CN110615820B - 大环内酯类化合物、其合成方法、药物组合物与应用 - Google Patents

大环内酯类化合物、其合成方法、药物组合物与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种大环内酯类化合物、其合成方法、药物组合物与应用。本发明所述的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐的表现出了一定的单独抗MRSA活性，且进一步地在与β‑内酰胺类抗生素共同使用时能够明显地增加β‑内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。测试结果显示体外增效作用好，是一类新型的增效剂，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对苯唑西林的耐药性，是一类具有良好市场开发前景的药物。

Description

大环内酯类化合物、其合成方法、药物组合物与应用
技术领域
本发明涉及大环内酯类化合物、合成方法、药物组合物与应用。
背景技术
细菌耐药问题日益严峻，耐药菌的流行越来越广，尤其是金黄色葡萄球菌(MRSA)。MRSA的定义为：对甲氧西林、苯唑西林、头孢拉定耐药或mec基因阳性的金葡菌。1961年首次分离出MRSA以来，其在世界各地的感染率和分离率逐渐上升，Grundmann等认为全球可能多达5300万人携带MRSA。我国是MRSA流行强度较高地区，防治形势十分严峻。上海地区综合性医院MRSA感染现状调查显示，2008年的住院病人MRSA感染率为2.68％，在检出的金葡菌中占81.85％。因此，亟需人们在控制抗生素滥用的同时，研究开发新型抗菌药物，以征服日趋严重的耐药细菌的感染。
MRSA感染的治疗是临床十分棘手的难题之一，关键是其对许多抗生素有多重耐药。MRSA的菌株通过过度产生β内酰胺酶导致PBPs(青霉素结合蛋白)性质的改变，因此MRSA几乎对所有的β-内酰胺类抗生素耐药；且在同时还可能对大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素等多种抗菌药物表现出耐药性。针对这种耐药机制的新药开发策略主要有两种：一是通过化学修饰方法寻找降低β内酰胺酶适应性的β-内酰胺抗生素；二是通过不具抗菌活性或低抗菌活性的化合物来恢复这类抗生素对MRSA的活性，这类化合物不直接杀死或抑制细菌，不会对细菌产生直接的选择压力，从而可以减少耐药菌株的持续产生。
目前，尽管临床上应用的糖肽类抗生素万古霉素和替考拉宁、脂肽类抗生素达托霉素、恶唑烷酮类抗生素利奈唑胺，以及四环类抗生素替加环素等对控制MRSA的感染起到了重要的作用，但是，由于这些抗生素缺少结构类别的多样性，致使MRSA对这些常用抗生素的耐药性发展和传播日趋严重。因此，临床急需作用机制不同且活性强的新结构药物，或对β-内酰胺类抗生素增效作用更强的、作用机制新型的抗菌增效剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的缺陷，而提供了一种大环内酯类化合物、合成方法、药物组合物与其应用。本发明所述的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐表现出了一定的单独抗MRSA活性，且进一步地在与β-内酰胺类抗生素共同使用时能够明显地增加β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。测试结果显示体外增效作用好，是一类新型的增效剂，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对苯唑西林的耐药性，是一类具有良好市场开发前景的药物。
本发明提供了一种如式I或式II所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001700476520000021
其中，R为
Figure BDA0001700476520000022
A为氢、苯基或C1-4烷基；
B为取代或未取代的C6-14芳基、或5-14元杂芳基；所述的取代基为C1-4烷基、卤素、苯基、羟基、羟基取代的C6-14芳基或卤素取代的C6-14芳基中的一个或多个；当所述的取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的5-14元杂芳基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种；所述的5-14元杂芳基中的杂原子个数为1-4；
当A为甲基时，B不为4-联苯基；
或者A、B与其相连的碳一起形成9-20元稠合环状结构；
A和B中芳香环的数目为2。
本发明中，所述的C1-4的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基，更优选甲基。
本发明中，所述的C6-14的芳基优选为苯基、萘基、蒽基或菲基。
本发明中，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘。
本发明中，所述的5-14元杂芳基优选9-14元稠合杂芳基。其中，术语“稠合杂芳基”是指一杂芳基与另一芳基稠合得到的基团，或者一杂芳基与另一杂芳基稠合得到的基团。所述的9-14元稠合杂芳基中的杂原子优选为N、O和S中的一种或多种；杂原子个数为1-4。
本发明中，所述的A、B与其相连的碳一起形成9-20元稠合环状结构优选为
Figure BDA0001700476520000031
在一些优选方案中，当A为氢时，B为取代或未取代的C6-14芳基、或5-14元杂芳基。
在一些优选方案中，当A为苯基时，B为取代或未取代的C6-14芳基。
在一些优选方案中，当A为C1-4烷基时，B为取代或未取代的C6-14芳基、或5-14元杂芳基。
在一些优选方案中，A为苯基，B为取代或未取代的苯基；其中，所述的取代基优选为C1-4烷基、卤素或羟基中的一个或多个；所述的C1-4烷基优选为甲基。所述的卤素优选为氟或氯。更进一步地，所述取代的苯基中取代基的位置优选为3位和/或4位；当所述的取代基为多个时，所述的取代基可以相同或不同。
在一些优选方案中，A为氢，B为C6-14芳基(例如萘基)、含有N原子的9-14元稠合杂芳基或取代的苯基。所述的取代的苯基中的取代基优选为苯基、羟基取代的C6-14芳基或卤素取代的C6-14芳基，进一步优选苯基。所述的取代的苯基中的取代基的位置优选为4位。所述的含有N原子的9-14元稠合杂芳基优选为吲哚基或喹啉基。所述的吲哚基优选为
Figure BDA0001700476520000032
所述的喹啉基优选为/>
Figure BDA0001700476520000033
在一些优选方案中，A为C1-4烷基，B为取代或未取代的C10-14芳基、9-14元稠合杂芳基或取代的C6-14芳基；所述的取代的C6-14芳基中的取代基为苯基、羟基取代的C6-14芳基或卤素取代的C6-14芳基中的一个或多个。所述取代或未取代的C10-14芳基中的C10-14芳基优选为
Figure BDA0001700476520000034
所述取代的C10-14芳基中的取代基优选为羟基。所述取代的C10-14芳基优选为/>
Figure BDA0001700476520000035
所述的9-14元稠合杂芳基优选苯并噻吩基，进一步优选优选为/>
Figure BDA0001700476520000036
所述的取代的C6-14芳基中的取代基优选卤素取代的C6-14芳基，进一步优选4-溴苯取代的苯基，例如
Figure BDA0001700476520000041
在一些优选方案中，A为甲基，B为取代或未取代的萘基、9-14元稠合杂芳基、取代的C6-14芳基；所述的取代的C6-14芳基中的取代基为卤素取代的C6-14芳基。进一步地，B优选
Figure BDA0001700476520000042
本发明所述的如式I所示的大环内酯类化合物可任意选自以下任一化合物：
Figure BDA0001700476520000043
Figure BDA0001700476520000051
Figure BDA0001700476520000061
或，所述的如式II所示的大环内酯类化合物选自以下任一化合物：
Figure BDA0001700476520000062
Figure BDA0001700476520000071
Figure BDA0001700476520000081
本发明还提供了一种所述的如式I所示的大环内酯类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物7与
Figure BDA0001700476520000082
进行如下所示的反应，得到所述的如式I所示的大环内酯类化合物，即可；
Figure BDA0001700476520000083
其中，R、A和B的定义同前所述。
在制备如式I所示的大环内酯类化合物时，所述的反应的具体步骤和条件可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明特别优选如下：
在制备如式I所示的大环内酯类化合物时，所述的溶剂优选醇类溶剂，更优选甲醇和/或乙醇；所述的溶剂与化合物7的体积质量比优选1～20mL/g，进一步优选3～10mL/g，例如，5mL/g。
在制备如式I所示的大环内酯类化合物时，所述的酸优选冰醋酸。所述的酸与化合物7的摩尔比值优选为1～10，进一步优选2～7，例如，3.05。
在制备如式I所示的大环内酯类化合物时，所述的
Figure BDA0001700476520000084
与化合物7的摩尔比值优选为0.5～10，进一步优选1～5，例如，3.05。
在制备如式I所示的大环内酯类化合物的方法中，所述的反应的温度优选60℃～100℃。
在制备如式I所示的大环内酯类化合物的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物7消失时为反应终点，优选反应时间1～24小时，进一步优选3小时。
在制备如式I所示的大环内酯类化合物的方法中，所述的反应结束后优选包括以下后处理步骤：有机溶剂稀释，调节pH至9.0～10.0，分液，有机溶剂提取水相，合并有机相，水洗，干燥，浓缩。柱色谱纯化得到纯化后的如式I所示的大环内酯类化合物即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的萃取与所述的浓缩之间还可进一步包括干燥的操作。所述的柱色谱纯化的条件可以采用本领域中该类操作的常规方法，柱色谱纯化优选快速柱色谱分离(FLASH柱色谱分离)，采用的硅胶的规格优选200～400目硅胶，更优选200～300目硅胶。
