CN109721615B - 流感病毒复制抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一类作为流感病毒复制抑制剂的新化合物及其制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的应用。本发明的化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，

Description

流感病毒复制抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类作为流感病毒复制抑制剂的新化合物及其制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的应用。更具体地说，本发明所述的化合物可以作为流感病毒RNA聚合酶的抑制剂。
背景技术
流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，由流感病毒引发，具有高患病率、流行广泛和传播迅速的特点。流行性感冒病毒在免疫力较弱的老人与小孩及一些免疫失调的病人会引起较严重的症状，如肺炎或心肺衰竭等。流感病毒最早是在1933年由英国人威尔逊·史密斯(Wilson Smith)发现的，称为H1N1。H代表血凝素；N代表神经氨酸酶。数字代表不同类型。流感病毒自发现以来已在全球范围内造成多次大流行，十年左右会产生一次爆发性流行，在全球范围内造成巨大的损失。流感病毒流行每年可导致25万到50万例死亡，300万到500万重病例，全球共有约5％到15％的人被感染。每次大流行均由在人类中出现的新病毒株而引起。通常，这些新病毒株由现有流感病毒从其他动物物种向人类的传播引起。
流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，属于流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白 (NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒主要分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。三型病毒具有相似的生化和生物学特征。病毒颗粒直径为80-120nm，并且通常近似球体，但可能出现丝状形式。病毒由三层构成，内层为病毒核衣壳，含核蛋白(NP)、P蛋白和RNA。NP是可溶性抗原(S抗原)，具有型特异性，抗原性稳定。P蛋白(P1、P2、P3)可能是RNA转录和复制所需的多聚酶。中层为病毒囊膜，由一层类脂体和一层膜蛋白(MP)构成，MP抗原性稳定，也具有型特异性。外层为两种不同糖蛋白构成的辐射状突起，即血凝素(hemagglutinin，H)和神经氨酸酶(neuraminidase，N)。H能引起红细胞凝集，是病毒吸咐于敏感细胞表面的工具，N则能水解粘液蛋白，水解细胞表面受体特异性糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，是病毒复制完成后脱离细胞表面的工具。H和N均有变异特性，故只有株特异的抗原性，其抗体具有保护作用。
A型流感病毒属有1个物种，A型流感病毒。野生水鸟是大量A型流感病毒的天然宿主。有时，病毒传播至其它物种并且可引起家禽中的毁灭性爆发或导致人类流感大流行。3种流感类型中，A型病毒是引起大部分严重疾病的毒性最强的人病原体，可以传递至其他物种，并且产生人流感大面积流行。根据对这些病毒的抗体反应，可将A型流感病毒细分为不同血清型。以已知人类大流行致死人数排序，已确认人类血清型依次为：H1N1(1918年引起西班牙流感)、H2N2(1957年引起亚洲流感)、H3N2(1968年引起香港流感)、H5N1(2007-08流感季的大流行威胁)、H7N7(具有罕见的动物传染病潜能)、H1N2(在人类和猪中的地方性流行)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
B型流感病毒属有1个物种，B型流感病毒，其常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。这种类型的流感按照比A型慢2-3倍的速率突变，因此遗传多样性低，仅有一种B型流感血清型。由于这种抗原多样性的缺乏，通常人类在早年即获得一定程度的B型流感免疫力。然而，B 型流感病毒的突变足以使不可能持久免疫。但其抗原变化率低，合并其受限宿主变化(抑制跨物种抗原转变)，确保不会发生B型流感大流行。
C型流感病毒属有1个物种，C型流感病毒，其多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。
对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸；相反，基因组含有7个或8个片段的分段反义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质：血凝素(H)、神经氨酸酶(N)、核蛋白(NP)、M1、M2、 NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。H和N是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放子代病毒。因此，这些蛋白质已成为抗病毒药物的目标。而且，这些蛋白质是可产生的抗体的抗原。根据对H和N的抗体反应将A型流感病毒分为亚型，形成例如H5N1中H和N区别的基础。
接种疫苗和使用抗病毒药物是应对流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原变异能力强，在大流行前基本上不可能大规模生产疫苗。目前可用的抗病毒治疗剂M2离子通道阻断剂金刚胺和金刚乙胺，以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)和拉尼米韦 (Laninamivir)。然而，对于所有这些药物，流感病毒已经产生了抗药性。因此，对于新的抗流感治疗剂存在持续的需求。
具有新的作用机理的新的抗流感剂法匹拉韦(Favipiravir)己上市，它是通过抑制流感病毒RNA聚合酶靶向病毒基因复制来达到抗病毒的作用，但其治疗效果以及流感病毒对它的抗药性仍有待证明，因此，仍然需要研发通过这种作用机理抑制流感的其他化合物。
发明内容
本发明提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，更具体地说，本发明提供一类作为流感病毒的帽依赖性核酸内切酶抑制剂的新化合物，此类化合物及其组合物可以制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染疾病的药物的用途。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物不仅能很好的抑制流感病毒，还具有更低的细胞毒性，更优良的体内代理动力学性质和体内药效学性质。因此，本发明提供的化合物相对于已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000031
其中：U1为N或CH；
U2为N或CH；
Y1为CR1aCR1b、S或O；
Y2为CR2aCR2b、S或O；
Y3为CR3aCR3b、S或O；
各Y4独立为CR4aCR4b、S或O；
各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自未被取代或被1、2、 3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或任意两个R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8 个原子组成的杂环，其中所述C3-8碳环和3-8个原子组成的杂环各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
环A为10-30个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系，其中所述10-30个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系为碳环、杂环、芳环或杂芳环；
各R独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、 -NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、 C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8 个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
或任意两个R和与它们相连的碳原子或氮原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
P为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8 个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基、-C(＝O)-RPa、-C(＝O)-L-RPe、-C(＝O)-L-O-RPb、-C(＝O)-L-O-L-O-RPb、 -C(＝O)-L-O-C(＝O)-RPa、-C(＝O)-NRPfRPd、-C(＝O)-O-RPb、-S(＝O)2-RPk、-P(＝O)-(RPg)(RPh)、-C(＝O)-O-L-O-RPb、 -C(＝N+RPiRPj)(-NRPcRPd)、RPb-O-C1-4亚烷基、RPb-O-L-O-C1-4亚烷基、RPa-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、 RPb-O-(C＝O)-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-NRPf-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、 NRPfRPd-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、NRPcRPd-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、 RPb-O-L-NRPf-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、NRPcRPd-L-N(RPf)-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-L-O-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、(HO)2P(＝O)-C1-4亚烷基、(BnO)2P(＝O)-C1-4亚烷基或RPa-(C＝O)-NRPf-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、 F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
各L独立为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基；
各RPf独立为H或C1-6烷基；
各RPa、RPb、RPc、RPd、RPe、RPi、RPj和RPk独立为C1-6烷基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、 3-8个原子组成杂环基、(3-8个原子组成杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基或C1-6烷基甲硅烷基，其中所述C1-6烷基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成杂环基、(3-8个原子组成杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基、C1-6烷基氨基和C1-6烷硫基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、 C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
各RPg和RPh独立为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8碳环基氧基、C3-8碳环基氨基、3-8个原子组成的杂环基氧基、3-8个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-10个原子组成的杂芳基氧基或5-10个原子组成的杂芳基氨基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8碳环基氧基、C3-8碳环基氨基、3-8个原子组成的杂环基氧基、3-8个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-10 个原子组成的杂芳基氧基和5-10个原子组成的杂芳基氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、 -C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
或RPg、RPh和与它们相连的磷原子一起，形成3-8个原子组成的杂环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述3-8个原子组成的杂环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、 -C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立为H、氘、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、 Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8，条件是当m为0或1时，环A不为
Figure RE-GDA0002001347120000051
当m为2且环A为
Figure RE-GDA0002001347120000052
时，任意两个R和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环、3-8 个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、 C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，环A为12-20个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系，其中所述12-20个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系为碳环、杂环、芳环或杂芳环。
在另外一些实施方案中，环A具有以下子结构式：
Figure RE-GDA0002001347120000053
Figure RE-GDA0002001347120000061
其中，
各X1独立为S、S(＝O)、S(＝O)2、O、NH、CH2或不存在；
各X2独立为CH或N；
各X3独立为CH或N；
各X4独立为S、O、NH或CH2；
各A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9独立为C或N；
B1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或O；
环C为C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环、C11芳环、C12芳环或5-10个原子组成的杂芳环；
环D为C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环、C11芳环、C12芳环或5-10个原子组成的杂芳环；
各q独立为0、1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2、3、4、5或6；
各t独立为0、1、2或3。
在一些实施方案中，环D为C3-6碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、C6-10芳环、5个原子组成的杂芳环或6个原子组成的杂芳环。
在又一些实施方案中，环C为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯并环己烷、苯并环戊烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、双环[2.2.2]辛烷或苯并双环[2.2.2] 辛烷；
环D为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环戊二烯、环己烯、环己二烯、苯并环己烷、苯并环戊烷、环丙乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、双环[2.2.2]辛烷或苯并双环[2.2.2]辛烷。
在另外一些实施方案中，环A具有以下子结构式：
环A具有以下子结构式：
Figure RE-GDA0002001347120000071
Figure RE-GDA0002001347120000081
在另外一些实施方案中，各R独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、 -C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、 C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6 个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
或任意两个R和与它们相连的碳原子或氮原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、 CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，各R独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；
或任意两个R和与它们相连的碳原子或氮原子一起，形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、哒嗪或嘧啶，其中所述环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、哒嗪和嘧啶各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基。
在另外一些实施方案中，各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b独立为H、氘、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、 C3-6碳环基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4卤代烷基、 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、 NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或任意两个R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8 个原子组成的杂环，其中所述C3-8碳环和3-8个原子组成的杂环各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
在另外一些实施方案中，各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b独立为H、氘、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；
或任意两个R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃或吗啉，其中所述环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃和吗啉各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
在另外一些实施方案中，P为H、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、3-6 个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基、-C(＝O)-RPa、-C(＝O)-O-RPb、-C(＝O)-NRPfRPd、 -P(＝O)-(RPg)(RPh)、-C(＝O)-O-L-O-RPb、RPa-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-C1-4亚烷基、 RPb-O-(C＝O)-NRPf-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基或RPb-O-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、 Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
各L独立为C1-6亚烷基；
各RPf独立为H或C1-6烷基；
各RPa、RPb和RPd独立为C1-4烷基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成杂环基、(3-6 个原子组成杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C1-4烷基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成杂环基、(3-6个原子组成杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1.2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、 C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
各RPg和RPh独立为C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C3-6碳环基氧基、C3-6碳环基氨基、3-6个原子组成的杂环基氧基、3-6个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-6个原子组成的杂芳基氧基或5-6个原子组成的杂芳基氨基，其中所述C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C3-6碳环基氧基、C3-6碳环基氨基、 3-6个原子组成的杂环基氧基、3-6个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-6个原子组成的杂芳基氧基和5-6个原子组成的杂芳基氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
或RPs、RPh和与它们相连的磷原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、 -C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，P为H、氘、
Figure RE-GDA0002001347120000111
Figure RE-GDA0002001347120000112
在另一些实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-10 个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、 F、Cl、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000121
其中P、U1、U2、Y1、Y2、Y3、Y4、R、环A、n和m具有如本发明所述的定义，其中本发明所述的化合物，当m为0或1时，环A不为
Figure RE-GDA0002001347120000122
当m为2且环A为
Figure RE-GDA0002001347120000123
时，任意两个R和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、 C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、 Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)所示化合物或式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000124
其中P、R、环A和m具有如本发明所述的定义，其中本发明所述的化合物，当m为0或1时，环A 不为
Figure RE-GDA0002001347120000131
当m为2且环A为
Figure RE-GDA0002001347120000132
时，任意两个R和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)所示化合物或式 (VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000133
其中P、R、X3、环D和m具有如本发明所述的定义。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述化合物。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。
在另外一些实施方案中，所述其他治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
在另外一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所涉及的其他治疗剂是金刚胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine)、奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)、拉尼米韦 (Laninamivir)、拉尼米韦辛酸酯水合物(Laninamivir Octanoate Hydrate)、法匹拉韦(Favipiravir)、阿比多尔(Arbidol)、利巴韦林(Ribavifin)、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)、流感酶(Fludase)、CAS号1422050-75-6、pimodivir、S-033188、流感疫苗(FluMist
Figure RE-GDA0002001347120000141
Quadrivalent、
Figure RE-GDA0002001347120000142
Quadrivalent、
Figure RE-GDA0002001347120000143
或
Figure RE-GDA0002001347120000144
)或它们的组合。
另一方面，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染性疾病。
在一些实施方案中，所述病毒感染为流感病毒感染。
在另外一些实施方案中，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在一些实施方案中，所述RNA聚合酶为帽依赖性核酸内切酶。
另一方面，本发明所述化合物或所述药物组合物可用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染性疾病。
在一些实施方案中，所述病毒感染为流感病毒感染。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物或所述药物组合物可用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在一些实施方案中，所述RNA聚合酶为帽依赖性核酸内切酶。
另一方面，本发明提供一种用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染性疾病的方法，其中所述方法为向有需要的患者施用治疗有效量的本发明所述化合物或所述药物组合物。
在一些实施方案中，所述病毒感染为流感病毒感染。
在另外一些实施方案中，本发明提供一种在患者体内抑制流感病毒的RNA聚合酶的方法，其中所述方法为向有需要的患者施用治疗有效量的本发明所述化合物或所述药物组合物。
在一些实施方案中，所述RNA聚合酶为帽依赖性核酸内切酶。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
具体实施方式
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外指出，本发明所使用的技术和科学术语与本发明所属技术领域技术人员的常规理解具有相同的含义，除非另外指出，在本发明公开全部内容所引用的所有专利公开出版物通过引用方式将其整体并入本发明。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell， University Science Books，Sausalito：1999，and“March′s Advanced Organic Chemistry”，by Michael B.Smith and JerryMarch，JohnWiley&Sons，NewYork：2007，因此本发明所有的内容都融合了参考文献。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象也是指灵长类动物 (例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在另外其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“受治疗者”和“患者”可交换地使用。术语“受治疗者”和“患者”指动物(例如，鸡、鹌鹑或火鸡等鸟类或哺乳动物)，特别是包括非灵长类动物在内的“哺乳动物”(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)，更特别的是人类。在一个实施方案中，受治疗者为非人类动物，例如家畜(例如，马、牛、猪或羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。在另一些实施方案中，“患者”是指人类。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，16O，17O，31P，32P，36S，18F和37Cl。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C掺入到本发明化合物中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3H，以及碳-14，即14C，同位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。
