CN102382157B - 一种红霉素a衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式I所示的红霉素A衍生物及其制备方法；其中，R1和R2独立的为H、C1～C6烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、或者取代或未取代的C4～C8杂芳基；或者R1和R2相连为(CH2)n；其中n为2～7，芳基或杂芳基的取代基为C1～C6烷氧基、C1～C6烷基和C6～C10芳基中的一种或多种，所述的杂芳基中的杂原子为S、O或N；R为H、R3为由取代或未取代的C6～C10芳基取代的C1～C6烷基，所述的C6～C10芳基的取代基为硝基；R4为C1～C6烷基取代的羰基或H。本发明的化合物具有较强的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌的抗菌活性较强。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种红霉素A衍生物及其制备方法。
背景技术
在红霉素A抗菌机制尚未阐明的20多年里，红霉素A的化学修饰工作主要局限于制备各种红霉素A酯或盐类，以改善其水溶性或减弱苦味、增强抗菌活性、改善药物动力学特性、降低毒副作用，以获得更好的临床效果。
式1-1第二代大环内酯类抗生素
至20世纪70年代，红霉素A的药理作用机制、酸稳定性与药物动力学性质的关系以及红霉素A胃肠道刺激副作用产生的原因等研究成果相继报道，红霉素A化学修饰工作进入了一个新阶段。20世纪80年代以来，针对红霉素A失活机理，对参与酸降解反应的6-羟基，8-质子，9-羰基进行结构改造，得到一系列衍生物，如克拉霉素(Clarithromycin)、氟红霉素(Flurithromycin)、罗红霉素(Roxithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin)等，称为第二代大环内酯类抗生素(如式1-1)。该类抗生素的抗菌谱与红霉素A相似，只是某些药物抗菌谱有所扩大(AZM)，抗菌活性增强(CAM)。由于克服了酸不稳定性，药物动力学特性改善，口服吸收好，组织浓度高，半衰期长，不良反应少，耐受力提高，因而获得了更为广泛的临床应用。然而第二代大环内酯类抗生素有其局限性，其抗菌活性与红霉素A相比无显著提高，抗菌谱也无明显扩大，更重要的是它们对耐药菌的抗菌活性弱，并有交叉耐药性。
为了解决由耐药菌株造成的严重感染问题，急需开发新的对耐药菌有效的抗生素。通常认为红霉素A的3位克拉定糖是抗菌活性的必要基团，将其水解会引起活性下降。早在20世纪70年代就有报道3位是羰基的红霉素A类似物Pikromycin和Narbomycin不诱导金葡菌对红霉素类耐药，而有克拉定糖的大环内酯类却会引发耐药性，并认为红霉素A的3位克拉定糖与诱导耐药有关。当时由于Pikromycin和Narbomyci几无抗菌活性，因此这一结构特点并没有引起足够重视。到20世纪90年代中期，Hoechst Marrion Roussel公司通过对红霉素A构效关系和耐药机制的深入研究，将红霉素A环上引起细菌诱导耐药性的3位克拉定糖改造成酮羰基，同时在11，12位环氨基甲酸酯上引入一个芳基侧链，从而获得了首个酮内酯类抗生素(Ketolides)——泰利霉素(Telithromycin，HMR-3647，式1-2)，后者被认为是对耐药菌有效的第三代大环内酯类抗生素的代表品种。泰利霉素对大环内酯敏感、耐药呼吸道致病菌均有良好活性，于2001年首先在德国上市，迄今已在12个国家和地区上市。受其启发，许多国际大型医药企业纷纷投入巨资对酮内酯类进行系统研究，其中Abbott公司研制的6-羟基上连有芳基侧链的ABT-773(Cethromycin，式1-3)化学结构独特，对部分细菌的抗菌活性优于泰利霉素，现处于注册前阶段，它上市后将成为泰利霉素的有力竞争者。这类新的大环内酯类抗生素——酮内酯抗生素的抗菌活性具有如下几方面特点：一是克服了14元大环内酯类所共有的诱导耐药性，对大环内酯耐药菌有较强的抗菌活性；二是对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、多重耐药肺炎链球菌和呼吸道致病菌有优异的抗菌活性；三是对肠球菌和嗜血杆菌属亦有显著活性。酮内酯类保留了对敏感菌的抗菌活性，同时对耐药菌也有良好的活性，因此其成功开发被认为是大环内酯类抗生素研究的新的里程碑。
式1-2泰利霉素 式1-3ABT-773
回顾50多年来大环内酯类抗生素的化学修饰研究历程，可以看到对其化学修饰工作以药物作用机制研究为基础，经历了三个发展阶段。自20世纪50年代发现红霉素A以来，其盐、酯类衍生物等第一代大环内酯类抗生素主要是增强药物稳定性，提高生物利用度。待红霉素A酸解失活机理阐明后，以改造红霉素A参与失活过程的活性位点为特征的第二代大环内酯类抗生素才应运而生，提高了酸稳定性，改善了药物动力学性能。随着世界范围内耐药菌问题的日益严重，第二代大环内酯抗生素显出其对耐药菌活性差的弱点。到20世纪90年代，认识到克拉定糖能诱导细菌耐药性的问题，针对该部位进行改造，得到了酮内酯、酰内酯、4”-氨基甲酸酯等第三代大环内酯抗生素，克服了诱导耐药性，增强了对耐药菌的活性。
展望大环内酯类抗生素的发展，仍将以寻找对耐药菌有效的化合物为主导开发新的药物；结合药理和生物手段寻找新的品种。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的红霉素A衍生物及其制备方法。本发明的化合物具有较强的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌的抗菌活性较强。
本发明公开了一种如式I所示的红霉素A衍生物；
其中，R1和R2独立的为H(较佳的，R1和R2不同时为H)、C1～C6烷基(优选C1～C3烷基)、取代或未取代的C6～C10芳基(优选C6～C8芳基)、或者取代或未取代的C4～C8杂芳基(优选C4～C6杂芳基)；或者R1和R2相连为(CH2)n，其中n为2～7(优选2～5)；芳基或杂芳基的取代基为C1～C6烷氧基(优选C1～C3烷氧基)、C1～C6烷基(优选C1～C3烷基)和C6～C10芳基(优选C6～C8芳基)中的一种或多种，所述的杂芳基中的杂原子为S、O或N；
R为H、R3为由取代或未取代的C6～C10芳基取代的C1～C6烷基，所述的C6～C10芳基的取代基为硝基；R4为C1～C6烷基取代的羰基或H(优选乙酰基或H)；
但上述各基团的定义不包含下列情况：
R1＝R2＝甲基，R4为H，R为或R1和R2连接为(CH2)5，R4为H，R为
本发明中，所述的化合物I更佳的为A’、C’或E’中任一结构：
其中，R1和R2独立的为H、C1～C3烷基、取代或未取代的C6～C8芳基、或者取代或未取代的C4～C6杂芳基；或者R1和R2相连为(CH2)n；其中n为2～5，芳基或杂芳基的取代基为C1～C3烷氧基、C1～C3烷基和C6～C8芳基中的一种或多种，所述的杂芳基中的杂原子为S、O或N；R4为H或乙酰基；但不包含下列情况：R1＝R2＝甲基，R4为H；或R1和R2连接为(CH2)5，R4为H；
其中，R1和R2独立的为H、C1～C3烷基、取代或未取代的C6～C8芳基、或者取代或未取代的C4～C6杂芳基；或者R1和R2相连为(CH2)n；其中n为2～5，芳基或杂芳基的取代基为C1～C3烷氧基、C1～C3烷基和C6～C8芳基中的一种或多种，所述的杂芳基中的杂原子为S、O或N；R4为H或乙酰基；
其中，R1和R2独立的为H、C1～C3烷基、取代或未取代的C6～C8芳基、或者取代或未取代的C4～C6杂芳基；或者R1和R2相连为(CH2)n；其中n为2～5，芳基或杂芳基的取代基为C1～C3烷氧基、C1～C3烷基和C6～C8芳基中的一种或多种，所述的杂芳基中的杂原子为S、O或N；R3为由取代或未取代的C6～C8芳基取代的C1～C3烷基，所述的C6～C8芳基的取代基为硝基；R4为H或乙酰基。
本发明中，所述的化合物I最佳的为A～F中任一结构：
其中，R1＝R2＝甲基；或R1和R2连接为(CH2)5；或R1为苯基，R2为甲基；或R1为对甲氧苯基，R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为3，4-二甲氧基苯基，R2为H；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；
其中，R1为苯基，R2为甲基；或R1为对甲氧苯基，R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为3，4-二甲氧基苯基，R2为H；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；
其中，R1和R2连接为(CH2)5；或R1为苯基，R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为3，4-二甲氧基苯基，R2为H；R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；
其中，R1和R2连接为(CH2)5；或R1为苯基，R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为3，4-二甲氧基苯基，R2为H；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；
其中，R1＝R2＝甲基，R3为对硝基苄基；或R1＝R2＝甲基，R3为苄基；或R1和R2连接为(CH2)5，R3为对硝基苄基；或R1为苯基，R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为苯基，R2为甲基，R3为苄基；或R1为对甲氧基苯基，R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为对甲氧基苯基，R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为3，4-二甲氧基苯基，R2为H，R3为对硝基苄基；或R1为3，4-二甲氧基苯基，R2为H，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；R1为R2为甲基，R3为苄基；
其中，R1＝R2＝甲基，R3为对硝基苄基；或R1＝R2＝甲基，R3为苄基；或R1和R2连接为(CH2)5，R3为对硝基苄基；或R1为苯基，R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为苯基，R2为甲基，R3为苄基；或R1为对甲氧基苯基，R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为对甲氧基苯基，R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为3，4-二甲氧基苯基，R2为H，R3为对硝基苄基；或R1为3，4-二甲氧基苯基，R2为H，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；R1为R2为甲基，R3为苄基。
本发明进一步涉及如式I所示的红霉素A衍生物的制备方法，其为下述方法中的任意一种：
一、当目标化合物I中的R4为H时，将R4为C1～C6烷基取代的羰基的化合物I进行酯的水解反应或醇解反应，即可；
I(R4为C1～C6烷基取代的羰基) I
其中，R1、R2和R的定义同前所述；
二、当目标化合物I中的R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为时，将化合物II的6位羟基进行甲基化反应，即可；
其中，R1和R2的定义均同前所述；
三、当目标化合物I中的R4为C1～C6烷基取代的羰基或H，R为H时，
将R4为C1～C6烷基取代的羰基或H，R为时的化合物I进行水解反应，即可；
其中，R1和R2的定义均同前所述；
四、当目标化合物I中，R为R4为C1～C6烷基取代的羰基时，将R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为H时的化合物I和R3COOH进行酯化反应，即可；
其中，R1、R2和R3的定义均同前所述。
方法一中，所述的酯的水解反应或醇解反应的方法和条件均可为此类水解反应或醇解反应的常规方法和条件，但在过酸或过碱的条件下，反应物容易发生分解，本发明特别优选下述方法和条件：以醇为溶剂，将R4为C1～C6烷基取代的羰基的化合物I进行酯的醇解反应，即可；其中，所述的醇较佳的为甲醇和/或乙醇，优选甲醇，醇与R4为C1～C6烷基取代的羰基的化合物I的体积质量比较佳的为0.5～100ml/g。所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为20～60℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为0.5～72小时。
方法二中，所述的甲基化反应的方法和条件均可为此类甲基化反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，将化合物II和碘甲烷进行6位羟基的甲基化反应，即可；其中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或多种；溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为1～50ml/g。碘甲烷的用量较佳的为化合物II的摩尔量的1～5倍，更佳的为1～1.2倍。所述的反应的温度较佳的为-10～25℃，更佳的为0～10℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应不再进行为止，一般为0.5～3小时。
方法三中，所述的水解反应的方法和条件均可为此类水解反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在酸的作用下，将R4为C1～C6烷基取代的羰基或H，R为时的化合物I进行水解反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷、三氯甲烷和水中的一种或多种；溶剂与R4为C1～C6烷基取代的羰基或H，R为时的化合物I的体积质量比较佳的为1～20ml/g。所述的酸较佳的为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种，优选盐酸。酸的用量较佳的为R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为时的化合物I的摩尔量的2～20倍，更佳的为5～10倍。所述的反应的温度较佳的为-10～20℃，更佳的为-5～10℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～10小时。
