ES2236023T3 - Procedimiento para preparacion de polimorfos de claritromicina. - Google Patents
Procedimiento para preparacion de polimorfos de claritromicina.Info
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Abstract
Procedimiento para convertir la Forma I polimórfica de la claritromicina en la Forma II polimórfica de la claritromicina, que comprende suspender un sólido que comprende la Forma I de la claritromicina en agua.
Description
Procedimiento para la preparación de polimorfos
de claritromicina.
La presente invención se refiere a procedimientos
para la preparación de la Forma polimórfica II de la claritromicina
mediante la suspensión de la Forma polimórfica I de la
claritromicina en agua.
Mediante la suspensión en agua, la Forma I de la
claritromicina se puede convertir en la Forma II de la
claritromicina.
La
6-O-metileritromicina A
(claritromicina) es un antibiótico macrólido semisintético
relacionado con la eritromicina A. La claritromicina presenta una
actividad antibactericida excelente contra las bacterias
grampositivas, contra algunas bacterias gramnegativas, bacterias
anaeróbicas, Mycoplasma, y Chlamydia. Resulta estable
bajo condiciones ácidas y resulta eficaz cuando se administra
oralmente. La claritromicina es una terapia útil para infecciones
del tracto respiratorio superior en niños y en adultos. La
claritromicina es estable bajo condiciones ácidas y es eficaz cuando
se administra oralmente.
La estructura química de la claritromicina es la
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se han identificado diversas formas cristalinas
de la claritromicina y/o solvatos de la claritromicina, "Forma
0", "Forma I", y "Forma II" según se indica en la
patente U.S. nº 5.945.405. La forma cristalina de la claritromicina
se identifica típicamente mediante los espectros de difracción de
rayos X en polvo. Las diferentes formas cristalinas de la
claritromicina pueden presentar diferente estabilidad térmica, coste
de preparación, características de disolución y
biodisponibilidad.
Se ha publicado que diversos procedimientos de
preparación de la claritromicina descritos en la literatura de
patentes resultan en formas diferentes de claritromicina. Se ha
publicado que la purificación de la claritromicina cruda convierte
una forma de claritromicina en otra forma. Por ejemplo, los
procedimientos en los que el compuesto se purifica mediante
recristalización de etanol, se han publicado que resultan en la
formación inicial del solvato de la Forma 0 (ver patente U.S. nº
5.945.405) o en la formación inicial de la Forma I (ver patente
U.S. nº 5.858.986). El solvato de la Forma 0 se puede utilizar como
agente terapéutico, según se da a conocer en la patente U.S. nº
5.945.405. La patente US nº 5.945.405 da a conocer que el solvato de
la Forma 0 se puede convertir en la Forma I no solvatada mediante
la eliminación del disolvente por secado a una temperatura de entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC. Otra forma, la Forma II,
se ha publicado que es relativamente estable de forma termodinámica
comparada con la Forma I. La claritromicina comercializada
actualmente en los Estados Unidos bajo la denominación comercial
Biaxin® se formula utilizando la Forma II.
Se han descrito diversos procedimientos para
convertir la Forma 0 o la Forma I de la claritromicina en la Forma
II. Uno de dichos procedimientos, según se da a conocer en la
patente U.S. nº 4.945.405 y en la patente U.S. nº 5.858.986, es
calentar la Forma 0 bajo vacío a una temperatura de entre
aproximadamente 70ºC y 110ºC. Según esta patente, el solvato de
Forma 0 se convierte primero en la Forma I de la claritromicina y a
continuación en la Forma II. Este procedimiento se da a conocer en
la patente U.S. nº 4.945.405 y en la patente U.S. nº 5.858.986. Sin
embargo, la etapa de secado bajo vacío de convertir la Forma 0 en
la Forma II resultará costosa tanto en energía como en la
manipulación de material. La Forma II de la claritromicina se ha
publicado que se forma cuando la Forma I se cristaliza a partir de
varios disolventes, incluyendo etanol y agua (patente U.S. nº
5.844.105).
La presente invención se refiere a procedimientos
para producir formas polimórficas de la claritromicina mediante la
suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua. Mediante la
suspensión en agua, la Forma I de la claritromicina se puede
convertir en la Forma II de la claritromicina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para convertir la Forma I de la claritromicina en la
Forma II de la claritromicina, que incluye suspender la Forma I de
la claritromicina en agua. La presente invención se refiere asimismo
a procedimientos para la preparación de la Forma II de la
claritromicina mediante la conversión de la eritromicina A en
claritromicina y a continuación, convertir la Forma I de la
claritromicina en la Forma II de la claritromicina por
suspensión.
