CN104337826B - 大环内酯类化合物或其盐的应用及含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了大环内酯类化合物或其盐的应用及含其的药物组合物。本发明能够提供了一种药物组合物，其包括如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及β‑内酰胺类抗生素。本发明的如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，具有增效β‑内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的作用，这是一类新型增效剂，体外的增效作用好，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对β‑内酰胺抗生素的耐药性，是一类具有良好市场开发前景的药物。

Description

大环内酯类化合物或其盐的应用及含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及大环内酯类化合物或其盐的应用及含其的药物组合物。
背景技术
(a)MRSA的流行及现有临床治疗方案
1.MRSA的流行特点
对甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁耐药或mec A基因阳性的金黄色葡萄球菌被定义为Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,即MRSA。根据获得地点的不同，MRSA分为医院获得性(hospital-acquired MRSA,HA-MRSA)和社区获得性(community-acquiredMRSA，CA-MRSA)。在20世纪60年代，HA-MRSA是医院获得性感染的主要病原菌。
MRSA自1961年首次分离以来全世界有关MRSA感染暴发流行的报道逐年增加（陈敏，周陶友.陈文昭.等.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的临床和耐药性.中华医院感染学杂志，2004，14(2)：223.）。MRSA在ICU病人上的发展显示：在1975年美国(NationalNosocomial Infections Surveillance system，NNIS)NNIS监测报告报道182所医院MRSA占金黄色葡萄球菌感染总数的2.4%，1991年上升至24.8%，其中尤以500张床以上的教学医院和中心医院为多，因为这些医院里MRSA感染的机会较多，耐药菌株既可由感染病人带入医院，也可因滥用抗生素在医院内产生。至1998年分离的MRSA已占金黄色葡萄球菌总数的46.7%（Lowy FD.Antimicrobial resistance:the example of Staphylococcus aureus.JClin Invest.2003;111:1265-1273）。2004年报道显示MRSA的检出率在金黄色葡萄球菌中已高达63%（Centers for Disease Control.Methicillin(oxacillin)-resistantStaphylococcus aureus(MRSA)Among ICU Patients,1995-2004.Department of Healthand Human Services Web site.Available at:http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/ar/ICU_RESTrend1995-2004.pdf.Accessed January25,2007）。MRSA已成为医院内感染最常见的多重耐药菌之一，且社区获得性MRSA感染也在显著增多。因此，研究人员在近20年来关注MRSA的同时，开始将目光转向CA-MRSA。早在上世纪80年代初人们第一次监测到社区获得性MRSA的爆发，随后科研人员发现在一些高危易感人群，如儿童、老年人及人群聚集区，MRSA流行性越来越高（1.Naimi TS,LeDell KH,Como-Sabetti K,et al.Comparison ofcommunity-and health care-associated methicillin-resistant Staphylococcusaureus infection.JAMA.2003;290:2976-2984.2.Zetola N,Francis JS,NuermbergerEL,Bishai WR.Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus:an emerging threat.Lancet Infect Dis.2005;5:275-286.）
2.MRSA的感染特点
HA-MRSA感染多发生于医院或医疗机构中，特别常见于免疫缺陷者，大面积烧伤，大手术后患者，长期住院及老年患者，MRSA极易导致感染的流行和暴发(1.摘自CDC.Available at:http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.Tambyah PA,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:436-8.3.CampbellAL,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:427-430)。MRSA主要涉及肺部、皮肤及皮肤软组织、血流感染等。一般认为，人的上皮和孰膜是MRSA的主要储存库，主要定植和感染的部位是鼻、喉、会阴、腹股沟、受损皮肤、外科伤口以及肛周和直肠侵袭性装置等。周宏等研究显示，在MRSA医院感染的部位分布中，以下呼吸道感染最多(66.9%)，其次为手术切口(14.29%)和血流感染(11.6%)(周宏,康海全,任玲,等.MRSA医院感染的特点及预防措施的研究[J].中华全科医学,2009,7(10):1043-1044.)。MRSA传播主要通过医护人员的手，在患者、医护人员、患者间播散，另外，衣物、敷料等物品可携带MRSA，促进MRSA在院内的流行，病人一旦感染或携带MRSA，该菌可存在于患者身上达数月之久。它是导致高发病率和病死率的医院感染病原菌之一；其感染者病死率随获得菌血症前住院时间的延长而增高，即在医院内住院时间较长的患者更容易获得耐甲氧西林的菌株（Deurenberg R H,Nulens E,Valvatne H,vt ul.Cross-border dissemination of methicillin resistantStuphylococcus aureus,Euregio Meuse-Rhin Region[J].Emerg Infect Dis,2009，5(15):727-734）。