所述的如式I所示的大环内酯类化合物的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂中，将化合物6和水合肼进行如下所示的反应得到化合物7即可；
Figure BDA0001700476520000091
在化合物7的制备方法中，所述的反应的具体步骤和条件可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明特别优选如下：
在化合物7的制备方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂，更优选甲醇和/或乙醇；所述的溶剂与化合物6的体积质量比优选1～20mL/g，进一步优选5～10mL/g，例如，7.69mL/g。
在化合物7的制备方法中，所述的水合肼优选质量分数为85％的水合肼。所述的水合肼与化合物7的摩尔比值优选为3.0～0.5，进一步优选1.5～1.0，例如，1.0。
在化合物7的制备方法中，所述的反应的温度优选60℃～100℃。
在化合物7的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物6消失时为反应终点，优选反应时间1～24小时，进一步优选4小时。
在化合物7的制备方法中，所述的反应结束后优选包括以下后处理步骤：用水和有机溶剂稀释，分液，有机溶剂提取水相，合并有机相，水洗，干燥，浓缩得到化合物7。
所述的化合物7的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂中，在酸和活化剂的作用下，将化合物5与氧化剂进行如下所示的氧化反应得到化合物6即可；
Figure BDA0001700476520000101
在化合物6的制备方法中，所述的反应的具体步骤和条件可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明特别优选如下：
在化合物6的制备方法中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂，更优选二氯甲烷；所述的溶剂与化合物5的体积质量比优选1～20mL/g，进一步优选5～10mL/g，例如，8.33mL/g。
在化合物6的制备方法中，所述的酸优选TFA·Py。所述的酸与化合物5的摩尔比值优选为3.0～0.5，进一步优选1.5～1.0，例如，1.0。
在化合物6的制备方法中，所述的活化剂优选EDC·HCl。所述的活化剂与化合物5的摩尔比值优选为15.0～2.0，进一步优选8.0～6.0，例如，7.1。
在化合物6的制备方法中，所述的氧化剂优选DMSO。所述的氧化剂与化合物5的摩尔比值优选为5.0～1.0，进一步优选2.5～1.5，例如，2.0。
在化合物6的制备方法中，所述的反应的温度优选室温。
在化合物6的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物5消失时为反应终点，优选反应时间1～24小时，进一步优选1小时。
在化合物5的制备方法中，所述的反应结束后优选包括以下后处理步骤：用水淬灭反应，调节pH至9.0～10.0，分液，有机溶剂提取水相，合并有机相，水洗，干燥，浓缩，得到化合物6即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
所述的化合物6的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂中，将化合物4在酸性条件下水解，得到所述的化合物5即可；
Figure BDA0001700476520000111
在化合物5的制备方法中，所述的反应的具体步骤和条件可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明特别优选如下：
在化合物5的制备方法中，所述的溶剂优选水；所述的溶剂与化合物4的体积质量比优选1.0～10.0mL/g，进一步优选2.0～5.0mL/g，例如，3.48mL/g。
在化合物5的制备方法中，所述的酸性条件可以通过加入酸获得，所述的酸优选无机酸；所述的无机酸优选盐酸；所述的无机酸可以以其水溶液的形式参与反应；当所述的无机酸以其水溶液的形式参与反应溶液时，所述的无机酸水溶液的摩尔浓度优选1～3mol/L；所述的摩尔浓度是指无机酸的摩尔量与无机酸的溶液体积的比。所述的酸与化合物4的摩尔比值优选为1.0～8.0，进一步优选2.0～6.0，例如，5.0。
在化合物5的制备方法中，所述的反应的温度优选室温。
在化合物5的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物4消失时为反应终点，优选反应时间1～24小时，进一步优选3小时。
在化合物5的制备方法中，所述的反应结束后优选包括以下后处理步骤：用水淬灭反应，调节pH至9.0～10.0，分液，有机溶剂提取水相，合并有机相，水洗，干燥，浓缩，得到化合物5即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
所述的化合物5的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂中，将化合物3与乙酸酐进行如下所示的反应得到化合物4即可；
Figure BDA0001700476520000121
在化合物4的制备方法中，所述的反应的具体步骤和条件可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明特别优选如下：
在化合物4的制备方法中，所述的溶剂优选卤代烃类溶剂，更优选二氯甲烷；所述的溶剂与化合物3的体积质量比优选1.0～10.0mL/g，进一步优选2.0～5.0mL/g，例如，3.60mL/g。
在化合物4的制备方法中，所述的乙酸酐与化合物3的摩尔比值优选为1.0～5.0，进一步优选1.0～2.0，例如，1.45。
在化合物4的制备方法中，所述的反应的温度优选室温。
在化合物4的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物3消失时为反应终点，优选反应时间1～24小时，进一步优选4小时。
在化合物4的制备方法中，所述的反应结束后优选包括以下后处理步骤：用水淬灭反应，调节pH至9.0～10.0，分液，有机溶剂提取水相，合并有机相，水洗，干燥，浓缩，得到化合物4即可。所述的调节pH的方法同前所述。
所述的化合物4的制备方法中，还可包括如下步骤：将化合物2与丙酮进行如下所示的反应得到化合物3即可；
Figure BDA0001700476520000131
在化合物3的制备方法中，所述的丙酮既是反应物也是反应溶剂，具体的步骤和条件可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明特别优选如下：
在化合物3的制备方法中，所述的丙酮与所述的化合物2的体积摩尔比优选1～20mL/g，进一步优选3～10mL/g，例如，4.31mL/g。
在化合物3的制备方法中，所述的反应的温度优选50℃～80℃。
在化合物3的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物2消失时为反应终点，优选反应时间1～24小时，进一步优选4小时。
在化合物3的制备方法中，所述的反应结束后优选包括以下后处理步骤：调节pH至9.0～10.0，萃取，浓缩，即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。所述的萃取可以采用本领域中萃取操作的常规方法，所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的浓缩后还可进一步包括干燥的操作。
所述的化合物3的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂中，将化合物1与乙酸肼进行如下所示的反应得到化合物2即可；
Figure BDA0001700476520000132
在化合物2的制备方法中，所述的反应的具体步骤和条件可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明特别优选如下：
在化合物2的制备方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂，更优选甲醇和/或乙醇；所述的溶剂与化合物1的体积质量比优选2.0～12.0mL/g，进一步优选6.0～9.0mL/g，例如，8.0mL/g。
在化合物2的制备方法中，所述的乙酸肼与化合物1的摩尔比值优选为20～30，进一步优选25～30，例如，29.9。
在化合物2的制备方法中，所述的反应的温度优选60～80℃。
在化合物2的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以化合物1消失时为反应终点，优选反应时间40～60小时，进一步优选46小时。
在化合物2的制备方法中，所述的反应结束后优选包括以下后处理步骤：除去溶剂，调节pH至9.0～10.0，过滤，水洗滤饼，即可。所述的调节pH可以采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应，当无机碱以其水溶液的形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选3mol/L，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。
本发明提供一种所述的如式II所示的大环内酯类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物8与
Figure BDA0001700476520000141
进行如下所示的反应，得到所述的如式II所示的大环内酯类化合物，即可；
Figure BDA0001700476520000142
其中，R、A和B的定义同前所述，所述的反应的条件同所述的如式I所示的大环内酯类化合物的制备方法中的条件。
所述的如式II所示的大环内酯类化合物的制备方法还包括如下步骤：在溶剂中，将化合物2在酸性条件下水解，得到所述的化合物8即可；所述的反应的条件同化合物5的制备方法中的条件。
Figure BDA0001700476520000151
