WO2021249522A1 - 含吡啶酮稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种含吡啶酮稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为Cap依赖的核酸内切酶抑制剂在治疗和/或预防由流感病毒引起的相关疾病中的应用。
Description
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含吡啶酮稠环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
流行性感冒是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。流感病毒具有极高的基因重配以及基因突变频率。季节性流感的局部流行、高致病性禽流感的出现以及大流行流感的暴发对世界公共卫生体系构成巨大威胁。据世界卫生组织(WHO)估算，每年全世界季节性流感导致3 000 000～5 000 000例重症病例，290 000～650 000例死亡病例。据估计，中国大陆每年因流感而导致死亡的人数达88100人，主要为免疫力低下的儿童和60岁以上老年人，分别占比约20％和80％。
迄今为止，只有两类抗病毒药物被全球批准并可用于治疗流感感染，分别是M2离子通道阻滞剂(金刚烷胺和金刚乙胺)和神经氨酸酶(NA)抑制剂(扎那米韦、磷酸奥司他韦和帕拉米韦)。经过多年的临床应用，目前金刚烷胺、金刚乙胺类化合物已经出现广泛的耐药性，WHO已不推荐其作为季节性流感的治疗药物。与M2离子通道抑制剂的机制不同，NA抑制剂对M2离子通道抑制剂耐药株均有效，因此是继烷胺类药物之后的主流抗流感药物。值得注意的是目前已经出现了针对NA抑制剂的耐药性流毒株，这些耐药性毒株在儿童和免疫功能低下者中的发生频率特别高。面对流感病毒的快速变异，新的耐药株也将逐步出现，研发新机制的抗流感药物的需求也更加迫切。
流感病毒RNA依赖的RNA聚合酶由3个亚基组成，分别是PB1，PB2和PA，在A，B，C 3种流感病毒中高度保守，负责完成病毒基因组的复制和转录。其中PB2通过“Cap snatching”机制抓取宿主细胞mRNA，PA亚基N端结构域则剪切该mRNA，发挥内切酶活性，产生带帽子结构的寡聚核糖核苷酸，用于病毒mRNA的生成和转录。因此，PA在流感病毒的复制过程中发挥了重要作用，抑制PA的活性可有效抑制流感病毒的复制，从而控制流感病毒的传播。Baloxavir Marboxil是日本盐野义制药株氏会社研发的PA抑制剂已于2018年2月在日本上市，2018年10月在美国上市。临床研究显示，Baloxavir Marboxil与奥司他韦具有相似的症状缓解时间，但前者在减少病毒载量方面优于奥司他韦。因此，Cap依赖的核酸内切酶抑制剂具有良好的治疗流感的潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述化合物结构如下：
其中：
R
1为氢或羟基保护基；选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、醚基、R
AAO(CH
2)
n1-、-Si(R
AAR
BBR
CC)、-COR
AA、-(CR
AAR
BB)
n1OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)R
CC、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)R
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)NR
CCR
DD、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)NR
CCR
DD、-(CR
AAR
BB)
n1P(＝O)R
CCR
DD、-(CR
AAR
BB)
n1P(＝O)(OR
CC)(OR
DD)、-(CR
AAR
BB)
n1OP(＝O)(OR
CC)(OR
DD)或-(CR
AAR
BB)
n1S(O)
m1R
CC；
R
AA、R
BB、R
CC和R
DD各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R
AA、R
BB、R
CC和R
DD任意两个连同它们所连接的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R
2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R
3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R
4选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代 烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R
3与R
4连同它们所连接的碳原子或氮原子形成杂环基或杂芳基，所述的杂环基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R
a各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH
2)
n2R
aa、-(CH
2)
n2OR
aa、-O(CH
2)
n2OR
aa、-(CH
2)
n2C(O)OR
aa、-(CH
2)
n2OR
aa、-(CH
2)
n2SR
aa、-(CH
2)
n2NR
aaC(O)R
bb、-(CH
2)
n2NR
aaC(O)OR
bb、-(CH
2)
n12NR
aaC(O)NR
bbR
cc、-(CH
2)
n2NR
aaR
bb、-NR
aa(CH
2)
n2R
bb、-(CH
2)
n2C(O)NR
aaR
bb、-(CH
2)
n2C(O)R
aa、-OC(R
aaR
bb)
n2R
cc、-(CH
2)
n2S(O)
m2R
aa或-(CH
2)
n2NR
aaS(O)
m2R
bb，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意一个R
a分别与R
2、R
3或R
4连同它们所连接的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R
aa、R
bb和R
cc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R
aa、R
bb和R
cc任意两个连同它们所连接的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
x为0～3的整数；
y为0～5的整数；
n1和n2为0～5的整数；且
m1和m2为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，R
2不为取代或非取代的苯基或非取代的吡啶基。
在本发明一种优选的实施方式中，R
1选自氢、C
1-8烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、醚基、R
AAO(CH
2)
n1-、-Si(R
AAR
BBR
CC)、-COR
AA、-(CR
AAR
BB)
n1OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)R
CC、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)R
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)NR
CCR
DD、 -(CR
AAR
BB)
n1OC(O)NR
CCR
DD、-(CR
AAR
BB)
n1P(＝O)R
CCR
DD、-(CR
AAR
BB)
n1P(＝O)(OR
CC)(OR
DD)、-(CR
AAR
BB)
n1OP(＝O)(OR
CC)(OR
DD)或-(CR
AAR
BB)
n1S(O)
m1R
CC；
R
1优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CPh
3、-CH
2Ph、-CH
2OCH
3、-CH
2OCH
2CH
3、-Si(CH
3)
3、-Si(CH
2CH
3)
3、环氧丁基、-THP、环氧己基、-SiMe
2(t-Bu)、-Ac、-COPh、-(CR
AAR
BB)
n1OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)R
CC、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)R
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)NR
CCR
DD、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)NR
CCR
DD、-(CR
AAR
BB)
n1P(＝O)R
CCR
DD、-(CR
AAR
BB)
n1P(＝O)(OR
CC)(OR
DD)、-(CR
AAR
BB)
n1OP(＝O)(OR
CC)(OR
DD)或-(CR
AAR
BB)
n1S(O)
m1R
CC；
R
AA、R
BB、R
CC和R
DD各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R
AA、R
BB、R
CC和R
DD中任意两个连同它们所连接的原子形成C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0～5的整数；且
m1为0～2的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(Ia)或通式(Ib)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环A选自C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基；
R
b各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、氧代基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n3R
a1、-(CH
2)
n3OR
a1、-(CH
2)
n3C(O)R
a1、-(CH
2)
n3C(O)OR
a1、-(CH
2)
n3OR
a1、-(CH
2)
n3SR
a1、-(CH
2)
n3NR
a1C(O)R
b1、-(CH
2)
n3NR
a1C(O)OR
b1、-(CH
2)
n3NR
a1C(O)NR
b1R
c1、-(CH
2)
n3NR
a1R
b1、-NR
a1(CH
2)
n3R
b1、-(CH
2)
n3C(O)NR
a1R
b1、-(CH
2)
n3S(O)
m3R
a1或-(CH
2)
n3NR
a1S(O)
m3R
b1，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R
b与R
a连同它们所连接的原子形成C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
a1、R
b1和R
c1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6 卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R
a1、R
b1和R
c1中任意两个连同它们所连接的原子形成C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
y为0～8的整数；
n3为0～5的整数；且
m3为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，通式(II)中所述的环A选自C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基。
在本发明进一步优选的实施方式中，通式(II)中所述的环A选自C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基。
在本发明进一步优选的实施方式中，通式(II)中所述的环A选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、螺环[3.3]庚烷基、吲哚基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或1,3-二氢异苯并呋喃基。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
X
1选自CH
2或S；
X
1选自CH
2或S；
R
4和R
5连同它们所连接的原子形成8-20元杂环基，所述的杂环基任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(IIIa)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环A选自5元杂芳基；
R
1选自氢、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)R
CC、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)R
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)OR
CC或-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)OR
CC；
R
AA、R
BB和R
CC各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基或C
1-6羟烷基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基和C
1-6羟烷基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基或C
1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
R
a选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基或C
1-6卤代烷基；
R
b选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基或C
1-6卤代烷基；
R
8和R
9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基或C
1-6羟烷基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基和C
1-6羟烷基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基或C
1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R
8和R
9连同它们所连接的原子形成C
3-6环烷基或4-7元杂环基，所述的C
3-6环烷基和4-7元杂环基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、 C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6烷基羰基或C
1-6烷酰基中的一个或多个取代基所取代；
x-1为0～2的整数；且
y为0～5的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，R
8和R
9连同它们所连接的原子形成C
3-6环烷基或含有一个氮原子的4-7元杂环基，所述的C
3-6环烷基和4-7元杂环基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3卤代烷氧基、C
1-3烷基羰基或乙酰基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
其中：
R
3和R
6连同它们所连接的原子形成6-20元杂环基，所述的6-20元杂环基任选地可以进一步被一个或多个R
c所取代；
R
c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R
c连同它们所连接的原子形成C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
z为0～20的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(IVa)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R
7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、氧代基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n4R
a2、-(CH
2)
n4OR
a2、-(CH
2)
n4C(O)R
a2、-(CH
2)
n4C(O)OR
a2、-(CH
2)
n4OR
a2、-(CH
2)
n4SR
a2、-(CH
2)
n4NR
a2C(O)R
b2、-(CH
2)
n4NR
a2C(O)OR
b2、-(CH
2)
n4NR
a2C(O)NR
b2R
c2、-(CH
2)
n4NR
a2R
b2、-NR
a2(CH
2)
n4R
b2、-(CH
2)
n4C(O)NR
a2R
b2、-(CH
2)
n4S(O)
m4R
a2或-(CH
2)
n4NR
a2S(O)
m4R
b2，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
a2、R
b2和R
c2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R
a1、R
b1和R
c1中任意两个连同它们所连接的原子形成C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
3-12环烷基、3-12元杂环基、 C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n4为0～5的整数；且
m4为0～2的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(IIIb)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
M选自CR
xR
y或NR
x。
R
x和R
y各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、乙酰基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基或C
3-6环烷基氧基；
环A选自包含1-2个选自N、O或S原子的5元杂芳基；优选噻唑基或噻吩基；
所述R
a、R
b、x-1和y如任一实施方式中所定义。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
其中：
R
1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CPh
3、-CH
2Ph、-CH
2OCH
3、-CH
2OCH
2CH
3、-Si(CH
3)
3、-Si(CH
2CH
3)
3、环氧丁基、-THP、环氧己基、-SiMe
2(t-Bu)、-Ac、-COPh、 -(CR
AAR
BB)
n1OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)R
CC、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)R
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)OR
CC、-(CR
AAR
BB)
n1C(O)NR
CCR
DD、-(CR
AAR
BB)
n1OC(O)NR
CCR
DD、-(CR
AAR
BB)
n1P(＝O)R
CCR
DD、-(CR
AAR
BB)
n1P(＝O)(OR
CC)(OR
DD)、-(CR
AAR
BB)
n1OP(＝O)(OR
CC)(OR
DD)或-(CR
AAR
BB)
n1S(O)
m1R
CC；
R
AA、R
BB、R
CC和R
DD各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R
AA、R
BB、R
CC和R
DD中任意两个连同它们所连接的原子形成C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n5R
a3、-(CH
2)
n5OR
a3、-(CH
2)
n5C(O)R
a3、-(CH
2)
n5C(O)OR
a3、-(CH
2)
n5OR
a3、-(CH
2)
n5SR
a3、-(CH
2)
n5NR
a3C(O)R
b3、-(CH
2)
n5NR
a3C(O)OR
b3、-(CH
2)
n5NR
a3C(O)NR
b3R
c3、-(CH
2)
n5NR
a3R
b3、-NR
a3(CH
2)
n5R
b3、-(CH
2)
n5C(O)NR
a3R
b3、-(CH
2)
n5S(O)
m5R
a3或-(CH
2)
n5NR
a3S(O)
m5R
b3中的一个或多个取代基所取代；
R
a3、R
b3和R
c3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、 C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
a各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n2R
aa、-(CH
2)
n2OR
aa、-O(CH
2)
n2OR
aa、-(CH
2)
n2C(O)OR
aa、-(CH
2)
n2OR
aa、-(CH
2)
n2SR
aa、-(CH
2)
n2NR
aaC(O)R
bb、-(CH
2)
n2NR
aaC(O)OR
bb、-(CH
2)
n12NR
aaC(O)NR
bbR
cc、-(CH
2)
n2NR
aaR
bb、-NR
aa(CH
2)
n2R
bb、-(CH
2)
n2C(O)NR
aaR
bb、-(CH
2)
n2C(O)R
aa、-OC(R
aaR
bb)
n2R
cc、-(CH
2)
n2S(O)
m2R
aa或-(CH
2)
n2NR
aaS(O)
m2R
bb，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、、C
1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意一个R
a与R
2连同它们所连接的原子形成C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
aa、R
bb和R
cc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个 或多个取代基所取代；
R
8和R
9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、、C
1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R
8和R
9连同它们所连接的原子形成C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1、n2和n5为0、1、2、3、4或5；且
m1、m2和m5为0、1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(IVb)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
R
2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n5R
a3、-(CH
2)
n5OR
a3、-(CH
2)
n5C(O)R
a3、-(CH
2)
n5C(O)OR
a3、-(CH
2)
n5OR
a3、 -(CH
2)
n5SR
a3、-(CH
2)
n5NR
a3C(O)R
b3、-(CH
2)
n5NR
a3C(O)OR
b3、-(CH
2)
n5NR
a3C(O)NR
b3R
c3、-(CH
2)
n5NR
a3R
b3、-NR
a3(CH
2)
n5R
b3、-(CH
2)
n5C(O)NR
a3R
b3、-(CH
2)
n5S(O)
m5R
a3或-(CH
2)
n5NR
a3S(O)
m5R
b3中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意一个R
a与R
2连同它们所连接的原子形成C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
a3、R
b3和R
c3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～5的整数；且