本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994来定义。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心) 而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-) 或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对应异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer) 和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
除非另外指出，本发明描述的结构还表示包括此结构的所有异构体(如，对映体、非对映体阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象))形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物均在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶 -4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明所使用的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成 N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry，Wiley Interscience，第4版，Jerry March，pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977， 7，509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，describepharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences，1977，66：1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物经过化学修饰后得到的可在体内转化释放活性药物而发挥药效的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，J.Rautio et al.，Prodrugs：Design and Clinical Applications，Nature Review Drug Discovery，2008，7，255-270，and S.J.Hecker et al.， Prodrugs of Phosphates and Phosphonates，Journal ofMedicinal Chemistry，2008，51，2328-2345。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、 (S)-或(R，S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)- 或反式-(E)-形式存在。
因此，如本发明所描述的那样，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。
可以根据组分的物理化学差异将所得的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备(如，Jacques，et al.， Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2ndEd.Robert E.Gawley，Jeffrey Aubé，Elsevier，Oxford，UK，2012)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；and Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子未被取代或被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘、F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、 NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2NReC(＝O)Ra、-S(＝O)2NRcRd、 (RbO)2P(＝O)-C0-2亚烷基、ORb、-NRcRd、RbO-亚烷基、RdRcN-亚烷基、-C(＝O)-RPa、-C(＝O)-L-RPe、 -C(＝O)-L-O-RPb、-C(＝O)-L-O-L-O-RPb、-C(＝O)-L-O-C(＝O)-RPa、-C(＝O)-NRPfRPd、-C(＝O)-O-RPb、-S(＝O)2-RPk、 P(＝O)-(RPg)(RPh)、-C(＝O)-O-L-O-RPb、-C(＝N+RPiRPj)(-NRPcRPd)、RPb-O-亚烷基、RPb-O-L-O-亚烷基、 RPa-(C＝O)-O-亚烷基、RPb-O-(C＝O)-亚烷基、RPb-O-(C＝O)-NRPf-亚烷基、RPb-O-(C＝O)-O-亚烷基、 NRPfRPd-O-(C＝O)-O-亚烷基、RPb-O-L-O-(C＝O)-O-亚烷基、NRPcRPd-L-O-(C＝O)-O-亚烷基、 RPb-O-L-NRPf_(C＝O)-O-亚烷基、NRPcRPd-L-N(RPf)-(C＝O)-O-亚烷基、RPb-O-L-O-L-O-(C＝O)-O-亚烷基、 (HO)2P(＝O)-亚烷基、(BnO)2P(＝O)-亚烷基、RPa-(C＝O)-NRPf-L-O-(C＝O)-O-亚烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基氨基、碳环基氧基、碳环基氨基、杂环基氧基、杂环基氨基、芳基氧基、芳基氨基、杂芳基氧基、杂芳基氨基、烯基、炔基、碳环基、碳环基-亚烷基、环烷基、环烷基-亚烷基、杂环基、杂环基-C1-4亚烷基、芳基、芳基-亚烷基、杂芳基或杂芳基-亚烷基，其中，所述各Ra、Rb、Rc、Rd、RPa、RPb、RPc、 RPd、RPe、RPf、RPg、RPh、RPi、RPj和RPk具有如本发明所述定义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各...独立(地)为”与“... 各自独立(地)为”和“...独立(地)为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的C1(甲基)，C2(乙基)，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基；术语“5-10个原子组成的杂芳环”特别指独立公开的 5个原子组成的杂芳环、6个原子组成的杂芳环、7个原子组成的杂芳环、8个原子组成的杂芳环、9个原子组成的杂芳环和10个原子组成的杂芳环；术语“3-8个原子组成的杂环”特别指独立公开的3个原子组成的杂环、4个原子组成的杂环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、7个原子组成的杂环和8个原子组成的杂环。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链的一价碳氢化合物原子团。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子；其中一些实施例是，烷基基团含有1-12个碳原子；其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-9个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-2个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu， -CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))， 2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)， 2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等，其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等，其中所述亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置的C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“顺”“反”或″Z″″E″的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置的C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-2个碳原子。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基 (n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基， -OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基， -OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基， -OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)， 2-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等，其中所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“碳环基氧基”表示碳环基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中碳环基基团具有如本发明所述的含义。碳环基氧基基团的实例包含，但并不限于，
Figure RE-GDA0002001347120000201
等等，其中所述碳环基氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“杂环基氧基”表示杂环基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中杂环基基团具有如本发明所述的含义。杂环基氧基基团的实例包含，但并不限于，
Figure RE-GDA0002001347120000202
等等，其中所述杂环基氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“芳基氧基”表示芳基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义。芳基氧基基团的实例包含，但并不限于，
Figure RE-GDA0002001347120000203
等等，其中所述芳基氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“杂芳基氧基”表示杂芳基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义。杂芳基氧基基团的实例包含，但并不限于，
Figure RE-GDA0002001347120000211
等等，其中所述杂芳基氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代。其中一些实施例是，卤代烷基基团含有 1-10个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟乙基(如-CH2CF3、-CHFCHF2、 -CF2CH2F)等。
术语术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代。其中一些实施例是，卤代烷氧基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷氧基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷氧基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷氧基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，卤代烷氧基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包含，但并不限于，三氟甲氧基(-OCF3)，二氟甲氧基(-OCHF2)，三氟乙氧基(如-OCH2CF3、-OCHFCHF2、-OCF2CH2F)等。
术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”在此处可交换使用，都是指饱和或含有一个或多个不饱和单元、含有3-30个环碳原子的非芳香族碳环体系。在一些实施方案中，碳原子的数量为10-30个；在另一些实施方案中，碳原子的数量为10-25个；在另一些实施方案中，碳原子的数量为12-20个；在一些实施方案中，碳原子的数量为3-12个；在另一些实施方案中，碳原子的数量为3-10个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为3-8个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为3-6个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为5-6个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为5-8个。在其它一些实施方案中，碳原子的数量为6-8个。在又一些实施方案中，碳原子的数量为3个。在又一些实施例中，碳原子的数量为4个。在又一些实施例中，碳原子的数量为5个。在又一些实施例中，碳原子的数量为6个。此“碳环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连碳环环系。双环碳环基包括桥连双环碳环基、稠合双环碳环基和螺双环碳环基，“稠合”双环环系包含两个共用2个邻接环原子的环。桥连双环基团包括两个共用3或4个相邻环原子的环。螺双环环系共用1个环原子。合适的碳环基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基、环庚基、环戊烯基(如1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基)，环戊二烯基，环己基，环己烯基(如1-环己基-1-烯基， 1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基)，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。桥连碳环基基团包括但不限于，二环[2.2.2]辛基(也称双环[2.2.2]辛基)，二环[2.2.1]庚基，二环[3.3.1]壬基，二环[3.2.3]壬基，等等。
术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含有3-30个碳原子的单环，双环或多环体系。其中一些实施例，环烷基是含10-30个碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含 10-25个碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-10个碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-8个碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-6个碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-6个碳原子的环体系；环烷基基团的实例包含，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基、环庚基等等，且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-30个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性体系，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子，其中，所述杂环基是非芳香性的，且不包含任何芳香环，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连杂环环系。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-30个环原子组成的环体系；在另一些实施方案中，杂环基为10-30个环原子组成的环体系；在另一些实施方案中，杂环基为 10-25个环原子组成的环体系；在另一些实施方案中，杂环基为12-20个环原子组成的环体系；在一些实施方案中，杂环基为3-8个环原子组成的环体系；在另一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为 5-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为 6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为8个环原子组成的环体系。
杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2- 吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1，3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1，3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3，5-二氧代哌啶基，嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1，1-二氧代硫代吗啉基。桥连杂环基基团包括，但不限于，2-氧杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“z个原子组成的”，其中z是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是z。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环基，而1，2，3，4-四氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。
术语“杂原子”是指O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳基氧基”，“芳烷氧基”、“芳基氨基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子，或10-30个环原子，或10-25 个环原子的单环，双环和多环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-15 个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，2，3-二氢-1H-茚基，萘基、蒽基、
Figure RE-GDA0002001347120000221
Figure RE-GDA0002001347120000231
所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”、“杂芳基氧基”、“杂芳基氨基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-30个环原子的单环，双环，和多环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，同时，所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选的被-C(＝O)-替代。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的10-30个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S 和N的杂原子的10-25个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的12-20个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-14个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3 或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1， 2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-8个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-7个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的6个原子组成的杂芳基。
另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基，3-呋喃基， N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基， 5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如，2-吡唑基和3-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4- 噁二唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基；也包括以下的双环基团，但绝不限于这些双环基团：吲哚啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1- 异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，吩噁噻基，
Figure RE-GDA0002001347120000232
Figure RE-GDA0002001347120000241
Figure RE-GDA0002001347120000251
Figure RE-GDA0002001347120000252
所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H。
术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“-OBn”，表示苄氧基。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基、 N-叔丁基氨基，等等。其中所述烷基氨基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“碳环基氨基”表示氨基基团被一个或两个碳环基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N- 环丙基氨基。其中所述碳环基氨基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“芳基氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯基氨基。其中所述芳基氨基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“杂芳基氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-嘧啶基氨基。其中所述杂芳基氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N- 吡咯烷基氨基。其中所述杂环基氨基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所述的取代基所取代。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代，此环体系包括单环、双环或多环体系。例如，式a代表环A上任何可能被取代的位置可以任选地被m个R取代；又例如式b代表取代基R可以在环上任何可能被取代的位置取代，如式b-1至 b-12所示：
Figure RE-GDA0002001347120000261
像本发明所描述的，一个键连接到环的中心上形成的环体系代表此连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。例如，式c代表环上任何可能与分子其余部分连接的位置，如式c-1和式c-2 所示。
Figure RE-GDA0002001347120000271
像本发明所描述的，任意两个取代基和与它们相连的碳原子或氮原子一起，形成碳环、杂环、芳环或杂芳环，代表取代基可以两两任意组合，和与它们相连的碳原子或氮原子一起成环。例如，“式d所示化合物，任意两个R2a、R2b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环”代表“R2a、R2b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，如式d-1所示”、“R4a、 R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，如式d-2所示”、“R2a、R2b和与它们相连的碳原子一起形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，同时，R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，如式d-3所示”、“R2a、R4a和与它们相连的碳原子一起，形成 C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，如式d-4所示”、“R2a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，如式d-5所示”、“R2b、R4a和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8 个原子组成的杂环，如式d-6所示”、“R2b、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，如式d-7所示”或“R2a、R4a和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，同时，R2b、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环；或者R2a、 R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，同时，R2b、R4a和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，如式d-8所示”，其中，
Figure RE-GDA0002001347120000272
代表C3-8碳环或3-8 个原子组成的杂环，
Figure RE-GDA0002001347120000273
代表含氧的3-8个原子组成的杂环：
Figure RE-GDA0002001347120000274
Figure RE-GDA0002001347120000281
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的(如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.MackPrinting Company，1990，pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
本发明所使用的术语“抑制流感病毒的复制”包括减少病毒复制的量(例如，减少至少10％)和完全阻止病毒复制(即，100％减少病毒复制的量)。在一些实施方案中，流感病毒复制被抑制至少50％、至少65％、至少75％、至少85％、至少90％或至少95％。
术语本发明化合物的“有效量”指引起预期生物反应的量。在本发明中，预期生物反应是抑制流感病毒复制，减少流感病毒的量或减轻或改善流感病毒感染的严重程度、持续时间、进展或发作，防止流感病毒感染蔓延，防止流感病毒感染相关症状的复发、演变、发作或进展，或增强或提高使用的另一种抗流感感染疗法的预防或治疗作用。向受治疗者施用的化合物的确切量将取决于施用模式、感染的类型和严重程度和受治疗者的特征，例如健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当剂量。当与其它抗病毒剂联合施用时，例如与抗流感药物联合施用时，第二种试剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。已知经核准试剂的适合剂量并且技术人员可根据受治疗者的病状、治疗病状的类型和使用的本发明所述化合物的量进行调节。在未明确指出量的情况下，应采取有效量。例如，可按约0.01-100mg/体重/天的剂量范围向受治疗者施用本发明所述化合物做治疗性或预防性治疗。
本发明所使用的术语“治疗”指治疗性和预防性治疗。例如，治疗性治疗包括由于施用一种或多种疗法 (例如，一种或多种治疗剂(例如本发明的化合物和组合物)减轻或改善流感病毒介导的病状的进展、严重程度和/或持续时间，或改善流感病毒介导的病状的一种或多种症状(特别地，一种或多种可辨症状)。在特定实施方案中，治疗性治疗包括改善流感病毒介导的病状的至少一个可测量物理参数。在其它实施方案中，治疗性治疗包括通过(例如)稳定可辨症状在物理上或通过(例如)稳定物理参数在生理上或二者抑制流感病毒介导的病状的进展。在其它实施方案中，治疗性治疗包括减轻或稳定流感病毒介导的感染。可在社区中使用抗病毒药物以治疗已经患流感的人以减少症状的严重程度并减少他们生病的天数。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括但不限于乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯磺酰基(Ts)，叔丁氧羰基(BOC，Boc)，苄氧羰基(CBZ，Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991；and P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme，Stuttgart，2005.