所述本发明中所述的如式I或II所示的大环内酯类化合物的药学上可接受的盐是指本发明的如式I或II所示的大环内酯类化合物与酸反应形成的盐，所述的酸可以为本领域中常规的无机酸或有机酸；所述的无机酸可为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有机酸可为乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述的如式I所示的大环内酯类化合物、如式I所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐、如式II所示的大环内酯类化合物和如式II所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐中的一种或多种，以及β-内酰胺类抗生素。所述的β-内酰胺类抗生素优选为苯唑西林。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述的如式I所示的大环内酯类化合物、如式I所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐、如式II所示的大环内酯类化合物和如式II所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐中的一种或多种，以及药学上可接受的辅料。
本发明还提供了所述的如式I所示的大环内酯类化合物、如式I所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐、如式II所示的大环内酯类化合物、如式II所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐和如前所述的药物组合物在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。
本发明中，所述的β-内酰胺类抗生素是本领域中常规的β-内酰胺类抗生素，是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素，优选临床最常见的青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、头霉素类抗生素和单环β-内酰胺类抗生素中的一种或多种。所述的青霉素类抗生素优选青霉素、青霉素G、青霉素钠、青霉素V钾、氨苄西林、氨苄青霉素、羧苄西林钠、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、卞星青霉素、呋布西林、阿莫西林、美洛西林、奈夫西林、替卡西林、阿洛西林、哌拉西林和美西林中的一种或多种；进一步优选青霉素钠、氨苄青霉素、羧苄西林钠和苯唑西林钠中的一种或多种。所述的头孢菌素类抗生素优选头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒、头孢丙烯、头孢曲松、头孢妥伦匹酯、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢他啶钾、头孢地尼、头孢拉氧、头孢替唑、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹罗、头孢吡肟和头孢唑南中的一种或多种；进一步优选头孢拉啶、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢孟多、头孢替安、头孢克洛、头孢呋辛、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶钾、头孢噻肟、头孢吡肟和头孢地嗪中的一种或多种。所述的碳青霉烯类抗生素优选亚胺培南、美罗培南和帕尼培南中的一种或多种；进一步优选亚胺培南和/或美罗培南。所述的头霉素类抗生素优选头孢西丁、头孢西丁钠、头孢美唑、头孢美唑钠、头孢替坦和头孢米诺中的一种或多种，进一步优选头孢西丁、头孢西丁钠、头孢美唑和头孢美唑钠中的一种或多种。所述的单环β-内酰胺类抗生素优选氨曲南。
本发明中，所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)为本领域中常规的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，优选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌；所述的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌模式菌优选MRSA ATCC43300(Methicillin-resistant StaphylococcusaureusATCC43300，即MRSA ATCC43300)。ATCC为美国模式培养物集存库(American typeculturecollection)的简写MRSA ATCC43300为其标准模式菌。
本发明中，所述的芳香环是指拥有共轭的平面环体系，原子间成键并不是不连续的单双键交替，而是被离域π电子云覆盖的环。所述的芳香环的数目由具有芳香性的环状数目决定，例如，萘基、吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基和
Figure BDA0001700476520000161
中芳香环的数目为2，苯基中芳香环的数目为1。
本发明中，所述术语“药学上可接受的”涉及在合理的医学判断范围内适合用于与所述受试者(例如人类)的组织接触的化合物、成分、材料、组合物、剂型等，没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，符合合理的利益/风险比。就与制剂的其他成分相容的意义而言，每种载体、辅助剂、赋形剂等也必须是“可接受的”。
本发明中，所述的室温为0℃～35℃，优选10℃～30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐表现出了一定的单独抗MRSA活性，且进一步地在与β-内酰胺类抗生素共同使用时能够明显地增加β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。测试结果显示体外增效作用好，是一类新型的增效剂，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对β-内酰胺类抗生素的耐药性，是一类具有良好市场开发前景的药物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，下述实施例中，未限定具体操作温度的，均是指在室温(0-35℃)条件下进行。
实施例1 9-腙克拉霉素(化合物2)
克拉霉素(10g，13.38mmol)溶于甲醇(80mL)中，加入乙酸肼(36.9g，0.4mol)，加热回流46h。旋蒸除去部分甲醇后，加入水(200mL)，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，过滤，滤饼水洗，干燥得白色固体粗品10.7g，105.0％。
实施例2 9-亚异丙基腙克拉霉素(化合物3)
9-腙克拉霉素(11.6g，15.2mmol)溶于50mL丙酮中，加热回流4h。加入水100mL，二氯甲烷50mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(20mL﹡2)，合并二氯甲烷层，水洗(50mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干得白色固体11.1g，收率90.1％。
实施例3 2＇-O-乙酰基-9-亚异丙基腙克拉霉素(化合物4)
9-亚异丙基腙克拉霉素11.1g(13.8mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入乙酸酐1.9mL(20mmol)，室温搅拌4h。加水50mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(20mL﹡2)，合并二氯甲烷层，水洗(50mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干得白色固体11.5g。
实施例4 2＇-O-乙酰基-3-羟基-脱克拉定糖-9-亚异丙基腙克拉霉素(化合物5)
2＇-O-乙酰基-9-亚异丙基腙克拉霉素11.5g(13.6mmol)溶于1N盐酸水溶液(68mL)中，室温搅拌3h。加入二氯甲烷40mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(20mL﹡2)，合并二氯甲烷层，水洗(50mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干得白色固体9.6g，粗品收率102.8％。
实施例5 2＇-O-乙酰基-3-氧代-脱克拉定糖-9-亚异丙基腙克拉霉素(化合物6)
2＇-O-乙酰基-3-羟基-脱克拉定糖-9-亚异丙基腙克拉霉素4.8g溶于40mL二氯甲烷中，加入EDC·HCl(9.6g，50mmol)，DMSO(9.9mL，0.14mol)，室温搅拌下分批加入TFA·Py4.8g，室温搅拌1h。加水50mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL﹡2)，合并二氯甲烷层，水洗(50mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干得黄色固体5.2g。
实施例6 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素(化合物7)
2＇-O-乙酰基-3-氧代-脱克拉定糖-9-亚异丙基腙克拉霉素5.2g(35.5mmol)溶于40mL甲醇中，加入85％水合肼2mL(35.5mmol)，加热回流4h。加水30mL，二氯甲烷20mL，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL﹡2)，合并二氯甲烷层，水洗(50mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干得黄色固体4.1g。
实施例7 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(9-芴亚基)腙克拉霉素(SIPI-8601)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入9-芴酮0.75g(4.17mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.46g，收率36.2％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.55，HPLC含量93.1％％。
MS(ESI+，m/e)：754.35[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29～8.26(8H,9-芴环)。