CA-MRSA是皮肤和软组织感染的主要原因，常常伴发败血症和坏死性肺炎。最新的研究显示，59%的皮肤及皮肤软组织感染是由CA-MRSA引起的;美国多家研究中心的研究结果显示，97%的CA-MRSA感染是由USA300菌株导致，其基因组中含有可移动精氨酸代谢元件(ACME)，这大大增强了细菌的定植能力和适应能力。另外，C A-MRSA还携带一种双组分葡萄球菌细胞膜毒素－杀白细胞素(panton-valentine leukocidin,PVL),其常见于CA-MRSA引起的流行性严重深在皮肤感染、疖病、坏死性肺炎、坏死性筋膜炎等(Hota B,EllenbogenC，Hayden M K,et al.Community-associated methicillin-resistant Stuphylococcusaureus skin and soft tissue infections at a public hospital:do public housingand incarceration amplify transmission?[J].Arch Intern Med,2007，l67(10):1026-1032.)。CA-MRSA菌株分泌的胶原植物血凝素蛋白(CNA)与化脓性关节炎、骨髓炎有关，可能还与感染性心内膜炎中感染性血栓的形成有关。口前认为疖病是C A-MRSA感染最常见的临床综合征，其次是脓肿或蜂窝组织炎，疤疹性皮炎和脓疤疮较少见。感染通常局限于皮肤和软组织，也可并发菌血症、败血症、中毒性休克综合征等。CA-MRSA感染的最初损害往往是大片红斑和炎症包绕的坏死性丘疹，皮损不明显，经常被误诊为是褐色隐居蜘蛛咬伤所致，对于类似病例临床医生应该提高警惕。
3.MRSA的现有临床治疗方案
MRSA感染的治疗是临床十分棘手的难题之一，关键是其对许多抗生素有多重耐药。因其耐药机制是PBPs（青霉素结合蛋白）性质的改变，因此，MRSA几乎对所有的β-内酰胺类抗生素耐药，且在同时，还可能对大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素等多种抗菌药物表现出耐药性。目前最常用，也是疗效最肯定的抗生素为万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等。其次，对于以上药物有禁忌症，或是不可耐受的患者，也可使用其他的抗菌药物，如夫西地酸钠。而在某些国家和地区，也可使用头孢吡普、替加环素、利奈唑胺、达托霉素等，均有较好的疗效。替考拉宁是与万古霉素在结构上同类及有着相似的抗菌性，但半衰期却更长。两种药物的口服吸收都较低，所以都是以静脉注射方式用药。但例外的是假膜性结肠炎，万古霉素必须要以口服来治疗这种肠胃道感染。
MRSA的几种菌株都有抗药性，甚至是万古霉素及替考拉宁，长期大量应用有诱导产生VRSA及VRE的危险。那些新进化的MRSA称为万古霉素敏感性减低金黄色葡萄球菌（Vancomycin intermediate-resistant Staphylococcus aureus，简称VISA）。利奈唑胺、奎奴普丁－达福普丁、达托霉素及替加环素都是最近新进用作治疗的药物，一般用在对糖肽几丁聚糖抗生素没有反应的严重感染上(Schito GC.The importance of thedevelopment of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus.Clin MicrobiolInfect.2006,.12Suppl1:3–8.PMID16445718.)。较轻微的感染可以用口服的制剂来治疗，包括利奈唑胺、立汎霉素及夫西地酸、原始霉素、增效磺胺甲基异恶唑（甲氧芐啶和磺胺甲恶唑合剂）、脱氧羟四环霉素及克林霉素。但万古霉素和利奈唑胺，这2种抗菌药物对革兰阴性菌没有抗菌活性。
(b)MRSA耐β-内酰胺类抗生素主要机制
1.固有耐药
是由染色体介导的耐药，其耐药性的产生与细菌产生一种青霉素结合蛋白(PBP)有关。产生五种PBP(1，2，3，3′和4)，它们具有合成细菌细胞壁的功能。它们与β-内酰胺类抗生素有很高的亲和力，能共价结合于β-内酰胺类药物的活动位点上，失去其活性导致细菌死亡，而MRSA产生了一种独特的PBP，这种分子量增加了78～1000道尔顿的PBP，因其电泳率介于PBP2与PBP3之间，故称为PBP2a或PBP2′。PBP2a对β-内酰胺类抗生素亲和力很低，因而很少或不被β-内酰胺类药结合。在β-内酰胺类抗生素存在的情况下，细菌仍能生长，表现出耐药性。PBP2a的产生是受染色体甲氧西林耐药基因(mec A)来调节的。MRSA与MSSA根本区别在于它们的PBP不同。
2.获得性耐药
是质粒介导的耐药。某些菌株通过耐药因子产生大量β-内酰胺酶，使耐酶青霉素缓慢失活，表现出耐药性，多为临界耐药。
有些金黄色葡萄球菌的菌株会过度产生β内酰胺酶，纵然它们是mec A阴性，仍然会出现对苯唑西林及甲氧西林的抗药性。它们的浓度略多于最低抑菌浓度及形成最低抗性。其他的菌株可以产生修改了的青霉素结合蛋白（非PBP2）及形成了对β内酰胺类抗生素不同的抗药性。
(c)开发β-内酰胺类抗生素增效剂治疗MRSA感染的意义
目前临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）几乎对所有的β-内酰胺类抗生素产生耐药性（除2010年上市的头孢洛林酯）。因此，目前针对这种耐药机制的新药开发策略主要有两种：一是通过化学修饰的方法改变已有β-内酰胺类抗生素，以增强抑制PBP2a的能力从而达到抑制MRSA的作用；二是寻找其他结构类别的抗生素，如糖肽类抗生素等。
尽管目前临床出现的MRSA感染大多可以通过万古霉素等糖肽类抗生素的治疗得以控制，但是，自2002年报道临床出现第一株耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VRSA）以来，在全球陆续都已报道，为此对人们敲响了警钟：即人类控制MRSA的最后一条防线和王牌抗生素的万古霉素被突破，即一旦VRSA的蔓延和扩散，意味着人类将回到“无药可用”的黑暗年代。