本发明的化合物的描述
本发明提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，更具体地说，本发明提供一类作为流感病毒的帽依赖性核酸内切酶抑制剂的新化合物，此类化合物及其组合物可以用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染疾病。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物不仅具有更好的药理活性，还具有更低的毒性，更优良的体内代理动力学性质和体内药效学性质。因此，本发明提供的化合物相对于已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000291
其中环A、P、R、U1、U2、Y1、Y2、Y3、Y4、n和m具有如本发明所述的定义；其中，本发明所述的化合物，当m为0或1时，环A不为
Figure RE-GDA0002001347120000292
当m为2且环A为
Figure RE-GDA0002001347120000293
时，任意两个R和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、 C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、 Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，U1为N或CH。
在一些实施方案中，U2为N或CH。
在一些实施方案中，Y1为CR1aCR1b、S或O。
在一些实施方案中，Y2为CR2aCR2b、S或O。
在一些实施方案中，Y3为CR3aCR3b、S或O。
在一些实施方案中，各Y4独立为CR4aCR4b、S或O；n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、 NO2、ORb、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、 C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或任意两个R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8 个原子组成的杂环，其中所述C3-8碳环和3-8个原子组成的杂环各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。
在一些实施方案中，环A为10-30个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系，其中所述10-30个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系为碳环、杂环、芳环或杂芳环。
在一些实施方案中，各R独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、 -C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8 个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、 RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
或任意两个R和与它们相连的碳原子或氮原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些实施方案中，P为H、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基、-C(＝O)-RPa、-C(＝O)-L-RPe、-C(＝O)-L-O-RPb、 -C(＝O)-L-O-L-O-RPb、-C(＝O)-L-O-C(＝O)-RPa、-C(＝O)-NRPfRPd、-C(＝O)-O-RPb、-S(＝O)2-RPk、-P(＝O)-(RPg)(RPh)、 -C(＝O)-O-L-O-RPb、-C(＝N+RPiRPj)(-NRPcRPd)、RPb-O-C1-4亚烷基、RPb-O-L-O-C1-4亚烷基、RPa-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-NRPf-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、NRPfRPd-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、NRPcRPd-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、 RPb-O-L-NRPf-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、NRPcRPd-L-N(RPf)-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-L-O-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、(HO)2P(＝O)-C1-4亚烷基、(BnO)2P(＝O)-C1-4亚烷基或RPa-(C＝O)-NRPf-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
各L独立为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基；
各RPf独立为H或C1-6烷基；
各RPa、RPb、RPc、RPd、RPe、RPi、RPj和RPk独立为C1-6烷基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、 3-8个原子组成杂环基、(3-8个原子组成杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基或C1-6烷基甲硅烷基，其中所述C1-6烷基、C3-8碳环基、C3-8碳环基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成杂环基、(3-8个原子组成杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基、C1-6烷基氨基和C1-6烷硫基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、 C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
各RPg和RPh独立为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8碳环基氧基、C3-8碳环基氨基、3-8个原子组成的杂环基氧基、3-8个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-10个原子组成的杂芳基氧基或5-10个原子组成的杂芳基氨基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-8碳环基氧基、C3-8碳环基氨基、3-8个原子组成的杂环基氧基、3-8个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-10 个原子组成的杂芳基氧基和5-10个原子组成的杂芳基氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、 -C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
或RPg、RPh和与它们相连的磷原子一起，形成3-8个原子组成的杂环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述3-8个原子组成的杂环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、 -C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立为H、氘、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、 C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6 个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。
在另一些实施方案中，环A为12-20个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系，其中所述12-20个原子组成的单环、双环、三环、四环、五环或六环的环体系为碳环、杂环、芳环或杂芳环。
在另外一些实施方案中，环A具有以下子结构式：
Figure RE-GDA0002001347120000321
其中，
各X1独立为S、S(＝O)、S(＝O)2、O、NH、CH2或不存在；
各X2独立为CH或N；
各X3独立为CH或N；
各X4独立为S、O、NH或CH2；
各A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9独立为C或N；
B1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或O；
环C为C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环、C11芳环、C12芳环或5-10个原子组成的杂芳环；
环D为C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环、C11芳环、C12芳环或5-10个原子组成的杂芳环；
各q独立为0、1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2、3、4、5或6；
各t独立为0、1、2或3。
在一些实施方案中，环D为C3-6碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、C6-10芳环、5个原子组成的杂芳环或6个原子组成的杂芳环。
在另外一些实施方案中，环C为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯并环己烷、苯并环戊烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、双环[2.2.2]辛烷或苯并双环[2.2.2]辛烷。
在另外一些实施方案中，环D为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环戊二烯、环己烯、环己二烯、苯并环己烷、苯并环戊烷、环丙乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、双环[2.2.2]辛烷或苯并双环[2.2.2]辛烷。
在另一些实施方案中，环A具有以下子结构式：
Figure RE-GDA0002001347120000331
Figure RE-GDA0002001347120000341
Figure RE-GDA0002001347120000351
在另外一些实施方案中，各R独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、 -C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、 C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6 个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
或任意两个R和与它们相连的碳原子或氮原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、 CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，各R独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、 -C(＝O)NH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；
或任意两个R和与它们相连的碳原子或氮原子一起，形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、哒嗪或嘧啶，其中所述环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、哒嗪和嘧啶各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，
Figure RE-GDA0002001347120000361
具有以下子结构式：
Figure RE-GDA0002001347120000362
Figure RE-GDA0002001347120000363
Figure RE-GDA0002001347120000371
Figure RE-GDA0002001347120000381
在另外一些实施方案中，各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b独立为H、氘、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、 C3-6碳环基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-4卤代烷基、 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、 NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或任意两个R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8 个原子组成的杂环，其中所述C3-8碳环和3-8个原子组成的杂环各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
在另外一些实施方案中，各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b独立为H、氘、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；
或任意两个R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃或吗啉，其中所述环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃和吗啉各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
在另外一些实施方案中，所述P为H、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、 3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10 个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基、-C(＝O)-RPa、-C(＝O)-O-RPb、 -C(＝O)-NRPfNRPd、P(＝O)-(RPg)(RPh)、-C(＝O)-O-L-O-RPb、RPa-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-NRPf-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基或RPb-O-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、 Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
各L独立为C1-6亚烷基；
各RPf独立为H或C1-6烷基；
各RPa、RPb和RPd独立为C1-4烷基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成杂环基、(3-6 个原子组成杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C1-4烷基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成杂环基、(3-6个原子组成杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、 C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
各RPg和RPh独立为C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C3-6碳环基氧基、C3-6碳环基氨基、3-6个原子组成的杂环基氧基、3-6个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-6个原子组成的杂芳基氧基或5-6个原子组成的杂芳基氨基，其中所述C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C3-6碳环基氧基、C3-6碳环基氨基、 3-6个原子组成的杂环基氧基、3-6个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-6个原子组成的杂芳基氧基和5-6个原子组成的杂芳基氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、 -C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基；
或RPg、RPh和与它们相连的磷原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、 -C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基、-NRdRcC(＝O)Ra或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，H、氘、
Figure RE-GDA0002001347120000401
Figure RE-GDA0002001347120000402
在另外一些实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-10 个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、 F、Cl、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000411
其中环A、P、R、U1、U2、Y1、Y2、Y3、Y4、n和m具有如本发明所述的定义，其中本发明所述的化合物，当m为0或1时，环A不为
Figure RE-GDA0002001347120000412
当m为2且环A为
Figure RE-GDA0002001347120000413
时，任意两个R和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、 -ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(III)所示化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000414
其中环A、P、R和m具有如本发明所述的定义，其中本发明所述的化合物，当m为0或1时，环A 不为
Figure RE-GDA0002001347120000421
当m为2且环A时
Figure RE-GDA0002001347120000422
任意两个R和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、 3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(IV)所示化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000423
其中环A、P、R和m具有如本发明所述的定义，其中本发明所述的化合物，当m为0或1时，环A 不为
Figure RE-GDA0002001347120000424
当m为2且环A时
Figure RE-GDA0002001347120000425
任意两个R和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、 3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(V)所示化合物或式(V)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000426
其中环A、P、R和m具有如本发明所述的定义，其中本发明所述的化合物，当m为0或1时，环A 不为
Figure RE-GDA0002001347120000427
当m为2且环A为
Figure RE-GDA0002001347120000428
时，任意两个R和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、 2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(VI)所示化合物或式(VI)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000431
其中环A、P、R和m具有如本发明所述的定义，其中本发明所述的化合物，当m为0或1时，环A 不为
Figure RE-GDA0002001347120000432
当m为2且环A为
Figure RE-GDA0002001347120000433
时，任意两个R和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、 2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(VII)所示化合物或式(VII)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000434
其中环A、P、R和m具有如本发明所述的定义，其中本发明所述的化合物，当m为0或1时，环A 不为
Figure RE-GDA0002001347120000435
当m为2且环A为
Figure RE-GDA0002001347120000436
时，任意两个R和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、 2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(VIII)所示化合物或式(VIII)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000441
其中环D、X3、R、P和m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(IX)所示化合物或式(IX)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000442
其中环D、X3、R、P和m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(X)所示化合物或式(X)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000443
其中环D、R、P和m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明所述化合物为式(XI)所示化合物或式(XI)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002001347120000451
其中环D、R、P和m具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：
Figure RE-GDA0002001347120000452
Figure RE-GDA0002001347120000461
Figure RE-GDA0002001347120000471
Figure RE-GDA0002001347120000481
Figure RE-GDA0002001347120000491
Figure RE-GDA0002001347120000501
Figure RE-GDA0002001347120000511
Figure RE-GDA0002001347120000521
Figure RE-GDA0002001347120000531
Figure RE-GDA0002001347120000541
Figure RE-GDA0002001347120000551
Figure RE-GDA0002001347120000561
Figure RE-GDA0002001347120000571
Figure RE-GDA0002001347120000581
Figure RE-GDA0002001347120000591
Figure RE-GDA0002001347120000601
Figure RE-GDA0002001347120000611
Figure RE-GDA0002001347120000621
Figure RE-GDA0002001347120000631
Figure RE-GDA0002001347120000641
Figure RE-GDA0002001347120000651
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另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述化合物。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。
在另外一些实施方案中，所述其他治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
在另外一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
在另外一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所涉及的其他治疗剂是金刚胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine)、奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)、拉尼米韦 (Laninamivir)、拉尼米韦辛酸酯水合物(Laninamivir Octanoate Hydrate)、法匹拉韦(Favipiravir)、阿比多尔 (Arbidol)、利巴韦林(Ribavirin)、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)、流感酶(Fludase)、CAS号1422050-75-6、 pimodivir、S-033188、流感疫苗(FluMist
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Quadrivalent、
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Quadrivalent、
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或
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)或它们的组合。
另一方面，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染性疾病。
在一些实施方案中，所述病毒感染为流感病毒感染。
在另外一些实施方案中，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在一些实施方案中，所述RNA聚合酶为帽依赖性核酸内切酶。
