ES2207403B1 - Preparacion de azitromicina en su forma dihidrato cristalina. - Google Patents
Preparacion de azitromicina en su forma dihidrato cristalina.Info
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Abstract
La invención describe un procedimiento en el que el producto final se obtiene por cristalización desde una solución de azitromicina en Terc.Butanol, bien por adición de agua, bien por adición de esa disolución sobre una mezcla de eter de petroleo/agua. La invención describe métodos analíticos para diferenciar las formas no cristalina y la dihidrato cristalizada de azitromicina.
Description
Preparación de azitromicina en su forma dihidrato
cristalina.
La invención se refiere a la obtención de
azitromicina en su forma dihidrato cristalina, así como a la
caracterización de la forma no cristalina y a su diferenciación
respecto de la forma dihidrato cristalina.
Azitromicina, es el nombre genérico del azálido
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A, cuyo nombre sistemático es
13-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo-hexopiranosil)oxi]
-2-etil-3,4,10-trihidroxi-3,5,6,8,10,
12,14-heptametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta
-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona.
La azitromicina es un macrólido semisintético que
presenta una excelente actividad antimicrobiana frente a bacterias
gram-positivas y frente a algunas
gram-negativas (H.A. Kirst, G.D. Sides,
Antimicrob. Agents. Chemother. 1989, 33,
1419-1422). El uso clínico de este macrólido está
aportando nuevas aplicaciones al mostrarse útil en el tratamiento
de infecciones oportunistas (F. Lecomte, Rev. Med. Interne
1998, 19(4), 255-61; S.
Alvarez-Elcoro, Mayo Clin. Proc. 1999,
74(6), 613-34; J. Schater, Lancet,
1999, 354(9179), 630-35).
En el Esquema de Reacción 1 se indican las
distintas rutas de síntesis de azitromicina 1. Los nombres de los
productos representados en dicho Esquema de Reacción 1 se recogen
en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a la página
siguiente)
\newpage
Esquema de Reacción
1
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Producto n° \+ Nombre \cr 1 \+ azitromicina\cr 2 \+
oxima de la eritromicina A\cr 3 \+
9-desoxo-6-desoxi-6,9-epoxi-9,9a-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (6,9-iminoéter)\cr 4 \+
9-desoxo-11-desoxi-9,11-epoxi-9,9a-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (9,11-iminoéter)\cr 5 \+
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (azaeritromicina A)\cr 6 \+
11,12-hidrógenoortoborato de
9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-
homoeritromicina A (11,12\cr \+ -hidrógeno-borato
de azaeritromicina)\cr 7 \+
11,12-hidrógenoortoborato de
9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-
homoeritromicina A\cr \+ (11,12-hidrógenoborato de
azitromicina)\cr}
En la Tabla 2 se relacionan las diferentes rutas
de síntesis (A, B, C, D y E) de azitromicina mostradas en el
Esquema de Reacción 1, con las publicaciones en las que aparecen
descritas, los autores y solicitantes que las describen.
| Ruta | Patente | Publicación | Autor | Solicitante |
| A | US 4328334 | J. Chem. Soc. Perkin Trans I, | ||
| US 4517359 | 1986, 1881 | |||
| J. Chem. Res., 1988, 132 | S. Djokic | PLIVA | ||
| Ídem miniprint, 1988, 1239 | ||||
| B | US 4474768 | G.M. Bright | PFIZER | |
| C | US 5686587 | |||
| EP 0699207 | B.V. Yang | PFIZER | ||
| ES 2104386 | ||||
| D | US 5869629 | J. Org. Chem., 1997, 62, | ||
| EP 0827965 | (21), 7479-7481 | M. Bayod | ASTUR PHARMA | |
| ES 2122905 | Magn. Reson. Chem., 1998, | |||
| 36, 217-225 | ||||
| E | EP 0879823 | W. Heggie | HOVIONE |
Los estudios de elucidación estructural
realizados sobre la azitromicina han puesto de manifiesto su
existencia en dos formas cristalinas: la forma monohidrato
(higroscópica), y la forma dihidrato cristalina (no higroscópica),
siendo esta última la forma preferida para su manipulación con el
objetivo de preparar formulaciones de uso terapéutico, tal como se
describe en EP 298650.
