することなく、
エタノール対水比約１：１でのエタノールおよび水の存在下で保護シリル化クラリスロマイシンオキシムを酸およびデオキシム化剤と反応させて、約２０℃に冷却し、および水酸化ナトリウム溶液を添加すること、
を含んで成るエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに転化する方法。 - 保護シリル化クラリスロマイシンオキシムが６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシムである請求項２５に記載の方法。
- エタノール／水溶媒中の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、蟻酸およびデオキシム化剤の混合物を熱して前記デオキシム化剤の２倍添加を伴い４時間を越えて還流することを含んで成る、本質的にオキシムを含まないクラリスロマイシンを調製するための方法。
- 保護シリル化クラリスロマイシンオキシムが６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシムである請求項２７に記載の方法。
- エタノール／水溶媒中の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、蟻酸およびデオキシム化剤の混合物を熱して、前記デオキシム化剤の２倍添加を伴い４時間を越えて還流することにより形成されるその対応オキシム中間体の４０ｐｐｍ未満しか含まないクラリスロマイシン。
- クラリスロマイシンオキシム中間体をクラリスロマイシンに転化することを含んで成る方法により形成されるその対応オキシム中間体の４０ｐｐｍ未満しか含まないクラリスロマイシン。
- ６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシム中間体をクラリスロマイシンに転化することを含む方法により形成されるその対応オキシム中間体の４０ｐｐｍ未満しか含まないクラリスロマイシン。
- エタノール／水溶媒中の保護シリル化クラリスロマイシンオキシム、蟻酸およびデオキシム化剤の混合物を熱して、前記デオキシム化剤の２倍添加を伴い４時間を越えて還流する
ことにより形成されるその対応オキシム中間体の４０ｐｐｍ未満しか含まないクラリスロマイシン。 - クラリスロマイシンオキシム中間体をクラリスロマイシンに転化することを含む方法により形成されるクラリスロマイシン−Ｓ−ＭＯＰ−オキシム中間体の４０ｐｐｍ未満しか含まないクラリスロマイシン。
- エタノール／水溶媒中の６−Ｏ−メチル−２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−メトキシプロプ−２−イル）オキシム、蟻酸およびデオキシム化剤の混合物を熱して、前記デオキシム化剤の２倍添加を伴い４時間を越えて還流することにより形成されるその対応オキシム中間体の４０ｐｐｍ未満しか含まないクラリスロマイシン。
- 請求項２９、３０、３１、３２、３３または３４に記載の生成物を含む医薬組成物。
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