Se ha encontrado que la Forma I de la
claritromicina experimenta la transformación a la Forma II mediante
la simple suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua. El
presente procedimiento para convertir la Forma I de la
claritromicina en la Forma II es más simple y menos caro que los
procedimientos descritos anteriormente de conversión de la Forma I
en la Forma II, que requieren por ejemplo, la utilización de
disolventes orgánicos tales como el etanol.
La Forma II preparada mediante este procedimiento
se puede formular en las composiciones farmacéuticas que incluyen
una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma II de la
claritromicina y uno o más vehículos aceptables farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar como un
antibiótico terapéuticamente eficaz.
Los términos
"6-O-metiletiromicina A" y
"claritromicina" se utilizan de forma indistinta en la
presente memoria y quieren significar la inclusión de claritromicina
en cualquier forma cristalina o mezclas de las mismas, además de
sólidos amorfos, jarabes, o semisólidos que comprenden
6-O-metileritromicina A en cualquier
estado de pureza, a menos que se especifique lo contrario, o según
requiera el contexto.
El término "Forma I" se utiliza en la
presente memoria para significar la Forma I cristalina de la
claritromicina. La Forma I se ha caracterizado por las posiciones
del ángulo 2-theta en el espectro de difracción de
rayos X en polvo de 5,2\pm0,2, 6,7\pm0,2, 10,2º\pm0,2,
12,3\pm0,2, 14,2º\pm0,2, 15,4º\pm0,2, 15,7º\pm0,2 y
16,4\pm0,2. La Forma I se ha caracterizado asimismo por una
transición exotérmica a 132,2ºC mediante calorimetría de
exploración diferencial, y mediante picos endotérmicos a 223,4ºC y
283,3ºC, seguidos de un pico exotérmico a 306,9ºC.
El término "Forma II" se utiliza en la
presente memoria para referirse a la Forma II cristalina de la
claritromicina. La Forma II se ha caracterizado mediante posiciones
del ángulo 2-theta en el espectro de difracción de
rayos X en polvo de 8,5º\pm0,2, 9,5\pm0,2, 10,8º\pm0,2,
11,5\pm0,2, 11,9\pm0,2, 12,4\pm0,2, 13,7º\pm0,2,
14,1º\pm0,2, 15,2\pm0,2, 16,5\pm0,2, 16,9º\pm0,2,
17,3º\pm0,2, 18,1\pm0,2, 18,4º\pm0,2, 19,0º\pm0,2,
19,9\pm0,2, y 20,5\pm0,2. La Forma II se ha caracterizado
asimismo por la fusión a 223,4ºC, y mediante un pico endotérmico a
283,3ºC por calorimetría de exploración diferen-
cial.
cial.
El término "Forma 0" se utiliza en la
presente memoria para significar la Forma 0 cristalina o la Forma 0
solvatada de la
6-O-metileritromicina A. La Forma 0
solvatada se caracteriza por las posiciones del ángulo
2-theta en el espectro de difracción de rayos X en
polvo de 4,6º\pm0,2, 6,5º\pm0,2, 7,6º\pm0,2, 9,2º\pm0,2,
10,2º\pm0,2, 11,0º\pm0,2, 11,6º\pm0,2, 12,5º\pm0,2,
13,8º\pm0,2, 14,8º\pm0,2, 17,0º\pm0,2, 18,2º\pm0,2,
18,9º\pm0,2, y 19,5º\pm0,2. Este espectro puede variar algo
dependiendo del disolvente. Por ejemplo una Forma 0 de etanolato se
puede caracterizar por las posiciones del ángulo
2-theta de 4,7º\pm0,2, 6,6º\pm0,2,
7,7º\pm0,2, 9,3º\pm0,2, 10,4º\pm0,2, 11,1º\pm0,2,
11,9º\pm0,2, 12,7º\pm0,2, 13,9º\pm0,2, 15,0º\pm0,2,
17,2º\pm0,2, 18,5º\pm0,2, 19,1º\pm0,2, 19,7º\pm0,2,
23,1º\pm0,2 y 24,0º\pm0,2.