La azitromicina dihidrato cristalina es
fácilmente distinguible de la azitromicina monohidrato cristalina
mediante los siguientes ensayos diferenciales:
- a)
- la forma dihidrato cristalina mantiene constante su contenido porcentual en agua en unos valores (4,5-5%) muy próximos al valor teórico (4,6%),
- b)
- el análisis de DSC (Calorimetría Diferencial de Barrido) de la forma dihidrato muestra la presencia de una única endoterma que puede variar entre 115 y 135°C, con una energía absorbida en el proceso que oscila entre 27 y 34 cal/g,
- c)
- cada forma cristalina ofrece su propio y característico espectro de Difracción de Rayos X (DRX), y
- d)
- los espectros de infrarrojo en KBr de ambas formas cristalinas presentan claras diferencias:
\newpage
| Azitromicina dihidrato | Azitromicina monohidrato |
| \nu(cm^{-1}) | \nu(cm^{-1}) |
| 3560 y 3496, 2 bandas agudas | 3500, 1 banda ancha |
| 1344 | no presenta |
| 1282 y 1268, 2 bandas agudas | 1280 |
| 1083 | no presenta |
Recientemente también se han diferenciado las
formas cristalinas de azitromicina mediante sus distintos espectros
de difracción de polvo de rayos X.
Se han descrito distintos procedimientos de
preparación de dichas formas cristalinas de azitromicina, entre los
que pueden citarse los siguientes:
- 1.
- Azitromicina monohidrato higroscópica: por recristalización de etanol/agua (EP 101186, US 4.474.768, EP 298650 y M. Bayod, J. Org. Chem. 1997, 62(21), 7479-7481); y
- 2.
- Azitromicina dihidrato cristalina: por recristalización de tetrahidrofurano/éter de petróleo/agua (EP 298650, WO 89/00576 y ES 2038756), por recristalización de acetona/agua (CN 1093370, EC 95-1389, EP 827965, ES 2122905, US 5.869.629, S. Djokic, J. Chem. Res., 1988, 132, y M. Bayod J. Org. Chem. 1997, 62(21), 7479-7481), por recristalización de otros disolventes, por ejemplo, metanol, dimetilformamida, acetonitrilo o dioxano, y agua (CN 1093370) o por precipitación mediante adición de una base a una disolución acuosa ácida de azitromicina conteniendo acetona (EP 941999).
También se encuentran descritos dos casos de
síntesis de azitromicina, que no deberían corresponder con ninguna
de dichas formas cristalinas, puesto que el aislamiento del
producto se realiza mediante simple evaporación a sequedad de las
disoluciones del producto, concretamente, mediante evaporación de
cloruro de metileno (WO 94/26758, EP 699207, US 5.686.587 y ES
2104386) o mediante evaporación de cloroformo (BE 892357 y US
4.517.359). Los métodos analíticos utilizados en dichos documentos
no permiten caracterizar la forma no cristalina de
azitromicina.
La Figura 1 muestra los espectros de, infrarrojo
de la azitromicina no cristalina (Figura 1A) y de la azitromicina
dihidrato cristalina (Figura 1B). En las gráficas se representa
\nu (cm^{-1}) en el eje de abcisas frente al porcentaje de
trasmitancia en el eje de las ordenadas.
La Figura 2 muestra los termogramas de la
azitromocina no cristalina (Figura 2A) y de la azitromicina
dihidrato cristalina (Figura 2B). En las gráficas se representa la
temperatura en °C en el eje de las abscisas, frente al flujo de
calor expresado en Watios/gramo (W/g) en el eje de ordenadas.
La Figura 3 muestra los espectros de DRX de la
azitromicina no cristalina (Figura 3A) y de la azitromicina
dihidrato cristalina (Figura 3B). En las gráficas se representa el
ángulo 2\theta en el eje de las abscisas y el número de cuentas
en el eje de ordenadas.
La invención proporciona un procedimiento para la
preparación de azitromicina en su forma dihidrato cristalina,
caracterizado por la cristalización de azitromicina utilizando una
mezcla de terc-butanol/agua. En este procedimiento la
azitromicina monohidrato cristalina se disuelve en
terc-butanol y tras la adición de agua se deja cristalizar
entre 48 y 72 horas.
La invención también proporciona un procedimiento
para la preparación de azitromicina en su forma dihidrato
cristalina, caracterizado por la cristalización de azitromicina
utilizando una mezcla de terc-butanol/éter de petróleo/agua.
En este procedimiento la azitromicina monohidrato cristalina se
disuelve en terc-butanol y tras su adición sobre una mezcla
de éter de petróleo y agua se deja cristalizar entre 48 y 72
horas.
