JP2003519661A - クラリスロマイシンの多形の製造方法 - Google Patents

クラリスロマイシンの多形の製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明はクラリスロマイシンI相をクラリスロマイシンII相に変換するための方法であって、水中でクラリスロマイシンI相をスラリーにすることを含む方法に関する。本発明はまた、エリスロマイシンAをクラリスロマイシンに変換し、そして次にクラリスロマイシンI相をスラリーにすることによってクラリスロマイシンII相に変換することによって、クラリスロマイシンII相を製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】関連出願に対するクロスリファレンス 本出願は、2000年1月11日に出願した米国仮特許出願番号第60/17
5,477号の利益を主張するものである。
【0002】本発明の分野 本発明は、水中でクラリスロマイシンのI相多形をスラリーにすることを介し
て、クラリスロマイシンのII相多形を製造するための方法に関する。
【0003】 水中でスラリーにすることによって、クラリスロマイシンI相はクラリスロマ
イシンII相に変換され得る。本発明はまた、水中でI相多形をスラリーにするこ
とによって製造されるクラリスロマイシンII相及びそれを含む医薬組成物に関す
る。
【0004】本発明の背景 6−O−メチルエリスロマイシンA(クラリスロマイシン)は、エリスロマイ
シンAに関連する半合成マクロライド抗生物質である。クラリスロマイシンは、
グラム陽性細菌、いくつかのグラム陰性細菌、嫌気性細菌、マイコプラズマ(M
ycoplasma)、及びクラミジア(Chlamydia)に対して優れた
抗菌活性を示す。それは酸性条件下で安定であり、そして経口投与された場合に
効果的である。クラリスロマイシンは、子供及び大人の上気道の感染についての
治療に有用である。クラリスロマイシンは酸性条件下で安定であり、そして経口
投与された場合に効果的である。
【0005】 クラリスロマイシンの化学構造は
【化1】 である。
【0006】 クラリスロマイシンの複数の結晶相及び/又はクラリスロマイシンの溶媒和化
合物、「0相」、「I相」、及び「II相」が、米国特許第5,945,405号
に示されている様に同定されている。クラリスロマイシンの結晶相は、典型的に
粉末X線回折パターンによって同定される。クラリスロマイシンの異なる結晶相
は、異なる熱安定性、製造費用、溶解特性及び生物学的利用能を有することがあ
る。
【0007】 特許文献に記載されているクラリスロマイシンの様々な製造方法は、クラリス
ロマイシンの異なる相をもたらすものが報告されている。粗製クラリスロマイシ
ンの精製は、クラリスロマイシンのある相から別の相へ変換することが報告され
ている。例えば、前記化合物がエタノールからの再結晶によって精製される方法
は、0相溶媒和化合物の最初の形成(米国特許第5,945,405号を参照の
こと)又はI相の最初の形成(米国特許第5,858,986号を参照のこと)
をもたらすことが報告されている。0相溶媒和化合物は、米国特許第5,945
,405号に記載されている様に、治療剤として使用され得る。第 '405号特
許は、0相溶媒和化合物が、約0℃〜約50℃の温度で乾燥させることによって
溶媒を除去することによって、溶媒和されていないI相に変換され得ることを開
示している。別の相であるII相は、I相と比べて比較的、熱力学的に安定である
ことが報告されている。商品名Biaxin(商標)のもと、米国で現在販売さ
れているクラリスロマイシンは、II相を用いて調製されている。
【0008】 クラリスロマイシンの0相又はI相をII相に変換するいくつかの方法が記載さ
れている。米国特許第4,945,405号及び米国特許第5,858,986
号に記載されている様な、その様な方法の1つは、約70℃〜110℃の温度で
、減圧下0相を加熱することである。この特許に従い、0相溶媒和化合物は最初