m5为0～2的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(IIIc)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
其中：
环A为包含1-2个选自N、O或S原子的5元杂芳基，优选噻吩基，
更优选如下基团：
R
a选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基或C
1-3卤代烷基；
R
b选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基或C
1-3卤代烷基；
x-1为0～2的整数；且
y为0～2的整数，优选y为1。
在本发明优选的实施方式中，提供一种通式(VI)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
Pg为羟基保护基，所述羟基保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、乙氧乙基或(三甲基硅)乙氧基甲基，优选苄基；
所述环A、R
a、R
b、M、x-1和y如通式(IIIb)所定义。
在本发明优选的实施方式中，提供一种通式(IIIb)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的的制备方法，包括如下步骤：
通式(VI)化合物在催化剂存在下环合得到通式(VI-1)化合物；
通式(VI-1)化合物脱去保护基得到通式(IIIb)化合物；
其中：
Pg为羟基保护基，所述羟基保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、乙氧乙基或(三甲基硅)乙氧基甲基，优选苄基；
所述环A、R
a、R
b、M、x-1和y如通式(IIIb)所定义。
在本发明优选的实施方式中，催化剂选自2代Grubbs催化剂；脱保护步骤还包括试剂氯化锂。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备Cap依赖的核酸内切酶抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防由具有Cap依赖的核酸内切酶的病毒引起的疾病中的应用；其中所述疾病为由流感病毒引起的相关疾病或病症等。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备由具有Cap依赖的核酸内切酶的病毒引起的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与由具有Cap依赖的核酸内切酶的病毒引起的疾病有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的由具有Cap依赖的核酸内切酶的病毒引起的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如由流感病毒引起的相关疾病或病症等。
流感病毒优选流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C。
流感病毒A优选H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2或H10N7。
流感病毒引起的相关疾病或病症优选伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛、全身感到倦怠等的类感冒症状，或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的呼吸道炎症，腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状，伴有急性脑病、肺炎等二次感染的并发症。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁 基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH
2-、“亚乙基”指-(CH
2)
2-、“亚丙基”指-(CH
2)
3-、“亚丁基”指-(CH
2)
4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或 5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至 20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子或4至7个环原子；进一步优选包含1-3杂原子的3-8元杂环基；更进一步优选包含1-3杂原子的4-7元杂环基，杂原子选自氮原子、氧原子、硫原子或氧代基，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基或四氢噻喃二氧化物基等，优选氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化物基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、六氢吡嗪基、六氢嘧啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基；多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更 优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、 杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选吡啶基、噁二唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至8个碳原子的烯基，更优选2至6个碳原子的烯基，最优选2至4个碳原子的烯基。其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至8个碳原子的炔基，更优选2至6个碳原子的炔基，最优选2至4个碳原子的炔基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH
2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO
2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“Ac”指乙酰基。
“THF”指四氢呋喃。
“乙酸乙酯”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et
2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd
2(dba)
3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)
3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“THP”指四氢吡喃基。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)，氘代甲醇(CD
3OD)和氘代氯仿(CDCl
3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C
18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
27,28-二氟-7-羟基-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮杂六环[20.9.0.0
2,11.0
3,8.0
18,23.0
26,31]三十一碳-4,7,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9-二酮的制备
第一步：3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸的制备
将甲基3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸酯(5g，13.4mmol)溶于甲醇和水(100mL/10mL)中，加入LiOH·H
2O(2.8g，66.8mmol)，室温反应15小时，浓缩除去甲醇，2N盐酸调节至pH＝3，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得到3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸(3.8g，产率79％)。
MS m/z(ESI):361.1[M+H]
+.
第二步：叔-丁基(3-(苄氧基)-2-(甲基酰胺基)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯的制备
将3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸(3.6g，10.0mmol)溶于DMF(50mL)中，加入甲胺盐酸盐(2.0g，30.0mmol)，HATU(4.2g，11.0mmol)和DIEA(3.9g，30.2mmol)，室温反应15小时，加水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基(3-(苄氧基)-2-(甲基酰胺基)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯(3.4g,产率91％)。
MS m/z(ESI):374.1[M+H]
+.
第三步：5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
将叔-丁基(3-(苄氧基)-2-(甲基酰胺基)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯(1g，2.7mmol)和4-戊烯醛(340mg，4.1mmol)溶于乙腈(50mL)和水(10mL)中，加热至60℃，分批加入对甲苯磺酸(1.4g，8.2mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时，冷却至25℃。将30％氢氧化钠水溶液(1mL)添加到反应混合物中，乙酸乙酯萃取，并且用2mol/L氢氧化钠和水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(620mg，产率68％)。
MS m/z(ESI):340.1[M+H]
+.
第四步：4,5-二氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
将二异丙胺(11.6g，76.4mmol)添加到四氢呋喃(100mL)中，冷却至-40℃，加入1.6mol/L的正丁基锂(43.4mL，69.5mmol)之后，将混合物在0℃搅拌1小时，冷却至-40℃，缓慢添加2-溴-4，5-二氟苯甲酸(5g，31.6mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，将反应液在-40℃搅拌1小时，缓慢添加N，N-二甲基甲酰胺(5.74g，79mmol)，继续搅拌1小时，用6mol/L的NaCl水溶液(50mL)淬灭。分离有机相和水相，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取水层，合并的有机相用水洗涤，浓缩， 用甲苯(50mL)溶解，得到4,5-二氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮的甲苯溶液。
第五步：3-((2-溴苯基)硫代)-4,5-二氟异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
将2-溴苯硫酚钠(7.1g，37.8mmol)和D-樟脑磺酸(690mg，3.0mmol)添加至4,5-二氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮的甲苯溶液(50mL)中，加热至60℃，反应4小时，然后冷却至5℃。将2mol/L氢氧化钠(10mL)添加到反应混合物中，逐渐升至室温，用甲苯(10mL)萃取反应混合物，并且用2mol/L氢氧化钠(5mL)和水(10mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到3-((2-溴苯基)硫代)-4,5-二氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(6.6g，两步产率58％)。
MS m/z(ESI):357.0[M+H]
+,359.0[M+H+2]
+.
第六步：2-(((2-溴苯基)硫代)甲基)-3,4-二氟苯甲酸的制备
将氯化铝(2.3g，17.7mmol)和甲苯(20mL)的混合物搅拌并冷却至0℃，将1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(2.5g，18.8mmol)的甲苯(20mL)溶液滴加到反应液中，混合物升至25℃。将3-((2-溴苯基)硫代)-4,5-二氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(5g，14.0mmol)的甲苯溶液(50mL)缓慢添加到反应混合物中，并且将混合物在25℃下搅拌3小时。在添加15％硫酸水溶液(15mL)后，将混合物搅拌分层。有机层用水(20mL)洗涤两次。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到2-(((2-溴苯基)硫代)甲基)-3,4-二氟苯甲酸(4.1g，产率81％)。
MS m/z(ESI):357.1[M-H]
+,359.1[M-H+2]
+.
第七步：4-溴-7,8-二氟二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮的制备
将多磷酸(100g)搅拌并且加热至80℃，加2-(((2-溴苯基)硫代)甲基)-3,4-二氟苯甲酸(3.6g，1.0mmol)，将混合物加热至120℃搅拌3小时。冷却至80℃，并且缓慢添加水(10mL)。将反应混合物冷却至30℃，添加水(100mL)。用乙酸乙 酯萃取。用水和10％碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到4-溴-7,8-二氟二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮(2.7g，产率79％)。第八步：4-溴-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇的制备
4-溴-7,8-二氟二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮(1g，2.9mmol)溶于MeOH(20mL)中，加入硼氢化钠(125mg，3.3mmol)，室温搅拌1小时，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到4-溴-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(870mg，产率87％)。
MS m/z(ESI):343.1[M+H]+,359.1[M+H+2]+.
第九步：5-(苄氧基)-1-(4-溴-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
25℃下，将5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(710mg，2.1mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，加入化合物4-溴-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(850mg，2.5mmol)，滴加50(w/w)％T3P乙酸乙酯溶液(1.8g，2.8mmol)，然后加入甲磺酸(605mg，6.3mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌6小时。冷却至室温，用NH
4Cl水溶液淬灭。分离有机相和水相，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取水层，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到5-(苄氧基)-1-(4-溴-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(780mg，产率56％)。
MS m/z(ESI):664.1[M+H]
+,666.1[M+H+2]
+.
第十步：5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-1-(4-(丁-3-烯-1-基)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
5-(苄氧基)-1-(4-溴-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(400mg，0.60mmol)溶于二氧六环和水(50mL/5mL)，加入3-丁烯-1-硼酸(90mg，0.90mmol)，二氯化钯(18mg，0.1mmol)，三苯基磷(50mg，0.19mmol)，碳酸铯(580mg，1.8mmol)，氮气置换，将混合物加热至85℃搅拌6小时。冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-1-(4-(丁-3-烯-1-基)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(270mg，产率70％)。
MS m/z(ESI):640.1[M+H]
+.
第十一步：7-(苄氧基)-27,28-二氟-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮杂六环[20.9.0.0
2,11.0
3,8.0
18,23.0
26,31]三十一碳-4,7,14,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9‐二酮的制备
5-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-1-基)-1-(4-(丁-3-烯-1-基)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(100mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入2代Grubbs催化剂(25mg，0.03mmol)，氮气置换，加热到50℃搅拌2小时，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到7-(苄氧基)-27,28-二氟-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮杂六环[20.9.0.0
2,11.0
3,8.0
18,23.0
26,31]三十一碳-4,7,14,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9-二酮(42mg，产率44％)。
MS m/z(ESI):612.1[M+H]
+.
第十二步：27,28-二氟-7-羟基-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮杂六环[20.9.0.0
2,11.0
3,8.0
18,23.0
26,31]三十一碳-4,7,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9-二酮的制备
7-(苄氧基)-27,28-二氟-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮杂六环[20.9.0.0
2,11.0
3,8.0
18,23.0
26,31]三十一碳-4,7,14,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9-二酮(35mg，0.06mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(10mg)，氢气球下室温搅拌16小时。过滤，浓缩，制备HPLC纯化得到27,28-二氟-7-羟基-10-甲基-24-硫-2,3,10-三氮杂六环[20.9.0.0
2,11.0
3,8.0
18,23.0
26,31]三十一碳-4,7,18,20,22,26(31),27,29-壬烯-6,9-二酮(17mg，产率57％)。
MS m/z(ESI):524.1[M+H]
+.
实施例3～5参考实施例1方法制备。
实施例2
15-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-10-羟基-3,4,6,7,15,15a-六氢-1H-吡啶并[1',2':1,6][1,2,4]三联氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮的制备
第一步：3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸制备
将甲基3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸酯(2g,5.35mmol),LiOH.H
2O(2g,50mmol)加入溶剂(20mL)(H2O:THF＝10:1)，混合均匀后，在室温下反应过夜，稀盐酸中和，过滤，滤饼干燥，得目标化合物3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸(1.8g,产率93％).
MS m/z(ESI):361.1[M+H]
+.
第二步:叔-丁基(3-(苄氧基)-2-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯的制备
将3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸(1.8g,5mmol),2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(1.2g,8mmol),HATU(3g,8mmol),DIPEA(1.3g,10mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，混合均匀后，在室温下反应过夜，萃取，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基(3-(苄氧基)-2-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯(1.8g,产率73％)。
MS m/z(ESI):492.1[M+H]
+.
第三步:叔-丁基(3-(苄氧基)-4-羰基-2-((2-(2-(2-羰基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰)吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯制备
将叔-丁基(3-(苄氧基)-2-((2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯(1g,2mmol),戴斯-马丁氧化剂(1.7g,4mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，混合均匀后，在室温下反应4小时，过滤，萃取，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基(3-(苄氧基)-4-羰基-2-((2-(2-(2-羰基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰)吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯(800mg,产率80％)。
MS m/z(ESI):490.1[M+H]
+.
第四步:10-羟基-3,4,6,7,15,15a-六氢-1H-吡啶并[1',2':1,6][1,2,4]三联氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮的制备
将叔-丁基(3-(苄氧基)-4-羰基-2-((2-(2-(2-羰基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰)吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯(250mg,0.51mmol)加入TFA(3mL)中，混合均匀后，在60℃下，反应4小时，减压浓缩，粗品10-羟基-3,4,6,7,15,15a-六氢-1H-吡啶并[1',2':1,6][1,2,4]三联氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮(200mg)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):282.1[M+H]
+.