Asimismo, la invención proporciona un
procedimiento para la obtención de azitromicina en su forma
dihidrato cristalina a partir de
11,12-hidrogenoortoborato de
9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina
A, que comprende en general, hidrolizar dicho compuesto para
obtener azitromicina, que si se desea puede ser aislada, disolver
la azitromicina en un alcohol alifático, por ejemplo, etanol,
isopropanol o terc-butanol, y, cristalizar la azitromicina
en la forma dihidrato cristalina mediante la adición de agua o
mediante la adición sobre una mezcla de éter de petróleo/agua.
De forma más concreta, la invención proporciona
un procedimiento para la preparación de
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A (Azitromicina) en su forma dihidrato cristalina que
comprende:
- a)
- hidrolizar 11,12-hidrógenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina A en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, acetonitrilo, etanol o metanol, por la acción de un ácido diluido, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido oxálico, a temperatura ambiente, en un rango de pH comprendido entre 2 y 4, para obtener azitromicina,
- b)
- disolver la azitromicina en terc-butanol, y
- c)
- cristalizar la azitromicina en la forma dihidrato cristalina mediante la adición de agua.
La invención también proporciona un procedimiento
para la preparación de
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A (Azitromicina) en su forma dihidrato cristalina que comprende:
- a)
- hidrolizar 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina A en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, acetonitrilo, etanol o metanol, por la acción de un ácido diluido, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido oxálico, a temperatura ambiente, en un rango de pH comprendido entre 2 y 4, para obtener azitromicina,
- b)
- disolver la azitromicina en terc-butanol, y
- c)
- cristalizar la azitromicina en la forma dihidrato cristalina mediante la adición sobre una mezcla de éter de petróleo/agua.
Las ventajas de los procedimientos objeto de esta
invención son esencialmente de tipo práctico a la hora de su
aplicación a escala industrial ya que:
- -
- los procedimientos de cristalización objeto de esta invención, al ser auténticos procesos de cristalización (formación lenta de cristales), mejoran notablemente la homogeneidad de lotes y su distribución de partículas, minimizándose la presencia de la fracción de producto no cristalino (detectada mediante DRX y DSC) presente siempre en la azitromicina dihidrato cristalina obtenida por los diferentes procedimientos conocidos (véase el apartado relativo a los Antecedentes de la invención).
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a la caracterización de la azitromicina en su forma no cristalina y
su clara diferenciación de las formas cristalinas (dihidrato y
monohidrato) de azitromicina mediante el empleo de técnicas de
espectroscopía de infrarrojos, DSC, DRX, higroscopicidad y ensayo
de cristalinidad mediante microscopio de luz polarizada. Las
diferencias observadas entre la azitromicina dihidrato cristalina y
la azitromicina no cristalina, utilizando las técnicas analíticas
antes citadas, se recogen a continuación.
Los espectros de infrarrojo (en KBr) de ambas
formas de azitromicina realizados en un FT-IR
Nicolet 7 Impact 410 presentan claras diferencias entre sí (véase
la Figura 1).
| Azitromicina dihidrato cristalina | Azitromicina no cristalina |
| \nu(cm^{-1}) | \nu(cm^{-1}) |
| 3560 y 3496, 2 bandas agudas | 3500, 1 banda ancha |
| 1344 | No presenta |
| 1282, 1268, 1251, 3 bandas agudas | 1280 y 1257, 2 bandas agudas |
| 1083 | No presenta |
En la Figura 2 se muestran los termogramas
obtenidos realizando barridos entre 20°C y 300°C, en atmósfera de
nitrógeno y con una velocidad de barrido de 5°C/min. El termograma
de la forma no cristalina no presenta pico de fusión, lo que lo
diferencia claramente del termograma de la azitromicina dihidrato
cristalina.
Los espectros de DRX se llevaron a cabo con un
difractómetro marca Philips® 7 PW 1710. En la Figura 3 se
representan los resultados con el software del propio
difractómetro. La azitromicina no cristalina presenta un patrón de
difracción caracterizado por la ausencia de máximos definidos de
difracción de Rayos X, por lo que el sólido se considera
amorfo.
La azitromicina no cristalina se muestra
moderadamente higroscópica. Dos muestras de azitromicina no
cristalina con un contenido en agua del 3%, se colocaron en un
desecador con una atmósfera de humedad relativa superior al 75%.
Transcurridas 8 horas, el contenido en agua de la primera muestra
es del 5,3%, a las 72 horas el contenido en agua de la segunda
muestra es del 9,9%.
La azitromicina no cristalina evidencia
cristalinidad negativa, pues sus partículas no muestran
birrefringencia.