にI相クラリスロマイシンに変換し、そして次にII相に変換する。この方法は米
国特許第4,945,405号及び米国特許第5,858,986号に記載され
ている。しかしながら、0相をII相に変換するこの減圧乾燥段階は、エネルギー
及び材料、その両方の取扱いにおいて費用がかかる。クラリスロマイシンII相は
、I相が種々の溶媒、例えばエタノール及び水から結晶化される場合に形成する
ことが報告されている(米国特許第5,844,105号)。
【0009】本発明の要約 本発明は水中でクラリスロマイシンのI相多形をスラリーにすることによって
、クラリスロマイシンのII相多形を製造するための方法に関する。水中でスラリ
ーにすることによって、クラリスロマイシンI相はクラリスロマイシンII相に変
換され得る。本発明はまた、水中でI相多形をスラリーにすることによって製造
されるクラリスロマイシンII相及びそれを含む医薬組成物に関する。
【0010】 本発明は、水中でクラリスロマイシンをスラリーにすることを含む、クラリス
ロマイシンI相をクラリスロマイシンII相に変換するための方法に関する。本発
明はまた、エリスロマイシンAをクラリスロマイシンに変換し、そしてその後、
クラリスロマイシンI相を、スラリーにすることによってクラリスロマイシンII
相に変換することによる、クラリスロマイシンII相の製造方法に関する。
【0011】本発明の詳細な説明 我々は、クラリスロマイシンI相が、水を用いてI相クラリスロマイシンを単
純にスラリーにすることによって、II相への変換を受けることを発見した。クラ
リスロマイシンI相をII相に変換するための本発明の方法は、有機溶媒、例えば
エタノールの使用を必要とする、クラリスロマイシンI相をII相に変換するため
の、これまでに説明されている方法より単純で、かつあまり費用がかからない。
【0012】 この方法によって製造されるII相は、治療として有効な量のクラリスロマイシ
ンII相及び1又は複数の医薬として許容される担体を含む医薬組成物に調製され
得る。それらの医薬組成物は、治療として有効な抗生物質として投与され得る。
本発明のこれらの観点のそれぞれが、下文で更に詳細に説明される。
【0013】 用語「6−O−メチルエリスロマイシンA」及び「クラリスロマイシン」は、
本明細書で交互に使用され、そして特に断らない限り、又は本文で必要な場合に
、任意な純粋な状態の6−O−メチルエリスロマイシンを含んで成る、任意な結
晶相又はその混合物、並びに無定形固体、シロップ、又は半固体のクラリスロマ
イシンを含むことを意味する。
【0014】 用語「I相」は、クラリスロマイシンのI相結晶を意味するために本明細書で
使用される。I相は、5.2°±0.2、6.7°±0.2、12.3°±0.
2、14.2°±0.2、15.4°±0.2、15.7°±0.2、及び16
.4°±0.2の、粉末X線回折パターンにおける2θ角の位置によって特徴づ
けられている。I相は更に、示差走査熱量測定による132.2℃での発熱性転
移、並びに223.4℃、及び283.3℃の吸熱ピーク、続く306.9℃で
の発熱ピークによって特徴づけられている。
【0015】 用語「II相」は、クラリスロマイシンのII相結晶を意味するために本明細書で
使用される。II相は、8.5°±0.2、9.5°±0.2、10.8°±0.
2、11.5°±0.2、11.9°±0.2、12.4°±0.2、13.7
°±0.2、14.1°±0.2、15.2°±0.2、16.5°±0.2、
16.9°±0.2、17.3°±0.2、18.1°±0.2、18.4°±
0.2、19.0°±0.2、19.9°±0.2、及び20.5°±0.2の
、粉末X線回折パターンにおける2θ角の位置によって特徴づけられている。II
相は更に、223.4℃での融解、及び示差走査熱量測定による283.3℃で
の吸熱ピークによって特徴づけられる。
【0016】 用後「0相」は、6−O−メチルエリスロマイシンAの0相結晶又は0相溶媒
和化合物を意味するために本明細書で使用される。0相溶媒和化合物は、4.6
°±0.2、6.5°±0.2、7.6°±0.2、9.2°±0.2、10.