方法四中，所述的酯化反应的方法和条件均可为此类酯化反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在碱催化剂和脱水剂的作用下，将R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为H时的化合物I和R3COOH进行酯化反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷和/或三氯甲烷；溶剂与R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为H时的化合物I的体积质量比较佳的为1～20ml/g。所述的碱催化剂较佳的为DMAP。碱催化剂的用量较佳的为R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为H时的化合物I的摩尔量的0.1～2倍，更佳的为0.2～1倍。所述的脱水剂较佳的为DCC和/或EDC·HCl，更佳的为EDC·HCl。脱水剂的用量较佳的为R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为H时的化合物I的摩尔量的1～10倍，更佳的为2～5倍。所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为10～40℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应不再进行为止，一般为1～10小时。
本发明中，所述的化合物II可由下列方法制得：溶剂中，将化合物III进行羟基的酯化反应，即可；
其中，R1、R2和R4的定义均同前所述。
其中，所述的酯化反应的方法和条件均可为此类酯化反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，将化合物III和酸酐进行羟基的酯化反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷和/或三氯甲烷；溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为1～20ml/g。所述的酸酐的用量较佳的为化合物III的摩尔量的1～4倍，更佳的为1～2倍。所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为10～40℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应不再进行为止，一般为1～10小时。
本发明中，所述的化合物III可由下列方法制得：将化合物IV和进行氨基和羰基的缩合反应，即可；
其中，R1和R2的定义均同前所述。
其中，所述的缩合反应的方法和条件均可为此类缩合反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在不存在酸，或在酸的作用下，将化合物IV和进行氨基和羰基的缩合反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；溶剂与化合物IV的体积质量比较佳的为1～20ml/g。所述的酸较佳的为甲酸、乙酸和盐酸和中的一种或多种，优选乙酸。所述的酸的用量较佳的为化合物IV的摩尔量的0.1～2倍，更佳的为0.2～1倍。所述的的用量较佳的为化合物IV的摩尔量的1～10倍，更佳的为1～5倍。所述的反应的温度较佳的为20～80℃，更佳的为30～70℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应不再进行为止，一般为2～48小时。
本发明中，所述的化合物IV可由下列方法制得：溶剂中，将化合物V和碱进行中和反应，即可。
其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；溶剂与化合物V的体积质量比较佳的为5～30ml/g。所述的碱较佳的为氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，优选氢氧化钠和/或碳酸钠。所述的碱较佳的以碱的水溶液形式参与反应；所述的碱的用量较佳的为使反应体系pH8～11。所述的反应的时间较佳的为0.1～2小时。
本发明中，较佳的，将化合物V和碱的水溶液进行中和反应后，分去水层并水洗，将有机相直接与进行氨基和羰基的缩合反应，即制得化合物III。
本发明中，所述的化合物V可由下列方法制得：将化合物VI和肼进行反应，即可。
本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在不存在酸，或在酸的作用下，将化合物VI和水合肼进行缩合反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选甲醇；溶剂与化合物VI的体积质量比较佳的为0.5～10ml/g。所述的酸较佳的为甲酸、乙酸和盐酸中的一种或多种。所述的酸的用量较佳的为化合物VI的摩尔量的0.1～2倍，更佳的为0.2～1倍。所述的水合肼的用量较佳的为化合物VI的摩尔量的1～10倍，更佳的为1～5倍。所述的反应的温度较佳的为50～80℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应不再进行为止，一般为5～24小时。
本发明的制备方法中，上述各优选条件可在不违背本领域常识的前提下任意组合，即得本发明的各较佳实例。
本发明进一步涉及制备化合物I的中间体化合物II或III；
化合物II中的R1、R2和R4的定义均同前所述；
化合物III中，R1和R2的定义同前所述，但不包括下述情况：R1和R2均为甲基；R1为H，R2为C6烷基；R2为H，R1为C6烷基；R1和R2相连为(CH2)5；R1为H，R2为C6芳基；或者R2为H，R1为C6芳基。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物具有较强的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌的抗菌活性较强。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
以下表1～表6为本发明化合物I的优选实例化合物。
表1化合物A的较佳具体实例化合物
表2化合物B的较佳具体实例化合物
表3化合物C的较佳具体实例化合物
表4化合物D的较佳具体实例化合物
表5化合物E的较佳具体实例化合物
表6化合物F的较佳具体实例化合物
各实例中的相关实验条件：
薄层层析(TLC)：硅胶HSGF254(烟台市芝罘黄务硅胶开发实验厂)
显色：紫外光(254nm、365nm)及显色剂(1g硫酸铈，2.5g钼酸钠和10％硫酸溶液配成100ml)显色
柱层析硅胶：薄层层析硅胶H(青岛海洋化工有限公司产品)
IR：NEXUS-670型红外光谱仪测定，溴化钾压片法
NMR：Varian-Inova-400型核磁共振仪
MS：MAT212磁式质谱仪
HPLC：Agilent1100GC和紫外吸收检测仪
Flash：Biotage SPXPM0546004和紫外吸收检测仪
以下实例中，中间体24～32即为化合物II的优选化合物；中间体15～23即为化合物III的优选化合物；中间体13即为化合物IV的优选化合物；中间体12即为化合物V的优选化合物。
以下各实施例中，所有终产物的HPLC纯度均大于90％。
实施例1 9-腙硫氰酸红霉素A(中间体12)
硫氰酸红霉素A(40g，0.0504mol)溶于甲醇(40ml)，加入85％水合肼(4.3ml，0.0757mol)，加热回流18h后冷却，析出固体，过滤，滤饼水洗得白色固体中间体12(27.1g，66.6％)。
实施例2 9-腙红霉素A(中间体13)
9-腙硫氰酸红霉素A(20g，0.0248mol)溶于二氯甲烷(400ml)-水(400ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9～10，分出有机相，经水洗、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得白色泡沫状物中间体13(14.0g，75.7％)。
MS(ESI+，m/e)：748[M+H]+
实施例3 9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(中间体15)
9-腙红霉素A(5.00g，6.69mmol)溶于丙酮(15ml)，加热回流2h后冷却，析出固体，过滤，得白色固体中间体15(4.70g，89.2％)。
MS(ESI+，m/e)：788[M+H]+
实施例4 2′-O-乙酰基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(中间体24)
9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(4.50g，5.72mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入乙酐(0.81ml，8.58mmol)，室温搅拌2h后加入水(20ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得白色泡沫状物中间体24(4.59g，96.8％)。
MS(ESI+，m/e)：830[M+H]+
实施例5 2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(SIPI8221)
2′-O-乙酰基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(4.50g，5.43mmol)溶于无水THF(25ml)-DMSO(25ml)，N2保护下冷至0℃，分批加入氢氧化钾(0.61g，10.86mmol)和碘甲烷(0.41ml，6.51mmol)，5℃反应2h，加入33％二甲胺水溶液(4.50ml)，室温搅拌0.5h后倒入水(100ml)中，环己烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5∶20∶1)]，得淡黄色泡状物SIPI8221(0.98g，21.4％)。
MS(ESI+，m/e)：844[M+H]+
实施例6 6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(SIPI8231)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(0.17g，0.20mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流4h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡状物SIPI8231(0.160g，99.1％)。
MS(ESI+，m/e)：802[M+H]+
实施例7 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(SIPI8241)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(0.80g，0.95mmol)加至1mol/L冰盐酸(4ml)中，5℃反应3h，加入二氯甲烷(5ml)和水(5ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得白色泡沫状物SIPI8241(0.596g，91.7％)。
MS(ESI+，m/e)：686[M+H]+
实施例8 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(SIPI8261)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(0.30g，0.44mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入对硝基苯乙酸(0.24g，1.31mmol)，EDC·HCl(0.25g，1.31mmol)和DMAP(0.05g，0.44mmol)，室温反应3h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶14∶1)]，得黄色泡沫状物SIPI8261(0.290g，78.1％)。
MS(ESI+，m/e)：849[M+H]+
实施例9 3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(SIPI8281)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(0.15g，0.18mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得黄色泡沫状物SIPI8281(0.142g，99.6％)。
MS(ESI+，m/e)：807[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.21(d，J＝8.4Hz，2H，苯环3，5-H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H，苯环2，6-H)，5.22(d，J＝9.2Hz，1H，13-CH-)，5.08(d，J＝11.2Hz，1H，3-CH-)，3.84(s，2H，3-COCH2-)，2.96(s，3H，6-OCH3)，2.41(s，6H，9-N＝C(CH3)2)，0.83(t，J＝7.6Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例10 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(SIPI8271)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(0.25g，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入苯乙酸(0.15g，1.09mmol)，EDC·HCl(0.21g，1.09mmol)和DMAP(0.04g，0.36mmol)，室温反应3h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶12∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8271(0.182g，62.1％)。