实施例8 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(2-萘亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8602)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入2-萘甲醛0.79g(5.06mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得淡黄色固体0.54g，收率43.9％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.62，HPLC含量91.6％。
MS(ESI+，m/e)：740.29[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28～8.29(6H，9-萘环)，5.22(1H，萘环α位)。
实施例9 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8603)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入二苯甲酮0.91g(5.06mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流5h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得淡黄色固体0.43g，收率33.9％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.73，HPLC含量89.5％。
MS(ESI+，m/e)：766.30[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12～7.72(10H,9位二苯环)。
实施例10 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(2-亚甲基喹啉)腙克拉霉素(SIPI-8604)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入喹啉-2-甲醛0.79g(5.03mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.29g，收率22.1％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝65，HPLC含量91.5％。
MS(ESI+，m/e)：741.33[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29～8.55(6H，9位喹啉环)，5.38(1H，喹啉环α位H)。
实施例11 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(3-亚甲基吲哚)腙克拉霉素(SIPI-8605)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入吲哚-3-甲醛0.73g(5.03mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流4h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.18g，收率14.9％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.63，HPLC含量90.2％。
MS(ESI+，m/e)：729.05[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(1H，吲哚环上N-H)，7.2～8.3(5H，吲哚环上H)，2.21(1H，吲哚环α位碳)。
实施例12 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(2-亚乙基苯并噻吩)腙克拉霉素(SIPI-8606)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入2-乙酰基苯并噻吩0.88g(5.00mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得淡黄色固体0.27g，收率21.4％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.63，HPLC含量92.1％。
MS(ESI+，m/e)：760.42[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83～7.78(2H，m，与噻吩环邻位的两个苯环H)，7.77(1H，s，噻吩环上的H)，7.37～7.33(2H，m，与噻吩环间位的两个苯环H)，5.44(1H，s，12位羟基H)，5.22～5.18(1H，m，德糖1位H)，4.36～4.30(1H，m，德糖2位羟基H)，4.25～4.22(1H，t，13位H)，4.01(1H，s，11位羟基H)，3.89～3.87(1H，d，德糖2位H)，3.42～3.40(1H，d，5位H)，3.30(1H，s，11位H)，3.29～3.25(1H，m，1位H)，2.66(3H，s，6位甲氧基H)，2.56～2.52(1H，m，4位H)，2.46(3H，s，腙上的甲基H)，2.32(6H，s，二甲氨基H)，1.55～1.51(2H，m，13位乙基的次甲基H)，1.50～1.47(1H，m，8位H)，1.46(3H，s，6位甲基H)，1.45～1.44(2H，d，7位H)，1.33～1.29(1H，m，10位H)，1.25～1.23(3H，d，10位甲基H)，1.21(3H，s，12位甲基H)，1.09～1.08(3H，d，8位甲基H)，1.04～1.03(3H，d，4位甲基H)，0.9～0.89(3H，d，1位甲基H)，0.85～0.82(3H，t，13位乙基中甲基)。
实施例13 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(4-甲基-二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8607)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入4-甲基二苯甲酮0.98g(5.00mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流10h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.47g，收率36.4％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.71，HPLC含量90.6％。
MS(ESI+，m/e)：780.58[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01～7.70(9H，苯环上H)，2.29(3H，苯环上甲基)。
实施例14 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(3,4-二甲基-二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8608)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入3，4-二甲基二苯甲酮1.05g(5.00mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流10h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.44g，收率33.3％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.62，HPLC含量90.9％。
MS(ESI+，m/e)：794.24[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93～7.72(8H，苯环上H)，2.29(6H，苯环上2个甲基)。
实施例15 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(4-羟基-二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8609)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入4-羟基二苯甲酮1.0g(5.05mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流5h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.23g，收率17.7％。TLC：[氯仿-甲醇(10:1)]Rf＝0.51，HPLC含量89.4％。
MS(ESI+，m/e)：782.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(1H，苯环上-OH)，7.28～8.59(9H，苯环上H)。
实施例16 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(1-萘亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8610)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入1-萘甲醛0.78g(5.00mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流4h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.43g，收率35.0％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.64，HPLC含量。
MS(ESI+，m/e)：740.19[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29～8.05(7H，萘环上H)，9.11(1H，萘环α位H)。