2°±0.2、11.0°±0.2、11.6°±0.2、12.5°±0.2
、13.8°±0.2、14.8°±0.2、17.0°±0.2、18.2°
±0.2、18.9°±0.2、及び19.5°±0.2の、粉末X線回折パタ
ーンにおける2θ角の位置によって特徴づけられる。このパターンは、溶媒に依
存して多少変更され得る。例えば、0相エタノール付加物は、4.7°±0.2
、6.6°±0.2、7.7°±0.2、9.3°±0.2、10.4°±0.
2、11.1°±0.2、11.9°±0.2、12.7°±0.2、13.9
°±0.2、15.0°±0.2、17.2°±0.2、18.5°±0.2、
19.1°±0.2、19.7°±0.2、23.1°±0.2及び24.0°
±0.2の2θ角の位置によって特徴づけられ得る。
【0017】クラリスロマイシンII相の形成 本発明は、水を用いてクラリスロマイシンI相をスラリーにすることを含む、
クラリスロマイシンI相をクラリスロマイシンII相に変換するための方法に関す
る。本発明は更に、水中でクラリスロマイシンI相をスラリーにすることを含む
、エリスロマイシンAからクラリスロマイシンII相を製造する方法に関する。1
つの態様において、この方法は最初にエリスロマイシンAをクラリスロマイシン
に変換し、そしてその後水を用いてクラリスロマイシンI相をスラリーにし、ク
ラリスロマイシンII相を形成せしめることを含む。下文で更に説明する様に、ク
ラリスロマイシンがエリスロマイシンAから形成され得る複数の方法が存在する
。これらのうちのある方法において、形成されるクラリスロマイシンの最初の相
がI相である。他の方法において、形成されるクラリスロマイシンの最初の相は
I相ではなく、むしろその後I相に変換される別の相である。
【0018】 本明細書で使用する場合、用語「スラリーにすること」及び「スラリーにされ
る」は、液体、好ましくは水の中で粒子を撹拌することを含むことが意図される
【0019】 本発明において、クラリスロマイシンの湿潤固体(wet solid)は、
例えばクラリスロマイシンをエタノールで処理し、濾過し、そして沈澱をエタノ
ールで洗浄することによって得られる。湿潤固体は水を用いて、好ましくは周囲
温度で、約1時間かけてスラリーにされる。スラリー化段階は、クラリスロマイ
シン及び水を撹拌することを含むことがある。
【0020】 クラリスロマイシンI相がスラリー化によってクラリスロマイシンII相に変換
された後、生じた結晶クラリスロマイシンII相は、好ましくは濾過によって単離
され、そしてオーブン、好ましくは減圧オーブン内で、周囲温度〜約70℃、好
ましくは約40℃〜約60℃、より更に好ましくは約50℃で乾燥され得る。好
ましくは、乾燥は減圧下で行われる。
【0021】 本明細書に記載の、I相をII相に変換することに関与する態様のうちのいずれ
かのスラリー化段階において、クラリスロマイシンI相は、クラリスロマイシン
I相1g当たり約2〜約25mlの水の中でスラリー化される。更に好ましくは、
クラリスロマイシンI相は、クラリスロマイシンI相1g当たり約3〜約10ml
の水の中でスラリー化される。最も好ましくは、クラリスロマイシンI相は、ク
ラリスロマイシンI相1g当たり約5mlの水の中でスラリー化される。
【0022】 本明細書の目的に関して、周囲温度は約20℃〜約25℃である。
【0023】 用語「処理」は、本明細書で使用する場合、上述した溶媒のうちのいずれかの
中で、クラリスロマイシンを懸濁し、洗浄し、混合し、結晶化し又は再結晶化す
ることを言及する。
【0024】 上文で指摘した様に、本発明に従うクラリスロマイシンII相の製造方法は、水
を用いてクラリスロマイシンI相をスラリーにし、クラリスロマイシンII相を形
成せしめる前に、最初にエリスロマイシンAをクラリスロマイシンに変換するこ
とを含んでもよい。このエリスロマイシンAからクラリスロマイシンへの変換は
、当業者によって使用される任意な方法によって実施され得る。通常、クラリス
ロマイシンは、エリスロマイシンAの6−ヒドロキシ基のメチル化によって製造
される。しかしながら、変換過程において、6−ヒドロキシ基のアルキル化前に
、潜在的にアルキル化剤と反応する、エリスロマイシンAにある様々な基、特に
ヒドロキシ基を保護する必要がある。クラリスロマイシンの製造方法の例は、例
えば、引用によってそれぞれその全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第
4,331,803号、第4,670,549号、第4,672,109号、第
4,990,602号、第5,858,986号、第5,844,105号及び
第5,945,405号に記載されている。一例として、米国特許第4,990
,602号及び第5,858,986号は、置換オキシム基を用いる9−オキソ
基の保護、C−2′及びC−4″ヒドロキシ基の保護、C−6ヒドロキシ基のメ
チル化、並びに保護基の脱オキシム(deoximation)及び除去によっ