MS(ESI+，m/e)：804[M+H]+
实施例11 3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(SIPI8291)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-(丙烷-2-亚基亚肼基)红霉素A(0.10g，0.18mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8291(0.093g，98.1％)。
MS(ESI+，m/e)：762[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.43-7.28(m，5H，苯环H)，5.23(dd，J＝11.0、2.0Hz，1H，3-CH-)，5.04(d，J＝10.8Hz，1H，13-CH-)，3.81(s，2H，3-COCH2-)，2.97(s，3H，6-OCH3)，2.86(d，J＝41.6Hz，6H，9-N＝C(CH3)2)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例12 9-亚环己基亚肼基红霉素A(中间体16)
9-腙红霉素A(5.00g，6.69mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)，加入环己酮(1.04ml，10.04mmol)，加热回流7h后冷却，析出固体，过滤，得白色固体中间体16(3.51g，63.4％)。
MS(ESI+，m/e)：828[M+H]+
实施例13 2′-O-乙酰基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(中间体25)
9-亚环己基亚肼基红霉素A(3.50g，4.23mmol)溶于二氯甲烷(35ml)，加入乙酐(0.60ml，6.35mmol)，室温搅拌2h后加入水(35ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得白色泡沫状物中间体25(3.66g，99.5％)。
MS(ESI+，m/e)：870[M+H]+
实施例14 2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(SIPI8222)
2′-O-乙酰基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(3.60g，4.14mmol)溶于无水THF(20ml)-DMSO(20ml)，N2保护下冷至0℃，分批加入氢氧化钾(0.46g，8.29mmol)和碘甲烷(0.31ml，4.97mmol)，5℃反应2h，加入33％二甲胺水溶液(3.60ml)，室温搅拌0.5h后倒入水(100ml)中，环己烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(3∶17∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8222(0.80g，25.4％)。
MS(ESI+，m/e)：884[M+H]+
实施例15 6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(SIPI8232)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(0.10g，0.11mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流4h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8232(0.094g，98.7％)。
MS(ESI+，m/e)：842[M+H]+
实施例16 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(SIPI8242)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(1.50g，1.70mmol)加至1mol/L冰盐酸(7.5ml)中，5℃反应4h，加入二氯甲烷(10ml)和水(10ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5∶20∶1)]，得白色泡沫状物SIPI8242(0.744g，60.4％)。
MS(ESI+，m/e)：726[M+H]+
实施例17 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(SIPI8252)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(0.10g，0.14mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流3h，减压蒸除溶剂，得白色泡沫状物SIPI8252(0.092g，97.7％)。
MS(ESI+，m/e)：684[M+H]+
实施例18 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(SIPI8262)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(0.30g，0.41mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入对硝基苯乙酸(0.22g，1.24mmol)，EDC·HCl(0.24g，1.24mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)，室温反应3h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶16∶1)]，得淡黄色固体SIPI8262(0.212g，57.7％)。
MS(ESI+，m/e)：889[M+H]+
实施例19 3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(SIPI8282)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-亚环己基亚肼基红霉素A(0.13g，0.15mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得黄色泡沫状物SIPI8282(0.121g，97.7％)。
MS(ESI+，m/e)：847[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.21(d，J＝8.4Hz，2H，苯环3，5-H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H，苯环2，6-H)，5.21(d，J＝8.4Hz，1H，13-CH-)，5.08(d，J＝10.8Hz，1H，3-CH-)，3.75(s，2H，3-COCH2-)，2.97(s，3H，6-OCH3)，2.56(s，4H，9-环己基2，6-H)，1.77-1.65(m，6H，9-环己基3，4，5-H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例20 9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(中间体17)
9-腙红霉素A(5.00g，6.69mmol)溶于乙酸乙酯(25ml)，加入苯乙酮(0.86ml，7.36mmol)和乙酸(0.19ml，3.35mmol)，加热回流18h后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色泡沫状物中间体17(5.53g，97.3％)。
MS(ESI+，m/e)：850[M+H]+
实施例21 2′-O-乙酰基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(中间体26)
9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(5.50g，6.48mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入乙酐(0.92ml，9.72mmol)，室温搅拌2h后加入水(20ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色泡沫状物中间体26(5.71g，98.9％)。
MS(ESI+，m/e)：892[M+H]+
实施例22 2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(SIPI8223)
2′-O-乙酰基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(5.60g，6.29mmol)溶于无水THF(25ml)-DMSO(25ml)，N2保护下冷至0℃，分批加入氢氧化钾(0.71g，12.57mmol)和碘甲烷(0.47ml，7.54mmol)，5℃反应1.5h，加入33％二甲胺水溶液(5.60ml)，室温搅拌0.5h后倒入水(100ml)中，环己烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5∶20∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8223(1.75g，30.8％)。
MS(ESI+，m/e)：906[M+H]+
实施例23 6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(SIPI8233)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(0.10g，0.11mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流5h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8233(0.094g，98.6％)。
MS(ESI+，m/e)：864[M+H]+
实施例24 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(SIPI8243)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(1.50g，1.66mmol)加至2mol/L冰盐酸(7.5ml)中，0℃反应2.5h，加入二氯甲烷(10ml)和水(10ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶18∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8243(0.891g，72.0％)。
MS(ESI+，m/e)：748[M+H]+
实施例25 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(SIPI8253)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(0.16g，0.21mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8253(0.150g，99.3％)。
MS(ESI+，m/e)：706[M+H]+
实施例26 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(SIPI8263)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(0.30g，0.40mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入对硝基苯乙酸(0.22g，1.20mmol)，EDC·HCl(0.23g，1.20mmol)和DMAP(0.05g，0.40mmol)，室温反应2.5h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶16∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8263(0.231g，63.2％)。
MS(ESI+，m/e)：911[M+H]+
实施例27 3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(SIPI8283)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(0.10g，0.11mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得黄色泡沫状物SIPI8283(0.086g，90.2％)。
MS(ESI+，m/e)：869[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.21(d，J＝8.8Hz，2H，3-苯环3，5-H)，7.90(d，J＝5.6Hz，2H，9-苯环2，6-H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H，3-苯环2，6-H)，7.42(t，J＝3.2Hz，3H，9-苯环3，4，5-H)，5.23(d，J＝11.6Hz，1H，13-CH-)，5.08(d，J＝11.2Hz，1H，3-CH-)，3.85(s，2H，3-COCH2-)，3.01(s，3H，6-OCH3)，2.34(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例28 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(SIPI8273)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(0.30g，0.40mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入苯乙酸(0.16g，1.20mmol)，EDC·HCl(0.23g，1.20mmol)和DMAP(0.05g，0.40mmol)，室温反应2h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶16∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8273(0.239g，68.8％)。