实施例17 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(3,4-二甲基-二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8611)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入2-乙酰基-1-萘酚1.05g(5.00mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流10h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.41g，收率32.0％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.57，HPLC含量93.9％。
MS(ESI+，m/e)：770.21[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.95(1H，萘酚O-H)，7.25～8.43(6H，萘环上的氢)。
实施例18 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(对苯基苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8612)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入对苯基苯甲醛0.69g(3.77mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.43g，收率33.9％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.58，HPLC含量90.7％。
MS(ESI+，m/e)：766.09[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.39(1H，9位腙上次甲基H)，7.85～7.83(2H，d，联苯2,6位的H)，7.67～7.65(2H，d，联苯3,5位的H)，7.63～7.62(2H，d，联苯2’，6’位的H)，7.48～7.44(2H，m，联苯3’,5’位的H)，7.39～7.37(1H，m，联苯4’位的H)，5.62(1H，s，12位羟基H)，5.22～5.18(1H，m，德糖1位H)，4.25～4.22(1H，t，13位H)，4.19～4.16(1H，m，德糖2位羟基H)，3.99(1H，s，11位羟基H)，3.90～3.85(1H，d，德糖2位H)，3.42～3.40(1H，d，5位H)，3.30(1H，s，11位H)，3.29～3.25(1H，m，1位H)，2.61(3H，s，6位甲氧基H)，2.56～2.52(1H，m，4位H)，2.27(6H，s，二甲氨基H)，1.55～1.51(2H，m，13位乙基的次甲基H)，1.50～1.47(1H，m，8位H)，1.46(3H，s，6位甲基H)，1.45～1.44(2H，d，7位H)，1.33～1.29(1H，m，10位H)，1.25～1.23(3H，d，10位甲基H)，1.21(3H，s，12位甲基H)，1.04～1.03(3H，d，4位甲基H)，1.09～1.08(3H，d，8位甲基H)，0.9～0.89(3H，d，1位甲基H)，0.85～0.82(3H，t，13位乙基中甲基)。
实施例19 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(4＇-溴-联苯-4-亚乙基)腙克拉霉素(SIPI-8613)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入对苯基苯甲醛1.04g(3.77mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.12g，收率8.4％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.53，HPLC含量90.2％。
MS(ESI+，m/e)：858.06[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.96～7.94(2H，d，联苯2,6位H)，7.61～7.59(2H，d，联苯3,5位H)，7.58～7.57(4H，m，苯环H)，5.44(1H，s，12位羟基H)，5.23～5.19(1H，m，德糖1位H)，4.35～4.30(1H，m，德糖2位羟基H)，4.25～4.22(1H，t，13位H)，4.04(1H，s，11位羟基H)，3.89～3.86(1H，d，德糖2位H)，3.42～3.40(1H，d，5位H)，3.30(1H，s，11位H)，3.29～3.25(1H，m，1位H)，2.70(3H，s，6位甲氧基H)，2.56～2.52(1H，m，4位H)，2.34(3H，s，腙上的甲基H)，2.27(6H，s，二甲氨基H)，1.55～1.51(2H，m，13位乙基的次甲基H)，1.50～1.47(1H，m，8位H)，1.46(3H，s，6位甲基H)，1.45～1.44(2H，d，7位H)，1.33～1.29(1H，m，10位H)，1.25～1.23(3H，d，10位甲基H)，1.21(3H，s，12位甲基H)，1.09～1.08(3H，d，8位甲基H)，1.04～1.03(3H，d，4位甲基H)，0.9～0.89(3H，d，1位甲基H)，0.85～0.82(3H，t，13位乙基中甲基)。
实施例20 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(4-氟-二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8614)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入4-氟二苯甲酮0.83g(4.15mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.40g，收率30.8％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.72，HPLC含量91.0％。
MS(ESI+，m/e)：784.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.69～7.65(2H，d，氟苯2,6位H)，7.42～7.40(3H，m，苯环上3,4,5位H)，7.17～7.11(2H，m，苯环2,6位H)，7.06～7.02(2H，m，氟苯环3,5位H)，5.12～5.07(1H，m，12位羟基H)，4.68～4.63(1H，m，德糖1位H)，4.38～4.36(1H，m，德糖2位羟基H)，4.36～4.32(1H，m，11位羟基H)，4.25～4.22(1H，t，13位H)，3.89～3.85(1H，m，德糖2位H)，3.42～3.40(1H，d，5位H)，3.30(1H，s，11位H)，3.29～3.25(1H，m，1位H)，2.76(3H，s，6位甲氧基H)，2.56～2.52(1H，m，4位H)，2.27(6H，s，二甲氨基H)，1.55～1.51(2H，m，13位乙基的次甲基H)，1.50～1.47(1H，m，8位H)，1.46(3H，s，6位甲基H)，1.45～1.44(2H，d，7位H)，1.33～1.29(1H，m，10位H)，1.25～1.23(3H，d，10位甲基H)，1.21(3H，s，12位甲基H)，1.09～1.08(3H，d，8位甲基H)，1.04～1.03(3H，d，4位甲基H)，0.9～0.89(3H，d，1位甲基H)，0.85～0.82(3H，t，13位乙基中甲基)。
实施例21 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(1-萘亚乙基)腙克拉霉素(SIPI-8615)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入1-乙酰萘0.86g(5.06mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流5h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.14g，收率11.2％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.65，HPLC含量89.4％。
MS(ESI+，m/e)：764.21[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29～7.90(7H，萘环上H)。
实施例22 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-(4-氯-二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8616)
3-O-脱克拉定糖-3-氧代-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入4-氯二苯甲酮0.83g(4.15mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.42g，收率31.6％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.61，HPLC含量94.4％。
MS(ESI+，m/e)：800.31[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69～7.13(苯环上H)，5.58(1H，s，12位羟基H)，4.34～4.30(1H，m，德糖1位H)，4.25～4.22(1H，t，13位H)，4.08～4.07(1H，d，德糖2位羟基H)，3.90～3.88(1H，d，11位羟基H)，3.82～3.80(1H，m，德糖2位H)，3.42～3.40(1H，d，5位H)，3.30(1H，s，11位H)，3.29～3.25(1H，m，1位H)，2.77(3H，s，6位甲氧基H)，2.56～2.52(1H，m，4位H)，2.22(6H，s，二甲氨基H)，1.55～1.51(2H，m，13位乙基的次甲基H)，1.50～1.46(1H，m，8位H)，1.46(3H，s，6位甲基H)，1.45～1.44(2H，d，7位H)，1.33～1.29(1H，m，10位H)，1.25～1.23(3H，d，10位甲基H)，1.21(3H，s，12位甲基H)，1.09～1.08(3H，d，8位甲基H)，1.04～1.03(3H，d，4位甲基H)，0.9～0.89(3H，d，1位甲基H)，0.85～0.82(3H，t，13位乙基中甲基)。