因此，寻找非糖肽类的抗MRSA抗生素是避免VRSA出现的一个重要方向。2010年由美国食品药品管理局（FDA）批准上市的、由日本武田制药开发的头孢洛林酯就是一种新型的β-内酰胺类抗生素，其抗MRSA活性可与万古霉素加氨曲南匹敌。这为由于过度使用糖肽类抗生素而使MRSA发展到VRSA起到了很好的限制作用。另外一个重要的新药研发方向是：寻找像β-内酰胺类酶抑制剂一样的抑制PBP2a产生的抑制剂，增效已有β-内酰胺类类抗生素抗MRSA的活性。能够增效β-内酰胺类抗生素抗产β-内酰胺类酶耐药菌，已经用于临床的这类酶抑制剂包括棒酸、舒巴坦和他唑巴坦等。
(d)红霉素结构衍生物
自上世纪80年代以来已经开发了一系列被称之为第二代红霉素衍生物的罗红霉素(Roxithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithro-mycin)、地红霉素(Dirithromycin)和氟红霉素(Flurithromycin)等。尽管其抗菌谱和抗菌活性没有太大的改变，但它们具有对酸稳定和体内药代动力学性质得到明显改善，副作用小等特点，因而替代红霉素成为呼吸道感染的一线治疗药物。但是，随着第二代红霉素衍生物的广泛使用，肺炎链球菌对这些药物的耐药性不断增加，且与青霉素交叉耐药的比例也逐渐上升。因此，上世纪九十年代开始开发上市了具有酮内酯结构的第三代红霉素类衍生物，也发现了一些C-3克拉定糖脱去的新型红霉素类衍生物。这些化合物显示了对某些耐药菌的活性，特别是对红霉素诱导的肺炎链球菌有较高的活性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的缺陷，而提供了大环内酯类化合物或其盐的应用及含其的药物组合物。本发明的与大环内酯类化合物和/或其盐在与β-内酰胺类抗生素共同使用时，能够明显的增加β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。
本发明提供了一种药物组合物，其包括如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及β-内酰胺类抗生素；
其中，n为0或1；R1为氢、或R2为氢或甲基；R3为氢或甲基；R4为羟基或甲氧基；R5为 氢、或者R6和R7各自独立地为羟基，或R6与R7共同形成R8为氢或硝基；R9和R11各自独立地为氢、取代或未取代的C1～C4的烷基（优选甲基或），或者取代或未取代的苯基（优选或），所述的R9或R11中，所述的取代为被一个或多个羟基、苯基和/或所取代；R12为取代或未取代的苯基（优选 或），或者所述的R12中，所述的取代为被一个或多个卤素（优选F、Cl或Br）和/或C1～C4的烷基（优选甲基）所取代；R10为C1-C4的烷基（优选甲基或乙基）、取代或未取代的苯基（优选苯基、联苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-N，N-二甲氨基苯基；所述的联苯基优选），或者取代或未取代的C4～C5杂芳基（优选杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的取代或未取代的C4～C5杂芳基，所述的“杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的取代或未取代的C4～C5杂芳基”中所述的取代为被一个或多个选自甲基、乙基和/或丙基的取代基所取代，优选噻吩基、吡咯基或者取代或未取代的呋喃基；所述的噻吩基优选2-噻吩基，所述的吡咯基优选2-吡咯基，所述的取代或未取代的呋喃基优选2-呋喃基或者）；所述的R10中，所述的取代为被一个或多个选自苯基、C1～C4的烷氧基（优选甲氧基）和/或C1～C4的烷基（优选甲基、乙基或丙基）的取代基所取代；R13为羟基或R14为取代或未取代的苯基（R14中所述的“取代或未取代的苯基”中所述的取代为被一个或多个硝基和/或卤素（优选氟、氯或溴）所取代；所述的“取代的苯基”优选4-硝基苯基或4-氯苯基）、取代或未取代的C1～C4的烷基（所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中的“C1～C4的烷基”优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的“取代的C1～C4的烷基”优选 或）或者取代或取代的乙烯基（R14中所述的“取代的乙烯基”中所述的“取代”为被苯基所取代），R14中所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中所述的取代为被一个或多个选自苯基、噻吩基（优选2-噻吩基）和/或苯并吡咯基（优选3-苯并吡咯基）的取代基所取代。R15为氢、甲基或者R10与R15连接成为六元环状结构（例如）。
本发明中，所述的如式1所示的化合物中，较佳的，当n为1时：R1为氢；R2为氢；R3为甲基；R4为羟基；R5为氢或者R6和R7各自独立地为羟基，或R6与R7共同形成R9和R11各自独立地为氢、取代或未取代的C1～C4的烷基（优选甲基或），或者取代或未取代的苯基（优选或），所述的R9或R11中，所述的取代为被一个或多个羟基、苯基和/或所取代；R12为取代或未取代的苯基（优选 或），或者所述的R12中，所述的取代为被一个或多个卤素（优选F、Cl或Br）和/或C1～C4的烷基（优选甲基）所取代；R13为羟基。
本发明中，所述的如式1所示的化合物中，较佳的，当n为0时：R1为或R2为氢；R3为甲基；R4为甲氧基；R5为氢或者R6和R7各自独立地为羟基；R8为氢或硝基；R10为C1-C4的烷基（优选甲基或乙基）、取代或未取代的苯基（优选苯基、联苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-N，N-二甲氨基苯基；所述的联苯基优选），或者取代或未取代的C4～C5杂芳基（优选杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的取代或未取代的C4～C5杂芳基，所述的“杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的取代或未取代的C4～C5杂芳基”中所述的取代为被一个或多个选自甲基、乙基和丙基的取代基所取代，优选噻吩基、吡咯基或者取代或未取代的呋喃基；所述的噻吩基优选2-噻吩基，所述的吡咯基优选2-吡咯基，所述的取代或未取代的呋喃基优选2-呋喃基或者）；所述的R10中，所述的取代为被一个或多个选自苯基、C1～C4的烷氧基（优选甲氧基）和/或C1～C4的烷基（优选甲基、乙基或丙基）的取代基所取代；R13为羟基或R14为取代或未取代的苯基（优选苯基、4-硝基苯基或4-氯苯基）或者取代或未取代的C1～C4的烷基（所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中的“C1～C4的烷基”优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的“取代的C1～C4的烷基”优选或），R14中所述的“取代或未取代的苯基”中所述的取代为被一个或多个硝基和/或卤素（优选氟、氯或溴）所取代；R14中所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中所述的取代为被一个或多个选自苯基、噻吩基（优选2-噻吩基）和/或苯并吡咯基（优选3-苯并吡咯基）的取代基所取代。R15为氢或甲基。