MS(ESI+，m/e)：866[M+H]+
实施例29 3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(SIPI8293)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-(1-苯基亚乙基)亚肼基红霉素A(0.12g，0.14mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得类白色泡沫状物SIPI8293(0.111g，97.2％)。
MS(ESI+，m/e)：824[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，J＝3.2Hz，2H，9-苯环2，6-H)，7.42-7.32(m，8H，3-苯环H，9-苯环3，4，5-H)，5.26(d，J＝10.4Hz，1H，13-CH-)，5.07(d，J＝10.8Hz，1H，3-CH-)，3.71(s，2H，3-COCH2-)，3.02(s，3H，6-OCH3)，2.35(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例30 9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体18)
9-腙红霉素A(5.00g，6.69mmol)溶于乙酸乙酯(25ml)，加入4-甲氧基苯乙酮(1.02ml，7.36mmol)和乙酸(0.19ml，3.35mmol)，加热回流18h后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得白色固体中间体18(3.24g，55.1％)。
MS(ESI+，m/e)：880[M+H]+
实施例31 2′-O-乙酰基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体27)
9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(3.24g，3.69mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入乙酐(0.52ml，5.53mmol)，室温搅拌3h后加入水(20ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得白色泡沫状物中间体27(3.39g，99.9％)。
MS(ESI+，m/e)：922[M+H]+
实施例32 2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8224)
2′-O-乙酰基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(3.30g，3.58mmol)溶于无水THF(15ml)-DMSO(15ml)，N2保护下冷至0℃，分批加入氢氧化钾(0.40g，7.17mmol)和碘甲烷(0.27ml，4.30mmol)，5℃反应1h，加入33％二甲胺水溶液(3.30ml)，室温搅拌0.5h后倒入水(50ml)中，环己烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5∶20∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8224(1.09g，32.5％)。
MS(ESI+，m/e)：936[M+H]+
实施例33 6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8234)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.10g，0.11mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流5h，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体SIPI8234(0.093g，97.4％)。
MS(ESI+，m/e)：894[M+H]+
实施例34 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8244)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.90g，0.96mmol)加至2mol/L冰盐酸(4.5ml)中，0℃反应2h，加入二氯甲烷(10ml)和水(10ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色泡沫状物SIPI8244(0.684g，91.5％)。
实施例35 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8264)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.30g，0.39mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入对硝基苯乙酸(0.21g，1.16mmol)，EDC·HCl(0.22g，1.16mmol)和DMAP(0.05g，0.39mmol)，室温反应4h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶16∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8264(0.210g，57.9％)。
MS(ESI+，m/e)：941[M+H]+
实施例36 3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8284)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.10g，0.11mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得黄色泡沫状物SIPI8284(0.094g，98.4％)。
MS(ESI+，m/e)：899[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.21(d，J＝8.4Hz，2H，3-苯环3，5-H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H，9-苯环2，6-H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H，3-苯环2，6-H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H，9-苯环3，5-H)，5.24(d，J＝8.8Hz，1H，13-CH-)，5.09(d，J＝10.8Hz，1H，3-CH-)，3.86(s，3H，9-苯环4-OCH3)，3.83(s，2H，3-COCH2-)，3.09(s，3H，6-OCH3)，2.98(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例37 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8274)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.30g，0.39mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入苯乙酸(0.16g，1.16mmol)，EDC·HCl(0.22g，1.16mmol)和DMAP(0.05g，0.39mmol)，室温反应4h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶16∶1)]，得类白色泡沫状物SIPI8274(0.246g，71.2％)。
MS(ESI+，m/e)：896[M+H]+
实施例38 3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8294)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(4-甲氧基苯基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.15g，0.17mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得类白色泡沫状物SIPI8294(0.128g，89.5％)。
MS(ESI+，m/e)：854[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.87(d，J＝8.8Hz，2H，9-苯环2，6-H)，7.37-7.31(m，5H，3-苯环H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H，9-苯环3，5-H)，5.25(d，J＝8.8Hz，1H，13-CH-)，5.06(d，J＝11.2Hz，1H，3-CH-)，3.87(s，3H，9-苯环4-OCH3)，3.78(s，2H，3-COCH2-)，2.99(s，3H，6-OCH3)，2.32(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.85(t，J＝7.6Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例39 9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体19)
9-腙红霉素A(5.00g，6.69mmol)溶于乙酸乙酯(25ml)，加入联苯乙酮(1.44g，7.36mmol)和乙酸(0.19ml，3.35mmol)，加热回流24h后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色固体中间体19(6.00g，96.9％)。
MS(ESI+，m/e)：926[M+H]+
实施例40 2′-O-乙酰基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体28)
9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(5.60g，6.05mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，加入乙酐(0.86ml，9.08mmol)，室温搅拌2h后加入水(30ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色泡沫状物中间体28(5.82g，99.4％)。
MS(ESI+，m/e)：968[M+H]+
实施例41 2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8225)
2′-O-乙酰基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(5.00g，5.17mmol)溶于无水THF(25ml)-DMSO(25ml)，N2保护下冷至0℃，分批加入氢氧化钾(0.58g，10.34mmol)和碘甲烷(0.39ml，6.20mmol)，5℃反应1.5h，加入33％二甲胺水溶液(5.00ml)，室温搅拌0.5h后倒入水(100ml)中，环己烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5∶20∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8225(1.32g，26.0％)。
MS(ESI+，m/e)：982[M+H]+
实施例42 6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8235)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.11g，0.11mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流4h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8235(0.101g，95.9％)。
MS(ESI+，m/e)：940[M+H]+
实施例43 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8245)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(1.10g，1.12mmol)加至2mol/L冰盐酸(5.5ml)中，0℃反应2h，加入二氯甲烷(15ml)和水(15ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶18∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8245(0.509g，55.2％)。
MS(ESI+，m/e)：824[M+H]+
实施例44 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8255)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.17g，0.21mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8255(0.160g，99.2％)。
MS(ESI+，m/e)：782[M+H]+