第五步:15-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-10-羟基-3,4,6,7,15,15a-六氢-1H-吡啶并[1',2':1,6][1,2,4]三联氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮的制备
将10-羟基-3,4,6,7,15,15a-六氢-1H-吡啶并[1',2':1,6][1,2,4]三联氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮(200mg)，7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(280mg,1.07mmol)加入T3P(3mL in EA 50％)中，混合均匀后，在120℃下反应过夜，加水淬灭，二氯甲烷萃取，减压浓缩，粗品用制备HPLC分离纯化， 得目标化合物15-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-10-羟基-3,4,6,7,15,15a-六氢-1H-吡啶并[1',2':1,6][1,2,4]三联氮基[3,4-f][1,4,7]二噁吖壬英-9,11-二酮(16mg，两步产率6％)。
MS m/z(ESI):528.1[M+H]
+.
实施例6
22,23-二氟-7-羟基-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮杂七环[18.12.1.1
2,10.0
3,8.0
12,17.0
24,33.0
27,32]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27(32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮的制备
第一步：(2,3-二氟-6-甲氧苯基)三甲基硅烷的制备
1,2-二氟-4-甲氧基苯(10g，69.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至-78℃，加入1.6mol/L的正丁基锂(43.4mL，69.5mmol)，将混合物在-78℃搅拌1小时，滴加TMSCl(11.2g，103.7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，滴完继续搅拌1小时，用NH
4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化得到(2,3-二氟-6-甲氧苯基)三甲基硅烷(12.8g，产率85％)。
MS m/z(ESI):217.1[M+H]
+.
第二步：(2,3-二氟-6-甲氧基-4-甲基苯基)三甲基硅烷的制备
(2,3-二氟-6-甲氧苯基)三甲基硅烷(12.5g，57.9mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至-78℃，加入1.6mol/L的正丁基锂(40mL，64.0mmol)，将混合物在-78℃搅拌1小时，滴加碘甲烷(9.9g，69.7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，滴完继续搅拌1小时，用NH
4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩，直接用于下一步反应。
第三步：1,2-二氟-5-甲氧基-3-甲基苯的制备
将(2,3-二氟-6-甲氧基-4-甲基苯基)三甲基硅烷粗品溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃，加入四丁基氟化铵(78g，300mmol)，将混合物逐渐升至室温，继续搅拌1小时，加入水和乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，浓缩，柱层析纯化得到1,2-二氟-5-甲氧基-3-甲基苯(6.7g，两步产率74％)。
MS m/z(ESI):159.1[M+H]
+.
第四步：1-(溴甲基)-2,3-二氟-5-甲氧基苯的制备
1,2-二氟-5-甲氧基-3-甲基苯(3g，19.0mmol)溶于四氯化碳(100mL)中，加入NBS(3.5g，20.0mmol)和BPO(242mg，1.0mmol)，氮气置换后，加热到80℃反应6小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，粗品直接用于下一步反应。
第五步：2-((2,3-二氟-5-甲氧苄基)硫代)苯甲酸的制备
1-(溴甲基)-2,3-二氟-5-甲氧基苯的粗品溶于水和丙酮(20mL/20mL)中，加入硫代水杨酸(2.9g，18.8mmol)和K
2CO
3(5.5g，40.0mmol)，加热回流6小时，冷却至室温，调节至pH＝3，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，浓缩，柱层析纯化得到2-((2,3-二氟-5-甲氧苄基)硫代)苯甲酸(3.9g，两步产率67％)。
MSm/z(ESI):309.1[M-H]
+.
第六步：7,8-二氟-10-甲氧基二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮的制备
将多磷酸(100g)搅拌并且加热至80℃，加2-(((2-溴苯基)硫代)甲基)-3,4-二氟苯甲酸(3.6g，11.7mmol)，将混合物加热至120℃搅拌3小时。冷却至80℃，并且缓慢添加水(30mL)。将反应混合物冷却至30℃，添加水(300mL)。用乙酸乙酯萃取。用水和10％碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到7,8-二氟-10-甲氧基二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮(2.1g，产率62％)。
MS m/z(ESI):293.1[M+H]
+.
第七步：7,8-二氟-10-甲氧基-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇的制备
7,8-二氟-10-甲氧基二苯并[b,e]噻庚英-11(6H)-酮(2g，6.8mmol)溶于MeOH(50mL)中，加入硼氢化钠(310mg，8.2mmol)，室温搅拌1小时，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到4-溴-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(1.8g，产率90％)。
MS m/z(ESI):295.1[M+H]
+.
第八步：5-溴-2-(羟甲基)苯酰胺的制备
氯化铵粉末(3.8g，71.7mmol)溶于THF(50mL)中，氮气保护下，冰水浴冷却，滴加入三甲基铝(35.4mL，70.8mmol,2M in toluene)，滴完升至室温搅拌2小时，加入6-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(5g，23.6mmol)，加热至50℃反应13小时，冰水浴下加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到(4.3g，产率79％)。
MS m/z(ESI):230.1[M+H]
+,232.1[M+H+2]
+.
第九步：(2-(氨基甲基)-4-溴苯基)甲醇的制备
5-溴-2-(羟甲基)苯酰胺(4g，17.4mmol)溶于THF(50mL)中，氮气保护下，冰水浴冷却，滴加入BH
3·Me
2S(17.4mL，34.8mmol,2M in hexane)，滴完加热回流反应13小时，冷却，冰水浴下加甲醇淬灭，再加热回流1小时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到(2-(氨基甲基)-4-溴苯基)甲醇(2.6g，产率69％)。
MS m/z(ESI):216.1[M+H]
+,218.1[M+H+2]
+.
第十步：叔-丁基(3-(苄氧基)-2-((5-溴-2-(羟甲基)苄基)酰胺)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯的制备
将3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸(4.2g，11.7mmol)溶于DMF(50mL)中，HATU(3.8g，10.0mmol)和DIEA(3.9g，30.2mmol)，搅拌30分钟，加入(2-(氨基甲基)-4-溴苯基)甲醇(2.5g，11.6mmol)，室温反应15小时，加水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基(3-(苄氧基)-2-((5-溴-2-(羟甲基)苄基)酰胺)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯(4.2g，产率65％)。
MS m/z(ESI):558.1[M+H]
+,560.1[M+H+2]
+.
第十一步：5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
叔-丁基(3-(苄氧基)-2-((5-溴-2-(羟甲基)苄基)酰胺)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯(4g，7.2mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌3小时，浓缩，溶解于甲苯(50mL)中，加入多聚甲醛(1.1g，12.2mmol)和冰醋酸(430mg，7.2mmol)，加热回流13小时，加水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基(3-(苄氧基)-2-((5-溴-2-(羟甲基)苄基)酰胺)-4-羰基吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯(2.3g，产率68％)。
MS m/z(ESI):470.1[M+H]
+,472.1[M+H+2]
+.
第十二步：5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羟甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-甲氧基-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
25℃下，将5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(2g，4.3mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，加入到化合物7,8-二氟-10-甲氧基-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(1.5g，5.1mmol)，滴加50(w/w)％T3P乙酸乙酯溶液(3.6g，5.6mmol)，然后加入甲磺酸(760mg，7.9mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌6小时。冷却至室温，用NH
4Cl水溶液淬灭。分离有机相和水相，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取水层，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羟甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-甲氧基-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1.9g，产率60％)。
MS m/z(ESI):746.1[M+H]
+,748.1[M+H+2]
+.
第十三步：5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羟甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-羟基-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羟甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-甲氧基-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1.5g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冰水浴下滴加入BBr
3(650mg，2.6mmol)，升至室温反应3小时，冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羟甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-羟基-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1.2g，产率82％)。
MS m/z(ESI):732.1[M+H]
+,734.1[M+H+2]
+.
第十四步：7-(苄氧基)-14-溴-22,23-二氟-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮杂七环[18.12.1.1
2,10.0
3,8.0
12,17.0
24,33.0
27,32]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27 (32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮的制备
5-(苄氧基)-3-(5-溴-2-(羟甲基)苯甲基)-1-(7,8-二氟-10-羟基-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1.1g，1.5mmol)溶于干燥的THF(50mL)，加入三苯基磷(510mg，1.95mmol)，冰水浴下搅拌30分钟，加入DEAD(310mg，1.8mmol)，继续搅拌30分钟，逐渐升至室温反应13小时。浓缩，柱层析纯化得到7-(苄氧基)-14-溴-22,23-二氟-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮杂七环[18.12.1.1
2,10.0
3,8.0
12,17.0
24,33.0
27,32]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27(32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮(680mg，产率64％)。
MS m/z(ESI):714.1[M+H]
+,716.1[M+H+2]
+.
第十五步：22,23-二氟-7-羟基-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮杂七环[18.12.1.1
2,10.0
3,8.0
12,17.0
24,33.0
27,32]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27(32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮的制备
7-(苄氧基)-14-溴-22,23-二氟-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮杂七环[18.12.1.1
2,10.0
3,8.0
12,17.0
24,33.0
27,32]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27(32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮(80mg，0.11mmol)溶于干燥的乙酸乙酯(20mL)，加入Pd/C(20mg)，氢气球下反应6小时，过滤，浓缩反应液，制备HPLC纯化得到22,23-二氟-7-羟基-19-氧-26-硫-2,3,10-三氮杂七环[18.12.1.1
2,10.0
3,8.0
12,17.0
24,33.0
27,32]三十四碳-4,7,12(17),13,15,20,22,24(33),27(32),28,30-十一碳烯-6,9-二酮(23mg，产率38％)。
MS m/z(ESI):546.1[M+H]
+.
实施例7～10参考实施例6方法制备。
实施例11
(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
第一步：N-环亚丁基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将环丁酮(10g，142.8mmol)溶于THF(100mL/10mL)中，加入叔丁基亚磺酰胺(20.7g，171.1mmol)，Ti(OPr
i)
4(40.6g，143.7mmol)，加热至70℃反应15小时，降到室温，加水(2.6g，144.4mmol)，搅拌30分钟，过滤，浓缩有机相，柱层析纯化得到N-环亚丁基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23.1g,产率93％)。
MS m/z(ESI):174.1[M+H]
+.
第二步：1-乙烯基环丁烷-1-胺的制备
将N-环亚丁基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(20g，115.6mmol)溶于无水THF(100mL)中，冰水浴下加入乙烯基溴化镁(139mL，139mmol，1mol/L in THF)，逐渐升至室温反应1小时，加水淬灭，加入稀盐酸继续搅拌3小时，用NaHCO
3水溶液调节至pH＝9，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到1-乙烯基环丁烷-1-胺(8.8g,产率79％)。
MS m/z(ESI):98.1[M+H]
+.
第三步：3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-4H-吡喃-2-甲酰胺的制备
将3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸(21.6g，87.8mmol)溶于DMF(100mL)中，HATU(36.7g，96.6mmol)和DIEA(34.0g，263.5mmol)，搅拌30分钟，加入1-乙烯基环丁烷-1-胺(8.5g，87.6mmol)，室温反应15小时，加水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到3-(苄氧基)-4- 羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-4H-吡喃-2-甲酰胺(21.8g,产率76％)。
MS m/z(ESI):326.1[M+H]
+.
第四步：3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺的制备
3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-4H-吡喃-2-甲酰胺(21g，64.4mmol)溶于氨水和二氧六环(100mL/100mL)中，室温反应15小时，加水稀释，用2N盐酸调节至pH＝6，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(18.6g,产率88％)。
MS m/z(ESI):325.1[M+H]
+.
第五步：1-氨基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺的制备
3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(18g，55.6mmol)溶于DMF(100mL)中，加入碳酸钾(23.0g，166.7mmol)，室温搅拌10分钟，加入O-(4-硝基苯甲酰)羟胺(15.2g，83.5mmol)，室温反应15小时，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到1-氨基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(12.3g,产率65％)。
MS m/z(ESI):340.1[M+H]
+.
第六步：5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
1-氨基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(11.8g，34.7mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入多聚甲醛(37.5g，41.7mmol)和冰醋酸(210mg，3.5mmol)，加热回流反应15小时，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁 基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(7.9g,产率65％)。
MS m/z(ESI):352.1[M+H]
+.
第七步：2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯(甲)醛的制备
3,4-二氟-2-羟基苯(甲)醛(5g，31.6mmol)溶于DMF(100mL/10mL)中，加入溴丙烯(4.6g，38.3mmol)和碳酸钾(13.1g，94.9mmol)，室温反应15小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯(甲)醛(5.8g,产率92％)。
MS m/z(ESI):199.1[M+H]
+.
第八步：(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲醇的制备
2-溴噻吩(295mg，3.0mmol)溶于无水THF(20mL)中，-78℃滴加入正丁基锂(3mL，3.0mmol,1M正己烷溶液)，搅拌30分钟，滴加入2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯(甲)醛(500mg，2.5mmol)的THF溶液(10mL)，逐渐升至室温反应2小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲醇(630mg,产率81％)。
MS m/z(ESI):313.1[M+H]
+.