除非另作说明，本发明包含所有本发明化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括这样的化合物的其他盐，该其他盐不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明的化合物的对映体的中间体。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts： Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
而且，本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明意在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
另一方面，本发明化合物可能会包含几个不对称中心或其通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发明还进一步包含外消旋混合物，部分外消旋混合物以及分离得到的对映体和非对映体。
本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，本发明可以进一步包含本发明化合物的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的混合物，或者异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的部分混合物或者已分离开的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18F，31P，32p，36S，37Cl或125I。
另一方面，本发明所述化合物包括用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F标记的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素标记的式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，这一上下文中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、或DMSO-d6的那些溶剂化物。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明的化合物的组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明所述的化合物或其立体异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。在一些实施方案，所述药物组合物包含有效量的至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物。
药学上可接受的载体可能含有不会过度抑制化合物的生物活性的惰性成分。药学上可接受的载体应生物相容，例如无毒、非炎性、非免疫原性或一旦施用给患者无其它不良反应或副作用。可采用标准制药技术。
像本发明所描述的，本发明所述的药物组合物或药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂，像本发明所应用的，包括适合于特有的目标剂型的，任何溶剂、稀释剂、液体赋形剂、分散剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂，等等。Remington： The Science and Practice ofPharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan，1988-1999， Marcel Dekker，New York公开了配制药学上可接受的组合物中使用的各种载体及其公知制备方法。除了与本发明的化合物不相容的常规载体媒介，例如会产生不良生物效应或与药学上可接受的组合物中的任何其他组分发生有害的相互作用，其他任何常规的载体媒介及它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如吐温80、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、凝胶、滑石、赋形剂 (例如可可油和栓剂蜡)、油(例如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、褐藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer′ssolution)、乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它无毒相容性滑润剂(例如硫酸月桂酯钠和硬脂酸镁)以及根据配制人的判断着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药，可根据受治感染的严重程度经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如同通过粉剂、药膏或滴剂)、口腔作为口或喷鼻剂等向人或其它动物施用以上所述化合物和药学上可接受的组合物。
供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可能含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。
可根据已知技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水或油悬浮剂。无菌可注射制剂也可能是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮剂或乳剂，例如 1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，脂肪酸，例如十八烯酸，用于制备注射剂。
例如，可通过细菌保留过滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式，使用之前可溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的杀菌剂为可注射制剂灭菌。
为延长本发明所述化合物或组合物的作用，常常希望减缓化合物由皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现延迟吸收经肠胃外施用的化合物。通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚羟基乙酸中形成化合物的微胶囊矩阵制成可注射的储存形式。根据化合物与聚合物之比和采用的特殊聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微型乳剂中制备可注射的储存制剂。
经直肠或阴道施用的组合物特别是可通过混合本发明所述化合物和适合的非刺激性赋形剂或载体，例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡制备的栓剂，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。可用包衣和壳，例如肠溶衣和制药领域众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。
活性化合物也可呈现具有一种或多种上述赋形剂的微密封形式。可用包衣和壳，例如肠溶衣、控释包衣和制药领域中众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这种固体剂型中，活性化合物可能混有至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉。一般地，这种剂型也可能包含除惰性稀释剂外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片辅助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明所述化合物的局部或经皮施用剂型包括药膏、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂。眼科制剂、耳滴剂和眼药水也被考虑到本发明的范围之内。另外，本发明考虑到具有提供控制化合物向身体递送的附加优点的皮肤贴片的用途。可通过将化合物溶解或分散于恰当介质中制成这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物通过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制速率。
也可经口、肠胃外，通过吸入喷剂经局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入药盒施用本发明所述的组合物。如本发明使用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。特别地，经口、腹膜内或静脉内施用组合物。
本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水或油悬浮液。这些悬浮液可跟进本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂制备。无菌可注射制剂也可能是于无毒的可经肠胃外接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，正如尤其呈聚氧乙烯化形式的天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，脂肪酸例如十八烯酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)中常用的类似分散剂。其它常用表面活性剂，例如Tweens、Spans和在生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制的目的。
可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液，口服本发明所述药物组合物。在为供口服片剂的情况下，常用载体包括但不限于乳糖和淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服需要水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。若需要，还可加入某些甜味剂、增味剂或着色剂。
或者，可以供直肠使用的栓剂形式施用本发明所述的药物组合物。可通过混合试剂和非刺激性赋形剂制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化以释放药物。这种物质包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
尤其是当治疗目标包括局部滴施易于接近的区域或器官，包括眼部、皮肤或低位肠道疾病时，还可局部施用本发明所述的药物组合物。易于为这些区域或器官的每一个制备适合的局部制剂。
以直肠栓剂制剂(见上文)或适合的灌肠剂制剂可实现对低位肠道的局部滴施。也可使用局部皮肤贴片。
对于局部滴施而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的适合药膏。适于局部滴施本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、凡士林油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
为了眼科使用，可用或不用防腐剂例如苯扎氯铵，将药物组合物配制为在等渗pH调节无菌盐水中的微粉化悬浮液，或特别是等渗pH调节无菌盐水中的溶液。或者，为了眼科使用，可将药物组合物配制为药膏，例如凡士林。
也可通过鼻用气化喷雾剂或吸入施用药物组合物。根据制药领域中众所周知的技术制备这种组合物并且采用苯甲醇和其它适合的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。
可将用于本发明的方法的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”指适合作为受治疗者的单位剂量的物理分立单位，每单位含有经计算产生预期疗效的预定量的活性物质，任选地与适合的药物载体结合。单位剂型可作单次日剂量或多次日剂量(例如，每日约1-4次或更多次)的其中一次。当使用多次日剂量时，对于每次剂量的单位剂型可相同或不同。
本发明化合物及组合物的用途
本发明提供的上述化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻患者病毒感染性疾病的药品，优选地，所述病毒感染为流感病毒感染。
本发明还提供上述化合物或其药物组合物在制备流感病毒RNA聚合酶抑制剂类药物中的用途，优选地，所述RNA聚合酶为帽依赖性核酸内切酶。
本发明提供一种用于治疗、预防或延缓由病毒引起的感染的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的上述化合物或其药物组合物。其中所述病毒为流感病毒。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通过经静脉途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，可以每周一次甚至以更长时间间隔进行施用。
综上所述，本发明提供了一种新型化合物，所述化合物可作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂。本发明的化合物适合制成多种剂型的药物，可以广泛用于治疗季节性流感、禽流感、猪流感以及对达菲有耐药性的流感病毒突变株。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
一般合成过程
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或己知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company，Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，J&K Scientific Ltd.，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，青岛海洋化工厂，北京偶合科技有限公司，上海特伯化学科技有限公司和韶远科技(上海)有限公司购买得到。
无水四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDCl3、 DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用J表示，单位为赫兹(Hz)。
低分辨率质谱(MS)数据的测试条件是：Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18， 2.1×30mm，3.5μm，6min，流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，在210nm/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP，50/80mm，DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
生物测定试验中分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent 1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的AB Sciex 4000三重四极杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表A所示：
表A
多反应检测扫描 590.1→265.0/502.3→265.2
去簇电压 80V/90V
碰撞电压 32V/22V
干燥器温度 550℃
雾化气 50psi
气帘器 20psi
分析使用Waters Xbridge-C18，2.1×30mm，3.5μm柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.5％甲酸水溶液(A)和乙腈∶异丙醇(v/v：2∶1)混合溶液(B)。流速为0.5mL/min。流动相梯度如表B所示：
表B
时间 流动相B的梯度
0.5min 20％
1.0min 90％
1.8min 90％
1.83min 20％
2.2min 20％
2.3min 90％
3.0min 90％
3.01min 20％
4.0min 终止
下面简写词的使用贯穿本发明：
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
Alloc 烯丙氧羰基
AIBN 偶氮二异丁腈
BOC，Boc 叔丁氧羰基
Bn 苄基，苯甲基
BPO 过氧化苯甲酰
OBn 苄氧基
BocNHNH2，Boc-NHNH2 肼基甲酸叔丁酯
CHCl3 氯仿
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
DBU 1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DMAC，DMAc N，N-二甲基乙酰胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMF-DMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
EtOAc，EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et 乙基
Me 甲基
g 克
h 小时
H2 氢气
H2O 水
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
HPTLC 高效薄层色谱法
KI 碘化钾
mL，ml 毫升
moL，mol 摩尔
mmol，mmoL 毫摩尔
MeOH 甲醇
min 分钟
N2 氮气
NH3 氨气
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NCS N-氯代丁二酰亚胺
NaBH4 硼氢化钠
PE 石油醚(60-90℃)
P2O5 五氧化二磷
PPA 多聚磷酸
Pd(OH)2/C 氢氧化钯碳
THF 四氢呋喃
T3P 1-丙基磷酸酐
RT，rt，r.t. 室温
Rt 保留时间
SI 治疗指数
μL 微升
N，M，mol/L 摩尔每升
以下合成方案列出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，各Y1、Y2、Y3、Y4、R、n、m和环A具有如本发明所述的定义，其中，各Y1、Y2和Y4独立优选为-CH2-；n优选为0或1。PG为羟基保护基团，优选为苄基。
合成方案1
Figure RE-GDA0002001347120001071
式(4)所示中间体可以通过合成方案1所公开的方法合成。首先，化合物(1)和氯甲酸烯丙酯在强碱条件下反应生成化合物(2)。然后，化合物(2)在低温条件下发生还原反应得到化合物(3)。化合物(3)在酸的催化下与甲醇反应得到中间体(4)。
合成方案2
Figure RE-GDA0002001347120001072
式(8)所示中间体可以通过合成方案2所公开的方法合成。首先，化合物(5)与碘乙烷等卤代烷烃发生反应生成化合物(6)。然后，化合物(6)与对甲苯磺酸吡啶鎓盐和BocNHNH2反应生成化合物(7)。最后，化合物(7)脱去氨基保护基Boc生成化合物(8)。
合成方案3
Figure RE-GDA0002001347120001081
式(10)所示中间体可以通过合成方案3中所描述的方法制备得到。首先，中间体(8)与中间体(4)在四氯化锡催化剂作用下反应得到化合物(9)。化合物(9)在Pd催化剂作用下关环生成中间体(10)。
合成方案4
Figure RE-GDA0002001347120001082
式(12)所示化合物和式(13)所示化合物可以通过合成方案4中所描述的方法制备得到。化合物(10)与化合物(11)在1-丙基磷酸酐等缩合剂存在的的条件下反应生成化合物(12)。化合物(12)在还原条件下脱除羟基上的保护基生成化合物(13)。化合物(13)可在制备色谱条件下分离得到对应的异构体。
合成方案5
Figure RE-GDA0002001347120001083
式(20)所示中间体可以通过合成方案5中所描述的方法制备得到。其中，R1、R2、R3和R4具有如本发明所述R相同的定义。首先，化合物(14)与3-噻吩硼酸在Pd催化剂作用下反应得到化合物(15)。化合物(15)与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物(16)。然后，化合物(16)在Pd催化剂作用下与苯甲酸甲酯-2-硼酸反应得到化合物(17)；化合物(17)在碱性条件下水解得到化合物(18)；化合物(18)在多聚磷酸作用下关环生成化合物(19)。最后，化合物(19)在硼氢化钠作用下生成中间体(20)。式(20)所示中间体可以代替式(11)所示化合物，与中间体(10)通过合成方案4所描述的方法制备本发明所述的化合物。
合成方案6
Figure RE-GDA0002001347120001091
式(22)所示中间体可以通过合成方案6中所描述的方法制备得到。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7和R8具有如本发明所述R相同的定义。首先，化合物(16)在低温条件下与2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼戊环反应得到化合物(17)；化合物(17)在Pd催化剂作用下与化合物(18)反应得到化合物(19)；化合物(19)在碱性条件下水解得到化合物(20)；化合物(20)在多聚磷酸作用下关环生成化合物(21)。最后，化合物(21)在硼氢化钠作用下生成中间体(22)。式(22)所示中间体可以代替式(11)所示化合物，与中间体(10)通过合成方案4所描述的方法制备本发明所述的化合物。
合成方案7
Figure RE-GDA0002001347120001092
式(22)所示中间体也可以通过合成方案7中所描述的方法制备得到。其中，R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7和R8具有如本发明所述R相同的定义。首先，化合物(23)在在Pd催化剂作用下与联硼酸频那醇酯反应得到化合物(24)；化合物(24)在Pd催化剂作用下与化合物(16)反应得到化合物(25)；化合物(25)在碱性条件下水解得到化合物(20)；化合物(20)在多聚磷酸作用下关环生成化合物(21)。最后，化合物(21)在硼氢化钠作用下生成中间体(22)。式(22)所示中间体可以代替式(11)所示化合物，与中间体(10)通过合成方案4所描述的方法制备本发明所述的化合物。
合成方案8
Figure RE-GDA0002001347120001101
式(29)所示中间体以通过合成方案8中所描述的方法制备得到。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7、R8和R9具有如本发明所述R相同的定义；X为卤素。首先，化合物(21)与卤代烷烃发生卤化反应得到化合物(26)；然后，化合物(26)在Pd催化剂作用下与化合物(27)反应得到化合物(28)，最后，化合物(28)在硼氢化钠作用下生成中间体(29)。式(29)所示中间体可以代替式(11)所示化合物，与中间体(10)通过合成方案4所描述的方法制备本发明所述的化合物。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 7-(苄基氧基)-12-(8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c] 吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001102
步骤1)3-氧代吗啉-N-甲酸烯丙酯
将吗啉-3-酮(1.01g，9.99mmol)溶于无水THF(20mL)中，氮气保护，冷却至0℃。缓慢滴加叔丁醇钾/四氢呋喃溶液(1M，11.90mL，11.90mmol)，滴加完毕，所得混合物升温至室温反应1小时，再冷却至0℃，滴加氯甲酸烯丙酯(1.16mL，10.9mmol)，滴加完毕，所得混合物自然升温至室温，并置于室温下搅拌4小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) ＝6/1)纯化，得到标题化合物为无色油状物(1.50g，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：186.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.98(m，1H)，5.45(dd，J＝17.2，1.4Hz，1H)，5.30(dd，J＝10.5，1.1Hz， 1H)，4.78(d，J＝5.6，2H)，4.26(s，2H)，3.95-3.89(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)。
步骤2)3-羟基吗啉-N-甲酸烯丙酯
将3-氧代吗啉-N-甲酸烯丙酯(1.50g，8.10mmol)溶解于无水THF(15mL)中，冷却至-30℃，缓慢滴加DIBAL-H(1.5M，11.00mL，16.50mmol)，所得混合物于-30℃下反应3小时。向反应液中滴加丙酮(5 mL)，搅拌10分钟，加入饱和酒石酸钠钾水溶液(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物为淡黄色油状物(0.77g， 51％)。
步骤3)3-甲氧基吗啉-N-甲酸烯丙酯
将3-羟基吗啉-N-甲酸烯丙酯(0.76g，4.10mmol)溶于甲醇(10mL)中，再将对甲苯磺酸一水合物 (0.16g，0.84mmol)加入其中，所得混合物置于室温下反应4小时。减压浓缩除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为黄色固体(0.50g，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.94(m，1H)，5.32(d，J＝17.2Hz，1H)，5.24(dd，J＝10.4，1.1Hz，1H)， 5.14(d，J＝37.3Hz，1H)，4.63(d，J＝5.1Hz，2H)，4.00-3.85(m，2H)，3.84-3.71(m，1H)，3.52(t，J＝9.3Hz， 2H)，3.41(m，1H)，3.33(s，3H)。
步骤4)3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸乙酯
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(1.70g，6.90mmol)溶于无水DMF(15mL)中，再加入碘乙烷 (1.20mL，12.40mmol)和DBU(1.58mL，10.40mmol)，所得混合物室温反应过夜，加入饱和氯化铵水溶液 (40mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(1.75 g，92％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：275.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.75(d，J＝5.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.0Hz，2H)，7.40-7.32(m，3H)， 6.49(d，J＝5.6Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤5)3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸乙 酯