实施例45 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8265)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.30g，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入对硝基苯乙酸(0.20g，1.09mmol)，EDC·HCl(0.21g，1.09mmol)和DMAP(0.04g，0.36mmol)，室温反应3h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5∶20∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8265(0.314g，87.4％)。
MS(ESI+，m/e)：987[M+H]+
实施例46 3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8285)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.17g，0.17mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流3h，减压蒸除溶剂，得黄色泡沫状物SIPI8285(0.155g，95.2％)。
MS(ESI+，m/e)：945[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.22(d，J＝6.8Hz，2H，3-苯环3，5-H)，7.99(d，J＝7.2Hz，2H，3-苯环2，6-H)，7.72-7.65(m，4H，9-苯环2，3，5，6-H)，7.56(d，J＝6.8Hz，2H，9-苯环2’，6’-H)，7.48(t，J＝6.8Hz，2H，9-苯环3’，5’-H)，7.39(t，J＝6.8Hz，1H，9-苯环4’-H)，5.27(d，J＝10.8Hz，1H，13-CH-)，5.11(d，J＝10.8Hz，1H，3-CH-)，3.85(s，2H，3-COCH2-)，3.04(s，3H，6-OCH3)，2.38(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.86(t，J＝7.6Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例47 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8275)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.30g，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入苯乙酸(0.15g，1.09mmol)，EDC·HCl(0.21g，1.09mmol)和DMAP(0.04g，0.36mmol)，室温反应3h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶20∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8275(0.250g，72.9％)。
MS(ESI+，m/e)：942[M+H]+
实施例48 3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8295)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(联苯-4-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.15g，0.16mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得类白色泡沫状物SIPI8295(0.139g，97.0％)。
MS(ESI+，m/e)：900[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.00-7.30(m，14H，苯环H)，5.26(dd，J＝27.6、11.2Hz，1H，13-CH-)，5.09(d，J＝10.8Hz，1H，3-CH-)，3.71(s，2H，3-COCH2-)，3.04(s，3H，6-OCH3)，2.38(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例49 9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体20)
9-腙红霉素A(5.00g，6.69mmol)溶于乙酸乙酯(25ml)，加入3，4-二甲氧基苯甲醛(1.22g，7.36mmol)，加热回流24h，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和环己烷重结晶，得白色固体中间体20(3.54g，59.1％)。
MS(ESI+，m/e)：896[M+H]+
实施例50 2′-O-乙酰基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(中间体29)
9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(3.50g，3.91mmol)溶于二氯甲烷(35ml)，加入乙酐(0.55ml，5.87mmol)，室温搅拌2.5h后加入水(35ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得白色固体中间体29(3.63g，99.1％)。
MS(ESI+，m/e)：938[M+H]+
实施例51 2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8226)
2′-O-乙酰基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(3.50g，3.74mmol)溶于无水THF(15ml)-DMSO(15ml)，N2保护下冷至0℃，分批加入氢氧化钾(0.42g，7.47mmol)和碘甲烷(0.28ml，4.48mmol)，5℃反应1.5h，加入33％二甲胺水溶液(3.50ml)，室温搅拌0.5h后倒入水(100ml)中，环己烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5∶20∶1)]，得白色泡沫状物SIPI8226(2.79g，78.5％)。
MS(ESI+，m/e)：952[M+H]+
实施例52 6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8236)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(0.12g，0.13mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流4h，减压蒸除溶剂，得类白色固体SIPI8236(0.112g，97.6％)。
MS(ESI+，m/e)：910[M+H]+
实施例53 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8246)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(2.50g，2.63mmol)加至2mol/L冰盐酸(12.5ml)中，0℃反应2h，加入二氯甲烷(15ml)和水(15ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶18∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8246(0.773g，37.1％)。
MS(ESI+，m/e)：794[M+H]+
实施例54 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8256)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(0.12g，0.15mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流3h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8256(0.110g，96.8％)。
MS(ESI+，m/e)：752[M+H]+
实施例55 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8266)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(0.30g，0.38mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入对硝基苯乙酸(0.21g，1.13mmol)，EDC·HCl(0.22g，1.13mmol)和DMAP(0.05g，0.38mmol)，室温反应4h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶15∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8266(0.231g，63.9％)。
MS(ESI+，m/e)：957[M+H]+
实施例563-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8286)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(0.12g，0.13mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流3h，减压蒸除溶剂，得黄色泡沫状物SIPI8286(0.110g，95.9％)。
MS(ESI+，m/e)：915[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(s，1H，9-N＝CH-)，8.20(d，J＝8.4Hz，2H，3-苯环3，5-H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H，3-苯环2，6-H)，7.50(s，1H，9-苯环2-H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H，9-苯环6-H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H，9-苯环5-H)，5.23(d，J＝8.8Hz，1H，13-CH-)，5.07(d，J＝11.2Hz，1H，3-CH-)，3.93(s，6H，9-苯环3，4-二-OCH3)，3.80(s，2H，3-COCH2-)，2.90(s，3H，6-OCH3)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H，13-CH2CH 3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：179.1(1-CO)，173.3(3-CO)，169.9(9-C＝N-)，160.3(9-N＝C-)，147.4(3-苯环4-C)，142.4(9-苯环1-C)，141.0(9-苯环4-C)，140.5(3-苯环1-C)，137.6(9-苯环1’-C)，130.4(苯环CH)，128.8(苯环CH)，127.6(9-苯环4’-CH)，127.0(苯环CH)，123.7(苯环CH)，103.9(1’-CH)，81.6(5-CH)，79.5(3-CH)，78.5(6-C)，77.6(13-CH)，74.1(12-C)，70.8(2’-CH)，70.5(11-CH)，69.5(5’-CH)，66.2(3’-CH)，50.5(6-OCH3)，43.0(2，8-CH)，41.2(3-CH2)，40.3(3’-N(CH3)2)，38.0(7-CH2)，36.5(4-CH)，33.5(10-CH)，29.5(9-CH3)，28.6(4’-CH2)，21.4(13-CH2CH3)，21.0(5’-CH3)，19.5(6-CH3)，18.8(8-CH3)，16.1(12-CH3)，15.1(2-CH3)，14.8(10-CH3)，10.4(13-CH2 CH3)，9.0(4-CH3)
实施例57 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8276)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(0.30g，0.38mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入苯乙酸(0.15g，1.13mmol)，EDC·HCl(0.22g，1.13mmol)和DMAP(0.05g，0.38mmol)，室温反应2h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶16∶1)]，得类白色泡沫状物SIPI8276(0.301g，87.3％)。
MS(ESI+，m/e)：912[M+H]+
实施例58 3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(SIPI8296)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-(3，4-二甲氧基亚苄基)亚肼基红霉素A(0.13g，0.14mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8296(0.121g，97.6％)。