第九步：1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
25℃下，将5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(450mg，1.28mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，加入化合物(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲醇(480mg，1.54mmol)，滴加50(w/w)％T3P乙酸乙酯溶液(1.1g，1.7mmol)，然后加入甲磺酸(185mg，1.9mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌13小时。冷却至室温，用NH
4Cl水溶液淬灭。分离有机相和水相，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取水层，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(420mg,产率52％)。
MS m/z(ESI):630.1[M+H]
+.
第十步：(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(200mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入2代Grubbs催化剂(50mg，0.06mmol)，氮气置换，加热到50℃搅拌2小时，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(110mg,产率57％)。
MS m/z(ESI):602.1[M+H]
+.
第十一步：(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
将氯化锂(82mg，2mmol)加入到(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(100mg，0.17mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)溶液中，加热至80℃搅拌3小时，冷却室温，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，制备HPLC纯化得到(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂 [5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(45mg,产率53％)。
MS m/z(ESI):512.1[M+H]
+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.78-7.83(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.34-7.36(m,1H),6.47-6.51(m,2H),6.38-6.39(m,1H),6.11-6.19(m,1H),5.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.38(s,1H),5.09(d,J＝13.6Hz,1H),4.76-4.81(m,1H),4.56-4.61(m,1H),3.81(d,J＝14.0Hz,1H),2.80-2.85(m,1H),2.39-2.46(m,1H),2.26-2.34(m,4H),2.00-2.15(m,2H),1.55-1.75(m,2H).
实施例12～38参考实施例11方法制备。
实施例39
(E)-3',4'-二氟-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-11',13'-二羰基-11',13'-二氢-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]--12'-基)氧代)甲基碳酸甲酯的制备
(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(50mg,0.10mmol)，氯甲基碳酸甲酯(62mg,0.5mmol)溶解在DMA(3mL)中，加入K
2CO
3(41mg,0.3mmol)和KI(8mg,0.05mmol)，缓慢升温至50℃,搅拌2小时。冷却至℃，加入盐水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备HPLC纯化得到(E)-3',4'-二氟-18'-(5-甲基噻吩-2-基)-11',13'-二羰基-11',13'-二氢-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]--12'-基)氧代)甲基碳酸甲酯(21mg，产率36％)。
MSm/z(ESI):600.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91–7.80(m,1H),7.53(d,J＝8Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.05(d,J＝4Hz,1H),6.94(d,J＝8Hz,1H),6.49–6.35(m,1H),6.24–6.01(m,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),5.66-5.55(dd,J＝36Hz,8Hz,2H),5.44-5.32(m,1H),5.01(d,J＝16Hz,1H),4.84–4.65(m,1H),4.52(s,1H),3.75(d,J＝16Hz,1H),2.65–2.51(m,1H),2.40–2.29(m,1H),2.19(s,3H),2.14–1.98(m,1H),1.97–1.84(m,1H),1.72–1.61(m,1H),1.57–1.42(m,1H).
实施例40
(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
实施例40的制备方法参考实施例11。
MSm/z(ESI):498.1[M+H]
+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.86-7.89(m,1H),7.42-7.50(m,2H),7.29-7.31(m,1H),6.79-6.81(m,1H),6.65-6.67(m,1H),6.49-6.53(m,1H),6.14-6.20(m,1H),5.62(d,J＝7.2Hz,1H),5.47(s,1H),5.10(d,J＝12.8Hz,1H),4.77-4.82(m,1H),4.58-4.61(m,1H),3.80-3.85(d,1H),2.61-2.89(m,1H),2.01-2.16(m,3H),1.55-1.76(m,3H).
实施例41
(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
第一步：3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-4H-吡喃-2-甲酰胺的制备
将3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸(1.5g,6.1mmol),1-乙烯基环丁烷-1-胺盐酸盐(1g,7.5mmol),HATU(4.2g,11mmol),三乙胺(2g,20mmol)加入DMF(20mL)中，反应液混合均匀后，在室温条件下反应14小时，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸纳干燥，浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到化合物3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-4H-吡喃-2-甲酰胺(1.7g，产率85％)。
MS m/z(ESI):326.1[M+H]
+.
第二步:3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺的制备
将3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-4H-吡喃-2-甲酰胺(1.7g,5.23mmol),氨水(2mL,10N)加入二氧六环(15mL)中，混合均匀后，在室温条件下反应14小时，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.5g,产率88％)。
MS m/z(ESI):325.1[M+H]
+.
第三步：1-氨基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺的制备
将3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.5g,4.63mmol),O-(4-硝基苯甲酰)羟胺(1.01g,5.56mmol),碳酸钾(1.28g,9.26mmol)加入DMF(10mL),在室温条件下，反应13小时，加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物1-氨基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.2g,产率76％)。
MS m/z(ESI):340.1[M+H]
+.
第四步:5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
将1-氨基-3-(苄氧基)-4-羰基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.2 g,3.54mmol),多聚甲醛(130mg,4.25mmol)加入乙醇(3mL),在125℃下，反应1小时，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1g,产率80％)。
MS m/z(ESI):352.1[M+H]
+.
第五步:(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲醇的制备
将2-溴-3-甲基噻吩(2g,11.36mmol),n-BuLi(11mL,1N),在-78℃下，反应10分钟，向反应液中加入2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯甲醛(1.2g,6.1mmol),继续反应10分钟，淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲醇(2g,产率60％).
MS m/z(ESI):261.1[M-OH]
+.
第六步:1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
将(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲醇(1.5g,5.07mmol),5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(700mg,2mmol),T3P(2mL)加入乙酸乙酯(3mL)中，混合均匀后，在70℃下反应过夜，中和，萃取，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1g,产率79％)。
MS m/z(ESI):630.1[M+H]
+.
第十步:(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
将1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1g,1.59mmol),Grubbs二代催化剂(400mg,0.48mmol)加入二氯乙烷(20mL)中，在70℃下反应13小时，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(600mg,产率63％)。
MS m/z(ESI):602.1[M+H]
+.
第十一步:(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
将(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(200mg,0.33mmol)，LiCl(140mg,3.3mmol)加入DMA(2mL)中，在在90℃下反应2小时，减压浓缩，粗品用制备HPLC分离纯化，得目标化合物(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(80mg,产率47％)。
或者参考实施例11的方法制备。
MSm/z(ESI):512.1[M+H]
+.
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.80(s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.38(d,1H),6.62(d,1H),6.50(d,1H),6.22-6.15(m,1H),5.69-5.65(m,2H),5.12(d,1H),4.83(t,1H),4.62-4.58(m,1H),3.86(d,1H),2.87-2.84(q,2H),2.11-2.08(m,2H),1.93(s,3H),1.79-1.71(m,1H),1.63-1.58(m,1H).
实施例41-1
(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
第一步:(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
将(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(650mg,1.08mmol)进行SFC拆分，(柱子型号：Chiralpak AD-H 250×20mm I.D.，5μm；流动相：[A：0.1％二乙胺的正己烷溶液，B：0.1％二乙胺的异丙醇溶液，梯度：B：60％]；流速：8mL/min；柱温：20℃；波长：214nm)，得到目标化合物(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(255mg,产率39％)。
MS m/z(ESI):602.1[M+H]
+.
第二步:(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
将(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二 酮(250mg,0.42mmol)，LiCl(100mg)加入DMA(2mL)中，在在90℃下反应2小时，减压浓缩，粗品用制备HPLC分离纯化，得到目标化合物(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(120mg,产率23％)。
或者参考实施例11的方法制备。
MS m/z(ESI):512.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.72(m,1H),7.37(d,J＝8Hz,1H),7.30-7.16(m,1H),6.93(d,J＝8Hz,1H),6.83(d,J＝4Hz,1H),6.36(d,J＝16Hz,1H),6.11-5.92(m,1H),5.48(d,J＝8Hz,1H),5.25(s,1H),4.70(t,J＝8Hz,1H),4.52-4.35(m,1H),3.67(d,J＝12Hz,1H),2.73-2.60(m,1H),2.03(s,3H),2.01-1.80(m,3H),1.65-1.53(m,1H),1.49-1.36(m,1H).
实施例41-2
(18'R,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
第二步:(18'R,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
将(18'R,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(60mg,0.10mmol)，LiCl(42mg,1.0mmol)加入DMA(2mL)中，在90℃下反应2小时，减压浓缩，粗品用制备HPLC分离纯化，得到目标化合物(18'R,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(28mg,产率55％)。
MS m/z(ESI):512.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.71(m,1H),7.37(d,J＝8 Hz,1H),7.32-7.17(m,1H),6.94(d,J＝8Hz,1H),6.83(d,J＝4Hz,1H),6.38(d,J＝16Hz,1H),6.10-5.93(m,1H),5.47(d,J＝8Hz,1H),5.26(s,1H),5.04(d,J＝12Hz,1H)，4.71(t,J＝8Hz,1H),4.52-4.36(m,1H),3.66(d,J＝12Hz,1H),2.75-2.61(m,1H),2.05(s,3H),2.02-1.83(m,3H),1.66-1.55(m,1H),1.49-1.38(m,1H).
实施例42
(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-氯噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
第一步：(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-氯噻吩-2-基)甲醇的制备
0℃,N
2下往2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯甲醛(301mg,1.52mmol)的THF(9mL)溶液中滴加入异丙基氯化镁(1.3M,2.92mL)，搅拌0.5小时,加入2-溴-3-氯噻吩(301mg,1.52mmol)，缓慢升至30℃,搅拌2小时。冷却至0℃，加入Na
2SO
4.10H
2O淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析[石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1]纯化得到(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-氯噻吩-2-基)甲醇(0.3g,产率37％)。
MS m/z(ESI):299.1[M-H
2O+H]
+
实施例42的其他操作参考实施例41。
或者实施例42的制备参考实施例11的方法制备。
MSm/z(ESI):532.1[M+H]
+,534.1[M+H+2]
+.
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63-7.60(m,1H),7.21-7.09(m,3H),6.68-6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.45-6.42(d,J＝12.0Hz,1H),6.09-6.07(d,J＝8.0Hz,2H),5.97(s,1H),5.04-5.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.83-4.78(t,J＝12.0Hz,1H),4.68(s,1H),3.97-3.94(d,J＝12.0Hz,1H),2.11-1.64(m,6H).
第一步：(18'S,E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羟基-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
将(E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羟基-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(580mg,1.09mmol)进行SFC手性拆分，(柱子型号：Chiralpak AD-H 250×20mm I.D.，5μm；流动相：[A：0.1％二乙胺的正己烷溶液，B：0.1％二乙胺的异丙醇溶液，梯度：B：60％]；流速：8mL/min；柱温：20℃；波长：214nm)，得到(18'S,E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羟基-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(220mg,产率38％)，和(18'R,E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羟基-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(230mg,产率40％).
实施例42-1：
MS m/z(ESI):532.1[M+H]
+,534.1[M+H+2]
+.
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.94–7.82(m,1H),7.56(d,J＝8Hz,1H),7.41–7.28(m,1H),7.05(d,J＝4Hz,1H),6.93(d,J＝8Hz,1H),6.49–6.34(m,1H),6.24–6.04(m,1H),5.80(d,J＝8Hz,1H),5.35(s,1H),5.01(d,J＝16Hz,1H),4.84–4.64(m,1H),4.51(s,1H),3.73(d,J＝16Hz,1H),2.65–2.51(m,1H),2.40–2.29(m,1H),2.12–1.98(m,1H),1.97–1.84(m,1H),1.74–1.61(m,1H),1.59–1.46(m,1H).
实施例42-2：
MS m/z(ESI):532.1[M+H]
+,534.1[M+H+2]
+.
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.95–7.82(m,1H),7.55(d,J＝8Hz,1H),7.40–7.26(m,1H),7.05(d,J＝4Hz,1H),6.94(d,J＝8Hz,1H),6.47–6.35(m,1H),6.25–6.04(m,1H),5.81(d,J＝8Hz,1H),5.35(s,1H),5.03(d,J＝16Hz,1H),4.86–4.70(m,1H),4.50(s,1H),3.74(d,J＝16Hz,1H),2.66–2.52(m,1H),2.40–2.28(m,1H),2.11–1.96(m,1H),1.95–1.83(m,1H),1.75–1.63(m,1H),1.61–1.47(m,1H).
实施例43
(E)-18'-(2-氯噻吩-3-基)-3',4'-二氟-12'-羟基-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
实施例43的制备方法参考实施例11。
MSm/z(ESI):532.1[M+H]
+,534.1[M+H+2]
+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.15(s,1H),7.91-7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.24(m,4H),6.97-6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.45-6.42(d,J＝12.0Hz,1H),6.13(s,1H),5.61-5.55(m,2H),5.07-5.03(d,J＝16.0Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),4.53(s,1H),2.04–1.91(m,3H),1.69-1.49(m,3H).