て、エリスロマイシンAからクラリスロマイシンを製造する方法を記載している
。保護基の除去及び6−O−メチル−2′,4″−ビス(トリメチルシリル)−
エリスロマイシンA 9−O−(2−メトキシプロパ−2−イル)オキシム(又
は他の保護オキシム)の脱オキシムは、クラリスロマイシンを生成するために、
酸及び脱オキシム剤を用いる処理によって達成される。適当な脱オキシム剤の例
は、無機性の酸化硫黄化合物、例えば亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウ
ム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヒドロ硫酸ナトリウム、メタ重亜
硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、二チオン酸ナトリウム、亜硫酸水素カリ
ウム、チオ硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム等を含む。特に好ましい脱オキ
シム剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウム等である。脱保護は、
脱オキシムの前に行われてもよく、あるいは脱保護及び脱オキシムは、酸、例え
ばギ酸、及び脱オキシム剤を用いる処理によって、一段階(「ワンポット」合成
)で達成され得る。
【0025】 現在存在しているエリスロマイシンAからクラリスロマイシンへの様々な他の
変換方法又は将来考えられ得る方法も使用され得る。
【0026】I相をスラリーにすることによって形成されるクラリスロマイシンII相 本発明は更に、水中でクラリスロマイシンI相をスラリーにすることによって
製造されるクラリスロマイシンII相に関する。
【0027】I相をスラリーにすることによって形成されるクラリスロマイシンII相を含む医 薬組成物 本発明の別の観点は、治療上有効な量の、水中でI相をスラリーにすることに
よって製造されるクラリスロマイシンII相あるいは医薬として許容されるその塩
及び1又は複数の医薬で許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0028】 本発明の医薬組成物は、信頼のおける医療判断における、任意の許容される経
路によって、例えば経口、経直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所的(例
えば粉末、軟膏、又は点滴剤による)、頬側から、あるいは経口又は経鼻スプレ
ーとして、ヒト及び他の動物に投与される。好ましくは、本発明の医薬組成物は
、固体又は液体剤形における経口投与、非経口注射、あるいは直腸投与のために
調製される。
【0029】 用語「非経口」投与は、本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、
胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与形態に関する。
【0030】 非経口注射のための本発明の医薬組成物は、使用直前の滅菌注射溶液又は分散
液への再構成のために、例えば医薬として許容される滅菌水又は非水性溶液、分
散液、懸濁液又は乳濁液並びに滅菌粉末を含む。適当な水性及び非水性担体、希
釈剤、溶媒又は媒体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、及びそれらの適当な混合物
、植物油(例えばオリーブ油)、並びに注射可能な有機エステル、例えばオレイ
ン酸エチルを含む。適切な流動性が、例えばコーティング材料、例えばレシチン
の使用によって、分散の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、そし
て界面活性剤の使用によって維持され得る。
【0031】 本発明の医薬組成物はまた、1又は複数の佐剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、及び分散剤を含んでいてもよい。微生物の働きの予防は、抗菌剤及び抗真菌
剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の包含によっ
て保証され得る。更に、医薬組成物内に、1又は複数の等張剤、例えば糖、塩化
ナトリウム等を含むことも望ましいこともある。注射可能な医薬の形態の延長さ
れる吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼ
ラチンの包含によってもたらされることもある。
【0032】 いくつかの場合において、クラリスロマイシンII相の効果を延長させるために
、皮下又は筋肉内注射からのクラリスロマイシンII相の吸収を遅らせることが望
ましい。このことは、例えば、乏しい水溶性を有する結晶又は無定形材料の液体
懸濁液の使用によって達成され得る。クラリスロマイシンII相の吸収速度は、そ