本发明中，所述的如式1’所示的化合物中较佳的，n为0：R1为或R2为氢；R3为甲基；R4为甲氧基；R6和R7各自独立地为羟基；R10为C1-C4的烷基（优选甲基或乙基）、取代或未取代的苯基（优选苯基、联苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-N，N-二甲氨基苯基；所述的联苯基优选），或者取代或未取代的C4～C5杂芳基（优选杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的取代或未取代的C4～C5杂芳基，所述的“杂原子为氧、硫或氮，杂原子数为1个的取代或未取代的C4～C5杂芳基”中所述的取代为被一个或多个选自甲基、乙基和/或丙基的取代基所取代，优选噻吩基、吡咯基或者取代或未取代的呋喃基；所述的噻吩基优选2-噻吩基，所述的吡咯基优选2-吡咯基，所述的取代或未取代的呋喃基优选2-呋喃基或者）；所述的R10中，所述的取代为被一个或多个选自苯基、C1～C4的烷氧基（优选甲氧基）和/或C1～C4的烷基（优选甲基、乙基或丙基）的取代基所取代；R13为羟基或R14为取代或未取代的苯基（优选苯基、4-硝基苯基或4-氯苯基）或者取代或未取代的C1～C4的烷基（所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中的“C1～C4的烷基”优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的“取代的C1～C4的烷基”优选或），R14中所述的“取代或未取代的苯基”中所述的取代为被一个或多个硝基和/或卤素（优选氟、氯或溴）所取代；R14中所述的“取代或未取代的C1～C4的烷基”中所述的取代为被一个或多个选自苯基、噻吩基（优选2-噻吩基）和/或苯并吡咯基（优选3-苯并吡咯基）的取代基所取代。R15为氢、甲基或者R10与R15连接成为六元环状结构（例如）。
本发明中，所述的如式1所示的化合物进一步优选如下所示的任一化合物，
本发明中，所述的如式1’所示的化合物进一步优选如下所示的任一化合物，
本发明所述的药物组合物中，所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的含量优选质量百分含量0.5%～99%；进一步优选50%～97%，所述的质量百分含量为如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量，占药物组合物总质量的百分比；所述的β-内酰胺类抗生素的质量百分含量优选1%～99.5%，进一步优选3%～50%；所述的质量百分含量为β-内酰胺类抗生素的质量，占药物组合物总质量的百分比；本发明中所述的药物组合物中各组份的质量分数的总和为100%。
所述的β-内酰胺类抗生素是本领域中常规的β-内酰胺类抗生素，是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素，优选临床最常见的青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头霉素类抗生素和单环β-内酰胺类抗生素中的一种或多种。所述的青霉素类抗生素优选青霉素、青霉素G、青霉素钠、青霉素V钾、氨苄西林、氨苄青霉素、羧苄西林钠、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、卞星青霉素、呋布西林、阿莫西林、美洛西林、奈夫西林、替卡西林、阿洛西林、哌拉西林和美西林中的一种或多种；进一步优选青霉素钠、氨苄青霉素、羧苄西林钠和苯唑西林中的一种或多种。所述的头孢菌素类抗生素优选头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒、头孢丙烯、头孢曲松、头孢妥伦匹酯、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢他啶钾、头孢地尼、头孢拉氧、头孢替唑、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹罗、头孢吡肟和头孢唑南中的一种或多种；进一步优选头孢拉啶、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢孟多、头孢替安、头孢克洛、头孢呋辛、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶钾、头孢噻肟、头孢吡肟和头孢地嗪中的一种或多种。所述的碳青霉烯类抗生素优选亚胺培南、美罗培南和帕尼培南中的一种或多种；进一步优选亚胺培南和/或美罗培南。所述的头霉素类抗生素优选头孢西丁、头孢西丁钠、头孢美唑、头孢美唑钠、头孢替坦和头孢米诺中的一种或多种，进一步优选头孢西丁、头孢西丁钠、头孢美唑和头孢美唑钠中的一种或多种。所述的单环β-内酰胺类抗生素优选氨曲南。
本发明所述的药物组合物中，所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐总质量，与所述的β-内酰胺类抗生素的质量比优选≥1:1；所述的质量比是指所述的药物组合物中，所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与β-内酰胺类抗生素的质量的比例。所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的质量体积比优选≥8μg/mL；所述的质量体积比是指所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐与水形成的溶液中，所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与溶液体积的比例。