Se disuelven 89 g de
9-desoxo-6-desoxi-6,9-epoxi-9,9a-dihidro-9a-aza-homoeritromicina
A en 450 ml de metanol y se enfría entre -5°C y -10°C. Manteniendo
la temperatura entre los valores mencionados se adicionan 16
porciones de 2,2 g de borohidruro sódico cada una. Se mantienen las
condiciones de agitación y temperatura durante 2 h adicionales y se
deja que la masa de reacción alcance los 20°C. Después de 20 h se
evapora el metanol a sequedad. El residuo se disuelve en 500 ml de
cloruro de metileno y 750 ml de agua, agitándose durante 30 min. Se
separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae con 250 ml de
cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se filtra sobre
celite, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a
sequedad para dar 85 g de 11,12-hidrogenoortoborato
de
9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-homoeritromicina
A.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
IR (KBr) \+ \nu_{max} = 3500, 2980, 2960, 1730, 1470, 1390, 1170,
1090, 1060 cm ^{-1} \cr ^{1} H-RMN (CDCl _{3} )
\+ \delta = 2,21 (NMe _{2} ), 3,27 (OMe) ppm\cr (parcial)\+\cr
^{13} C-RMN (CDCl _{3} ) \+ \delta = 180,0 (C=O),
79,63 (C _{11} ), 76,46 (C _{12} )\cr (parcial) \+
58,7(C _{10} ), 57,1(C _{9} ), 49,4 (OMe), 40,2
(NMe _{2} ) ppm\cr ^{11} B-RMN (CDCl _{3} ) \+
\delta = 9,9 ppm \qquad \omega_{1/2} = 200 Hz\cr TLC \+ rf =
0,28 (éter de petróleo:acetato de etilo:dietilamina 75:25:10;
revelador:etanol/vainillina\cr \+
(ác.sulfúrico)\cr}
Se disuelven 50 g de
11,12-hidrogenoortoborato de
9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-homoeritromicina
A en 500 ml de cloroformo y se adiciona una mezcla de 5,5 ml de
ácido fórmico y 11,75 ml de formaldehído acuoso al
35-40%. La masa de reacción se calienta a reflujo
durante 14 h, y posteriormente se enfría a 15-20°C.
Se adicionan 500 ml de agua y se lleva a pH=4 por adición de ácido
sulfúrico al 20%. Se agita durante 15 min y se separa la fase
orgánica que se desprecia. A la fase acuosa ácida se adicionan 350
m1 de cloruro de metileno, y se adiciona sosa 48% hasta pH=9 de la
fase acuosa. Se agita 15 min y se separa la fase orgánica inferior.
La fase acuosa alcalina se extrae con 2 x 100 ml de cloruro de
metileno. Las fases orgánicas se reúnen y se filtra sobre celite,
se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora a sequedad. El
residuo obtenido se lava 2 veces con 250 ml de éter etílico,
obteniéndose un residuo seco de 29 g de
11,12-hidrogenoortoborato de
9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina
A.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
IR (KBr) \+ \nu_{max} = 3500, 1730, 1470, 1390, 1090, 1070
cm ^{-1} \cr ^{1} H-RMN (CDCl _{3} ) \+ \delta =
2,00 (NMe _{2} ), 2,30 (NMe), 3,37 (OMe) ppm\cr (parcial)\+\cr
^{13} C-RMN (CDCl _{3} ) \+ \delta = 179,9 (C=O),
79,40 (C _{11} ), 77,09 C _{12} ),\cr (parcial) \+
68,84(C _{9} ), 64,08(C _{10} ), 49,36 (OMe), 40,18
(NMe _{2} ), 34,39 (NMe) ppm\cr ^{11} B-RMN
(CDCl _{3} ) \+ \delta = 10,1 ppm \qquad \omega_{1/2} = 180
Hz\cr m/e \+ M ^{+} = 775,5\cr TLC \+ rf = 0,38 (éter de
petróleo:acetato de etilo:dietilamina 75:25:10;
revelador:etanol/vainillina\cr \+
(ác.sulfúrico)\cr}
Se disuelven 22 g de
11,12-hidrogenoortoborato de
9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina
A en 250 ml de acetonitrilo y se adicionan 125 ml de agua. Se
adiciona ácido sulfúrico 20% hasta pH=2 y se mantiene la agitación
durante 30 min. Se descarga la disolución ácida sobre una mezcla de
350 ml de cloruro de metileno y 350 ml de agua, adicionado sosa 48%
de manera inmediata hasta que el pH de la fase acuosa es 9. Se
agita 15 min y se separa la fase orgánica inferior. La fase acuosa
alcalina se extrae con 2 x 100 ml de cloruro de metileno. Se reúne
el cloruro de metileno, se filtra sobre celite y se evapora a
sequedad. El residuo se disuelve en 50 ml de etanol y se adicionan
durante 30 min 60 ml de agua. Se deja precipitar durante 2 h, se
filtra y se seca a vacío y 40°C para dar 15 g de
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A (Azitromicina).