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸乙酯(1.75g，6.38mmol)溶于DMAc(20mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓盐(4.92g，19.20mmol)和BocNHNH2(1.27g，9.61mmol)，所得混合物在60℃下搅拌反应6小时。向反应液中加入水(40mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(1.45g，59％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：389.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37-7.31(m，3H)，7.28(s，1H)，6.40(d，J＝ 7.8Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤6)1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸乙酯
将3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸乙酯(1.45g，3.73mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(8.40g，112mmol)，所得混合物室温反应6小时。减压浓缩反应混合物，然后向所得残余物中加入碳酸氢钠水溶液(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v) ＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(0.68g，63％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：289.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.43(s，1H)，7.41(s，2H)，7.38-7.31(m，3H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)， 5.30(s，2H)，5.23(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤7)3-((3-(苄氧基)-2-(乙氧基羰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基)吗啉-4- 甲酸烯丙酯
将1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸乙酯(0.68g，2.40mmol)和3-甲氧基吗啉-N-甲酸烯丙酯(0.57g，2.80mmol)溶于无水乙腈(10mL)中，氮气保护下冷却至-30℃，缓慢滴加无水四氯化锡 (0.42mL，3.50mmol)，滴加完毕所得混合物于-30℃条件下反应6小时。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)，然后缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，搅拌10分钟后经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(30mL)洗涤，滤液分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(0.68g，56％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：458.3[M+H]+。
步骤8)7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f] [1，2，4]三嗪-6，8-二酮
将3-((3-(苄氧基)-2-(乙氧基羰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基)吗啉-4-甲酸烯丙酯(0.60g，1.30mmol)溶于无水THF(10mL)中，加入四(三苯基膦)钯(0.15g，0.13mmol)和吗啉(1.20mL，14.00mmol)，氮气保护，室温反应3小时，向反应液中加入乙醚(10mL)，室温搅拌10分钟，过滤，滤饼乙醚(5mL)洗涤，滤饼干燥后得到标题化合物为淡黄色固体(386mg，90％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：328.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.55(s，1H)，7.39-7.26(m，3H)， 6.23(d，J＝7.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.85-4.76(m，1H)，4.15(dd，J＝13.8，2.1Hz，1H)，4.08-3.98(m，2H)，3.44(m，1H)，3.17-3.10(m，1H)，2.95(td，J＝13.5，4.2Hz，1H)。
步骤9)3-苯基噻吩
将溴苯(5.01g，31.90mmol)、3-噻吩硼酸(4.90g，38.30mmol)、双三苯基膦二氯化钯(2.26g，3.19mmol) 和碳酸钠(10.21g，95.40mmol)加至反应瓶中，加入THF(100mL)和水(10mL)，氮气保护下75℃反应过夜，过滤，滤饼乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚)，得到标题化合物为淡黄色液体(4.97g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.45-7.39 (m，4H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)。
步骤10)2-溴-3-苯基噻吩
将3-苯基噻吩(501mg，3.13mmol)溶于DMF(5mL)中，将NBS(680mg，3.74mmol)的DMF(2mL) 溶液滴加至反应液中，所得混合物室温反应3小时，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(15mL ×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚)，得到标题化合物为淡黄色液体(702mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.60-7.58(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.34(d，J＝ 5.6Hz，1H)，7.07(d，J＝5.6Hz，1H)。
步骤11)2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸甲酯
将2-溴-3-苯基噻吩(200mg，0.84mmol)、苯甲酸甲酯-2-硼酸(180mg，1.00mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(60mg，0.08mmol)和碳酸钾(271mg，2.53mmol)加至反应瓶中，加入THF(2mL)和水(0.1mL)，氮气保护，75℃反应6小时，停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚)，得到标题化合物为白色固体(103mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.77(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.43-7.37(m，3H)， 7.25-7.16(m，6H)，3.56(s，3H)。
步骤12)2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸
将2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(0.27g，0.92mmol)溶于THF(5mL)和乙醇(1mL)中，将氢氧化钠(0.37g，9.20mmol)溶于水(5mL)中，加至上述反应液中，所得混合物于60℃条件下反应过夜，加入饱和食盐水(10mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚 /乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(175mg，68％)。
MS(ESI，neg.ion)m/z：279.2[M-H]-。
步骤13)8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮
将2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸(0.17g，0.61mmol)加至反应瓶中，加入多聚磷酸(5mL)，氮气保护，130℃条件下反应4小时。停止反应，冷却，将反应液加至冰水(20mL)中，搅拌10分钟，乙酸乙酯(20mL ×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(60mg，38％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：263.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.93(dd，J＝4.0，1.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝4.0，1.0Hz，1H)，7.84(d，J＝ 2.5Hz，1H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.47-7.54(m，4H)。
步骤14)8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇
将8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮(0.13g，0.47mmol)溶于THF(1mL)和甲醇(0.5mL) 中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(74mg，1.92mmol)，加完后0℃反应5分钟，转移至室温下反应1小时，加入水(5mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(40mg，79％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：287.1[M+Na]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.87(s，1H)，7.85(s，1H)，7.56(s，1H)，7.54(s，1H)，7.45(dd，J＝12.3， 5.3Hz，4H)，7.33(t，J＝7.4Hz，2H)，5.36(s，1H)。
步骤15)7-(苄基氧基)-12-(8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4， 12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
将8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇(18mg，0.07mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4] 噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(20mg，0.06mmol)加至微波管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，1mL)，氮气鼓泡排空10分钟，封管，微波110℃反应2.5小时。将反应液滴加至冰水(3mL)中，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)得到标题化合物为淡黄色固体(16mg，44％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：574.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62-7.61(m，3H)，7.53-7.30(m，9H)，7.10 (t，J＝7.5Hz，1H)，6.68(dd，J＝11.4，7.7Hz，1H)，6.27(dd，J＝46.3，7.7Hz，1H)，5.70(dd，J＝7.5，6.4Hz，1H)， 5.61(dd，J＝10.8，7.0Hz，1H)，5.44(dd，J＝10.8，1.7Hz，1H)，5.36(d，J＝4.9Hz，1H)，4.60(d，J＝13.1Hz，1H)， 4.06(dt，J＝9.9，3.2Hz，1H)，3.63(d，J＝11.8Hz，1H)，3.30-3.14(m，2H)，2.98(t，J＝10.4Hz，1H)，2.82-2.76(m，1H)。
实施例2(R)-12-((S)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮和(S)-12-((R)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基 -3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的对映异构混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001151
将7-(苄基氧基)-12-(8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(16mg，0.03mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中，加入无水氯化锂 (18mg，0.42mmol)，氮气保护，100℃反应过夜。向反应液中加入水(5mL)，用1M稀盐酸调节反应液的 pH至6左右，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/冰乙酸(v/v/v)＝150/5/2)，得到淡黄色固体(11mg，85％)，再经制备HPLC(Luna C18，流动相：ACN/0.1％CF3COOH水溶液(v/v)＝42/58)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(4mg，31％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：484.0[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：484.1321，(C27H22N3O4S)[M+H]+理论值：484.1331；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝15.9，5.2 Hz，3H)，7.47(dd，J＝14.6，5.8Hz，4H)，7.27-7.23(m，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.41(d，J＝7.4Hz，1H)， 6.15(d，J＝7.7Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.60(d，J＝13.1Hz，1H)，4.29(dd，J＝9.9，2.8Hz，1H)，3.74(d，J＝11.4 Hz，1H)，3.36(t，J＝12.1Hz，2H)，3.18(t，J＝10.4Hz，1H)，2.98-2.90(m，1H)。
实施例3(S)-12-((S)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮和(R)-12-((R)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基 -3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的对映异构混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001152
根据实施例2阐述的方法，经制备HPLC纯化，得到另外一组对映异构体混合物，即标题化合物为浅黄色固体(5mg，38％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：484.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.53-7.42(m，5H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.49(d，J＝7.4Hz，1H)，6.10(d，J＝7.4 Hz，1H)，5.44(s，1H)，4.60(d，J＝12.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝9.9，2.9Hz，1H)，3.74(d，J＝8.7Hz，1H)，3.35(t，J ＝10.9Hz，2H)，3.17(t，J＝10.5Hz，1H)，2.93(td，J＝13.1，3.2Hz，1H)。
实施例4 7-(苄基氧基)-12-(7，13-二氢苯并[b]萘并[2，1-e]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001162
-7-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c] 吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001161
步骤1)1-溴-2-萘甲酸乙酯
将1-溴-2-萘甲酸(2.00g，7.97mmol)溶于DMF(20mL)中，加入碳酸钾(3.31g，23.90mmol)和碘乙烷(0.96mL，12.00mmol)，室温反应过夜，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为淡黄色液体(2.12g，95％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：279.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(t，J＝7.1Hz，2H)，7.80-7.67(m，3H)， 4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2)1-甲基-2-萘甲酸乙酯
将1-溴-2-萘甲酸乙酯(100mg，0.36mmol)、三甲基环三硼氧烷(0.12mL，0.42mmol)、四(三苯基膦) 钯(43mg，0.04mmol)和碳酸钾(149mg，1.08mmol)加至反应瓶中，加入DMF(2mL)和水(0.1mL)，所得混合物于氮气保护下120℃反应5小时，停止加热，冷却至室温，加入水(5mL)，乙酸乙酯(5mL×3) 萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚)，得到标题化合物为淡黄色液体(53mg，69％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：215.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.23(d，J＝9.7Hz，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)， 7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68-7.62(m，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3)1-(溴甲基)2-萘甲酸乙酯
将1-甲基-2-萘甲酸乙酯(0.58g，2.70mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，加入NBS(0.58g，3.30mmol) 和AIBN(0.15g，0.90mmol)，氮气保护下加热至80℃搅拌反应3小时。停止加热，待反应液冷却至室温，加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(0.57g，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.04(s，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)， 7.79-7.73(m，1H)，7.71-7.68(m，1H)，5.51(s，2H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4)1-((苯硫基)甲基)-2-萘甲酸乙酯
将1-(溴甲基)-2-萘甲酸乙酯(0.57g，1.90mmol)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(0.40g，2.90 mmol)、中性氧化铝(0.24g，2.30mmol)和苯硫酚(0.24mL，2.30mmol)，氮气保护下室温搅拌反应1小时，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色液体(0.57g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.28(d，J＝9.4Hz，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)， 7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.38-7.29(m，4H)，7.27-7.23(m，1H)，5.07(s，2H)，4.26(q，J ＝7.1 Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤5)1-((苯硫基)甲基)-2-萘甲酸
将1-((苯硫基)甲基)-2-苯甲酸乙酯(0.57g，1.80mmol)溶于THF(10mL)和乙醇(5mL)中，将氢氧化钠(0.72g，18.00mmol)溶于水(10mL)中，并滴加到上述反应液中，所得混合物于45℃条件下反应过夜。加入饱和食盐水(40mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(0.35g，67％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：317.0[M+Na]+。
步骤6)苯并[b]萘并[2，1-e]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001171
-7-(13H)-酮
将1-((苯硫基)甲基)-2-萘甲酸(0.35g，1.20mmol)加至反应瓶中，加入多聚磷酸(5mL)，氮气保护，120℃条件下反应5小时，停止反应，冷却，将反应液加至冰水(10mL)中，搅拌，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.14g，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.51(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz， 1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.52-7.40(m，3H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，4.74(s，2H)。
步骤7)7，13-二氢苯并[b]萘并[2，1-e]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001172
-7-醇
将苯并[b]萘并[2，1-e]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001173
-7-(13H)-酮(0.13g，0.47mmol)溶于THF(4mL)和甲醇(2mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(0.18g，4.70mmol)，加完后0℃反应5分钟，转移至室温下反应1小时，加入水(20 mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体 (0.11g，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，2H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.4Hz，1H)，7.09-6.99(m，2H)，6.92(d，J＝7.5 Hz，1H)，6.50(d，J＝3.3Hz，1H)，6.31(d，J＝3.8Hz，1H)，5.02(dd，J＝37.7，14.3Hz，2H)。
步骤8)7-(苄基氧基)-12-(7，13-二氢苯并[b]萘并[2，1-e]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001182
-7-基)-3，4，12， 12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
将7，13-二氢苯并[b]萘并[2，1-e]硫杂卓-7-醇(18mg，0.06mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4] 噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(20mg，0.06mmol)加至微波管中，加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(质量分数50％，1mL)，氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2.5小时，将反应液滴加至冰水(3mL)，乙酸乙酯(3mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物为淡黄色固体(10mg，28％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：588.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)， 7.70-7.66(m，3H)，7.62-7.58(m，1H)，7.41(t，J＝7.1Hz，2H)，7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，7.29(q，J＝3.4Hz， 3H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06(d，J＝4.4Hz，1H)，6.68-6.67(m，1H)，6.46(d，J＝7.7Hz，1H)，5.86(d，J＝ 7.8Hz，1H)，5.68(d，J＝10.8Hz，1H)，5.50(d，J＝10.8Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.70(d，J＝13.4Hz，1H)，4.61(dd， J＝10.0，2.4Hz，1H)，4.45(d，J＝14.4Hz，1H)，3.88(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.8，3.1Hz，1H)， 3.40(dd，J＝13.9，7.2Hz，1H)，3.33(t，J＝12.2Hz，1H)，2.93-2.84(m，1H)。
实施例5 12-(7，13-二氢苯并[b]萘并[2，1-e]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001183
-7-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并 [2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001181
将7-(苄基氧基)-12-(7，13-二氢苯并[b]萘并[2，1-e]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001184