实施例44
(E)-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-3',4'-二氟-12'-羟基-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
第一步：甲基3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸酯的制备
0℃下往3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸(25g,102mmol)和碳酸氢钠(26g,305mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(200mL)溶液里加硫酸二甲酯(19g,152mmol)，加完室温搅拌20小时。加水(500mL)，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到甲基3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸酯(26g,产率98％)黄色油。
MS m/z(ESI):261.1[M+H]
+。
第二步：甲基3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸酯的制备
60℃下往甲基3-(苄氧基)-4-羰基-4H-吡喃-2-羧酸酯(26g,100mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶盐(62.8g,249.8mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(30mL)溶液中滴加叔-丁基肼羧酸酯(17.2g,130mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(30mL)溶液，加完60℃搅拌3小时。加水(500mL)，用乙酸乙酯(400mL×2)萃取，有机相用盐水(100mL)洗，浓缩后柱层析[洗脱剂:二氯甲烷～甲醇/二氯甲烷从0％到4％]纯化得到黄色油，加石油醚/乙醇(150mL，15/1)，搅拌30分钟，过滤，滤饼烘干得到甲基3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸酯(20g,产率53％)白色固体。
MS m/z(ESI):375.2[M+H]
+。
第三步：3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸的制备
往甲基3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸酯(20g,53.4mmol)的四氢呋喃(100mL)和水(150mL)溶液里加氢氧化钠(4.7g,117.5mmol)，加完70℃搅拌15小时。加水(50mL)，用盐酸(1M)调酸至pH～3，有白色固体析出，过滤，滤饼用水洗，烘干得到3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸(17g,产率88％)白色固体。
MS m/z(ESI):361.1[M+H]
+。
第四步：叔-丁基N-[3-苄氧基-4-羰基-2-[(1-乙烯基环丁基)氨基甲酰]-1-吡啶基]氨基甲酸酯的制备
0℃下往1-乙烯基环丁烷-1-胺盐酸盐(6.7g,33.3mmol)和三乙胺(18g,178mmol,25mL)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液加3-(苄氧基)-1-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(10.1g,26.6mmol)，加完室温搅拌13小时。加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用盐水(100mL)洗，硫酸钠干燥，浓缩后柱层析[洗脱剂:二氯甲烷～甲醇/二氯甲烷从0％到3％]得到叔-丁基N-[3-苄氧基-4-羰基-2-[(1-乙烯基环丁基)氨基甲酰]-1-吡啶基]氨基甲酸酯(7g,产率72％)黄色固体。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]
+。
第五步：5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6- 二酮的制备
叔-丁基N-[3-苄氧基-4-羰基-2-[(1-乙烯基环丁基)氨基甲酰]-1-吡啶基]氨基甲酸酯(2g,4.6mmol)，多聚甲醛(410mg,13.7mmol)和三乙胺(1.4g,13.7mmol)在乙醇(15mL)中140℃微波搅拌1.5小时。浓缩后柱层析[洗脱剂:二氯甲烷～甲醇/二氯甲烷从0％到5％]纯化得到5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(520mg,产率33％)黄色固体。
MS m/z(ESI):352.2[M+H]
+。
第六步：(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲醇的制备
-78℃下往3-溴-2-甲基噻吩(8g,45.4mmol)的四氢呋喃(300mL)里快速加正丁基锂(2.4M,19mL)，加完搅拌3分钟，再快速加2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯(甲)醛(6g,30.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，加完-78℃搅拌15分钟。反应用氯化铵水溶液(200mL)萃灭，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用盐水(100mL)洗，浓缩后柱层析[洗脱剂:石油醚～乙酸乙酯/石油醚从0％到10％]纯化得到(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲醇(8g,产率89％)黄色油。
MS m/z(ESI):297.1[M+H]
+。
第七步：1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1g,2.9mmol)和(2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲醇(2.5g,8.5mmol)在丙基膦酸酸酐乙酸乙酯溶液(1.8g,2.9mmol,10mL,50％)中80℃搅拌13小时。往反应液加水(50mL)，用碳酸钠调减至pH～8，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩后柱层析[洗脱剂:二氯甲烷～甲醇/二氯甲烷从0％到2.5％]纯化得到1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1.4g,产率78％)黄色固体。
MS m/z(ESI):630.2[M+H]
+。
第八步：(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(2-甲基噻吩-3-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(850mg,1.35mmol)和(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯亚甲基)合钌(84.6mg,135μmol)在1,2-二氯乙烷(150mL)中70℃搅拌3小时。补加(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯亚甲基)合钌(84.6mg,135μmol)，70℃搅拌14小时。浓缩后柱层析[洗脱剂:二氯甲烷～甲醇/二氯甲烷从0％到3％]纯化得到粗品，通过高效液相色谱分离纯化后得到(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(210mg,产率26％)灰色固体。
MS m/z(ESI):602.2[M+H]
+。
第九步：(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(350mg,0.58mmol)和氯化锂(493mg,11.6mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(6mL)中70℃搅拌2小时。过滤，经过高效液相色谱分离得到(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(238mg,产率80％)黄色固体。
或者实施例44的制备方法参考实施例11。
MS m/z(ESI):512.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.90-7.88(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.30(q,J
1＝8.0Hz,J
2＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝4.0Hz,1H),6.46(d,1H),6.15-6.08(m,1H),5.58(d,J＝8.0Hz,1H),5.35(s,1H),5.04(d,J＝12.0Hz,1H),4.77(t,J＝8.0Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),3.76(d,J＝12.0Hz,1H),2.80-2.72(q,2H),2.13(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.72-1.65(m,1H),1.56-1.49(m,1H).
实施例44-1
(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
第一步：(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
(E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(650mg,1.08mmol)经高效液相色谱分离(柱子型号：Chiralpak AD-H 250×20mm I.D.，5μm；流动相：[A：0.1％二乙胺的正己烷溶液，B：0.1％二乙胺的异丙醇溶液，梯度：B：60％]；流速：8mL/min；柱温：20℃；波长：214nm)纯化得到(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(310mg,产率48％)白色固体，和(18'R,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(300mg,产率46％)白色固体。
MS m/z(ESI):602.2[M+H]
+。
第二步：(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二 酮的制备
(18'S,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(300mg,0.50mmol)和氯化锂(250mg,5.9mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(6mL)中70℃搅拌2小时。过滤，经过高效液相色谱分离得到(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(166mg,产率65％)黄色固体。
MS m/z(ESI):512.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.92–7.81(m,1H),7.46(d,J＝8Hz,1H),7.40–7.24(m,1H),7.02(d,J＝8Hz,1H),6.91(d,J＝4Hz,1H),6.46(d,J＝16Hz,1H),6.21–6.05(m,1H),5.55(d,J＝8Hz,1H),5.34(s,1H),5.05(d,J＝12Hz,1H),4.76(t,J＝8Hz,1H),4.61–4.43(m,1H),3.76(d,J＝12Hz,1H),2.81–2.70(m,1H),2.61–2.40(m,1H),2.12(s,3H),2.10–1.95(m,2H),1.76–1.64(m,1H),1.59–1.46(m,1H).
实施例44-2
(18'R,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
(18'R,E)-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(50mg,0.08mmol)和氯化锂(38mg,0.9mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中70℃搅拌2小时。过滤，经过高效液相色谱分离得到(18'R,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(2-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(22mg,产率51％)黄色固体。
MS m/z(ESI):512.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.94–7.82(m,1H),7.47(d,J＝8Hz,1H),7.40–7.26(m,1H),7.03(d,J＝8Hz,1H),6.93(d,J＝4Hz,1H),6.46(d,J＝16Hz,1H),6.21–6.02(m,1H),5.58(d,J＝8Hz,1H),5.35(s,1H),5.05(d,J＝12Hz,1H),4.78(t,J＝8Hz,1H),4.62–4.45(m,1H),3.77(d,J＝12Hz,1H),2.83–2.70(m,1H),2.61–2.43(m,1H),2.13(s,3H),2.09–1.90(m,2H),1.75–1.63(m,1H),1.58–1.47(m,1H).
实施例45
(E)-18'-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羟基-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
实施例45的制备方法参考实施例11。
MSm/z(ESI):590.1[M+H]
+,592.1[M+H+2]
+.
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ7.92-7.89(m,1H),7.46(d,1H),7.38-7.31(q,1H),7.03(d,1H),6.46(s,1H),6.17-6.10(m,1H),5.59(d,1H),5.35(s,1H),5.03(d,1H),4.77(t,1H),4.58-4.50(m,1H),3.76(d,1H),2.80-2.72(q,2H),2.17(s,3H),2.06-1.99(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.56-1.48(m,1H).
实施例46
(E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(4-甲基噻吩-3-基)-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
实施例46的制备方法参考实施例11。
MSm/z(ESI):512.1[M+H]
+.
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ7.82(d,J＝49.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.15(s,1H),6.92(s,1H),6.45(dd,J＝52.5,38.5Hz,2H),6.06(s,1H),5.31(dd,J＝39.6,17.5Hz,2H),4.98(s,1H),4.62(d,J＝72.3Hz,2H),3.70(s,2H),2.09–1.82(m,3H),1.75–1.27(m,3H), 1.17(s,3H).
实施例47
(E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-3',4'-二氟-12'-羟基-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
实施例47的制备方法参考实施例11。
MSm/z(ESI):532.1[M+H]
+,534.1[M+H+2]
+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.15(s,1H),8.02-7.99(m,1H),7.59-7.28(m,3H),6.77-6.69(m,1H),6.38-6.34(d,J＝16.0Hz,1H),6.01-5.83(m,2H),5.62-5.60(m,1H),5.02-4.88(dd,J＝40.0Hz,12.0,1H),4.63-4.55(m,2H),3.83-3.75(m,1H),2.09–1.91(m,3H),1.69-1.49(m,3H).
实施例48
(E)-18'-(3-氯噻吩-2-基)-4'-氟-12'-羟基-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
实施例48的制备方法参考实施例11。
MSm/z(ESI):514.1[M+H]
+,516.1[M+H+2]
+.
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ7.82-7.80(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.37(m,3H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,1H),6.15-6.08(m,1H),5.92(s,1H),5.70(d,J＝4.0Hz,1H),5.14(d,J＝16.0Hz,1H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),3.84(d,J＝16.0Hz,1H),2.95-2.87(q,J＝12.0Hz,2H),2.07-2.05(m,2H),1.73-1.73(m,1H),1.63-1.56(m,1H).
中间体1
3-甲氧基环丁烷-1-酮的制备
第一步：3-苄氧基环丁醇的制备
将NaBH
4(12.9g,340.5mmol)加入MeOH(500mL)中，混合均匀后，在0℃下，缓慢的滴加3-苄氧基环丁酮(50g,283.75mmol)，反应1hr，淬灭，萃取，减压浓缩，粗品3-苄氧基环丁醇(50g,产率99％)，无色液体，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):179.1[M+H]
+。
第二步：((3-甲氧基环丁氧基)甲基)苯的制备
将3-苄氧基环丁醇(50g,280.5mmol)，NaH(16.8g,420.8mmol,60％purity)加入THF(60mL)中，混合均匀后，在0℃下反应2小时，缓慢的加入MeI(79.7g,561.1mmol)，继续反应1小时，淬灭，萃取，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化得目标产物((3-甲氧基环丁氧基)甲基)苯(50g,产率92.7％)，无色液体。
第三步：3-苄氧基环丁醇的制备
将((3-甲氧基环丁氧基)甲基)苯(50g,260.1mmol)，Pd/C(2g,260.1mmol)加入MeOH(100mL)中，混合均匀后，在5℃下反应12hr，过滤，减压浓缩，所得粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):103.1[M+H]
+。
第四步：3-甲氧基环丁烷-1-酮的制备
将DMSO(57.4g,734.4mmol,52.2mL)加入二氯甲烷(243.52mL)中，混合均匀后，在-78℃下，缓慢的滴加(COCl)
2(62.2g,489.6mmol)，保持温度，反应1小时，向反应液滴加3-苄氧基环丁醇(25g,244.8mmol)，继续反应2小时，三乙胺(151.3g,1.5mol)加入反应液中，反应温度升至室温继续反应1小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得目标产物3-甲氧基环丁烷-1-酮(24g,产率98％)，黄色液体。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.85-3.91(m,1H),3.38(s,3H),3.29-3.21(m,2H),3.12-3.08(m,2H).
实施例49-69的制备方法参考实施例41和中间体1。
实施例70
(E)-1-乙酰基-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮杂环丁烷-3,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
第一步：3-叔丁基亚硫酰基亚氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将底物叔-丁基-3-氮杂环丁酮-1-羧酸酯(17.12g,0.1mol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.3g,0.11mol)溶于无水THF(200mL)中，加入Ti(OEt)
4(45.62g,0.2 mmol)，加热至80℃反应8小时。将反应液冷却到室温，500mL乙酸乙酯稀释，然后滴加90mL水，搅拌均匀，加入500g无水硫酸钠，继续搅拌30mim，用硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品，然后Flash(EA in Pertroleum Ether,EA from 0 to 34％)纯化得到目标化合物3-叔丁基亚硫酰基亚氨基氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯(15.4g,产率51％)白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.15–5.06(m,1H),4.96(dt,J＝17.2,2.6Hz,1H),4.74(d,J＝2.8Hz,2H),4.67(d,J＝6.7Hz,1H),1.44(s,9H),1.24(s,9H).