实施例23 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(化合物8)
9-腙克拉霉素7g(9.2mmol)中加入1N盐酸水溶液46mL，常温搅拌反应3h。加二氯甲烷50mL，用3N氢氧化钠水溶液调pH9～10，分液，水洗有机层(100mL*3)，饱和食盐水洗，旋干得白色固体5.56g。
实施例24 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(9-芴亚基)腙克拉霉素(SIPI--8701)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入9-芴酮0.75g(4.17mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.51g，收率40.2％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.62，HPLC含量91.2％。
MS(ESI+，m/e)：756.45[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.25～7.28(8H，m，9位苯环上的H)，6.65(1H，m，3位羟基H)，5.30～5.27(1H，m，1’位H)，5.06(1H，s，12位羟基H)，4.40～4.38(1H，d，德糖2位羟基H)，4.25～4.22(1H，t，13位H)，4.06(1H，s，11位羟基H)，3.93～3.91(1H，d，3位H)，3.70～3.69(1H，d，德糖2位H)，3.42～3.40(1H，d，5位H)，3.3(1H，s，11位H)，2.98(3H，s，6位甲氧基H)，2.56～2.52(1H，m，4位H)，2.33～2.28(1H，m，1位H)，2.25(6H，s，二甲氨基H)，1.55～1.51(2H，m，13位乙基的次甲基H)，1.50～1.47(1H，m，8位H)，1.46(3H，s，6位甲基H)，1.45～1.44(2H，d，7位H)，1.33～1.29(1H，m，10位H)，1.25～1.23(3H，d，10位甲基H)，1.21(3H，s，12位甲基H)，1.09～1.08(3H，d，8位甲基H)，1.04～1.03(3H，d，4位甲基H)，0.9～0.89(3H，d，1位甲基H)，0.85～0.82(3H，t，13位乙基中甲基)。
实施例25 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(2-萘亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8702)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入2-萘甲醛0.79g(5.06mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得淡黄色固体0.67g，收率54.5％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.54，HPLC含量92.0％。
MS(ESI+，m/e)：742.41[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29～8.48(6H，9-萘环)，5.24(1H，萘环α位)。
实施例26 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8703)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入二苯甲酮0.91g(5.06mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流5h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得淡黄色固体0.47g，收率36.4％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.59，HPLC含量92.0％。
MS(ESI+，m/e)：768.39[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21～7.74(10H,9位二苯环)。
实施例27 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(2-亚甲基喹啉)腙克拉霉素(SIPI-8704)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入喹啉-2-甲醛0.79g(5.03mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.3g，收率22.9％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.66，HPLC含量95.1％。
MS(ESI+，m/e)：743.38[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28～8.53(6H，9位喹啉环)，5.27(1H，喹啉环α位H)。
实施例28 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(3-亚甲基吲哚)腙克拉霉素(SIPI-8705)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入吲哚-3-甲醛0.73g(5.03mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流4h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.15g，收率12.4％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.57，HPLC含量94.1％。
MS(ESI+，m/e)：731.30[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(1H，吲哚环上N-H)，7.28～8.35(5H，吲哚环上H)，2.28(1H，吲哚环α位碳)。
实施例29 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(2-亚乙基苯并噻吩)腙克拉霉素(SIPI-8706)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入2-乙酰基苯并噻吩0.88g(5.00mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得淡黄色固体0.30g，收率23.8％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.64，HPLC含量91.7％。
MS(ESI+，m/e)：762.38[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28～7.83(5H，苯并噻吩环上H)。
实施例30 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-甲基-二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8707)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入4-甲基二苯甲酮0.98g(5.00mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流10h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.53g，收率41.1％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.68，HPLC含量97.1％。
MS(ESI+，m/e)：782.45[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10～7.73(9H，苯环上H)，2.28(3H，苯环上甲基)。
实施例31 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(3,4-二甲基-二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8708)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入3，4-二甲基二苯甲酮1.05g(5.00mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流10h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.46g，收率34.8％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.76，HPLC含量94.8％。
MS(ESI+，m/e)：796.41[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.74～7.72(1H，d，苯环甲基对位H)，7.69(1H，s，苯环上甲基邻位H)，7.48～6.98(6H，苯环上的H)，6.65(1H，m，3位羟基H)，5.15～5.10(1H，m，1’位H)，4.94(1H，s，12位羟基H)，4.81～4.79(1H，d，德糖2位羟基H)，4.40～4.39(1H，d，11位羟基H)，4.25～4.22(1H，t，13位H)，3.93～3.91(1H，d，3位H)，3.86～3.85(1H，d，德糖2位H)，3.42～3.40(1H，d，5位H)，3.3(1H，s，11位H)，3.01(3H，s，6位甲氧基H)，2.56～2.52(1H，m，4位H)，2.33～2.28(1H，m，1位H)，2.28(6H，苯环上2个甲基)，2.25(6H，s，二甲氨基H)，1.55～1.51(2H，m，13位乙基的次甲基H)，1.50～1.47(1H，m，8位H)，1.46(3H，s，6位甲基H)，1.45～1.44(2H，d，7位H)，1.33～1.29(1H，m，10位H)，1.25～1.23(3H，d，10位甲基H)，1.21(3H，s，12位甲基H)，1.09～1.08(3H，d，8位甲基H)，1.04～1.03(3H，d，4位甲基H)，0.9～0.89(3H，d，1位甲基H)，0.85～0.82(3H，t，13位乙基中甲基)。