-7-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(29mg，0.05mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中，加入无水氯化锂 (32mg，0.75mmol)，氮气保护，100℃反应过夜。向反应液中加入水(5mL)，用1M稀盐酸调节反应液的 pH至6左右，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/冰乙酸(v/v/v)＝150/5/2)得到标题化合物为淡黄色固体(80mg，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：498.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：498.1488，(C28H24N3O4S)[M+H]+理论值：498.1488；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17-7.09 (m，2H)，6.85(t，J＝7.3Hz，1H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，6.21(d，J＝7.5Hz，1H)，5.86(d，J＝14.5Hz，1H)，5.46 (s，1H)，4.81(dd，J＝10.1，2.8Hz，1H)，4.70(d，J＝11.9Hz，1H)，4.51(d，J＝14.3Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.1，2.8 Hz，1H)，3.81(dd，J＝12.2，3.1Hz，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.50(t，J＝10.6Hz，1H)，3.08-2.99(m，1H)。
实施例6(R)-7-(苄氧基)-12-((S)-10，11-二氟-7，12-二氢苯并[e]萘并[1，2-b]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001192
-7-基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮和(S)-7-(苄氧基)-12-((R)-10，11-二氟-7，12-二氢苯并 [e]萘并[1，2-b]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001193
-7-基)-3，4，12，1a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的对映异构体混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001191
步骤1)3，4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯
将3，4-二氟-2-甲基苯甲酸(6.80g，0.40mol)溶于DMF(80mL)中，加入碳酸钾(16.50g，1.19mol)和碘乙烷(4.80mL，0.60mol)，室温反应过夜，向反应液中加入水(200mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色液体(7.58g，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.71(m，1H)，7.04(q，J＝8.8Hz，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，2.55(d，J＝ 2.7Hz，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2)2-(溴甲基)-3，4-二氟苯甲酸乙酯
将3，4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(7.58g，0.38mol)溶于四氯化碳(20mL)中，加入NBS(7.42g，0.42 mol)和过氧化苯甲酰(0.94g，3.80mmol)，氮气保护，78℃反应6小时。停止加热，待反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色液体(9.77g，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.83(ddd，J＝8.7，5.0，1.9Hz，1H)，7.20(q，J＝8.9Hz，1H)，5.03(d，J＝2.1Hz，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3)3，4-二氟-2-((萘-1-基硫基)甲基)苯甲酸乙酯
将2-(溴甲基)-3，4-二氟苯甲酸乙酯(100mg，0.36mmol)溶于DMF(2mL)中，加入碳酸钾(100mg， 0.72mmol)和萘-1-硫醇(0.06mL，0.40mmol)，氮气保护，45℃反应过夜，停止加热，冷却至室温，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为淡黄色液体(105mg，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90-7.80(m，2H)，7.65(ddd，J＝8.6，5.1，1.7 Hz，1H)，7.59-7.49(m，3H)，7.38-7.32(m，1H)，7.05(dd，J＝16.7，8.9Hz，1H)，4.60(d，J＝1.8Hz，2H)， 4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4)3，4-二氟-2-((萘-1-基硫基)甲基)苯甲酸
将3，4-二氟-2-((萘-1-基硫基)甲基)苯甲酸乙酯(220mg，0.61mmol)溶于THF(2mL)和甲醇(1mL) 中，将氢氧化钠(0.25g，6.30mmol)溶于水(2mL)中，加至上述反应液中，所得混合物于45℃条件下反应3小时，加入饱和食盐水(6mL)，用1N稀盐酸调节所得反应液的pH至6左右，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(166mg，82％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：331.1[M+H]+。
步骤5)10，11-二氟苯并[e]萘并[1，2-b]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001201
-7(12H)-酮
将3，4-二氟-2-((萘-1-基硫基)甲基)苯甲酸(51mg，0.15mmol)加至反应瓶中，加入多聚磷酸(1mL)，氮气保护，120℃条件下反应1小时，停止反应，冷却，将反应液加至冰水(10mL)中，搅拌，乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(20mg，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.46(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，4.30(s，2H)。
步骤6)10，11-二氟-7，12-二氢苯并[e]萘并[1，2-b]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001202
-7-醇
将10，11-二氟苯并[e]萘并[1，2-b]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001203
-7(12H)-酮(200mg，0.64mmol)溶于THF(2mL)和甲醇(2 mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(75mg，1.94mmol)，加完后0℃反应5分钟，转移至室温下反应1 小时，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)得到标题化合物为淡黄色固体(85mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.05(dd，J＝17.6，8.6Hz，1H)，6.61(d，J＝ 3.5Hz，1H)，4.52(d，J＝15.6Hz，1H)，4.25(d，J＝15.6，1H)，3.21(d，J＝4.3Hz，1H)。
步骤7)(R)-7-(苄氧基)-12-((S)-10，11-二氟-7，12-二氢苯并[e]萘并[1，2-b]硫 杂
Figure RE-GDA0002001347120001212
-7-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8- 二酮和(S)-7-(苄氧基)-12-((R)-10，11-二氟-7，12-二氢苯并[e]萘并[1，2-b]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001213
-7- 基)-3，4，12，1a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的对 映异构体混合物
将10，11-二氟-7，12-二氢苯并[e]萘并[1，2-b]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001214
-7-醇(11mg，0.03mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(10mg，0.03mmol)加至微波管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，1mL)，氮气鼓泡排空10分钟，封管，微波110℃反应2.5小时，将反应液滴加至冰水(2mL)，乙酸乙酯(2mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/ 甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(10mg，52％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：624.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.34(dd，J＝6.3，3.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝6.3，3.3Hz，1H)，7.65(s，1H)， 7.63(s，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(q，J＝8.6Hz，1H)，7.03 (dd，J＝8.5，3.9Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，1H)，5.63(d，J＝5.5Hz，1H)，5.61(d，J＝ 2.2Hz，1H)，5.49(d，J＝10.8Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.38(dd，J＝13.8，2.1Hz，1H)，4.70(dd，J＝13.5，1.9Hz， 1H)，4.53(dd，J＝9.9，2.9Hz，1H)，4.30(d，J＝13.8Hz，1H)，3.92(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.8， 3.2Hz，1H)，3.42-3.37(m，1H)，3.37-3.31(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)。
实施例7(R)-12-((S)-10，11-二氟-7，12-二氢苯并[e]萘并[1，2-b]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001215
-7-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4] 噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮和(S)-12-((R)-10，11-二氟-7，12-二氢苯并[e]萘并[1，2-b]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001216
-7-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的对映异构体混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001211
将7-(苄氧基)-12-(10，11-二氟-7，12-二氢苯并[e]萘并[1，2-b]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001217
-7-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的对映异构体混合物1，即实施例7所制备的化合物(64mg，0.10 mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中，加入无水氯化锂(66mg，1.54mmol)，氮气保护下加热至100℃反应过夜。向反应液中加入水(5mL)，用1M稀盐酸调节反应液的pH至6左右，过滤，滤饼用水(10mL) 洗涤，滤饼干燥，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/冰乙酸(v/v/v)＝150/10/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(40mg，73％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：534.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：534.1302，(C28H22F2N3O4S)[M+H]+理论值：534.1299；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.38-8.31(m，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.27-7.22 (m，2H)，7.18-7.06(m，2H)，6.91(d，J＝6.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，5.85(d，J＝6.3Hz，1H)，5.77(s，1H)， 5.32(d，J＝13.6Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.77(d，J＝13.7Hz，1H)，4.61(d，J＝7.7Hz，1H)，4.31(d，J＝13.8Hz，1H)， 3.88(d，J＝7.9Hz，1H)，3.76-3.71(m，1H)，3.51(t，J＝10.4Hz，1H)，2.86(t，J＝11.3Hz，1H)。
实施例8 7-(苄基氧基)-12-(二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure RE-GDA0002001347120001222
-11-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并 [2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001221
步骤1)2-(苯硫基)苯胺
将2-氨基苯硫酚(5.00g，39.94mmol)、碳酸钾(6.07g，43.90mmol)、碘苯(8.15g，39.90mmol)、铁粉 (670mg，12.00mmol)和铜粉(761mg，11.97mmol)混合于DMF(30mL)中，氮气保护下加热至120℃搅拌反应3小时。停止反应，用硅藻土进行过滤，然后用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为油状液体(7.96g，99.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：202.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.98(s，1H)，5.11(s，2H)，0.31(s，9H)。
步骤2)苯基(2-(苯硫基)苯基)氨基甲酸酯
将2-(苯硫基)苯胺(7.66g，38.10mmol)溶解于甲苯(50mL)中，冷却至4℃，然后将氯甲酸苯酯(7.15 g，45.70mmol)溶解于甲苯(30mL)，将所得氯甲酸苯酯甲苯溶液(15mL)缓慢滴加到2-(苯硫基)苯胺甲苯溶液中，继续搅拌5分钟，再将氢氧化钠(14.00g，28.5mmol)和碳酸钠(3.53g，33.30mmol)溶解到水(15 mL)中，所得的溶液和剩余的氯甲酸苯酯甲苯溶液(15mL)一起缓慢的滴加到上述反应液中，滴加完毕继续在4℃下搅拌反应1.5小时。停止反应，加乙酸乙酯(30mL)到反应液中萃取，水相用乙酸乙酯(10mL) 洗涤，合并的有机相依次用1N稀盐酸(30mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(12.20g，99.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：322.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(d，J＝7.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.50(m，1H)，7.46 (t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，2H)，7.31(t，J＝7.7Hz，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.16(t，J＝7.0Hz， 5H)。
步骤3)二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure RE-GDA0002001347120001231
-11(10H)-酮
将P2O5(9.13g，64.34mmol)混悬于甲磺酸(30mL)中，将上述混合物加热至80℃，待固体完全熔融，再将苯基(2-(苯硫基)苯基)氨基甲酸酯(10.34g，32.17mmol)加入其中，所得混合物升温至110℃并搅拌反应2.5小时。向反应液加入水(80mL)中，析出大量的固体，减压过滤，用水(60mL)洗涤，再用石油醚(60 mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为暗白色固体(7.03g，96％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：228.0[M+H]+。
步骤4)11-氯二苯并[b，f][1，4]硫氮平
将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure RE-GDA0002001347120001232
-11(10H)-酮(700mg，3.08mmol)溶解于三氯氧磷(10mL)中，再量取 N，N-二甲基苯胺(0.59mL，4.7mmol)加入其中，置于120℃条件下反应3小时。停止反应，减压浓缩，然后加入二氯甲烷(30mL)，再加入冰水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为黄色固体(470mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.77(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.49-7.28(m，6H)，7.22-7.16(m，1H)。
步骤5)7-(苄基氧基)-12-(二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure RE-GDA0002001347120001233
-11-基)-3，4，12，12a-四 氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
将7-(苄氧基)-12-(10，11-二氟-7，12-二氢苯并[e]萘并[1，2-b]硫杂
Figure RE-GDA0002001347120001234
-7-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(25mg，0.07mmol)溶解于DMSO(8mL)中，氮气保护，再将碳酸钾(22mg，0.16mmol)加入其中，室温下搅拌15分钟，然后再将11-氯二苯并[b，f][1，4]硫氮平(20mg，0.08 mmol)的DMSO(3mL)溶液加入到反应体系，继续搅拌30分钟，然后加热至80℃继续搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到水(30mL)中淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL×3) 洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为浅白色固体(19mg，46％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：537.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝6.1Hz， 2H)，7.59(t，J＝6.7Hz，1H)，7.48(d，J＝6.9Hz，2H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31-7.24(m，4H)，7.15(t，J＝ 7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，6.48(d，J＝7.7Hz，1H)，5.13(q，J＝10.7Hz，2H)，4.84(d，J＝7.8Hz，1H)， 4.32(d，J＝12.7Hz，1H)，3.65(t，J＝10.5Hz，2H)，3.51(s，1H)，3.35-3.30(m，1H)，3.09(t，J＝6.9Hz，1H)。
实施例9 12-(二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure RE-GDA0002001347120001235
-11-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并 [2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001241
将7-(苄基氧基)-12-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
Figure RE-GDA0002001347120001243
-11-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(80mg，0.15mmol)和氯化锂(65mg，1.5mmol)混合于DMSO(5mL)中，氮气保护下加热至110℃搅拌反应过夜。将反应液加入到水(10mL)中淬灭反应，然后用0.5M HCl调节反应液的pH至6，搅拌10分钟，然后用2-MeTHF(10mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为灰白色固体 (29mg，43％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：447.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：447.1118，(C23H19N4O4S)[M+H]+理论值：447.1127；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.06(s，1H)，7.95(s，1H)，7.67(s，3H)，7.44(s，2H)，7.27(s，1H)，7.14 (s，1H)，6.80(s，1H)，4.99(s，1H)，4.39(s，1H)，4.23(s，1H)，3.71(d，J＝14.9Hz，1H)，3.25(s，1H)，3.17(s，1H)， 1.99(s，1H)。
实施例10(12aR)-12-((8R)-4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]恶嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮及(12aS)-12-((8S)-4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚 [1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]恶嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001242
步骤1)3-(2，3-二氟苯基)噻吩的合成
将2，3-二氟溴苯(5.01g，26.00mmol)、3-噻吩硼酸(3.98g，31.10mmol)、双三苯基膦二氯化钯(1.85g，2.61mmol)和碳酸钠(8.33g，77.80mmol)加至反应瓶中，向其中加入THF(100mL)和水(10mL)，所得混合物在氮气保护下升温至75℃，反应过夜。停止反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，所得滤液减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，得到标题化合物为淡黄色液体(4.06g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95-7.91(m，1H)，7.71(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.42-7.33(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)。
步骤2)2-溴-3-(2，3-二氟苯基)噻吩的合成
将3-(2，3-二氟苯基)噻吩(4.06g，20.70mmol)溶于DMF(80mL)中，将NBS(5.53g，30.40mmol)的 DMF(20mL)溶液滴加至反应液中，所得混合物室温反应3小时，停止反应，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL× 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为纯石油醚)，得到标题化合物为淡黄色液体(5.45g，96％)。
步骤3)2-(3-(2，3-二氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-3-(2，3-二氟苯基)噻吩(5.45g，19.80mmol)、苯甲酸甲酯-2-硼酸(7.15g，39.70mmol)、双三苯基膦二氯化钯(1.43g，2.02mmol)和碳酸钾(8.38g，59.40mmol)加至反应瓶中，向其中加入THF(50mL) 和水(5mL)，所得混合物在氮气保护下，75℃反应过夜，停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(3.06g，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.73(d，J＝5.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.58(td，J＝7.6，1.3 Hz，1H)，7.47(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.26(m，1H)，7.23(dd，J＝5.2，1.7Hz， 1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.85-6.81(m，1H)，3.48(s，3H).