MS(ESI+，m/e)：870[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.26(s，1H，9-N＝CH-)，7.50(s，1H，9-苯环2-H)，7.36-7.28(m，5H，3-苯环H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H，9-苯环6-H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H，9-苯环5-H)，5.24(d，J＝8.8Hz，1H，13-CH-)，5.04(d，J＝10.8Hz，1H，3-CH-)，3.94(d，6H，9-苯环3，4-二-OCH3)，3.70(s，2H，3-COCH2-)，2.91(s，3H，6-OCH3)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例59 9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体21)
9-腙硫氰酸红霉素A(5.40g，6.69mmol)溶于乙酸乙酯(25ml)，加入2-乙酰噻吩(0.79ml，7.36mmol)和乙酸(0.19ml，3.35mmol)，加热回流18h后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色泡沫状物中间体21(5.67g，99.1％)。
MS(ESI+，m/e)：856[M+H]+
实施例60 2′-O-乙酰基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体30)
9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(5.60g，6.55mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入乙酐(0.93ml，9.82mmol)，室温搅拌3h后加入水(30ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色泡沫状物中间体30(5.55g，94.5％)。
MS(ESI+，m/e)：898[M+H]+
实施例61 2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8227)
2′-O-乙酰基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(5.50g，6.13mmol)溶于无水THF(27ml)-DMSO(27ml)，N2保护下冷至0℃，分批加入氢氧化钾(0.69g，12.26mmol)和碘甲烷(0.46ml，7.36mmol)，5℃反应1h，加入33％二甲胺水溶液(5.50ml)，室温搅拌0.5h后倒入水(100ml)中，环己烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶22∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8227(2.24g，40.1％)。
MS(ESI+，m/e)：912[M+H]+
实施例62 6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8237)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.18g，0.20mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流4h，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体SIPI8237(0.169g，98.4％)。
MS(ESI+，m/e)：870[M+H]+
实施例63 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8247)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(1.80g，1.98mmol)加至2mol/L冰盐酸(9ml)中，0℃反应3h，加入二氯甲烷(20ml)和水(20ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶16∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPT8247(0.835g，56.1％)。
MS(ESI+，m/e)：754[M+H]+
实施例64 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8257)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.19g，0.25mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8257(0.175g，97.5％)。
MS(ESI+，m/e)：712[M+H]+
实施例65 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8267)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.30g，0.40mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入对硝基苯乙酸(0.22g，1.20mmol)，EDC·HCl(0.23g，1.20mmol)和DMAP(0.05g，0.40mmol)，室温反应4h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶14∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8267(0.199g，54.5％)。
MS(ESI+，m/e)：917[M+H]+
实施例66 3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8287)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.10g，0.11mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流3h，减压蒸除溶剂，得黄色泡沫状物SIPI8287(0.087g，91.2％)。
MS(ESI+，m/e)：875[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.20(d，J＝8.4Hz，2H，3-苯环3，5-H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H，3-苯环2，6-H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H，9-噻吩5-H)，7.36(d，J＝5.2Hz，1H，9-噻吩3-H)，7.06(t，J＝4.4Hz，1H，9-噻吩4-H)，5.23(dd，J＝10.8、2.4Hz，1H，13-CH-)，5.08(d，J＝10.8Hz，1H，3-CH-)，3.84(s，2H，3-COCH2-)，2.97(s，3H，6-OCH3)，2.36(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H，13-CH2CH 3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：180.6(1-CO)，173.2(3-CO)，169.8(9-N＝C-)，157.2(9-C＝N-)，147.4(3-苯环4-C)，144.8(3-苯环1-C)，141.0(9-噻吩2-C)，130.4(3-苯环2，6-CH)，128.5(9-噻吩3-CH)，127.5(9-噻吩5-CH)，127.2(9-噻吩4-CH)，130.4(3-苯环3，5-CH)，103.9(1’-CH)，81.6(5-CH)，79.5(3-CH)，78.5(6-C)，77.5(13-CH)，74.1(12-C)，70.7(2’-CH)，70.6(11-CH)，69.5(5’-CH)，66.2(3’-CH)，50.3(6-OCH3)，43.0(2，8-CH)，41.1(3-CH2)，40.3(3’-N(CH3)2)，38.1(7-CH2)，36.5(4-CH)，33.4(10-CH)，29.4(9-CH3)，28.6(4’-CH2)，21.3(13-CH2CH3)，21.0(5’-CH3)，19.5(6-CH3)，18.8(8-CH3)，16.1(12-CH3)，15.1(2-CH3)，14.9(10-CH3)，10.4(13-CH2 CH3)，8.9(4-CH3)
实施例67 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8277)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.30g，0.40mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入苯乙酸(0.16g，1.20mmol)，EDC·HCl(0.23g，1.20mmol)和DMAP(0.05g，0.40mmol)，室温反应4h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶18∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8277(0.292g，84.1％)。
MS(ESI+，m/e)：872[M+H]+
实施例68 3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8297)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(噻吩-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.15g，0.17mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8297(0.142g，99.5％)。
MS(ESI+，m/e)：830[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.39-7.26(m，7H，3-苯环H，9-噻吩5-H，9-噻吩3-H)，7.06(t，J＝5.2Hz，1H，9-噻吩4-H)，5.23(d，J＝8.8Hz，1H，13-CH-)，5.06(d，J＝11.2Hz，1H，3-CH-)，3.72(s，2H，3-COCH2-)，2.98(s，3H，6-OCH3)，2.36(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.84(t，J＝7.6Hz，3H，13-CH2CH 3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：180.7(1-CO)，173.5(3-CO)，171.1(9-N＝C-)，157.2(9-C＝N-)，144.8(3-苯环1-C)，133.7(9-噻吩2-C)，129.5(3-苯环2，6-CH)，128.5(3-苯环3，4，5-CH)，127.4(9-噻吩5-CH)，127.2(9-噻吩3，4-CH)，103.2(1’-CH)，80.5(5-CH)，78.7(3-CH)，78.5(6-C)，77.3(13-CH)，74.1(12-C)，70.6(2’，11-CH)，69.2(5’-CH)，65.8(3’-CH)，50.4(6-OCH3)，43.0(2，8-CH)，41.5(3-CH2)，40.3(3’-N(CH3)2)，38.0(7-CH2)，36.4(4-CH)，33.4(10-CH)，29.4(9-CH3)，28.8(4’-CH2)，21.3(13-CH2CH3)，21.0(5’-CH3)，19.5(6-CH3)，18.8(8-CH3)，16.1(12-CH3)，15.0(2-CH3)，14.9(10-CH3)，10.4(13-CH2 CH3)，8.9(4-CH3)
实施例69 9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体22)
9-腙硫氰酸红霉素A(5.40g，6.69mmol)溶于乙酸乙酯(25ml)，加入2-乙酰呋喃(0.81g，7.36mmol)和乙酸(0.19ml，3.35mmol)，加热回流18h后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色泡沫状物中间体22(5.31g，94.6％)。
MS(ESI+，m/e)：840[M+H]+
实施例70 2′-O-乙酰基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体31)
9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(4.00g，4.77mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入乙酐(0.68ml，7.15mmol)，室温搅拌3h后加入水(20ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得黄色泡沫状物中间体31(3.79g，90.2％)。
MS(ESI+，m/e)：882[M+H]+
实施例71 2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8228)
2′-O-乙酰基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(3.70g，4.20mmol)溶于无水THF(18ml)-DMSO(18ml)，N2保护下冷至0℃，分批加入氢氧化钾(0.47g，8.40mmol)和碘甲烷(0.31ml，5.04mmol)，5℃反应1.5h，加入33％二甲胺水溶液(3.70ml)，室温搅拌0.5h后倒入水(100ml)中，环己烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5∶20∶1)]，得淡黄色固体SIPI8228(0.91g，24.2％)。
MS(ESI+，m/e)：896[M+H]+
实施例72 6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8238)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.11g，0.12mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流7h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8238(0.101g，96.3％)。