实施例32 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-羟基-二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8709)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入4-羟基二苯甲酮1.0g(5.05mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流5h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.23g，收率17.7％。TLC：[氯仿-甲醇(10:1)]Rf＝0.71，HPLC含量89.7％。
MS(ESI+，m/e)：784.58[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(1H，苯环上-OH)，6.82～7.43(9H，苯环上H)。
实施例33 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-萘亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8710)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入1-萘甲醛0.78g(5.00mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流4h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.46g，收率37.4％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.69，HPLC含量93.1％。
MS(ESI+，m/e)：742.44[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29～8.06(7H，萘环上H)，9.01(1H，萘环α位H)。
实施例34 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(2-萘酚亚乙基)腙克拉霉素(SIPI-8711)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入2-乙酰基-1-萘酚1.05g(5.00mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流10h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.46g，收率35.9％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.59，HPLC含量95.9％。
MS(ESI+，m/e)：772.46[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.14(1H，萘酚O-H)，8.50～7.28(6H，萘环上的氢)，6.75(1H，m，3位羟基H)，5.35(1H，s，12位羟基H)，5.27～5.24(1H，m，1’位H)，4.38～4.37(1H，d，德糖2位羟基H)，4.25～4.22(1H，t，13位H)，3.94(1H，d，11位羟基H)，3.93～3.91(1H，d，3位H)，3.55～3.53(1H，d，德糖2位H)，3.42～3.40(1H，d，5位H)，3.3(1H，s，11位H)，2.96(3H，s，6位甲氧基H)，2.66～2.62(1H，m，4位H)，2.55(1H，s，9位甲基H)，2.33～2.28(1H，m，1位H)，2.25(6H，s，二甲氨基H)，1.55～1.51(2H，m，13位乙基的次甲基H)，1.50～1.47(1H，m，8位H)，1.46(3H，s，6位甲基H)，1.45～1.44(2H，d，7位H)，1.33～1.29(1H，m，10位H)，1.25～1.23(3H，d，10位甲基H)，1.21(3H，s，12位甲基H)，1.09～1.08(3H，d，8位甲基H)，1.04～1.03(3H，d，4位甲基H)，0.9～0.89(3H，d，1位甲基H)，0.85～0.82(3H，t，13位乙基中甲基)。
实施例35 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(对苯基苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8712)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入对苯基苯甲醛0.69g(3.77mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.45g，收率35.4％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.60，HPLC含量97.1％。
MS(ESI+，m/e)：768.46[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.35(1H，联苯α位H)，7.86～7.84(2H，d，与腙相连苯环的邻位H)，7.68～7.62(4H，m，不与腙直接连接苯环上的邻位与间位H)，7.48～7.46(2H，d，与腙相连苯环的间位H)，7.44～7.38(1H，m，不与腙直接连接苯环上的对位H)，6.75(1H，m，3位羟基H)，5.69(1H，s，12位羟基H)，5.26～5.22(1H，m，1’位H)，4.35～4.33(1H，d，德糖2位羟基H)，4.25～4.22(1H，t，13位H)，3.93～3.92(1H，d，3位H)，3.91(1H，d，11位羟基H)，3.64～3.63(1H，d，德糖2位H)，3.42～3.40(1H，d，5位H)，3.3(1H，s，11位H)，2.83(3H，s，6位甲氧基H)，2.56～2.52(1H，m，4位H)，2.33～2.28(1H，m，1位H)，2.25(6H，s，二甲氨基H)，1.55～1.51(2H，m，13位乙基的次甲基H)，1.50～1.47(1H，m，8位H)，1.46(3H，s，6位甲基H)，1.45～1.44(2H，d，7位H)，1.33～1.29(1H，m，10位H)，1.25～1.23(3H，d，10位甲基H)，1.21(3H，s，12位甲基H)，1.1～1.0(3H，d，8位甲基H)，1.04～1.03(3H，d，4位甲基H)，0.9～0.89(3H，d，1位甲基H)，0.85～0.82(3H，t，13位乙基中甲基)。
实施例36 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4＇-溴-联苯-4-亚乙基)腙克拉霉素(SIPI-8713)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入对苯基苯甲醛1.04g(3.77mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.10g，收率7.0％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.48，HPLC含量90.3％。
MS(ESI+，m/e)：860.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29～8.00(8H，联苯上H)。
实施例37 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氟-二苯亚甲基)腙克拉霉素(SIPI-8714)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入4-氟二苯甲酮0.83g(4.15mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流3h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.42g，收率32.3％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.71，HPLC含量90.6％。
MS(ESI+，m/e)：786.41[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05～7.76(9H，苯环上H)。
实施例38 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(1-萘亚乙基)腙克拉霉素(SIPI-8715)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素1g(1.66mmol)溶于甲醇5mL中，加入1-乙酰萘0.86g(5.06mmol)，冰乙酸0.29mL(5.06mmol)，加热回流5h。加水15mL，二氯甲烷15mL，用3N NaOH水溶液调节pH至9～10，分液，水层用二氯甲烷抽提(10mL)，合并二氯甲烷层，水洗(30mL﹡2)，饱和食盐水洗，旋干。用200～300目硅胶拌样后FLASH柱层析分离得黄色固体0.15g，收率12.0％。TLC：[乙酸乙酯-石油醚-二乙胺(5:10:1)]Rf＝0.62，HPLC含量89.7％。
MS(ESI+，m/e)：766.44[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28～7.90(7H，萘环上H)。
实施例39 3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-(4-氯二苯甲酮)腙克拉霉素(SIPI-8716)