本发明中所述的如式1或1’所示的大环内酯类化合物，当n为1时可以按照专利CN200610116213.6、CN200610116214.0、CN200610026600.0或200910047499.0报道的方法制备；当n为0时可以按照专利CN201010273264.6、CN201110385158.1或CN201110129340.0报道的方法制备。
本发明中，所述的如式1或1’所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐是指本发明的如式1或1’所示的大环内酯类化合物与酸进行反应，形成的药学上可接受的盐。所述的反应可以为本领域中常规的酸碱中和反应。
本发明提供了所述的药物组合物在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。
本发明还提供了所述的如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种在制备增效β-内酰胺类抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用的药物中的应用。
本发明中，所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）为本领域中常规的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，优选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌；所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌优选MRSA ATCC43300(Methicillin-resistant Staphylococcus aureusATCC43300，即MRSA ATCC43300)。ATCC为美国模式培养物集存库(American type culturecollection)的简写MRSA ATCC43300为其标准模式菌。
本发明中，未特别定义的烷基是指未被除烷基以外其他取代基所取代的烷基，包括直链或支链烷基，例如本发明中所述的C1～C4的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基；本发明中所述的C1～C5的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、叔丁基、异戊基和新戊基。
本发明中，未特别定义的烷氧基是指未被除烷基以外的其他取代基所取代的烷氧基，包括直链或支链烷氧基，例如本发明中所述的C1～C4的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基。
本发明中，未特别定义的杂芳基是指未被取代基所取代的杂芳基，例如本发明中所述的C4～C5杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基。
本发明中，未特别定义的苯基是指未被取代基所取代的苯基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的大环内酯类化合物和/或其药学上可接受的盐，具有增效β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的作用，这是一类新型增效剂，体外的增效作用好，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对β-内酰胺抗生素的耐药性，是一类具有良好市场开发前景的药物。
附图说明
图1SIPI-8294与苯唑西林（Oxacillin）的联合作用对MRSA ATCC43300生长的影响曲线图；
其中，为M-H（无抗生素）+MRSA ATCC43300；为8μg/mL苯唑西林+MRSAATCC4330；为8μg/mLSIPI8294+MRSA ATCC43300；为8μg/mL SIPI8294+0.5μg/mL苯唑西林+MRSA ATCC43300；为8μg/mLSIPI8294+1μg/mL苯唑西林+MRSA ATCC43300。
图2SIPI-8294与梯度浓度苯唑西林（Oxacillin）的联合作用对MRSA ATCC43300生长的影响曲线图；
其中为M-H（无抗生素）+MRSA ATCC43300；为4μg/mL SIPI-8294+8μg/mL苯唑西林+MRSA ATCC43300；为8μg/mLSIPI8294+0.25μg/mL苯唑西林+MRSAATCC43300；为8μg/mL SIPI8294+0.5μg/mL苯唑西林+MRSA ATCC43300；为8μg/mLSIPI8294+1μg/mL苯唑西林+MRSA ATCC43300。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
具体实施例主要分以下四部分内容：
1、以MRSA ATCC43300为模式菌，通过体外抑菌试验测定并初步筛选具有潜在抑菌活性或增效活性的化合物。
2、以MRSA ATCC43300为模式菌，对初筛效果良好的化合物进行梯度浓度依赖性测定，并从中优选的得到SIPI-8294。
3、以SIPI-8294为代表，进一步验证SIPI-8294及其结构类似物的独特性质。
4、以SIPI-8294为代表，测定其与临床现有的β-内酰胺类抗生素联合抑制MRSAATCC43300的抑菌活性。
5、使用的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌为MRSA ATCC43300(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ATCC43300，即MRSA ATCC43300)。ATCC为美国模式培养物集存库(American type culture collection)的简写MRSA ATCC43300为其标准模式菌。
效果实施例1以MRSA ATCC43300为模式菌，通过体外抑菌试验测定并初步筛选具有潜在抑菌活性或增效活性的化合物。
1.实验材料