第二步：叔-丁基3-(叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>氨基)-3-乙烯基-氮杂环丁烷-1-羧酸酯的制备
将试剂乙烯基溴化镁(14.73g,115.25mmol,46mL)加入100mL三口圆底烧瓶中，然后加入无水THF(46mL)，氮气置换保护下，室温滴加3-叔丁基亚硫酰基亚氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(15.4g,56.13mmol)的无水THF(20mL)溶液。滴加完毕，TLC检测，原料消耗完全，将反应液滴加到200mL饱和NH
4Cl溶液中淬灭，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，然后用反相(C-18反相柱)(MeCN in H
2O(0.5‰NH
3.H
2O),MeCN from 5％to 26％)纯化得到目标化合物叔-丁基3-(叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>氨基)-3-乙烯基-氮杂环丁烷-1-羧酸酯(9.9g,产率58％)黄色粘稠液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.07(dd,J＝17.3,10.7Hz,1H),5.39(dd,J＝21.9,14.0Hz,2H),4.10(q,J＝9.1Hz,3H),4.02(d,J＝9.1Hz,1H),1.45(s,9H),1.24(s,9H).
第三步：2-甲基-N-(3-乙烯基氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将底物叔-丁基3-(叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>氨基)-3-乙烯基-氮杂环丁烷-1-羧酸酯(9.9g,32.73mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入TFA(15.35g,134.63mmol,10mL)，室温搅拌4h。将反应液浓缩，得到粗品2-甲基-N-(3-乙烯基氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(10g,crude,TFA salt)黄色液体，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):203.1[M+H]
+.
第四步：N-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将底物2-甲基-N-(3-乙烯基氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(10g,31.71mmol,TFA)溶于二氯甲烷(60mL)中，氮气保护下，冷却到0℃，加入TEA(16.05g,158.56mmol,22.1mL)，然后滴加醋酸酐(3.88g,38.06mmol,3.6mL)。滴加完毕，室温继续搅拌反应2小时。将反应液滴加到50mL水中淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，然后用反相(C-18反相柱)(MeCN in H
2O(0.5‰NH
3.H
2O),MeCN from 5％to 5％％)纯化得到目标化合物N-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.54g,产率46％)为黄色液体。
MS m/z(ESI):245.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.08(ddd,J＝21.3,17.3,10.7Hz,1H),5.40(dt,J＝17.7,8.9Hz,2H),4.33(s,1H),4.13(d,J＝5.7Hz,1H),4.11–4.03(m,1H),3.72(d,J＝42.4Hz,1H),1.90(d,J＝2.1Hz,3H),1.24(d,J＝1.7Hz,9H).
第五步：1-(3-氨基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮的制备
将底物N-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.4g,13.91mmol)溶于MeOH(20mL)中，滴加试剂HCl/dioxane(13.91mmol,5mL)。滴加完毕，室温搅拌1小时。将反应液浓缩，得到粗品1-(3-氨基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮(2.46g,crude)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):141.1[M+H]
+.
第六步：N-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-吡喃-2-甲酰胺的制备
将底物1-(3-氨基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-1-基)乙酮(3.2g,18.12mmol)溶于无水二氯甲烷(120mL)中，加入DIPEA(11.71g,90.58mmol,15.8mL)，搅拌30分钟，然后加入3-苄氧基-4-羰基-吡喃-2-羧酸(4.46g,18.12mmol)，氮气置换保护下，加入试剂HATU(7.52g,19.93mmol)，室温搅拌6小时。将反应液用油泵浓缩干，除去DMF，得到粗品，柱层析纯化得到目标化合物N-(1-乙酰基-3-乙烯基 -氮杂环丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-吡喃-2-甲酰胺(6.6g,产率98％)黄色粘稠液体。
MS m/z(ESI):369.2[M+H]
+.
第七步：N-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-1H-吡啶-2-甲酰胺的制备
将底物N-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-吡喃-2-甲酰胺(6.6g,17.92mmol)溶于dioxane(100mL)中，加入氨水(20mL)，室温搅拌14小时。向反应液中加入20mL盐酸溶液(1M)，搅拌30分钟，将反应液直接浓缩得到粗品，柱层析纯化，得到目标化合物N-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-1H-吡啶-2-甲酰胺(6.5g,产率98％)黄色固体。
MS m/z(ESI):368.1[M+H]
+.
第八步：N-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-1-氨基-3-苄氧基-4-羰基-吡啶-2-甲酰胺的制备
将底物N-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苄氧基-4-羰基-1H-吡啶-2-甲酰胺(6.5g,17.69mmol)溶于DMF(100mL)中，加入K
2CO
3(7.34g,53.08mmol)，室温搅拌10分钟，然后加入氨基4-硝基苯酸酯(4.83g,26.54mmol)，加热到30℃搅拌20小时。将反应液用混合溶剂(DCM/MeOH 10：1，200mL)稀释，然后过滤，固体用混合溶剂(DCM/MeOH 10：1，50mL×3)洗涤，滤液直接浓缩得到粗品，然后柱层析纯化得到粗品N-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-1-氨基-3-苄氧基-4-羰基-吡啶-2-甲酰胺(4.2g,产率40％)黄色固体。
MS m/z(ESI):383.0[M+H]
+.
第九步：3-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-5-苄氧基-1,2-二氢吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
将底物N-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-1-氨基-3-苄氧基-4-羰基-吡 啶-2-甲酰胺(4.2g,10.98mmol)溶于EtOH(20mL)中，加入多聚甲醛(411mg,13.70mmol)，置于30mL微波管中，120℃反应50分钟。将反应液浓缩得到粗品，然后用反相(C-18反相柱)(MeCN in H
2O(0.5‰NH
3.H
2O),MeCN from 5％to 25％)纯化得到3-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-5-苄氧基-1,2-二氢吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1.04g,产率24％)黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.30–7.21(m,4H),6.19–6.07(m,2H),5.33(d,J＝17.2Hz,1H),5.18(d,J＝10.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.52(d,J＝26.8Hz,2H),4.28(d,J＝9.1Hz,1H),4.18–3.94(m,3H),3.79(d,J＝9.9Hz,1H),1.73(s,3H).
MS m/z(ESI):395.2[M+H]
+.
第十步：3-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
将(2-烯丙氧基-3,4-二氟-苯基)-(3-甲基-2-噻唑基)甲醇(296mg,1.00mmol)和3-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-5-苄氧基-1,2-二氢吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(197mg,0.5mmol)溶于乙酸乙酯(0.5mL)中，加入T
3P(159mg,500.0μmol,1.0mL)，加热到75℃搅拌14小时。将反应液浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，制备色谱纯化得到3-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(110mg,产率32.7％)黄色固体。
MS m/z(ESI):673.2[M+H]
+.
第十一步：(E)-1-乙酰基-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮杂环丁烷-3,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
将底物3-(1-乙酰基-3-乙烯基-氮杂环丁烷-3-基)-1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(3-甲基噻吩-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(110mg,163.51μmol)溶于二氯乙烷(6mL)中，加入HOVEYDA-GRUBBS催化剂(30.7mg,49.05μmol)，加热到75℃反应6小时。将反应液浓缩得到粗品，柱层析纯化得到(E)-1-乙酰基-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮杂环丁烷-3,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(98mg,crude)黄色固体。
MS m/z(ESI):645.2[M+H]
+.
第十二步：(E)-1-乙酰基-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮杂环丁烷-3,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮的制备
将底物(E)-1-乙酰基-12'-(苄氧基)-3',4'-二氟-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮杂环丁烷-3,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(50mg,77.56μmol)溶于DMA(2.0mL)，加入LiCl(39.4mg,930.69μmol)，加热到90℃搅拌6小时。将反应液浓缩得到粗品,后用制备HPLC纯化得到目标化合物(E)-1-乙酰基-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-(3-甲基噻吩-2-基)-6'H,18'H-螺[氮杂环丁烷-3,9'-[10,17]亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔]-11',13'-二酮(9mg,产率19％)黄色固体。
MS m/z(ESI):555.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(s,2H),7.82(s,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(s,1H),6.58(d,J＝22.0Hz,2H),6.30(s,1H),5.64(s,2H),5.19(d,J＝14.2Hz,1H),4.71(d,J＝48.7Hz,3H),4.21(s,2H),3.98(d,J＝11.3Hz,2H),1.93(d,J＝13.8Hz,3H),1.77(d,J＝25.4Hz,3H).
实施例化合物71-75的制备方法同实施例70
实施例80-86，92-99的制备方法参考实施例70。
实施例87-91的制备方法参考实施例39。
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、本发明化合物对流感病毒在MDCK细胞内生长的抑制作用的测定
1.1实验目的：
运用细胞病变效应(CPE)实验，检测本发明化合物体外抗甲型流感病毒A/WSN/33(H1N1)活性。
1.2实验仪器和试剂：
1.2.1实验仪器：
酶标仪购自MolecularDevices公司，型号SpectraMax340PC384。
1.2.2实验试剂：
犬肾细胞MDCK购自ATCC，货号CCL-34。
流感病毒A/WSN/33(H1N1)株购自Virapur，货号F1003A
试剂盒Cell counting kit 8，上海李记
EMEM培养液：添加了10％胎牛血清(Hyclone)，1％双抗(Hyclone)，1％L-谷氨酰胺(Gibco)和1％非必需氨基酸(Gibco)的EMEM(Sigma)培养液。
实验培养液：添加了1％双抗，1％L-谷氨酰胺和1％非必需氨基酸的OptiPRO SFM(Gibco)培养液为实验培养液。
病毒感染培养液：添加了2.5μg/mL胰酶(Invitrogen)的实验用培养液为病毒感染培养液。
1.3实验方法：
MDCK细胞平时以EMEM培养液培养，在细胞种板当日，换以实验培养液培养，以每孔15,000个细胞的密度接种到96孔测试板中并于5％CO
2、37℃培养箱中 培养过夜。第二天，被检测化合物(8个浓度点、3倍梯度稀释，双复孔)和病毒(MOI＝0.005)加入96孔细胞培养板。设置细胞对照(细胞，无化合物处理)，病毒对照(细胞感染病毒，无化合物处理)和病毒感染培养液对照。细胞于5％CO
2、37℃培养箱中培养5天直至无化合物的病毒对照孔内细胞出现明显病变。使用细胞活力检测试剂盒Cell counting kit 8检测细胞活力。化合物的抗病毒活性由不同浓度下的化合物对病毒引起的细胞病变效应的抑制率(％)表示。