MS(ESI+，m/e)：854[M+H]+
实施例73 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8248)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(1.80g，2.01mmol)加至2mol/L冰盐酸(9ml)中，0℃反应3h，加入二氯甲烷(20ml)和水(20ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶20∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8248(0.738g，49.8％)。
MS(ESI+，m/e)：738[M+H]+
实施例74 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A (SIPI8258)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.10g，0.14mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8258(0.091g，96.5％)。
MS(ESI+，m/e)：696[M+H]+
实施例75 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8268)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.30g，0.41mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入对硝基苯乙酸(0.22g，1.22mmol)，EDC·HCl(0.23g，1.22mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)，室温反应4h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶16∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8268(0.210g，57.3％)。
MS(ESI+，m/e)：901[M+H]+
实施例76 3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8288)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.10g，0.11mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得黄色泡沫状物SIPI8288(0.089g，93.4％)。
MS(ESI+，m/e)：859[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.21(d，J＝8.4Hz，2H，3-苯环3，5-H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H，3-苯环2，6-H)，6.88(d，J＝3.6Hz，1H，9-呋喃5-H)，6.58(t，J＝3.2Hz，1H，9-呋喃4-H)，6.49(d，J＝4.4Hz，1H，9-呋喃3-H)，5.24(d，J＝10.8Hz，1H，13-CH-)，5.08(d，J＝10.8Hz，1H，3-CH-)，3.88(s，2H，3-COCH2-)，3.09(s，3H，6-OCH3)，2.29(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例77 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8278)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.30g，0.41mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入苯乙酸(0.17g，1.22mmol)，EDC·HCl(0.23g，1.22mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)，室温反应4h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶20∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8278(0.260g，74.7％)。
MS(ESI+，m/e)：856[M+H]+
实施例78 3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8298)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(呋喃-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.10g，0.12mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流4h，减压蒸除溶剂，得类白色泡沫状物SIPI8298(0.091g，95.7％)。
MS(ESI+，m/e)：814[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.53(d，J＝2.0Hz，1H，9-呋喃5-H)，7.38-7.28(m，5H，3-苯环H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H，9-呋喃3-H)，6.50(t，J＝2.0Hz，1H，9-呋喃4-H)，5.24(dd，J＝11.2、2.0Hz，1H，13-CH-)，5.06(d，J＝11.2Hz，1H，3-CH-)，3.71(s，2H，3-COCH2-)，2.95(s，3H，6-OCH3)，2.29(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例79 9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体23)
9-腙硫氰酸红霉素A(5.40g，6.69mmol)溶于乙酸乙酯(25ml)，加入2-乙酰吡咯(0.80g，7.36mmol)和乙酸(0.19ml，3.35mmol)，加热回流18h后加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色泡沫状物中间体23(5.24g，93.5％)。
MS(ESI+，m/e)：839[M+H]+
实施例80 2′-O-乙酰基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(中间体32)
9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(5.20g，6.21mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入乙酐(0.88ml，9.31mmol)，室温搅拌3h后加入水(20ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，得淡黄色泡沫状物中间体32(5.05g，92.5％)。
MS(ESI+，m/e)：881[M+H]+
实施例81 2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8229)
2′-O-乙酰基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(5.00g，5.68mmol)溶于无水THF(25ml)-DMSO(25ml)，N2保护下冷至0℃，分批加入氢氧化钾(0.64g，11.36mmol)和碘甲烷(0.42ml，6.82mmol)，5℃反应1h，加入33％二甲胺水溶液(5.00ml)，室温搅拌0.5h后倒入水(100ml)中，环己烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶22∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8229(3.37g，66.3％)。
MS(ESI+，m/e)：895[M+H]+
实施例82 6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8239)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.15g，0.17mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流3h，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体SIPI8239(0.140g，97.9％)。
MS(ESI+，m/e)：853[M+H]+
实施例832′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8249)
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(3.00g，3.36mmol)加至2mol/L冰盐酸(15ml)中，0℃反应3h，加入二氯甲烷(25ml)和水(25ml)，用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶20∶1)]，得类白色泡沫状物SIPI8249(1.49g，60.3％)。
MS(ESI+，m/e)：737[M+H]+
实施例84 3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8259)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.18g，0.24mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8259(0.152g，89.6％)。
MS(ESI+，m/e)：695[M+H]+
实施例85 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8269)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.30g，0.41mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入对硝基苯乙酸(0.22g，1.22mmol)，EDC·HCl(0.23g，1.22mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)，室温反应4h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶14∶1)]，得淡黄色泡沫状物SIPI8269(0.203g，55.4％)。
MS(ESI+，m/e)：900[M+H]+
实施例86 3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8289)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-对硝基苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.15g，0.17mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得黄色泡沫状物SIPI8289(0.140g，97.9％)。
MS(ESI+，m/e)：858[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.21(d，J＝8.4Hz，2H，3-苯环3，5-H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H，3-苯环2，6-H)，6.75(d，J＝2.0Hz，1H，9-吡咯5-H)，6.64(d，J＝7.2Hz，1H，9-吡咯3-H)，6.16(t，J＝2.0Hz，1H，9-吡咯4-H)，5.26(d，J＝8.8Hz，1H，13-CH-)，5.21(d，J＝10.8Hz，1H，3-CH-)，3.93(s，3H，6-OCH3)，3.84(s，2H，3-COCH2-)，2.21(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H，13-CH2CH 3)
实施例87 2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8279)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.30g，0.41mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃，加入苯乙酸(0.17g，1.22mmol)，EDC·HCl(0.23g，1.22mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)，室温反应4h，加入水(5ml)，用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，经水洗、无水碳酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，剩余物用柱色谱分离[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(2∶14∶1)]，得类白色泡沫状物SIPI8279(0.291g，83.6％)。
MS(ESI+，m/e)：855[M+H]+
实施例88 3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(SIPI8299)