步骤4)2-(3-(2，3-二氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
将2-(3-(2，3-二氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(3.06g，9.26mmol)溶于THF(30mL)和甲醇(10mL) 中，然后将氢氧化钠(3.71g，92.80mmol)溶于水(30mL)中并加至上述反应液中，所得混合物于50℃反应过夜。停止反应，向反应液中加入饱和食盐水(50mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(2.92g，99％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：317.0[M+H]+。
步骤5)4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
将2-(3-(2，3-二氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(1.01g，3.19mmol)加至反应瓶中，向其中加入多聚磷酸(20 mL)，所得混合物在氮气保护下，130℃条件下反应4小时。停止反应，冷却，将反应液加至冰水(100mL) 中，搅拌10分钟，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(0.46 g，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(t，J＝6.9Hz，2H)，7.68(t，J＝6.0Hz，2H)，7.62(t，J＝7.1Hz，2H)。
步骤6)4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮(0.46g，1.50mmol)溶于THF(10mL)和甲醇 (5mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(0.61g，16.00mmol)，加完后的混合物在0℃下反应5分钟，再转移至室温下反应1小时，停止反应，向反应液中加入水(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(0.45g，97％)。 MS(ESI，pos.ion)m/z：323.0[M+Na]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.81(d，J＝5.3Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.4，4.1Hz， 2H)，7.55-7.44(m，3H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，6.44(d，J＝4.3Hz，1H)，5.00(d，J＝4.1Hz，1H)。
步骤7)7-(苄基氧基)-12-(4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8- 基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的 合成
将4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇(345mg，1.15mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(250mg，0.76mmol)加至封管中，再向其中加入 1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，10mL)，吹入氮气，密封封管，升温至100℃反应2小时，将反应液滴加至冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(174mg，37％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：610.0[M+H]+。
步骤8)(12aR)-12-((8R)-4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8- 基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]恶嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8- 二酮及(12aS)-12-((8S)-4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟 基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]恶嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮混合 物的合成
将7-(苄基氧基)-12-(4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(174mg，0.29mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中，加入无水氯化锂(123mg，2.87mmol)，所得混合物在氮气保护下，100℃反应过夜。停止反应，向反应液中加水(10 mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(洗脱剂为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝12/13)分离纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(45mg，30％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：520.3[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：520.1131，(C27H20F2N3O48)[M+H]+，理论值：520.1143；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝5.4Hz，1H)，7.53(d，J＝5.3Hz， 1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.14(s，2H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.48(d，J＝7.4Hz，1H)，6.14(d，J＝7.4Hz，1H)，5.44(s，1H)，4.60(d，J＝13.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝9.8，2.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝11.9， 2.6Hz，1H)，3.42-3.28(m，2H)，3.20(t，J＝10.5Hz，1H)，3.01-2.90(m，1H)。
实施例11 12-(11，12-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001271
步骤1)3-苯基噻吩的合成
将溴苯(5.01g，31.90mmol)、3-噻吩硼酸(4.90g，38.30mmol)、双三苯基膦二氯化钯(2.26g，3.19mmol) 和碳酸钠(10.21g，95.40mmol)加至反应瓶中，再加入THF(100mL)和水(10mL)，所得混合物在氮气保护下75℃反应过夜，停止反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，所得滤液减压浓缩，浓缩后所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，得到标题化合物为淡黄色液体(4.97g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.45-7.39(m， 4H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H).
步骤2)2-溴-3-苯基噻吩的合成
将3-苯基噻吩(501mg，3.13mmol)溶于DMF(5mL)中，将NBS(680mg，3.74mmol)的DMF(2mL) 溶液滴加至反应液中，所得混合物在室温下反应3小时，停止反应，然后加入饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL) 淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，纯化后得到标题化合物为淡黄色液体(702mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.59(m，2H)，7.47(m，2H)，7.40(m，1H)，7.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.07(d， J＝5.6Hz，1H)。
步骤3)4，4，5，5-四甲基-2-(3-苯基噻吩-2-基)-1，3，2-二氧杂硼环戊烷的合成
将2-溴-3-苯基噻吩(3.00g，12.50mmol)溶于无水THF(50mL)中，所得混合物在氮气保护下，降温至-78℃，然后缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M，5.50mL，14.00mmol)，滴加完毕后所得的混合物于 -78℃反应2小时，然后滴加2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(3.05g，16.40mmol)，滴加完毕所得混合物于-78℃反应3小时，转移至室温反应4小时。停止反应，向反应液中加水(50mL)，搅拌10分钟，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，纯化后得到标题化合物为黄色油状物(3.04g，85％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：287.0[M+H]+。
步骤4)3，4-二氟-2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸乙酯的合成
将3，4-二氟-2-溴苯甲酸乙酯(2.80g，10.60mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(3-苯基噻吩-2-基)-1，3，2-二氧杂硼环戊烷(3.04g，10.60mmol)、双三苯基膦二氯化钯(0.75g，1.10mmol)和碳酸钾(4.48g，31.80mmol)加至反应瓶中，加入THF(60mL)和水(6mL)，所得混合物在氮气保护下，75℃反应过夜，停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，所得滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(2.00g，55％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：345.1[M+H]+。
步骤5)3，4-二氟-2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸的合成
将3，4-二氟-2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸乙酯(2.00g，5.81mmol)溶于THF(15mL)和甲醇(10mL) 中，将氢氧化钠(2.331g，58.30mmol)溶于水(15mL)中并加至上述反应液中，所得混合物于60℃条件下反应过夜，停止反应，向反应液中加入饱和食盐水(50mL)，然后用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体3，4- 二氟-2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸(1.80g，98％)。
MS(ESI，neg.ion)m/z：315.0[M-H]-。
步骤6)11，12-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
将3，4-二氟-2-(3-苯基噻吩-2-基)苯甲酸(40mg，0.13mmol)加至反应瓶中，加入多聚磷酸(1mL)，所得混合物在氮气保护下，于120℃反应2小时，停止反应，冷却，将反应液加至冰水(10mL)中，搅拌10 分钟，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(15mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.04(d，J＝5.4Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.70 -7.64(m，3H)，7.64-7.60(m，1H).
步骤7)11，12-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将11，12-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮(0.14g，0.47mmol)溶于THF(5mL)和甲醇 (2mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(0.18g，4.70mmol)，加完后的混合物于0℃反应5分钟，然后转移至室温下反应30分钟，停止反应，向反应液中加入水(10mL)，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3) 萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(0.13g， 92％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.96(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65-7.55(m，3H)， 7.55-7.49(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)，6.42(d，J＝4.2Hz，1H)，4.98(d，J＝3.5Hz， 1H).
步骤8)7-(苄基氧基)-12-(11，12-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩- 8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮 的合成
将11，12-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇(166mg，0.55mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a- 四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(120mg，0.37mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，6mL)，吹入氮气，密封封管，升温至100℃反应2小时。停止反应，将反应液滴加至冰水(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(100mg，45％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：610.1[M+H]+。
步骤9)12-(11，12-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基-7-羟基3， 4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的合成
将7-(苄基氧基)-12-(11，12-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(100mg，0.16mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中，向其中加入无水氯化锂(71mg，1.66mmol)，所得混合物在氮气保护下，100℃反应过夜。停止反应，向反应液中加水(10mL)，再用1N稀盐酸调节pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/醋酸(v/v/v)＝150/5/2)分离纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(50mg，59％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：520.3[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：520.1153，(C27H20F2N3O4S)[M+H]+，理论值：520.1143；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.80-7.65(m，2H)，7.62-7.43(m，3H)，7.12-6.76(m，2H)，6.57-6.36 (m，1H)，6.20(d，J＝7.3Hz，1H)，6.12(d，J＝7.4Hz，1H)，5.42(d，J＝4.4Hz，1H)，4.59(t，J＝13.0Hz，1H)， 4.30-4.19(m，1H)，3.81-3.69(m，1H)，3.37-3.26(m，2H)，3.17(q，J＝10.1Hz，1H)，2.96-2.88(m，1H).
实施例12(12aR)-12-((8R)-4，5-二氟-2-苯基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮及(12aS)-12-((8S)-4，5-二氟-2-苯基-8H-二苯并 [3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001301
步骤1)2-溴-4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
称量4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮(50mg，0.17mmol)溶解于DMF(3mL)中，置于室温下搅拌，再量取NBS(32mg，0.18mmol)的DMF(3mL)溶液加入到上述反应液中，所得混合物置于室温下反应48小时。停止反应，将反应液加入到水(25mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)，纯化后得到标题化合物为固体化合物(51mg，80.66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.86-7.81(m，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.6，6.6Hz，3H)， 7.54(dd，J＝10.7，4.2Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H).
步骤2)2-苯基-4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
分别称量2-溴-4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮(130mg，0.34mmol)、苯硼酸(67mg， 0.55mmol)、碳酸钾(142mg，1.0mmol)和二三苯基膦二氯化钯(24mg，0.03mmol)混合于四氢呋喃(15 mL)和水(1mL)中，所得混合物在氮气保护下，于70℃反应25小时。停止反应，反应液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂为PE/EA(v/v)＝15/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(77mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.85(dd，J＝7.4，3.3Hz，3H)，7.71(d，J＝7.2Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.7，5.3 Hz，2H)，7.53(dd，J＝11.5，4.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.4Hz，2H)，7.38(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H).
步骤3)4，5-二氟-2-苯基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将2-苯基-4，5-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮(80mg，0.21mmol)溶解于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中，然后加入硼氢化钠(42mg，1.1mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应15分钟。停止反应，将反应液加入到饱和氯化铵溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂为PE/EA (v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(83mg，103％)。
步骤4)7-(苄基氧基)-12-(4，5-二氟-2-苯基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b] 噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8- 二酮的合成
将4，5-二氟-2-苯基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇(80mg，0.21mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8二酮(69mg，0.21mmol)加入至封管中，然后加入T3P(50mass％乙酸乙酯溶液)(3mL，5.0mmol，50mass％)，密封，所得混合物置于100℃油浴锅中反应1小时，停止反应。将反应液加入到水(15mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂为PE/EA(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(31mg，21％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：686.2[M+H]+。
步骤5)(12aR)-12-((8R)-4，5-二氟-2-苯基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻 吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三 嗪-6，8-二酮及(12aS)-12-((8S)-4，5-二氟-2-苯基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻 吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三 嗪-6，8-二酮的混合物的合成
将7-(苄基氧基)-12-(4，5-二氟-2-苯基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4] 噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(78mg，0.11mmol)和氯化锂(48mg，1.1mmol)混合于 DMAc(8mL)中，所得混合物在氮气保护下，于110℃下搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到水(10mL) 中淬灭反应，然后用0.5MHCl调节pH值，使得反应呈弱酸性，搅拌10分钟，然后用2-MeTHF(10mL×3) 萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经 LUNA制备柱(洗脱剂为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝12/13)分离纯化，得到标题化合物为淡黄色固体 (45mg，66％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：596.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：596.1444，(C33H23F2N3O4S)[M+H]+，理论值：596.1456；
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)7.85(d，J＝5.5Hz，2H)，7.77(d，J＝7.2Hz，3H)，7.557.45(m，4H)，7.42 (d，J＝7.3Hz，1H)，7.31(d，J＝6.7Hz，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，1H)，6.54(d，J＝7.6Hz，1H)，6.09(d，J＝7.5Hz， 1H)，5.41(d，J＝30.4Hz，1H)，4.63(d，J＝12.1Hz，1H)，4.33(dd，J＝9.9，3.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝12.0，2.9Hz， 1H)，3.44-3.31(m，2H)，3.20(t，J＝10.6Hz，1H)，3.09-2.90(m，1H)。
实施例13(R)-7-羟基-12-((s)-5-(三氟甲氧基)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(13-1)和(R)-7-羟基-12-((R)-5-(三氟甲氧基)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮 (13-2)
Figure RE-GDA0002001347120001311
步骤1)(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1- f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的合成
Figure RE-GDA0002001347120001321
标题化合物参考专利申请WO 2017221869中公开的合成方法制备得到。
步骤2)3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩的合成
将3-三氟甲氧基溴苯(1.00g，4.15mmol)、3-噻吩硼酸(584mg，4.56mmol)、四三苯基膦钯 (247mg，0.21mmol)和碳酸钠(1.32g，12.40mmol)加至反应瓶中，再向反应瓶中加入DMF(20mL)和水 (3mL)，反应液在氮气保护下于85℃反应过夜。停止反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，纯化后得到标题化合物为淡黄色液体(670 mg，66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.8，1.2Hz，1H)，7.47(d，J＝3.2Hz， 1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.19(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H).
步骤3)2-溴-3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩的合成
将3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩(670mg，2.74mmol)溶于DMF(10mL)中，将NBS(463mg，2.60mmol)的 DMF(10mL)溶液滴加至上述溶液中，所得混合物于室温反应3小时。停止反应，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，纯化后得到标题化合物为淡黄色液体(863mg，97％)。
步骤4)2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩(817mg，3.23mmol)、苯甲酸甲酯-2-硼酸(1.01g，3.87mmol)、双三苯基膦二氯化钯(228mg，0.32mmol)和碳酸钾(1.47g，10.60mmol)加至反应瓶中，向其中加入THF(50mL) 和水(5mL)，所得混合物在氮气保护下，于75℃反应过夜。停止加热，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v) ＝10/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(245mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.41(dd，J＝12.9，6.5Hz， 3H)，7.23-7.21(m，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝10.9Hz，2H)，3.58(s，3H)。
步骤5)2-(3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
将2-(3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(5.18g，13.70mmol)溶于THF(30mL)和甲醇(10mL) 中，将氢氧化钠(2.19g，54.80mmol)溶于水(30mL)中并加至上述反应液中，所得混合物于50℃下反应过夜。停止反应，向反应液中加入饱和食盐水(50mL)，并用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(4.98g，99％)。
MS(ESI，neg.ion)m/z：363.1[M-H]-。
步骤6)3-三氟甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
将2-(3-(3-三氟甲氧苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(1.12g，3.07mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后缓慢加入草酰氯(0.52mL，6.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应完全后，将反应液减压浓缩，然后再向其中加入二氯甲烷(10mL)和氯化铝(820mg，6.14mmol)，所得混合物在室温下继续搅拌8分钟。停止反应，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂为PE/DCM(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为浅黄色固体(679mg，63.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz， 1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.57-7.52(m，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H).