⑴菌株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA ATCC43300，mecA阳性；根据CLSI临床试验标准，苯唑西林MIC法用于检测mecA介导的苯唑西林耐药。因此将使用苯唑西林用于后续的实验。实验中将不同浓度的化合物与苯唑西林联用，检测对ATCC43300的MIC值。
（2）试剂及溶液配制
培养基：LB液体培养基（g/L）：
LB固体培养基（g/L）：酵母粉5、胰蛋白胨10、氯化钠（NaCl）10、琼脂粉20；
MH液体培养基（g/L）：牛肉浸膏2.0、可溶性淀粉1.5、酸水解酪蛋白17.5、氯化钠（NaCl）6.0，氢氧化钠（NaOH）调节pH到7.2-7.4。试剂、培养基成分及来源见表1
表1试剂、培养基成分及来源表
名称 来源
DMSO 北京康倍斯科技有限公司
乙醇 国药集团化学试剂有限公司
葡萄糖 国药集团化学试剂有限公司
琼脂粉 北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司
酵母粉 英国Oxoid公司
胰蛋白胨 英国Oxoid公司
牛肉浸膏 浙江医药新昌制药厂
可溶性淀粉 国药集团化学试剂有限公司
牛肉浸膏 浙江医药新昌制药厂
⑶0.5%麦氏比浊管配制方法如下：
0.048mol BaCl2(1.17%W/V BaCl2·2H2O)0.5ml
0.18mol H2SO4(1%,V/V)99.5ml
将二液置冰水浴中冷却后混合，置螺口试管中，放室温暗处保存，用前混匀。
⑸仪器和设备
H1650-W台式高速离心机，湘仪离心机仪器有限公司；
ZHWY-200B恒温培养振荡器，上海智诚分析仪器制造有限公司。
2.实验方法
⑴试管肉汤倍比稀释法测定MIC值
试验菌悬液准备：从-70℃保藏的甘油管中吸取MRSA ATCC43300菌悬液按1:1000的比例接种于3～5mLM-H肉汤中37℃培养4～6h，然后按相同比例转接于2mL M-H肉汤中37℃培养16h-20h，随后将菌液与0.5%麦氏比浊管比浊，用无菌生理盐水调整浊度与标准比浊管相同之后(其细菌浓度相当于108CFU/ml)，再用M-H肉汤按1∶200稀释，并在15min内接种，用于测定药物MIC实验。
对于单一抗生素MIC值的测定：取无菌试管（10×100mm）10支，第1只试管中加入MH培养基（体积为V1）及相应的抗生素储存液（体积为V2）使其终体积为400μL，其余每管加入200μL MH培养基。V2由抗生素的浓度决定，设定此时第1管中抗生素浓度为Aμg/mL。混匀后从第1管中吸取200μL至第2管，混匀后再吸取200μL至第3管，如此连续倍比稀释至第10管，并从第10管中吸取200μL弃去。以在不含药物的MH培养基中生长的菌为阳性对照，不加菌的培养基作为阴性对照。
在每管内加入上述制备好的实验菌悬液各200μL，使每管最终菌液浓度约为0.25-0.5×106CFU/mL。第1管至第10管药物浓度分别为1/2A、1/4A、1/8A、1/16A、1/32A、1/64A、1/128A、1/256A、1/512A、1/1024Aμg/mL。
新化合物与β-内酰胺类抗生素联合用药时，所使用的β-内酰胺类抗生素MIC值的测定：一般将所述的如式1所示的化合物或其盐固定在某浓度（终浓度一般为所述的如式1所示的化合物或其盐单独对该测试菌MIC值的1/4倍，即所述的如式1所示的化合物或其盐对MRSA ATCC43300的0.25×MIC），添加到培养基中，再按照单一抗生素MIC值的测定方法依次分装、将待测定的β-内酰胺类抗生素倍比稀释。将试管置于37℃摇床中，250rpm，培养18h～20h后，观察细菌的生长情况。将试管拿出逐一对光观察，凡无肉眼可见细菌生长的药物最低浓度即测试药物为对待测菌的最低抑菌浓度（MIC），并以MIC报告之。
⑵统计学分析
以上实验均重复3次，实验结果采用t-test组间数据进行差异显著性分析。p值<0.05具有显著性差异。
3.实验结果
表2部分大环内酯类化合物对模式菌株MRSA ATCC43300抑菌活性的测定（Comparison of MICs(μg/mL)of macrolide compounds of this invention incombination with oxacillin against MRSA ATCC43300）
如表2所示，本发明的16个新化合物在单独测定它们抑制MRSA ATCC43300模式菌实验中，各化合物均表现出不同的抑菌活性，其中SIPI-8030、SIPI-8283、SIPI-8285、SIPI-8288对MRSA ATCC43300的MIC≤64μg/mL，即这些化合物本身就有一定的抑菌作用。但这些化合物独自抑菌能力还达不到抗生素开发利用的水平。鉴于此，本实验进一步考察了这些化合物是否能联合某种抗生素抗MRSA作用。实验初始固定各化合物浓度为8μg/mL，并将各化合物与梯度浓度（256μg/mL～0.5μg/mL）苯唑西林联合，通过对比联合作用和苯唑西林单独作用MRSA ATCC43300时的苯唑西林MIC值的大小判断各化合物与苯唑西林联合是否有增效作用。测试结果如表2所示，在8μg/mL化合物与不同浓度苯唑西林作用下，化合物SIPI-8025、SIPI-8058、SIPI-8155、SIPI-8157、SIPI-8174、SIPI-8176、SIPI-8284、SIPI-8281、SIPI-8283、SIPI-8285、SIPI-8288、SIPI-8291能够不同程度的降低苯唑西林抑制MRSAATCC43300的MIC值。以这些化合物为基础，通过进一步梯度浓度试验，验证并优选部分代表性化合物。
效果实施例2以MRSA ATCC43300为模式菌，对初筛效果良好的化合物及部分新化合物进行梯度浓度依赖性测定，并从中优选的得到化合物SIPI-8287、SIPI-8293、SIPI-8294和SIPI-8321。
以实施例1中效果较好的化合物为基础，通过进一步梯度浓度试验，验证并优选部分代表性化合物。结果如下：
表3-1部分大环内酯类化合物对模式菌株MRSA ATCC43300抑菌活性的测定（Comparison of MICs(μg/mL)of macrolide compounds of this invention incombination with oxacillin against MRSA ATCC43300）
表3-2本发明的部分化合物增效苯唑西林抗MRSA ATCC43300作用效果表（Comparison of MICs(μg/mL)of macrolide compounds of this invention incombination with oxacillin against MRSA ATCC43300）