La presente invención se refiere a procedimientos
para convertir la Forma I de la claritromicina en la Forma II de la
claritromicina, que incluyen la suspensión de la Forma I de la
claritromicina en agua. La presente invención se refiere asimismo a
un procedimiento para la preparación de la Forma II de la
claritromicina a partir de la eritromicina A, que incluye la
suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua. En una forma
de realización, este procedimiento comprende primero convertir la
eritromicina A en claritromicina y a continuación suspender la Forma
I de la claritromicina en agua para formar la Forma II de la
claritromicina. Existen diversos procedimientos mediante los cuales
la claritromicina se puede formar a partir de eritromicina A, según
se describe a continuación. En algunos de estos procedimientos, la
forma inicial de la claritromicina que se forma es la Forma I. En
otros procedimientos, la forma inicial de la claritromicina que se
forma no es la Forma I, sino más bien otra forma que se convierte
posteriormente en la Forma I.
Tal como se utiliza en la presente memoria, los
términos "suspensión" y "suspendido" intentan incluir las
partículas de agitación en un líquido, preferentemente agua.
En la presente invención, se obtiene un sólido
húmedo de claritromicina, por ejemplo, mediante tratamiento de la
claritromicina con etanol, filtrando y lavando el precipitado con
etanol. El sólido húmedo se suspende en agua, preferentemente a
temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 hora. La etapa de
suspensión puede comprender la agitación de la claritromicina y el
agua.
Después de que la Forma I de la claritromicina se
convierta en la Forma II de la claritromicina mediante suspensión,
la Forma II de la claritromicina cristalina que resulta se puede
aislar a continuación, preferentemente mediante filtración y secado
en un horno, preferentemente en un horno de vacío, a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 70ºC,
preferentemente entre 40ºC y 60ºC, incluso más preferentemente 50ºC.
Preferentemente, el secado tiene lugar bajo vacío.
En la etapa de suspensión de cualquiera de las
formas de realización que implican convertir la Forma I en la Forma
II descritas en la presente memoria, la Forma I de la
claritromicina se suspende en 2 a 25 ml de agua por gramo de la
Forma I de la claritromicina. Más preferentemente la Forma I de la
claritromicina se suspende en 3 a 10 ml de agua por gramo de la
Forma I de la claritromicina. Más preferentemente la Forma I de la
claritromicina se suspende en 5 ml de agua por gramo de la Forma I
de la claritromicina.
Para los objetivos de la presente especificación,
la temperatura ambiente está comprendida entre aproximadamente 20ºC
y aproximadamente 25ºC.
El término "tratando" tal como se utiliza en
la presente memoria se refiere a la suspensión, disolución, lavado,
mezclado, cristalizado o recristalizado de la claritromicina en
cualquiera de los disolventes descritos anterior-
mente.
mente.
Tal como se ha indicado anteriormente, los
procedimientos para la preparación de la Forma II de la
claritromicina según la presente invención pueden comprender
primero la conversión de la eritromicina A en claritromicina antes
de la suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua para
formar la Forma II de la claritromicina. Esta conversión de
eritromicina A en claritromicina se puede realizar mediante
cualquier procedimiento utilizado por estos en la técnica. En
general, la claritromicina se prepara mediante la metilación del
grupo 6-hidroxi de la eritromicina A. Sin embargo,
en el procedimiento de conversión es necesario proteger diversos
grupos, especialmente los grupos hidroxi en las posiciones de
eritromicina A, que son potencialmente reactivos con agentes
alquilantes, antes de la alquilación del grupo
6-hidroxi. Ejemplos de procedimientos de
preparación de la claritromicina se describen por ejemplo, en las
patentes U.S. nº 4.331.803, nº 4.670.549, nº 4.672.109, nº
4.990.602, nº 5.858.986, nº 5.844.105 y nº 5.945.405. A modo de
ejemplo, las patentes U.S. nº 4.990.602 y 5.858.986 dan a conocer un
procedimiento para la preparación de la claritromicina a partir de
la eritromicina A mediante la protección del grupo
9-oxo con un grupo oxima sustituido, la protección
del los grupos hidroxilo C-2' y
C-4'', la metilación del grupo hidroxilo
C-6, y la desoximación y eliminación de los grupos
protectores. A continuación se lleva a cabo la eliminación de los
grupos protectores y la desoximación de
6-O-metil-2',
4''-bis(trimetilsilil)-eritromicina
A
9-O-(2-metoxiprop-2-il)oxima
(u otra oxima protegida) mediante el tratamiento con ácido y agente
desoximante para proporcionar claritromicina. Ejemplos de agentes
desoximantes adecuados comprenden compuestos de óxido de azufre
inorgánico tales como hidrogenosulfito de sodio, pirosulfato de
sodio, tiosulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de
sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, ditionato de
sodio, hidrogenosulfito de potasio, tiosulfato de potasio,
metabisulfito de potasio y similares. Los agentes desoximantes
particularmente preferidos son el metabisulfito de sodio, el
bisulfito de sodio y similares. La desprotección puede ocurrir
antes de la desoximación o desprotección y la desoximación se puede
llevar a cabo en una etapa única (síntesis "de una etapa")
mediante tratamiento con ácido, tal como ácido fórmico, y
agente
desoximante.
desoximante.