抑制率(％)＝(测试孔读值-病毒对照平均值)/(细胞对照平均值-病毒对照平均值)x 100
使用GraphPad Prism(version 5)对化合物的抑制率进行非线性拟合分析，计算化合物的半数有效浓度(EC
50)值。
1.4实验结果：
通过以上方案得出本发明所示的化合物对流感病毒在MDCK细胞内复制增殖的抑制作用试验中的EC
50值如表1所示。
| 化合物编号 | EC 50(nM) |
| 实施例2 | 18.24 |
| 实施例11 | 19.17 |
| 实施例40 | 19.53 |
| 实施例41 | 3.85 |
| 实施例41-1 | 1.26 |
| 实施例42 | 2.16 |
| 实施例42-1 | 2.12 |
| 实施例43 | 10.62 |
| 实施例44 | 1.21 |
| 实施例44-1 | 2.02 |
| 实施例46 | 6.59 |
| 实施例47 | 10.95 |
| 实施例48 | 2.31 |
| 实施例51 | 6.64 |
| 实施例56 | 17.79 |
| 实施例57 | 6.79 |
| 实施例58 | 2.12 |
| 实施例59 | 11.54 |
| 实施例92 | 19.23 |
| 实施例93 | 6.47 |
| 实施例94 | 17.22 |
1.4实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对流感病毒A/WSN/33(H1N1)在MDCK细胞内的生长有很强的抑制效果。
二、本发明化合物对MDCK细胞的毒性测定
2.1实验目的：
测试化合物对MDCK细胞的抑制活性。
2.2实验仪器和试剂：
2.2.1实验仪器：
酶标仪购自MolecularDevices公司，型号SpectraMax340PC384。
2.2.2实验试剂：
犬肾细胞MDCK购自ATCC，货号CCL-34。
流感病毒A/WSN/33(H1N1)株购自Virapur，货号F1003A
试剂盒Cell counting kit 8，上海李记
EMEM培养液：添加了10％胎牛血清(Hyclone)，1％双抗(Hyclone)，1％L-谷氨酰胺(Gibco)和1％非必需氨基酸(Gibco)的EMEM(Sigma)培养液。
实验培养液：添加了1％双抗，1％L-谷氨酰胺和1％非必需氨基酸的OptiPRO SFM(Gibco)培养液为实验培养液。
病毒感染培养液：添加了2.5μg/mL胰酶(Invitrogen)的实验用培养液为病毒感染培养液。
2.3实验方法：
MDCK细胞平时以EMEM培养液培养，在细胞种板当日，换以实验培养液培养，以每孔15,000个细胞的密度接种到96孔测试板中并于5％CO
2、37℃培养箱中培养过夜。第二天，将化合物(8个浓度点、3倍梯度稀释，双复孔)加入96孔细胞培养板。设置细胞对照(细胞，无化合物处理)和病毒感染培养液对照。细胞于5％CO
2、37℃培养箱中培养5天，使用细胞活力检测试剂盒Cell counting kit 8(上海李记)检测细胞活力。化合物的细胞毒性分别由不同浓度下的MDCK细胞的活率(％)表示。
细胞活率(％)＝(测试孔读值-培养液对照平均值)/(细胞对照平均值-培养液对照平均值)x 100。
使用GraphPad Prism(version 5)对化合物的细胞活率进行非线性拟合分析，计算化合物半数细胞毒性浓度(CC
50)。
2.4实验结果：
通过以上方案得出本发明所示的化合物对MDCK细胞的抑制作用试验CC
50如表2所示。
表2：本发明化合物对MDCK细胞的毒性
| 化合物编号 | MDCK CC 50(uM) |
| 实施例40 | 6.62 |
| 实施例41 | 4.13 |
| 实施例41-1 | 7.20 |
| 实施例41-2 | 7.62 |
| 实施例42 | 4.16 |
| 实施例42-1 | 4.20 |
| 实施例42-2 | 7.50 |
| 实施例43 | 6.11 |
| 实施例44 | 5.10 |
| 实施例44-1 | 5.88 |
| 实施例44-2 | 7.13 |
| 实施例45 | 3.89 |
| 实施例46 | 7.44 |
| 实施例47 | 7.14 |
| 实施例48 | 5.46 |
| 实施例51 | 7.97 |
| 实施例56 | >10 |
| 实施例57 | 8.62 |
| 实施例58 | >10 |
| 实施例59 | >10 |
| 实施例60 | >10 |
| 实施例92 | >10 |
| 实施例93 | 8.33 |
| 实施例94 | >10 |
2.4实验结论：
以上数据显示：本发明实施例化合物对MDCK细胞的毒性较低，安全窗口大。
三、本发明化合物对乙型流感病毒B/Lee/40在MDCK细胞内生长的抑制作用的测定
3.1实验目的：
运用细胞病变效应(CPE)实验，检测本发明化合物体外抗乙型流感病毒B/Lee/40活性。
3.2实验仪器和试剂：
3.2.1实验仪器：
酶标仪(Molecular Devices，型号SpectraMax 340PC384)。
3.2.2实验试剂：
犬肾细胞(MDCK)购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，货号CCL-34。在添加10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，1×非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的EMEM培养液中培养。添加2mM谷氨酰胺，1×非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培养液用做试验培养液。
流感病毒B/Lee/40株购自ATCC，货号VR-1535
细胞活力检测试剂CCK8(Cell counting kit 8)(李记生物科技(上海)有限公司，货号AC11L057)。
EMEM培养液：在添加10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的EMEM培养液中培养。添加2mM谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培养液用做实验培养液。
病毒感染培养液：添加了2.5μg/mL胰酶(Invitrogen)的实验用培养液为病毒感染培养液。
3.3实验方法：
细胞病变效应(CPE)指病毒在宿主细胞内大量增殖，导致细胞病变甚至死亡的现象。通过检测细胞活性，CPE实验被广泛用于化合物对可引起细胞病变的病毒的抑制活性测定。
MDCK细胞以每孔15,000个细胞的密度接种于96孔细胞培养板中，并于37℃，5％CO
2培养箱中培养过夜。次日加入化合物溶液(3倍系列稀释、8个浓度点、三复孔)和病毒，细胞培养液中DMSO终浓度为0.5％。细胞在5％CO
2、33℃-37℃培养箱中培养5天，直至无化合物的病毒感染对照孔内细胞病变达80–95％。然后用CCK8检测每孔细胞活力。如含化合物孔的细胞活力较病毒感染对照孔高，即CPE减弱，则表明化合物对所测病毒有抑制作用。
化合物的抗病毒活性由化合物对病毒引起的细胞病毒效应的抑制活性(％)表示。计算公式如下：
EC50值使用GraphPad Prism(version 5)软件对化合物的抑制活性和细胞活率进行非线性拟合分析，拟合方法为"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"。
EC90计算公式如下：EC90＝EC50×9^(1/slope)。
3.4实验结果：
表3：本发明化合物对乙型流感病毒B/Lee/40在MDCK细胞内生长的抑制活性
| 化合物编号 | EC50(nM) |
| 实施例41 | 87.61 |
| 实施例41-1 | 61.67 |
| 实施例42 | 125.2 |
| 实施例44 | 45.65 |
| 实施例44-1 | 27.04 |
| 实施例48 | 160.1 |
| 实施例58 | 140.0 |
| 实施例60 | 239.8 |
| 实施例93 | 139.9 |
实验结果显示，实施例化合物对乙型流感病毒B/Lee/40在MDCK细胞内的生长有强抑制效果。
四、本发明化合物对奥司他韦耐药的流感病毒A/Weiss/43(H1N1)在MDCK细胞内生长的抑制作用的测定
4.1实验目的：
运用细胞病变效应(CPE)实验，检测本发明化合物体外对奥司他韦耐药的流感病毒A/Weiss/43(H1N1)活性。
4.2实验仪器和试剂：
4.2.1实验仪器：
酶标仪(Molecular Devices，型号SpectraMax 340PC384)。
4.2.2实验试剂：
犬肾细胞(MDCK)购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，货号CCL-34。在添加10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，1×非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的EMEM培养液中培养。添加2mM谷氨酰胺，1×非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培养液用做试验培养液。
流感病毒A/Weiss/43(H1N1)株购自ATCC，货号VR-96。
细胞活力检测试剂CCK8(Cell counting kit 8)(李记生物科技(上海)有限公司，货号AC11L057)。
EMEM培养液：在添加10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的EMEM培养液中培养。添加2mM谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培养液用做实验培养液。
病毒感染培养液：添加了2.5μg/mL胰酶(Invitrogen)的实验用培养液为病毒感染培养液。
4.3实验方法：
细胞病变效应(CPE)指病毒在宿主细胞内大量增殖，导致细胞病变甚至死亡的现象。通过检测细胞活性，CPE实验被广泛用于化合物对可引起细胞病变的病毒的抑制活性测定。
MDCK细胞以每孔15,000个细胞的密度接种于96孔细胞培养板中，并于37℃，5％CO
2培养箱中培养过夜。次日加入化合物溶液(3倍系列稀释、8个浓度点、三复孔)和病毒，细胞培养液中DMSO终浓度为0.5％。细胞在5％CO
2、33℃-37℃培养箱中培养5天，直至无化合物的病毒感染对照孔内细胞病变达80–95％。然后用CCK8检测每孔细胞活力。如含化合物孔的细胞活力较病毒感染对照孔高，即CPE减弱，则表明化合物对所测病毒有抑制作用。
化合物的抗病毒活性由化合物对病毒引起的细胞病毒效应的抑制活性(％)表示。计算公式如下：
EC50值使用GraphPad Prism(version 5)软件对化合物的抑制活性和细胞活率进行非线性拟合分析，拟合方法为"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"。
EC90计算公式如下：EC90＝EC50×9^(1/slope)。
4.4实验结果：
表4：本发明化合物对奥司他韦耐药的流感病毒A/Weiss/43(H1N1)在MDCK细胞内生长的抑制活性
| 化合物编号 | EC50(nM) |
| 实施例41 | <5 |
| 实施例41-1 | <5 |
| 实施例42 | <5 |
| 实施例44 | <5 |
| 实施例44-1 | <5 |
| 实施例48 | <5 |
| 实施例58 | <5 |
| 实施例60 | <5 |
| 实施例93 | 6 |
实验结果显示，实施例化合物对奥司他韦耐药的流感病毒A/Weiss/43(H1N1)在MDCK细胞内的生长有很强的抑制效果。
五、本发明化合物对巴洛沙韦耐药的流感病毒A/PR/8/34(H1N1)在MDCK细胞内生长的抑制作用的测定
5.1实验目的：
运用细胞病变效应(CPE)实验，检测本发明化合物体对巴洛沙韦耐药的流感病毒A/PR/8/34(H1N1)的活性。
5.2实验仪器和试剂：
5.2.1实验仪器：
酶标仪(Molecular Devices，型号SpectraMax 340PC384)。
5.2.2实验试剂：
犬肾细胞(MDCK)购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，货号CCL-34。在添加10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，1×非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的EMEM培养液中培养。添加2mM谷氨酰胺，1×非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培养液用做试验培养液。
流感病毒A/PR/8/34(H1N1)株购自ATCC，货号VR-1469。
细胞活力检测试剂CCK8(Cell counting kit 8)(李记生物科技(上海)有限公司，货号AC11L057)。
EMEM培养液：在添加10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的EMEM培养液中培养。添加2mM谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素和2.5μg/mL胰酶的OptiPRO SFM培养液用做实验培养液。
病毒感染培养液：添加了2.5μg/mL胰酶(Invitrogen)的实验用培养液为病毒感染培养液。
5.3实验方法：
细胞病变效应(CPE)指病毒在宿主细胞内大量增殖，导致细胞病变甚至死亡的现象。通过检测细胞活性，CPE实验被广泛用于化合物对可引起细胞病变的病毒的抑制活性测定。
MDCK细胞以每孔15,000个细胞的密度接种于96孔细胞培养板中，并于37℃，5％CO
2培养箱中培养过夜。次日加入化合物溶液(3倍系列稀释、8个浓度点、三复孔)和病毒，细胞培养液中DMSO终浓度为0.5％。细胞在5％CO
2、33℃-37℃培养箱中培养5天，直至无化合物的病毒感染对照孔内细胞病变达80–95％。然后用CCK8检测每孔细胞活力。如含化合物孔的细胞活力较病毒感染对照孔高，即CPE减弱，则表明化合物对所测病毒有抑制作用。
化合物的抗病毒活性由化合物对病毒引起的细胞病毒效应的抑制活性(％)表示。计算公式如下：
EC50值使用GraphPad Prism(version 5)软件对化合物的抑制活性和细胞活率 进行非线性拟合分析，拟合方法为"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"。
EC90计算公式如下：EC90＝EC50×9^(1/slope)。
5.4实验结果：
表5：本发明化合物对巴洛沙韦耐药的流感病毒A/PR/8/34(H1N1)在MDCK细胞内生长的抑制活性
| 化合物编号 | EC50(nM) |
| 实施例41-1 | 672.1 |
| 实施例42-1 | 458.0 |
| 实施例44-1 | 257.2 |
| 实施例57 | 551.5 |
| 实施例58 | 379.7 |
| 实施例59 | 440.7 |
| 实施例60 | 643.3 |
| 实施例93 | 631.9 |
| 实施例94 | 304.0 |
实验结果显示，实施例化合物对巴洛沙韦耐药的流感病毒A/PR/8/34(H1N1)在MDCK细胞内的生长有强抑制效果。
测试例6、血浆蛋白结合率实验
6.1实验目的：
本实验方法的目的是检测实施例化合物在血浆中的血浆蛋白结合情况。
6.2实验仪器及材料：
液相质谱联用仪、离心机、涡旋仪、移液枪、连续加液器、96孔板、组织匀浆机(组织样品分析时使用)、50％的甲醇水溶液，加入内标的乙腈溶液、空白基质(血浆、尿液或组织匀浆液等)。
6.3实验步骤：
6.3.1待测物储备液的配制A
用DMSO将实施例化合物配制成1mM溶液A.
6.3.2血浆溶液的配制B
取溶液A加入到血浆溶液中,配制成5uM溶液B.
6.3.3处理流程
1)在膜内加入200uL溶液B.
2)在膜外加入350uLPBS.
3)在37℃水浴锅内孵育6h.
4)样品进行处理稀释并进质谱检测.