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
IR (KBr) \+ \nu_{max} = 3500, 3000, 2970, 1740, 1470, 1380, 1280,
1060 cm ^{-1} \cr ^{1} H-RMN (CDCl _{3} ) \+
\delta = 2,31 (NMe _{2} ), 2,34 (NMe), 3,38 (OMe) ppm\cr
(parcial)\+\cr ^{13} C-RMN (CDCl _{3} ) \+
\delta = 178,9 (C=O), 73,08 (C _{12} ), 72,32 C _{11} ),\cr
(parcial) \+ 69,88(C _{9} ), 62,43(C _{10} ), 49,37
(OMe), 40,23 (NMe _{2} ), 35,92 (NMe) ppm\cr m/e \+ M ^{+} =
775,5\cr HPLC \+ corresponde según USP XXIII (Farmacopea de los
Estados Unidos XXIII)\cr TLC \+ rf = 0,62 (éter de petróleo:acetato
de etilo:dietilamina 75:25:10; revelador:etanol/vainillina\cr \+
(ác.sulfúrico)\cr}
Se disuelven 25 g de azitromicina monohidrato
cristalina en 130 ml de terc-butanol calentado a 30°C. La
disolución se filtra y se le adicionan durante 6 h 130 ml de agua.
Mediante adición de NaOH 2N se lleva la disolución a pH=11. Se
enfría la disolución por debajo de 10°C y se agita entre 48 y 72 h.
Se filtra y se seca (80 mm Hg / 25°C) para dar 15 g de azitromicina
dihidrato.
IR (KBr) \nu_{max} = 3560, 3496, 1740, 1470,
1380, 1344, 1282, 1268, 1251, 1083 cm^{-1}
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
(parcial), ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) (parcial), m/e,
TLC, y HPLC idénticos a los del compuesto del Ejemplo 3.
Se disuelven 25 g de azitromicina monohidrato
cristalina en 50 ml de terc-butanol calentado a 30°C. La
disolución se filtra y se descarga sobre una mezcla de 500 ml de
éter de petróleo y 20 ml de agua. Se enfría la mezcla por debajo de
10°C y se agita entre 48 y 72 h. Se filtra y se seca (80 mm
Hg/25°C) para dar 12 g de azitromicina dihidrato.
IR (KBr), ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) (parcial), ^{13}C-RMN (CDCl_{3})
(parcial), m/e, TLC, y HPLC idénticos a los del compuesto del
Ejemplo 4.
Claims (4)
1. Un procedimiento para la preparación de
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A (Azitromicina) en su forma dihidrato cristalina
caracterizado porque se disuelve azitromicina en
terc-butanol y se cristaliza mediante la adición de
agua.
2. Un procedimiento para la preparación de
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A (Azitromicina) en su forma dihidrato cristalina
caracterizado porque se disuelve azitromicina en
terc-butanol y se cristaliza mediante la adición sobre una
mezcla de éter de petróleo/agua.
3. Un procedimiento para la preparación de
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A (Azitromicina) en su forma dihidrato cristalina que
comprende:
- a)
- hidrolizar 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina A en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, acetonitrilo, etanol o metanol, por la acción de un ácido diluido, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido oxálico, a temperatura ambiente, en un rango de pH comprendido entre 2 y 4, para obtener azitromicina,
- b)
- disolver la azitromicina en terc-butanol, y
- c)
- cristalizar la azitromicina en la forma dihidrato cristalina mediante la adición de agua.
4. Un procedimiento para la preparación de
9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A (Azitromicina) en su forma dihidrato cristalina que
comprende:
- a)
- hidrolizar 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina A en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, acetonitrilo, etanol o metanol, por la acción de un ácido diluido, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido oxálico, a temperatura ambiente, en un rango de pH comprendido entre 2 y 4, para obtener azitromicina,
- b)
- disolver la azitromicina en terc-butanol, y
- c)
- cristalizar la azitromicina en la forma dihidrato cristalina mediante la adición sobre una mezcla de éter de petróleo/agua.
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