の溶解速度に依存し、次に結晶サイズ及び結晶の形状に依存することがある。あ
るいは、非経口投与されるクラリスロマイシンII相の徐放性吸収は、油性媒体中
でのクラリスロマイシンII相の溶解又は懸濁によって達成され得る。
【0033】 注射可能な蓄積剤形は、生分解性ポリマー、例えばポリアクチド−ポリグリコ
リド内でのクラリスロマイシンII相のマイクロカプセルマトリックスを形成する
ことによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率及び利用する特定のポリ
マーの性質に依存して、クラリスロマイシンII相の放出速度が調節され得る。他
の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)を含む
。蓄積注射製剤も、身体の組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン
内にクラリスロマイシンII相を含めることによって調製される。
【0034】 前記注射製剤は、例えば細菌保持フィルターを介する濾過によって、又は使用
直前に滅菌水又は他の滅菌注射媒体に溶解又は分散され得る、滅菌性固体組成物
の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【0035】 経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒を含む
。その様な固体剤形において、クラリスロマイシンII相は、少なくとも1つの不
活性な、医薬として許容される賦形剤又は担体と混合され、ここで、その様な医
薬として許容される賦形剤又は担体は、クエン酸ナトリウム及びリン酸二カルシ
ウム並びに/あるいはa)充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、ス
クロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、b)結合剤、例えばカルボ
キシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スク
ロース、及びアカシア、c)保湿剤、例えばグリセロール、d)崩壊剤、例えば
寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸
塩、及び炭酸ナトリウム、e)溶液緩染剤、例えばパラフィン、f)吸収促進剤
、例えば第4級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えばセチルアルコール及び
グリセロールモノステアレート、h)吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト
クレー、並びにi)湿潤剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、
並びにそれらの混合物を含む。カプセル、錠剤及びピルの場合、当該剤形は更に
緩衝剤を含んで成ることもある。
【0036】 類似の相の固体組成物は更に、充填剤として軟カプセル及び硬カプセル中の充
填剤として、ラクトース又は乳糖並びに高分子量のポリエチレングリコール等を
用いて利用され得る。
【0037】 錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、医薬製造業界で周知
のコーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び他のコーティングを
用いて製造され得る。それらは任意に不透明剤を含むことがあり、そしてクラリ
スロマイシンII相のみを、又は好ましくは腸管のある部分において、任意に徐放
性で放出される様な組成物の一部であってもよい。使用され得る包埋組成物の例
は、ポリマー物質及びロウを含む。
【0038】 活性化合物は、適切な場合、1又は複数の賦形剤、例えば上文で言及した賦形
剤を有する、マイクロカプセル型剤形中にあってもよい。
【0039】 経口投与のための液体剤形は、医薬として許容される乳濁液、溶液、懸濁液、
シロップ及びエリクシルを含む。クラリスロマイシンII相に加えて、当該液体剤
形は、当業界で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、
可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸
エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ
コール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油
、落花生油、コーン油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロ
ール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビ
タン脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含むことがある。
【0040】 本発明に従う経口組成物は更に、1又は複数の佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤及
び懸濁剤、甘味剤、香料添加剤、及び香料を含んでいてもよい。
【0041】 活性化合物に加えて、懸濁液は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロ
ース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、並び
にそれらの混合物を含むことがある。
【0042】 経直腸又は経膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物を、室温で
固体であるが体温で液体となり、そしてその結果、直腸又は膣腔内で溶解し、そ
してクラリスロマイシンII相を放出する適当な非刺激性の賦形剤又は担体、例え
ばカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬のワックスと混合することに
よって製造され得る座薬である。
【0043】 本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当業界で知られて
いる様に、リポソームは通常リン脂質又は他の脂質物質に由来する。リポソーム
は、水性媒体中に分散される単層又は多層の水和性液体結晶によって形成される
。リポソームを形成し得る、任意な非毒性の、生理学的に許容され、かつ代謝可
能な脂質が使用され得る。リポソーム中の本組成物は、本発明の化合物に加えて
、安定化剤、防腐剤、賦形剤等を含むことがある。好ましい脂質は、天然、そし
て合成のリン脂質及びホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを
形成する方法は当業界で知られている。例えばPrescott, Ed., Methods in Cell
Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 を参照
のこと。
【0044】 本発明の化合物の局所的投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏及び吸入
薬を含む。クラリスロマイシンII相は、滅菌条件のもと、必要とされ得る医薬と
して許容される担体及び任意の必要な防腐剤、緩衝液、又は噴霧剤と混合される
。点眼製剤、眼軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲内であるとみなされる。
【0045】 本発明の医薬組成物中のクラリスロマイシンII相の事実上の調剤レベルは、特
定の患者にとって望ましい治療上の反応、組成物、及び投与形態を達成するため
に有効な量のクラリスロマイシンII相が得られる様に変更され得る。選択される
投与レベルは、種々の要因、例えば特定の化合物の活性、投与経路、処置される
症状の深刻度、患者の大きさ及び処置される患者の症状及びこれまでの病歴に依
存するだろう。しかしながら、所望の治療効果を達成するために必要以下のレベ
ルでクラリスロマイシンII相の量を開始し、そして所望の効果が達成されるまで
投与量を徐々に増大させることは当業者の技術範囲内である。従って、適切な治
療上の有効量は、処置のための適切な投与量の決定における経験を有する医師、
獣医又は他の医療従事者によって決定され得る。
【0046】 以下の例は、当業者が本発明を実施できる様に提供され、そして本発明の例示
に過ぎない。当該例は、特許請求の範囲で定義されている様に、本発明の範囲を
限定するものとして解されるべきではない。
【0047】例1 クラリスロマイシン(5g、含有量〜95%)は、還流時に60mlのエタノー
ルに溶解した。当該溶液を約10℃に冷却し、そして沈澱を濾過し、そして5ml
の冷却したエタノールで洗浄した。6gの湿潤固体が得られ、そして次に乾燥生
成物を得るために減圧下で50℃で乾燥し、その結果粉末X線回折解析(PXR
D)はクラリスロマイシンの結晶I相を示した。この様にして得られた生成物を
、周囲温度で約1時間、25mlの水の中で撹拌することによってスラリー化し、
そして次に固体物質を濾過した。粉末X線回折解析は、湿った生成物上で行われ
、そして当該生成物はII相の多形であると決定された。当該生成物を約50℃の
温度で減圧下乾燥した。最終生成物は4.5gの純粋なクラリスロマイシン(含
有量98%以上)のII相多形であった。
【0048】 例1は本発明の特定の態様を示しており、これはクラリスロマイシンI相をス
ラリーにすることによってII相に変換することを含む。本発明の開示に基づき、
例えば異なる量、温度、単離技術等が適用される場合、生成する生成物がクラリ