6.4色谱条件：
仪器：岛津LC-20AD；
色谱柱：Phenomenex
C18(50*4.6mm，5μm粒径)；
流动相：A：乙腈，B:0.1％甲酸溶液，0～0.5min：5％A→90％A，2.0～2.1min：90％A→5％A；流速：0.8mL/min；运行时间：5.0min；进样体积：5μL。6.5质谱条件：
仪器:API4000型液相色谱质谱联用仪，美国AB公司；
离子源为电喷雾离子化源(ESI)；
干燥气体(N2)温度500℃；
电喷雾电压为5500V；
检测方式为正离子检测；
扫描方式为选择反应监测(MRM)方式；扫描时间为0.1s。
6.6实验结果：
表6：实施例化合物血浆蛋白结合率
| 编号 | 人 | 大鼠 | 小鼠 | 犬 |
| 实施例41 | 98.9 | 99.2 | 94.9 | 98.5 |
| 实施例42 | 99.0 | 99.5 | 96.1 | 98.6 |
| 实施例44 | 99.3 | 99.4 | 95.6 | 98.9 |
| 实施例48 | 98.1 | 99.0 | 93.0 | 98.4 |
6.7实验结论：
本发明实施例化合物显示出高血浆蛋白结合率，种属差异小。
测试例7、CYP酶单点抑制试验
7.1实验目的
采用人肝微粒体孵育体系，利用单点法快速预测化合物对CYP450酶亚型的抑制情况。
7.2实验步骤
7.2.1溶液配制：
2.5mM NADPH，称重4.165mg NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)加100mM磷酸缓冲液至2mL。0.25mg/mL微粒体，50μL 20mg/mL微粒体，加4mL 100mM磷酸缓冲液，混匀。
待测化合物反应液的配制：
称取待测实施例化合物，用DMSO稀释至10mM,再用100mM磷酸缓冲液稀释至100μM。
7.2.2实验流程：
1.在96孔板中，加入40μL肝微粒体、10μL底物、10μL待测化合物，预 孵育3min。
2.加入NADPH 40μL。
3.在20min时加入300μL含有内标的乙腈终止液。
4.离心进样。
7.3实验结果：
表7：实施例化合物CYP酶单点抑制结果
注：
强抑制：IC
50<1μM；中等抑制：1μM<IC
50<10μM；弱抑制：IC
50>10μM
7.4实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对各CYP酶亚型没有强抑制，DDI风险小。
测试例8、hERG钾离子通道抑制活性测试
8.1细胞准备
8.1.1 CHO-hERG细胞培养于175cm
2培养瓶中，待细胞密度生长到60～80％，移走培养液，用7mL PBS洗一遍，然后加入3mL Detachin消化。
8.1.2待消化完全后加入7mL培养液中和，然后离心，吸走上清液，再加入5mL培养液重悬，以确保细胞密度为2～5×10
6/mL。
8.2溶液配制
表8：细胞内液和外液的组成成分
8.3电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成，在获 得全细胞记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫伏维持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录2分钟后给予细胞外液记录5分钟，然后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2.5分钟，连续给完所有浓度后，给予阳性对照化合物3M Cisapride。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
8.4化合物准备
8.4.1将20mM的化合物母液用细胞外液进行稀释，取5μL 20mM的化合物母液加入2495μL细胞外液，500倍稀释至40μM，然后在含0.2％DMSO的细胞外液中依次进行3倍连续稀释得到需要测试的最终浓度。
8.4.2最高测试浓度为40μM，依次分别为40，13.33，4.44，1.48，0.49，0.16μM共6个浓度。
8.4.3最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
8.5数据分析
实验数据由XLFit软件进行分析。
8.6质量控制
环境：湿度20～50％，温度22～25℃
试剂：所用实验试剂购买于Sigma公司，纯度>98％
报告中的实验数据必须满足以下标准：
全细胞封接阻抗>100MΩ
尾电流幅度>400pA
药理学参数：
多浓度Cisapride对hERG通道的抑制效应设为阳性对照。
8.7实验结果：
表9：本发明实施例在多浓度对hERG电流的抑制结果
| 实施例编号 | hERG(μM) |
| 实施例41 | 15.79 |
| 实施例44 | 9.11 |
8.8实验结论：
药物对于hERG钾离子通道的抑制是导致QT延长综合症的主要原因。从实验结果可以看出，本发明实施例化合物对于hERG钾离子通道没有明显抑制作用，可以避免高剂量时的心脏毒副作用。
Claims (16)
- 通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：R 1选自氢、C 1-8烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、醚基、R AAO(CH 2) n1-、-Si(R AAR BBR CC)、-COR AA、-(CR AAR BB) n1OR CC、-(CR AAR BB) n1C(O)R CC、-(CR AAR BB) n1OC(O)R CC、-(CR AAR BB) n1C(O)OR CC、-(CR AAR BB) n1OC(O)OR CC、-(CR AAR BB) n1C(O)NR CCR DD、-(CR AAR BB) n1OC(O)NR CCR DD、-(CR AAR BB) n1P(＝O)R CCR DD、-(CR AAR BB) n1P(＝O)(OR CC)(OR DD)、-(CR AAR BB) n1OP(＝O)(OR CC)(OR DD)或-(CR AAR BB) n1S(O) m1R CC，优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CPh 3、-CH 2Ph、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-Si(CH 3) 3、-Si(CH 2CH 3) 3、环氧丁基、-THP、环氧己基、-SiMe 2(t-Bu)、-Ac、-COPh、-(CR AAR BB) n1OR CC、-(CR AAR BB) n1C(O)R CC、-(CR AAR BB) n1OC(O)R CC、-(CR AAR BB) n1C(O)OR CC、-(CR AAR BB) n1OC(O)OR CC、-(CR AAR BB) n1C(O)NR CCR DD、-(CR AAR BB) n1OC(O)NR CCR DD、-(CR AAR BB) n1P(＝O)R CCR DD、-(CR AAR BB) n1P(＝O)(OR CC)(OR DD)、-(CR AAR BB) n1OP(＝O)(OR CC)(OR DD)或-(CR AAR BB) n1S(O) m1R CC；R AA、R BB、R CC和R DD各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，R AA、R BB、R CC和R DD中任意两个连同它们所连接的原子形成C 3-12 环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R 3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R 4选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R 3与R 4连同它们所连接的碳原子或氮原子形成杂环基或杂芳基，所述的杂环基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R a各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n2R aa、-(CH 2) n2OR aa、-O(CH 2) n2OR aa、-(CH 2) n2C(O)OR aa、-(CH 2) n2OR aa、-(CH 2) n2SR aa、-(CH 2) n2NR aaC(O)R bb、-(CH 2) n2NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) n12NR aaC(O)NR bbR cc、-(CH 2) n2NR aaR bb、-NR aa(CH 2) n2R bb、-(CH 2) n2C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n2C(O)R aa、-OC(R aaR bb) n2R cc、-(CH 2) n2S(O) m2R aa或-(CH 2) n2NR aaS(O) m2R bb，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，任意一个R a分别与R 2、R 3或R 4连同它们所连接的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环 基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R aa、R bb和R cc任意两个连同它们所连接的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；x为0～3的整数；y为0～5的整数；n1和n2为0～5的整数；且m1和m2为0～2的整数。 - 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物如通式(Ia)或通式(Ib)所示：
- 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物如通式(II)所示：
其中：环A选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；R b各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、氧代基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) n3R a1、-(CH 2) n3OR a1、-(CH 2) n3C(O)R a1、-(CH 2) n3C(O)OR a1、-(CH 2) n3OR a1、-(CH 2) n3SR a1、-(CH 2) n3NR a1C(O)R b1、-(CH 2) n3NR a1C(O)OR b1、-(CH 2) n3NR a1C(O)NR b1R c1、-(CH 2) n3NR a1R b1、-NR a1(CH 2) n3R b1、-(CH 2) n3C(O)NR a1R b1、 -(CH 2) n3S(O) m3R a1或-(CH 2) n3NR a1S(O) m3R b1，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，R b与R a连同它们所连接的原子形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R a1、R b1和R c1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，R a1、R b1和R c1中任意两个连同它们所连接的原子形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；y为0～8的整数；n3为0～5的整数；m3为0～2的整数。 - 根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、 呋喃基、吡咯基、螺环[3.3]庚烷基、吲哚基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或1,3-二氢异苯并呋喃基。
- 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物如通式(V)所示：
其中：R 1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CPh 3、-CH 2Ph、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-Si(CH 3) 3、-Si(CH 2CH 3) 3、环氧丁基、-THP、环氧己基、-SiMe 2(t-Bu)、-Ac、-COPh、-(CR AAR BB) n1OR CC、-(CR AAR BB) n1C(O)R CC、-(CR AAR BB) n1OC(O)R CC、-(CR AAR BB) n1C(O)OR CC、-(CR AAR BB) n1OC(O)OR CC、-(CR AAR BB) n1C(O)NR CCR DD、-(CR AAR BB) n1OC(O)NR CCR DD、-(CR AAR BB) n1P(＝O)R CCR DD、-(CR AAR BB) n1P(＝O)(OR CC)(OR DD)、-(CR AAR BB) n1OP(＝O)(OR CC)(OR DD)或-(CR AAR BB) n1S(O) m1R CC；R AA、R BB、R CC和R DD各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，R AA、R BB、R CC和R DD中任意两个连同它们所连接的原子形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) n5R a3、-(CH 2) n5OR a3、-(CH 2) n5C(O)R a3、-(CH 2) n5C(O)OR a3、-(CH 2) n5OR a3、-(CH 2) n5SR a3、-(CH 2) n5NR a3C(O)R b3、-(CH 2) n5NR a3C(O)OR b3、-(CH 2) n5NR a3C(O)NR b3R c3、-(CH 2) n5NR a3R b3、-NR a3(CH 2) n5R b3、-(CH 2) n5C(O)NR a3R b3、-(CH 2) n5S(O) m5R a3或-(CH 2) n5NR a3S(O) m5R b3中的一个或多个取代基所取代；R a3、R b3和R c3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R a各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) n2R aa、-(CH 2) n2OR aa、-O(CH 2) n2OR aa、-(CH 2) n2C(O)OR aa、-(CH 2) n2OR aa、-(CH 2) n2SR aa、-(CH 2) n2NR aaC(O)R bb、-(CH 2) n2NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) n12NR aaC(O)NR bbR cc、-(CH 2) n2NR aaR bb、-NR aa(CH 2) n2R bb、-(CH 2) n2C(O)NR aaR bb、-(CH 2) n2C(O)R aa、-OC(R aaR bb) n2R cc、-(CH 2) n2S(O) m2R aa或-(CH 2) n2NR aaS(O) m2R bb，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意一个R a与R 2连同它们所连接的原子形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，R 8和R 9连同它们所连接的原子形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基羰基、酰基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；n1、n2和n5为0、1、2、3、4或5；m1、m2和m5为0、1或2。 - 根据权利要求3或4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐， 其特征在于，所述化合物如通式(IIIa)所示：
其中：环A选自5元杂芳基；R 1选自氢、-(CR AAR BB) n1C(O)R CC、-(CR AAR BB) n1OC(O)R CC、-(CR AAR BB) n1C(O)OR CC或-(CR AAR BB) n1OC(O)OR CC；R AA、R BB和R CC各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基或C 1-6羟烷基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基和C 1-6羟烷基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；R a选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基；R b选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基；R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基或C 1-6羟烷基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基和C 1-6羟烷基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；或者，R 8和R 9连同它们所连接的原子形成C 3-6环烷基或4-7元杂环基，所述的C 3-6环烷基和4-7元杂环基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6烷基羰基或C 1-6烷酰基中的一个或多个取代基所取代；x-1为0～2的整数；y为0～4的整数。 - 根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物如通式(IIIb)所示：
其中：M选自CR xR y或NR x；R x和R y各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、乙酰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基或C 3-6环烷基氧基；环A选自噻唑基或噻吩基；y为0～2的整数；R a、R b和x-1如权利要求6所定义。 - 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物如通式(IVb)所示：
其中：R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) n5R a3、-(CH 2) n5OR a3、-(CH 2) n5C(O)R a3、-(CH 2) n5C(O)OR a3、-(CH 2) n5OR a3、-(CH 2) n5SR a3、-(CH 2) n5NR a3C(O)R b3、-(CH 2) n5NR a3C(O)OR b3、-(CH 2) n5NR a3C(O)NR b3R c3、-(CH 2) n5NR a3R b3、-NR a3(CH 2) n5R b3、-(CH 2) n5C(O)NR a3R b3、 -(CH 2) n5S(O) m5R a3或-(CH 2) n5NR a3S(O) m5R b3中的一个或多个取代基所取代；或者，任意一个R a与R 2连同它们所连接的原子形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R a3、R b3和R c3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；n5为0～5的整数；m5为0～2的整数。 - 根据权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物如通式(IIIc)所示：
其中：环A为噻吩基，优选
R a选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基或C 1-3卤代烷基；R b选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基 或C 1-3卤代烷基；x-1为0～2的整数；且y为0～2的整数。 - 根据权利要求1～9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物结构如下：
- 通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：Pg为羟基保护基，所述羟基保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、乙氧乙基或(三甲基硅)乙氧基甲基，优选苄基；所述环A、R a、R b、M、x-1和y如权利要求7所定义。 - 制备权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(VI)化合物在催化剂存在下环合得到通式(VI-1)化合物；通式(VI-1)化合物脱去保护基得到通式(IIIb)化合物；其中：Pg为羟基保护基，所述羟基保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基甲基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、乙氧乙基或(三甲基硅)乙氧基甲基，优选苄基；所述环A、R a、R b、M、x-1和y如权利要求7所定义。 - 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～11所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
- 根据权利要求1～11所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求13所述的药物组合物在制备Cap依赖的核酸内切酶抑制剂药物中的应用。
- 根据权利要求1～11所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求13所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由流感病毒引起的相关疾病或病症的药物中的应用，所述流感病毒选自流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C。
- 根据权利要求15所述的应用，其中所述由流感病毒引起的相关疾病或病症选自伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛或全身感到倦怠等的类感冒症状、咽喉痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽或多痰的呼吸道炎症、腹痛、呕吐或腹泻样的胃肠症状或者伴有急性脑病或肺炎二次感染的并发症。
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