表3-3本发明的部分化合物增效苯唑西林抗MRSA ATCC43300作用效果表（Comparison of MICs(μg/mL)of macrolide compounds of this invention incombination with oxacillin against MRSA ATCC43300）
表3-4本发明的部分化合物增效苯唑西林抗MRSA ATCC43300作用效果表（Comparison of MICs(μg/mL)of macrolide compounds of this invention incombination with oxacillin against MRSA ATCC43300）
表3-1至表3-4中结果显示，所有筛选化合物在与苯唑西林联合抑制MRSAATCC43300的实验中，当化合物浓度提高至16μg/mL时，苯唑西林的用量显著降低，其中以SIPI-8287、SIPI-8293、SIPI-8294和SIPI-8321效果最好。即在16μg/mL浓度下与苯唑西林联合时，苯唑西林在≤0.25μg/mL的低浓度下即可抑制MRSA ATCC43300的生长。通过此实验进一步说明，当提高化合物浓度至16μg/mL以上时，所有化合物均能够不同程度的增效苯唑西林抑制MRSA ATCC43300的生长。
效果实施例3以SIPI-8294为代表，进一步验证SIPI-8294及其结构类似物的独特性质
⑴根据实施例2中效果较好的化合物SIPI-8294在增效苯唑西林抑制MRSAATCC43300中表现出的浓度依赖性。通过设定梯度浓度SIPI-8294与苯唑西林的联合作用实验进一步探索它们的潜在关系。实验结果如下：
表4梯度浓度SIPI-8294与苯唑西林对MRSA ATCC43300的联合抑菌作用表（MICs(μg/mL)of oxacillin in combination with a dilute concentration of SIPI-8294against MRSA ATCC43300）
我们固定SIPI-8294的浓度为8μg/ml，添加不同浓度的苯唑西林（0.25μg/mL～1μg/mL）后，对苯唑西林对MRSA ATCC43000生长曲线进行研究。
如图1和图2所示，8μg/mL SIPI-8294和0.5μg/mL～1μg/mL苯唑西林在16h之前与对照相比，对ATCC43300的生长有明显的抑制作用；同时8μg/mLSIPI-8294与0.25μg/mL苯唑西林联合时，前10h内有一定抑菌作用，但随着时间延长，细菌快速生长，说明二者的联合抑菌作用有一定浓度依赖性且存在最佳配比范围即苯唑西林:SIPI-8294≤1:1(质量浓度比)，且SIPI-8294≥8μg/ml时其组合物抗菌活性随浓度提高而显著增强。联合用药时不能杀死全部的MRSA，但能抑制MRSA的生长。说明SIPI-8294的增效作用只是提高了β-内酰胺类抗生素的杀菌作用，但是对于其中高度耐药的部分仍然不能杀死，只是抑制了其生长。图1的具体实验数据见表10，图2的具体实验数据见表11，图1和图2中横坐标表示时间（小时），纵坐标OD600表示分光光度计测得的，溶液在可见光波长（λ）为600nm处的吸光值。
表10图1曲线原始数据表
表11图2曲线原始数据表
⑵临床应用的红霉素类化合物及β-内酰胺酶抑制剂不具有增效作用
新化合物SIPI-8294结构上属于C-3克拉定糖脱去的新型红霉素类衍生物，而其它红霉素衍生物是否也存在类似的增效β-内酰胺类抗生素抗MRSA的作用呢？目前临床上应用的红霉素类抗生素主要有红霉素、第二代红霉素衍生物罗红霉素(Roxithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、地红霉素(Dirithromycin)和氟红霉素(Flurithromycin)等。
表5红霉素类抗生素对MRSA ATCC43300的最低抑菌浓度（MICs(μg/mL)oferythromycin and its derivates against MRSA ATCC43300）
如表5所示，体外抑菌试验中单独用药时红霉素、罗红霉素、阿奇霉素和克拉霉素的MIC值为512，SIPI-8294的MIC值为≥64μg/mL。表明ATCC4300对目前临床应用的红霉素类化合物及SIPI-8294耐药。
表6红霉素类抗生素及本发明的化合物SIPI8294与苯唑西林联合对MRSAATCC43300最低抑菌浓度MIC的影响表（Comparison of MICs(μg/mL)of erythromycin andits derivates in combination with oxacillin against MRSA ATCC43300）
4μg/mL（＜1/8MIC）的SIPI-8294对苯唑西林的增效作用明显。但是4μg/mL红霉素类衍生物与苯唑西林联合用药时发现，红霉素、罗红霉素、阿奇霉素和克拉霉素都不能增效苯唑西林的抑菌活性。如表6所示，甚至在浓度高达64μg/mL（1/8MIC）时，也不能增效苯唑西林对ATCC-43300的抗菌活性。进一步证明了SIPI-8294可能作用机制与现今正在使用的红霉素类抗生素不同。
⑶目前临床上使用的β-内酰胺酶抑制药(β-lactamase inhibitors)主要有克拉维酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)等。本类药物在结构上与β-内酰胺类抗生素很相似，其本身仅有很弱的抗菌作用，但当它们与β-内酰胺类抗生素联合应用时可增强抗菌作用。它们是许多细菌β-内酰胺酶的抑制药，可保护β-内酰胺类抗生素免受β-内酰胺酶的水解。而红霉素衍生物SIPI-8294在结构上与克拉维酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)等β-内酰胺酶抑制药却有着根本性差异。
表7β-内酰胺酶抑制剂和SIPI-8294与苯唑西林联合抗MRSA ATCC43300作用表（MICs(μg/mL)ofβ-lactamase inhibitors and SIPI-8294in combination withoxacillin against MRSA ATCC43300）
如下式所示，SIPI-8294与克拉维酸结构式完全不同。将4μg/mL的SIPI-8294、克拉维酸和他唑巴坦与苯唑西林联合用药。如表7所示，两种β-内酰胺酶抑制剂对苯唑西林没有增效作用，而SIPI-8294有，说明SIPI-8294对β-内酰胺类抗生素的增效作用机制与其不同。