Se pueden utilizar asimismo otros procedimientos
distintos para la conversión de eritromicina A en claritromicina que
existen actualmente o procedimientos que se pueden contemplar en el
futuro.
Se proporciona el ejemplo siguiente para
capacitar a un experto en la materia para que pueda llevar a la
práctica la presente invención y es meramente ilustrativo de la
presente invención. El Ejemplo no se debería interpretar como
limitativo del alcance de la presente invención según se define en
las reivindicaciones.
Se disolvió la claritromicina (5 g, ensayo
\sim95%) en 60 mililitros de etanol a reflujo. A continuación se
enfrió la solución a aproximadamente 10ºC y el precipitado se
filtró y se lavó con 5 mililitros de etanol frío. Se obtuvieron 6
gramos de sólido húmedo y a continuación se secaron a 50ºC bajo
vacío para obtener el producto seco, cuyo análisis de difracción de
rayos X en polvo (PXRD) indicó era la Forma I cristalina de la
claritromicina. El producto obtenido de esta manera se suspendió
mediante agitación en 25 mililitros de agua a temperatura ambiente
durante aproximadamente 1 hora y a continuación se filtró la
sustancia sólida. Se realizó un análisis de difracción de rayos X
en polvo del producto húmedo y se determinó que el producto era
polimorfo II. El producto se secó a una temperatura de
aproximadamente 50ºC bajo vacío. El producto final fue 4,5 gramos
de claritromicina pura (ensayo superior a 98%) de la Forma II
polimórfica.
El Ejemplo 1 muestra una forma de realización
particular de la presente invención, que incluye convertir la Forma
I de la claritromicina en la Forma II mediante suspensión.
Resultaría evidente para los expertos en la materia basada en la
presente descripción que se pueden utilizar procedimientos
similares en los que se varían los parámetros de procedimiento a
partir de los del ejemplo, por ejemplo si se utilizan diferentes
cantidades, temperaturas, técnicas de aislamiento, etc., mientras
que el producto que se obtenga sea la Forma II de la
claritromicina.
La presente invención proporciona procedimientos
para convertir la Forma I de la claritromicina en la Forma II de la
claritromicina mediante la suspensión en agua.
Claims (13)
1. Procedimiento para convertir la Forma I
polimórfica de la claritromicina en la Forma II polimórfica de la
claritromicina, que comprende suspender un sólido que comprende la
Forma I de la claritromicina en agua.
2. Procedimiento para convertir la Forma I de la
claritromicina en la Forma II de la claritromicina que comprende la
suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que la Forma I de la claritromicina se suspende en
aproximadamente 2 a aproximadamente 25 ml de agua por gramo de
Forma I de la claritromicina.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que la Forma I de la claritromicina se suspende en
aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 ml de agua por gramo de
Forma I de la claritromicina.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la suspensión tiene lugar a
aproximadamente temperatura ambiente.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además el secado de la
Forma II de la claritromicina que resulta de la suspensión de la
Forma I de la claritromicina en agua.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el
que el secado tiene lugar bajo vacío.
8. Procedimiento para la preparación de la Forma
II de la claritromicina que comprende convertir la eritromicina A en
la Forma I de la claritromicina; y la suspensión de la Forma I de
la claritromicina en agua para formar la Forma II de la
claritromicina.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el
que la Forma I de la claritromicina se suspende en aproximadamente
de 2 a aproximadamente 25 ml de agua por gramo de la Forma I de la
claritromicina.
10. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que la Forma I de la claritromicina se suspende en
aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 ml de agua por gramo de la
Forma I de la claritromicina.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en el que la suspensión tiene lugar a
aproximadamente temperatura ambiente.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11, que comprende además el secado de la Forma
II de la claritromicina que resulta de la suspensión de la Forma I
de la claritromicina en agua.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el secado tiene lugar bajo vacío.
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