スロマイシンII相である限り、類似の方法が適用され、この中で当該方法の変数
が例に記載のものから変更されることは当業者にとって自明である。
【0049】 本発明は、クラリスロマイシンI相を水中でスラリーにすることによってクラ
リスロマイシンII相に変換するための方法、その様な方法によって製造されるク
ラリスロマイシンII相、及びI相をスラリーにすることによって製造されるクラ
リスロマイシンII相を含む医薬組成物を提供する。本発明はある例示的な態様に
関して記載されているが、明らかに要因又は段階が例示として表されていても、
上述した態様の多くの他の変化が存在することは当業者にとって自明であるだろ
う。これらの修飾は、本発明の教示の範囲内であると解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM, AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK ,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE, GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR ,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK, MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ, VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 シュワルツ,エディ イスラエル国,レチョボット,レメツ 70 (72)発明者 マサルワ,バセム イスラエル国,40400 タイベ,ピー.オ ー.ボックス 3857 Fターム(参考) 4C057 AA14 BB02 DD03 KK12 4C086 AA04 EA13 GA15 NA11 ZB35

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 クラリスロマイシンのI相多形をクラリスロマイシンのII相
    多形に変換するための方法であって、水の中でクラリスロマイシンI相を含んで
    成る固体をスラリーにすることを含んで成る方法。
  2. 【請求項2】 水を用いてクラリスロマイシンI相をスラリーにすることを
    含んで成る、クラリスロマイシンI相をクラリスロマイシンII相に変換するため
    の方法。
  3. 【請求項3】 クラリスロマイシンI相が、クラリスロマイシンI相1g当
    たり約2〜約25mlの水の中でスラリーにされる、請求項2に記載の方法。
  4. 【請求項4】 クラリスロマイシンI相が、クラリスロマイシンI相1g当
    たり約3〜約10mlの水の中でスラリーにされる、請求項2に記載の方法。
  5. 【請求項5】 スラリー化が周囲温度付近で行われる、請求項2に記載の方
    法。
  6. 【請求項6】 クラリスロマイシンI相を水でスラリーにすることから生じ
    るクラリスロマイシンII相を乾燥することを更に含んで成る、請求項2に記載の
    方法。
  7. 【請求項7】 乾燥が減圧下で行われる、請求項6に記載の方法。
  8. 【請求項8】 クラリスロマイシンII相を製造する方法であって、エリスロ
    マイシンAをクラリスロマイシンI相に変換し、そしてクラリスロマイシンI相
    を水でスラリーにしてクラリスロマイシンII相を形成せしめることを含んで成る
    方法。
  9. 【請求項9】 クラリスロマイシンI相が、クラリスロマイシンI相1g当
    たり約2〜約25mlの水の中でスラリーにされる、請求項8に記載の方法。
  10. 【請求項10】 クラリスロマイシンI相が、クラリスロマイシンI相1g
    当たり約3〜約10mlの水の中でスラリーにされる、請求項8に記載の方法。
  11. 【請求項11】 スラリー化が周囲温度付近で行われる、請求項8に記載の
    方法。
  12. 【請求項12】 クラリスロマイシンI相を水でスラリーにすることから生
    じするクラリスロマイシンII相を乾燥することを更に含んで成る、請求項8に記
    載の方法。
  13. 【請求項13】 乾燥が減圧下で行われる、請求項12に記載の方法。
  14. 【請求項14】 クラリスロマイシンI相を水でスラリーにすることによっ
    て形成される、クラリスロマイシンII相。
  15. 【請求項15】 治療上有効な量の、クラリスロマイシンI相を水でスラリ
    ーにすることによって形成されるクラリスロマイシンII相、及び少なくとも1つ
    の医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物。
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