3-O-脱克拉定糖-3-羟基-9-腙克拉霉素(1g，1.66mmol)溶于甲醇10mL中，加入4-氯二苯甲酮(0.54g，2.5mmol)，冰乙酸(0.16g，2.5mmol)，加热回流1h，加水(5mL)，二氯甲烷(5mL)，用3NNaOH水溶液调节调节pH至9.7，分液，水层用二氯甲烷抽提(5mL*2)，合并二氯甲烷层，水洗(5mL*2)，饱和食盐水洗(10mL)，旋干。用200～300目硅胶进行柱层析分离，得固体1.23g，HPLC纯度为96.2％。
MS(ESI+，m/e)：808.22[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.68(m,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dt,J＝10.0,6.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.17(t,J＝5.2Hz,1H)。
效果实施例1大环内酯类新化合物体外增效苯唑西林抗MRSA活性
材料与试剂：
1，菌株：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA ATCC43300mecA 阳性
2，培养基
LB培养基：酵母粉、胰蛋白胨、氯化钠、琼脂条
MHB培养基：牛肉浸膏、可溶性淀粉、酸水解酪蛋白、氯化钠、氢氧化钠。
试剂及培养基成分来源见下表1。
表1
名称 来源
酵母粉 英国Oxoid公司
胰蛋白胨 英国Oxoid公司
氯化钠 国药集团化学试剂有限公司
氢氧化钠 国药集团化学试剂有限公司
琼脂条 国药集团化学试剂有限公司
牛肉浸膏 浙江医药新昌制药厂
可溶性淀粉 国药集团化学试剂有限公司
3，仪器与设备
SPX-150B-Z型生化培养箱，上海博讯实业有限公司医疗设备厂
1510型全波长酶标仪，Thermo Fisher Scientist
96孔培养板，海门市春博生物实验器材厂
移液器，Thermo Fisher Scientist
1.体外增效活性的测定方法
受试菌：耐甲氧西林金葡菌MRSA ATCC 43300，mecA阳性；根据美国临床标准化委员会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)的临床试验标准，苯唑西林MIC法用以检测mecA介导的苯唑西林耐药。
实验测定项目：(1)大环内酯类新化合物及苯唑西林单独使用时对MRSAATCC43300的MIC值；(2)对29个化合物测定其4μg/mL浓度时的抗MRSA增效活性，对12个化合物测定了其2μg/mL浓度对苯唑西林抗MRSA的增效活性。
MIC的测定方法参照CLSI M07-A9《需氧菌的稀释法抗菌药物敏感性试验》执行标准，第九版。
稀释试验接种物的制备：采用生长方法制备相当于0.5麦氏单位的标准化接种物，再用MHB培养基按1∶150稀释，并在15min内接种，用于测定药物MIC。
抗生素和新型化合物单药最低抑菌活性(MIC)的测定采用宏量稀释法，参照M07-A9标准制备倍比稀释的抗菌药物。以不含药物的CAMHB接种管为阳性对照，不接种细菌的培养物作为阴性对照，使每管最终菌液浓度约为0.25×106～0.5×106CFU/mL。将培养物置于37℃，培养16～20h后，观察细菌的生长情况。并判读药物单独的MIC以及组合药物中抗生素的MIC，以MIC报告之。
联合抑菌试验中组合药物倍比稀释方法：采用微量稀释法，固定待测大环内酯类衍生物的终浓度，再按照M07-A9操作步骤依次将组合药物中的待测抗生素倍比稀释。以含单一抗生素或单一待测大环内酯类衍生物的培养液为阳性对照，不接种细菌的培养物为阴性对照，使培养液最终菌液浓度约为0.25×106～0.5×106CFU/mL。将培养物置于37℃，培养16～20h后，观察细菌的生长情况。并判读药物单独的MIC以及组合药物中抗生素的MIC，以MIC报告之。
抗菌药物联合用药可以出现4种结果：1)无关作用：两种药物联合作用的活性等于其单独活性；2)拮抗作用：两种药物联合作用显著低于两者单独抗菌活性；3)累加作用：两种药物联合作用时的活性等于两种单独抗菌活性之和；4)协同作用：两种药物联合作用显著大于两者单独作用的总和。判断其是否有增效作用采用分级抑菌浓度FIC(fractionalinhibitory concentration)指数判断。
FIC指数＝A药联合时MIC/A药单测时MIC+B药联合时MIC/B药单测MIC。判断标准：FIC指数≤0.5为协同作用；0.5～1为相加作用；1～2为无关作用；﹥2为拮抗作用。
2.大环内酯类化合物的增效活性
共合成大环内酯类成新化合物32个，其中酮内酯类化合物16个，羟基内酯类化合物16个。以SIPI-8294作为阳性对照的大环内酯类化合物与苯唑西林联用抗MRSA ATCC4330的体外抗菌活性试验结果如表2和表3所示。其中，表2中，化合物SIPI-8294结构详见专利CN104337826A第24页。
Figure BDA0001700476520000321
表2酮内酯类化合物增效苯唑西林抗MRSA的MIC(μg/mL)
Figure BDA0001700476520000322
/>
Figure BDA0001700476520000331
/>
Figure BDA0001700476520000341
表3羟基内酯类化合物增效苯唑西林抗MRSA的MIC(μg/mL)
Figure BDA0001700476520000342
/>
Figure BDA0001700476520000351
注：以上两表中，与苯唑西林联合抑菌MIC(μg/mL)中，行中的4和2指进行联用时化合物的使用浓度；列中的数值是指联用时达到抑菌效果的苯唑西林的最低浓度。
在增效苯唑西林抗MRSA活性方面，在4μg/mL浓度下，合成的32个化合物中22个化合物都具有增效活性；7个化合物在2μg/mL浓度下可使苯唑西林对受试菌的MIC值降到≤2μg/mL。其中，活性最好的的化合物为酮内酯类的SIPI-8616，达到了0.5～1μg/mL。

Claims (10)

1.一种如式I或式II所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004104403700000011
其中，R为
Figure FDA0004104403700000012
如式I中，
A为甲基，B为
Figure FDA0004104403700000013
A为苯基，B为取代的苯基，所述的取代基为卤素，所述取代苯基中取代基的位置为4位；
如式II中，
A为苯基，B为取代的苯基，所述的取代基为卤素，所述取代苯基中取代基的位置为4位；或者，所述的取代基为甲基，所述取代苯基中取代基的位置为3位和4位；
A为甲基，B为
Figure FDA0004104403700000014
2.如权利要求1所述的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的大环内酯类化合物选自以下任一化合物：
Figure FDA0004104403700000021
或，所述的如式II所示的大环内酯类化合物选自以下任一化合物：
Figure FDA0004104403700000022
Figure FDA0004104403700000031
3.一种如权利要求1或2所述的如式I所示的大环内酯化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物7与
Figure FDA0004104403700000032
进行如下所示的反应，得到所述的如式I所示的大环内酯化合物，即可；
Figure FDA0004104403700000033
其中，R、A和B的定义同权利要求1所述。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醇类溶剂；
和/或，所述的溶剂与化合物7的体积质量比为1～20mL/g；
和/或，所述的酸为冰醋酸；
和/或，所述的酸与化合物7的摩尔比值为1～10；
和/或，所述的
Figure FDA0004104403700000034
的与化合物7的摩尔比值为0.5～10；
所述的反应的温度为60℃～100℃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇和/或乙醇；
和/或，所述的溶剂与化合物7的体积质量比为3～10mL/g；
和/或，所述的酸与化合物7的摩尔比值为2～7；
和/或，所述的
Figure FDA0004104403700000041
的与化合物7的摩尔比值为1～5。
6.一种如权利要求1或2所述的如式II所示的大环内酯化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物8与
Figure FDA0004104403700000042
进行如下所示的反应，得到所述的如式II所示的大环内酯化合物，即可；
Figure FDA0004104403700000043
其中，R、A和B的定义同权利要求1所述，所述的反应的条件同权利要求4或5中所述的如式I所示的大环内酯类化合物的制备方法中的条件。
7.一种药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1或2所述的如式I所示的大环内酯类化合物、如式I所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐、如式II所示的大环内酯类化合物和如式II所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐中的一种或多种，以及β-内酰胺类抗生素。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的β-内酰胺类抗生素为苯唑西林。
9.一种药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1或2所述的如式I所示的大环内酯类化合物、如式I所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐、如式II所示的大环内酯类化合物和如式II所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐中的一种或多种，以及药学上可接受的辅料。
10.一种如权利要求1或2所述的如式I所示的大环内酯类化合物、如式I所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐、如式II所示的大环内酯类化合物、如式II所示的大环内酯类化合物药学上可接受的盐、如权利要求7～9任一项所述的药物组合物在制备抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。
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