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-O-苯乙酰基-6-O-甲基-9-[1-(1H-吡咯-2-基)亚乙基]亚肼基红霉素A(0.19g，0.22mmol)溶于甲醇(5ml)，加热回流2h，减压蒸除溶剂，得淡黄色泡沫状物SIPI8299(0.171g，94.7％)。
MS(ESI+，m/e)：813[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.38-7.27(m，5H，3-苯环H)，6.75(d，J＝2.0Hz，1H，9-吡咯5-H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H，9-吡咯3-H)，6.15(t，J＝8.4Hz，1H，9-吡咯4-H)，5.25(d，J＝8.8Hz，1H，13-CH-)，5.16(d，J＝10.8Hz，1H，3-CH-)，3.93(s，3H，6-OCH3)，3.85(s，2H，3-COCH2-)，2.20(s，3H，9-N＝C-CH3)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H，13-CH2CH 3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：176.5(1-CO)，173.1(3-CO)，170.8(9-N＝C-)，155.7(9-C＝N-)，133.7(3-苯环1-C)，129.4(3-苯环2，6-CH)，128.5(3-苯环3，5-CH)，127.2(3-苯环4-CH)，115.0(9-吡咯2，5-C)，107.5(9-吡咯3，4-CH)，103.1(1’-CH)，83.2(5-CH)，79.3(3-CH)，75.1(6-C)，77.2(13-CH)，74.3(12-C)，71.0(2’-CH)，70.6(11-CH)，69.3(5’，3’-CH)，65.8(6-OCH3)，42.7(8-CH)，41.7(3-CH2)，40.3(3’-N(CH3)2)，38.4(2-CH)，38.0(7-CH2)，36.8(4-CH)，33.3(10-CH)，29.8(9-CH3)，28.9(4’-CH2)，21.2(13-CH2CH3)，21.0(5’-CH3)，18.9(6-CH3)，16.3(8-CH3)，16.2(12-CH3)，15.0(2-CH3)，14.8(10-CH3)，10.5(13-CH2 CH3)，9.1(4-CH3)
效果实施例化合物I的体外抗菌活性测试
对本发明中较佳的66个大环内酯类化合物(化合物I)进行体外抗菌活性测试，将样品分别先用无水乙醇溶解，再用无菌水稀释成250μg/ml，然后依次对倍稀释。将受试菌分别接种在肉汤培养液中，37℃培养过夜。用琼脂平板稀释法，用多点接种仪定量，接种每点105CFU。接种好细菌后，置于37℃培养箱内培养18小时观察结果，得出化合物对受试菌的最低抑菌浓度(MIC值)，结果见表7。
受试菌包括G+菌6株：金葡菌26003、表皮葡萄球菌26069、白色葡萄球菌26101、肺炎双球菌31002、肠球菌32220和丙型链球菌32206，G-菌14株：福氏志贺菌51573，宋氏志贺菌51081，鲍氏志贺菌51313，普通变形杆菌49085，伤寒杆菌50097、枸橼酸杆菌48017、肠炎沙门氏菌50041、粘质沙雷氏菌41002、绿脓杆菌10124、产气杆菌45102、肺炎杆菌46101、摩尔根变形杆菌49086、大肠杆菌44102和奇异变形杆菌49005。
表7
由表7可知，本发明化合物对表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌、肺炎双球菌和丙型链球菌有较强抗菌活性。21个化合物对金葡菌有抗菌活性，其中3个化合物MIC≤0.78μg/ml；14个化合物对表皮葡萄球菌的MIC≤0.78μg/ml，7个化合物活性优于阿奇霉素或相当；半数化合物对白色葡萄球菌有较强或中等抗菌活性，12个化合物活性优于阿奇霉素或相当；57个化合物对肺炎双球菌有抗菌活性，其中15个化合物MIC≤0.195μg/ml；16个化合物对肠球菌有中等抗菌活性；对丙型链球菌，58个化合物均有抗菌活性，其中17个化合物的抗菌活性均较阿奇霉素强或相当。
总体而言，多数新化合物对受试革兰阳性菌抗菌活性较强。
Claims (12)
1.一种如式I所示的红霉素A衍生物，其特征在于：所述的化合物I为A～F中任一结构：
其中，R1＝R2＝甲基；或R1和R2连接为(CH2)5；或R1为苯基，R2为甲基；或R1为对甲氧苯基，R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为3,4-二甲氧基苯基，R2为H；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；
其中，R1为苯基，R2为甲基；或R1为对甲氧苯基，R2为甲基；或R1为 R2为甲基；或R1为3,4-二甲氧基苯基，R2为H；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；
其中，R1和R2连接为(CH2)5；或R1为苯基，R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为3,4-二甲氧基苯基，R2为H；R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；
其中，R1和R2连接为(CH2)5；或R1为苯基，R2为甲基；或R1为R2为甲基；或R1为3,4-二甲氧基苯基，R2为H；或R1为R2为甲基； 或R1为R2为甲基；或R1为R2为甲基；
其中，R1＝R2＝甲基，R3为对硝基苄基；或R1＝R2＝甲基，R3为苄基；或R1和R2连接为(CH2)5，R3为对硝基苄基；或R1为苯基，R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为苯基，R2为甲基，R3为苄基；或R1为对甲氧基苯基，R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为对甲氧基苯基，R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为3,4-二甲氧基苯基，R2为H，R3为对硝基苄基；或R1为3,4-二甲氧基苯基，R2为H，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；R1为R2为甲基，R3为苄基；
其中，R1＝R2＝甲基，R3为对硝基苄基；或R1＝R2＝甲基，R3为苄基；或R1和R2连接为(CH2)5，R3为对硝基苄基；或R1为苯基，R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为苯基，R2为甲基，R3为苄基；或R1为对甲氧基苯基，R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为对甲氧基苯基，R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为3,4-二甲氧基苯基，R2为H，R3为对硝基苄基；或R1为3,4-二甲氧基苯基，R2为H，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；或R1为R2为甲基，R3为苄基；或R1为R2为甲基，R3为对硝基苄基；R1为R2为甲基，R3为苄基。
2.如权利要求1所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于：其为下述方法中的任意一种：
一、当目标化合物I中的R4为H时，将R4为C1～C6烷基取代的羰基的 化合物I进行酯的水解反应或醇解反应，即可；
其中，R1、R2和R的定义如权利要求1所述；
二、当目标化合物I中的R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为时，将化合物II的6位羟基进行甲基化反应，即可；
其中，R1和R2的定义如权利要求1所述；
三、当目标化合物I中的R4为C1～C6烷基取代的羰基或H，R为H时，
将R4为C1～C6烷基取代的羰基或H，R为时的化合物I进行水解反应，即可；
其中，R1和R2的定义如权利要求1所述；
四、当目标化合物I中，R为R4为C1～C6烷基取代的羰基时，将R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为H时的化合物I和R3COOH进行酯化反应，即可；
其中，R1、R2和R3的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求2所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于：
方法一中，所述的酯的醇解反应包含下列步骤：以醇为溶剂，将R4为C1～C6烷基取代的羰基的化合物I进行酯的醇解反应，即可；其中，所述的醇为甲醇和/或乙醇；所述的反应的温度为0～80℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
方法二中，所述的甲基化反应包含下列步骤：溶剂中，将化合物II和碘 甲烷进行6位羟基的甲基化反应，即可；其中，所述的溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；碘甲烷的用量为化合物II的摩尔量的1～5倍；所述的反应的温度为-10～25℃；所述的反应的时间以检测反应不再进行为止；
方法三中，所述的水解反应包含下列步骤：溶剂中，在酸的作用下，将R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为时的化合物I进行水解反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和水中的一种或多种；所述的酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；酸的用量为R4为C1～C6烷基取代的羰基或H，R为时的化合物I的摩尔量的2～20倍；所述的反应的温度为-10～20℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
方法四中，所述的酯化反应包含下列步骤：溶剂中，在碱催化剂和脱水剂的作用下，将R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为H时的化合物I和R3COOH进行酯化反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的碱催化剂为DMAP；碱催化剂的用量为R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为H时的化合物I的摩尔量的0.1～2倍；所述的脱水剂为DCC和/或EDC·HCl；脱水剂的用量为R4为C1～C6烷基取代的羰基，R为H时的化合物I的摩尔量的1～10倍；所述的反应的温度为0～50℃；所述的反应的时间以检测反应不再进行为止。
4.如权利要求2所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于：所述的化合物II由下列方法制得：溶剂中，将化合物III进行羟基的酯化反应，即可；
其中，R1、R2和R4的定义均同权利要求1所述。
5.如权利要求4所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于：所述的酯化反应包含下列步骤：溶剂中，将化合物III和酸酐进行羟基的酯化反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的酸酐的用量为化合物III的摩尔量的1～4倍；所述的反应的温度为0～50℃；所述的反应的时间以检测反应不再进行为止。
6.如权利要求4所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于：所述的化合物III由下列方法制得：将化合物IV和进行氨基和羰基的缩合反应，即可；
其中，R1和R2的定义均同权利要求1所述。
7.如权利要求6所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应包含下列步骤：溶剂中，在不存在酸，或在酸的作用下，将化合物IV和进行氨基和羰基的缩合反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；所述的酸为甲酸、乙酸和盐酸中的一种或多种；所述的酸的用量为化合物IV的摩尔量的0.1～2倍；所述的的用量为化合物IV的摩尔量的1～10倍；所述的反应的温度为20～80℃；所述的反应的时间以检测反应不再进行为止。
8.如权利要求6所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于：所述的化合物IV由下列方法制得：溶剂中，将化合物V和碱进行中和反应，即可；
9.如权利要求8所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；所述的碱的用量为使反应体系pH8～11；所述的碱以碱的水溶液形式参与反应；所述的反应的时间为0.1～2小时。
10.如权利要求8所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于：所述的化合物V由下列方法制得：将化合物VI和肼进行反应，即可；
11.如权利要求10所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于：所述的反应包含下列步骤：溶剂中，在不存在酸，或在酸的作用下，将化合物VI和水合肼进行缩合反应，即可；其中，所述的溶剂为甲醇、乙醇和异 丙醇中的一种或多种；所述的酸为甲酸、乙酸和盐酸中的一种或多种；所述的酸的用量为化合物VI的摩尔量的0.1～2倍；所述的水合肼的用量为化合物VI的摩尔量的1～10倍；所述的反应的温度为50～80℃；所述的反应的时间以检测反应不再进行为止。
12.制备化合物I的中间体化合物II或III；
化合物II中，R1、R2和R4的定义均同权利要求1所述；
化合物III中，R1和R2的定义均同权利要求1所述，但不包括下述情况：R1和R2均为甲基；R1为H，R2为C6烷基；R2为H，R1为C6烷基；R1和R2相连为(CH2)5；R1为H，R2为C6芳基；或者R2为H，R1为C6芳基。
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