化合物SIPI8294（A）和克拉维酸（B）结构式（Structures of SIPI8294(A)andclavulanic acid(B)）
效果实施例4以SIPI-8294为代表，测定其与临床现有的β-内酰胺类抗生素联合抑制MRSA ATCC43300的抑菌活性。
根据实施例3中实验可知，在一定浓度下化合物SIPI-8294能够较好的增效苯唑西林抑制MRSA ATCC43300。那这种增效作用是否仅限于苯唑西林一种抗生素，还是增效作用具有普遍性？SIPI-8294是否对其它β-内酰胺类抗生素和其它类别抗生素也起到一定增效作用。我们通过以下实验进行验证。具体如下：
表8所示为不同类别抗生素的典型代表，以及能收集到的尽可能多的β-内酰胺类抗生素列表。抗生素及母液配制见表8。
表8抗生素及来源表
抗菌药物母液的配制：试验用的抗菌药物应为标准的粉剂，选择适宜的溶剂和稀释剂进行溶解和稀释（见表8），并配成一定浓度的药物原液。原液以过滤法除菌，小量分装使用，放-20℃以下保存。
实验方法见实施例1中试管肉汤倍比稀释法测定MIC值。具体结果见下表：
表9本发明的化合物SIPI-8294与β-内酰胺类抗生素对MRSA ATCC43300的联合抑菌作用效果表（Comparison of susceptibility results(MICs inμg/mL)ofantimicrobial agents against MRSA ATCC43300）
aFIC≤0.5,联合抑菌试验计算部分抑菌浓度（fractional inhibitoryconcentration,FIC）指数。
FIC指数=A药联合时MIC/A药单测时MIC+B药联合时MIC/B药单测MIC
判断标准：FIC指数≤0.5为协同作用；0.5～1为相加作用；1～2为无关作用；﹥2为拮抗作用。
如表9所示，在体外MIC测定中8μg/mL的SIPI-8294同样能够不同程度地增效β-内酰胺类抗生素的抗ATCC43300的活性，对各β-内酰胺类抗生素增效倍数在2～128之间。对头孢呋辛增效作用最大，达到128倍。其次是头孢噻肟，增效64倍；羧苄西林钠，增效32倍。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于包括：如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及β-内酰胺类抗生素；
所述的如式1所示的化合物为如下所示的任一化合物，
所述的如式1’所示的化合物为如所示的任一化合物，
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的β-内酰胺类抗生素为青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头霉素类抗生素和单环β-内酰胺类抗生素中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的青霉素类抗生素为青霉素、青霉素G、青霉素钠、青霉素V钾、氨苄西林、氨苄青霉素、羧苄西林钠、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、卞星青霉素、呋布西林、阿莫西林、美洛西林、奈夫西林、替卡西林、阿洛西林、哌拉西林和美西林中的一种或多种；所述的头孢菌素类抗生素为头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒、头孢丙烯、头孢曲松、头孢妥伦匹酯、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢他啶钾、头孢地尼、头孢拉氧、头孢替唑、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹罗、头孢吡肟和头孢唑南中的一种或多种；所述的碳青霉烯类抗生素为亚胺培南、美罗培南和帕尼培南中的一种或多种；所述的头霉素类抗生素为头孢西丁、头孢西丁钠、头孢美唑、头孢美唑钠、头孢替坦和头孢米诺中的一种或多种；所述的单环β-内酰胺类抗生素为氨曲南。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的质量百分含量为0.5％～99％；所述的质量百分含量为如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量，占药物组合物总质量的百分比；所述的药物组合物中所述的β-内酰胺类抗生素的质量百分含量为1％～99.5％；所述的质量百分含量为β-内酰胺类抗生素的质量，占药物组合物总质量的百分比。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的质量百分含量为50％～97％；所述的药物组合物中所述的β-内酰胺类抗生素的质量百分含量为3％～50％。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与所述的β-内酰胺类抗生素的质量比为≥1:1；
和/或，
所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的质量体积比≥8ug/mL；所述的质量体积比是指所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐与水形成的溶液中，所述的如式1所示的大环内酯类化合物、1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐的总质量与溶液体积的比例。
7.如权利要求1～6任一项所述的药物组合物在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌为ATCC43300。
10.如权利要求1所述的如式1所示的大环内酯类化合物、如式1’所示的大环内酯类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种在制备增效β-内酰胺类抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用的药物中的应用；
其中，所述的β-内酰胺类抗生素的定义如权利要求1～3中任一项所述；所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的定义如权利要求7～9中任一项所述。
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