步骤7)3-三氟甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将3-三氟甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮(1.70g，4.91mmol)溶于THF(10mL)和甲醇(5mL)中，冷却至0℃，再分批加入硼氢化钠(1.93g，49.10mmol)，加完后的混合物于0℃反应5分钟，然后转移至室温下反应1小时。停止反应，向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(1.68g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.87(dd，J＝11.6，8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(dt，J＝13.9， 6.4Hz，4H)，7.38(s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，5.36(s，1H).
步骤8)(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-(三氟甲氧基)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚 [1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三 嗪-6，8-二酮的合成
将3-三氟甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇(150mg，0.43mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(155mg，0.47mmol)加至封管中，然后向其中加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，10mL)，吹入氮气，密封封管，加热至 110℃反应2小时。停止反应，将反应液滴加至冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(160mg， 56％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：658.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(d，J＝7.3Hz，1H)， 7.52-7.42(m，4H)，7.42-7.32(m，3H)，7.29(s，1H)，7.15-6.88(m，1H)，6.68-6.61(m，1H)，6.24(m，1H)， 5.74-5.58(m，2H)，5.45(dd，J＝10.9，3.8Hz，1H)，5.37(d，J＝7.7Hz，1H)，4.61(dd，J＝13.3，2.8Hz，1H)，4.03 (d，J＝8.7Hz，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.21(m，2H)，2.99(t，J＝10.4Hz，1H)，2.80(td，J＝14.7，3.4Hz，1H).
步骤9)(R)-7-羟基-12-((S)-5-(三氟甲氧基)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b] 噻吩-8-基)-3，4，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6， 8-二酮(13-1)以及(R)-7-羟基-12-((R)-5-(三氟甲氧基)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2- b]噻吩-8-基)-3，4，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪- 6，8-二酮(13-2)的合成
将(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-三氟甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(180mg，0.27mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4 mL)中，加入无水氯化锂(116mg，2.74mmol)，所得混合物在氮气保护下升温至100℃反应过夜。停止反应，往反应液中加水(10mL)，然后用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝12/13)分离纯化，分别得到标题化合物(13-1)为淡黄色固体 (18mg，12％)和标题化合物(13-2)为淡黄色固体(17mg，10％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：568.2[M+H]+；
(R)-7-羟基-12-((S)-5-(三氟甲氧基)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(13-1)
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：568.1154，(C28H21F3N3O5S)[M+H]+，理论值：568.1166；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.49-7.41 (m，2H)，7.32(s，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.32(d，J＝7.7Hz，1H)，5.67(d，J＝7.7 Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.61(d，J＝13.1Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，2.9Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.9，2.7Hz，1H)， 3.35(dd，J＝13.8，6.1Hz，2H)，3.20(t，J＝10.5Hz，1H)，2.96-2.85(m，1H)；
(R)-7-羟基-12-((R)-5-(三氟甲氧基)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(13-2)
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：568.1171，(C28H21F3N3O5S)[M+H]+，理论值：568.1166；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59-7.44(m，6H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.23(d，J＝7.6Hz，1H)，5.70(d，J＝7.6Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.59(d，J＝13.0Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.8，3.0Hz， 1H)，3.72(dd，J＝11.8，2.6Hz，1H)，3.35(dd，J＝14.3，6.4Hz，2H)，3.22(t，J＝10.5Hz，1H)，2.95-2.83(m， 1H)。
实施例14(R)-12-((S)-2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(14-1)以及(R)-12-((R)-2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(14-2)
Figure RE-GDA0002001347120001351
步骤1)2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
将6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮(703mg，2.50mmol)溶解于DMF(5mL)中，所得混合物在氮气保护下置于室温下搅拌溶清，然后将NCS(683mg，5.01mmol)的DMF(0.6mL)溶液滴加到其中，置于室温下搅拌反应3小时，然后升温至40℃继续反应23小时。停止反应，将反应液加入到饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)中，再加入乙酸乙酯(30mL)搅拌10分钟，过滤，得到标题化合物为浅黄色固体(663 mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.91(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.62(ddd，J＝6.6，5.9，2.0Hz， 2H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.31(s，1H).
步骤2)2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮(50mg，0.16mmol)溶于THF(10mL)和甲醇(5 mL)中，所得混合物冷却至0℃，再分批加入硼氢化钠(31mg，0.78mmol)，加完后在0℃下反应5分钟，然后转移至室温下反应1小时。停止反应，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(38mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝5.4Hz，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.49 (t，J＝7.7Hz，2H)，7.42(d，J＝7.3Hz，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.14(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.49(d，J＝ 4.3Hz，1H)，5.11(d，J＝4.1Hz，1H).
步骤3)(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b] 噻吩-8-基)-3，4，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6， 8-二酮的合成
将2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇(150mg，0.43mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a- 四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(170mg，0.52mmol)加至封管中，再加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，10mL)，吹入氮气，密封封管，加热至110℃反应2小时。停止反应，将反应液滴加至冰水(30mL)中，所得混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(181mg，61％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：626.0[M+H]+。
步骤4)(R)-12-((S)-2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)- 7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮 (14-1)以及(R)-12-((R)-2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟 基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(14- 2)的合成
将(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4] 噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(150mg，0.24mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中，加入无水氯化锂(101mg，2.38mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至100℃反应过夜。停止反应，向反应液中加水(10mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA 制备柱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝12/13)分离纯化，分别得到标题化合物(14-1)为淡黄色固体 (30mg，23％)和标题化合物(14-2)为淡黄色固体(30mg，23％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：536.0[M+H]+；
(R)-12-((S)-2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(14-1)
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：536.0857，(C27H20ClFN3O4S)[M+H]+，理论值：536.0847；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.66(dd，J＝8.0，5.5Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.4 Hz，1H)，7.31-7.20(m，4H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.34(d，J＝7.6Hz，1H)，5.65(d，J＝7.6Hz，1H)，5.38(s， 1H)，4.63(d，J＝13.3Hz，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.75(d，J＝10.0Hz，1H)，3.35(m，3H)，2.95(t，J＝11.1Hz， 1H).
(R)-12-((R)-2-氯-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c] 吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(14-2)
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：536.0855，(C27H20ClFN3O4S)[M+H]+，理论值：536.0847；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61-7.44(m，4H)，7.35(s，1H)，7.13(dd，J＝ 11.0，5.1Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，5.72(d，J＝7.7Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.59(d， J＝13.4Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.5，5.7Hz，1H)，3.73(d，J＝11.7Hz，1H)，3.48-3.22(m，3H)，2.88(dm，1H).
实施例15(12aR)-12-(2-氯-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001371
步骤1)2-氯-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇(59mg，0.22mmol)溶于DMF(10mL)中，再称量NCS(61 mg，0.45mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌4小时左右。停止反应，向反应液中加入硫代硫酸钠溶液(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝ 20/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(31mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.84(d，J＝7.5Hz，2H)，7.49-7.43(m，4H)，7.36-7.31(m，2H)，7.30(s， 1H)，5.35(d，J＝4.5Hz，1H).
步骤2)(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(2-氯-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩- 8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮 的合成
将2-氯-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇(150mg，0.50mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(18mg，0.55mmol)加至封管中，再加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，10mL)，吹入氮气，密封封管，加热至110℃反应2小时，将反应液滴加至冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(293mg，96％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：608.2[M+H]+。
步骤3)(12aR)-12-(2-氯-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基- 3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的合成
将(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(2-氯-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(293mg，0.48mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中，加入无水氯化锂(204mg，4.82mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至100℃反应过夜。停止反应，向反应液中加水(10mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝12/13)分离纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(11mg，4.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：518.0[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：518.0953，(C27H20ClN3O4S)[M+H]+，理论值：518.0941；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.67-7.54(m，2H)，7.43(d，J＝28.3Hz，4H)，6.98(m，1H)，6.28(m， 1H)，5.65(s，1H)，5.44(s，1H)，5.40-5.20(m，1H)，4.60(d，J＝9.8Hz，1H)，4.14(d，J＝7.3Hz，1H)，3.72(d，J＝ 10.5Hz，1H)，3.39(m，2H)，3.24(s，1H)，2.81(m，1H)，2.04(d，J＝15.5Hz，1H).
实施例16(R)-12-((S)-5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(16-1)以及(R)-12-((R)-5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并 [3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(16-2)
Figure RE-GDA0002001347120001381
步骤1)5-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲 酯的合成
将5-甲氧基-2-溴苯甲酸甲酯(300mg，1.22mmol)、二茂铁二氯化钯(184mg，0.24mmol)、醋酸钾(360 mg，3.67mmol)和联硼酸频那醇酯(491mg，1.84mmol)加入到圆底烧瓶中，然后加入二氧六环(15mL)，所得混合物在氮气保护下，加热至80℃反应1小时。停止反应，过滤，所得滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化洗脱剂为PE/EA(v/v)＝15/1)，纯化后得到标题化合物为无色液体(293mg，82％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：293.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.84(s， 3H)，1.40(s，12H).
步骤2)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-3-(3-氟苯基)噻吩(3.00g，11.66mmol)、5-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯甲酸甲酯(5.11g，17.50mmol)、双三苯基膦二氯化钯(830mg，1.17mmol)和碳酸钾(5.32g，38.50 mmol)加至反应瓶中，然后加入THF(50mL)和水(5mL)，所得混合物在氮气保护下加热至75℃反应过夜。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(2.04g， 51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.37(d，J＝5.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.22-7.16(m，2H)，7.02(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.0，7.9Hz，2H)，3.87(s， 3H)，3.60(s，3H).
步骤3)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-5-甲氧基苯甲酸的合成
将2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.04g，5.96mmol)溶于THF(30mL)和甲醇(10 mL)中，将氢氧化钠(953mg，23.80mmol)溶于水(30mL)中并加至上述反应液中，所得混合物于50℃下反应过夜，停止反应，向反应液中加入饱和食盐水(50mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(1.69g，86％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：327.0[M-H]+。
步骤4)5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
将2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-5-甲氧基苯甲酸(1.64g，4.99mmol)置于PPA(13mL)中，所得混合物加热至130℃反应一小时。停止反应，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为PE/DCM(v/v)＝3/1)，纯化后得到标题化合物为浅黄色固体(241mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95(dd，J＝8.7，6.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.38(m，4H)， 7.24-7.16(m，2H)，3.94(s，3H).
步骤5)5-氟-10-甲氧基-RH-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-R-醇的合成
将5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮(241mg，0.78mmol)溶于THF(10mL)和甲醇(5mL)中，所得混合物冷却至0℃，再分批加入硼氢化钠(306mg，7.77mmol)，加完后于0℃反应5 分钟，然后转移至室温下反应1小时。停止反应，向反应液中加入水(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL ×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体 (240mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.79(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝5.7Hz， 3H)，7.21(dd，J＝9.7，2.4Hz，1H)，7.13(td，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.34(s，1H)，3.89 (s，3H).
步骤6)(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚 [1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4] 三嗪-6，8-二酮的合成
将5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇(157mg，0.50mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(150mg，0.46mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，10mL)，吹入氮气，密封封管，加热至110℃反应2 小时。将反应液滴加至冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(281mg，99％)。
步骤7)(R)-12-((S)-5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8- 基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8- 二酮(16-1)以及(R)-12-((R)-5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8- 基)-7-羟基3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8- 二酮(16-2)的合成
将(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4-4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(110mg，0.18mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4mL) 中，加入无水氯化锂(75mg，1.77mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至100℃反应过夜。停止反应，向反应液中加水(10mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA 制备柱(洗脱剂为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝12/13)分离纯化，分别得到标题化合物(16-1)为淡黄色固体(8mg，9％)和标题化合物(16-2)为淡黄色固体(16mg，17％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：532.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：532.1356，532.1354，(C28H22FN3O5S)[M+H]+，理论值：532.1342；
(R)-12-((S)-5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(16-1)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝15.9，10.7Hz，4H)，7.21-7.07(m， 1H)，7.00-6.93(m，1H)，6.48(d，J＝13.9Hz，2H)，5.96(d，J＝6.8Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.60(d，J＝11.9Hz， 1H)，4.20(d，J＝7.0Hz，1H)，3.90(d，J＝2.8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.413.29(m，2H)，3.19(t，J＝10.4Hz，1H)， 2.99-2.87(m，1H).
(R)-12-((R)-5-氟-10-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(16-2)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝10.6，5.3Hz，2H)，7.36(d，J＝9.4 Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝15.0，5.5Hz，3H)，6.29(d，J＝7.4Hz，1H)，5.86(d，J＝7.2 Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.62(d，J＝13.5Hz，1H)，4.28(dd，J＝9.9，2.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.74(d，J＝11.8Hz， 1H)，3.44-3.30(m，2H)，3.20(t，J＝10.5Hz，1H)，3.02-2.89(m，1H).
实施例17(R)-12-((S)-5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(17-1)以及(R)-12-((R)-5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚 [1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(17-2)
Figure RE-GDA0002001347120001411
步骤1)4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的 合成
将4-氟-2-溴苯甲酸甲酯(300mg，1.29mmol)、二茂铁二氯化钯(194mg，0.26mmol)、醋酸钾(379mg， 3.86mmol)和联硼酸频那醇酯(413mg，1.55mmol)混合于二氧六环(15mL)中，所得混合物在氮气保护下加热至80℃反应1小时。停止反应。过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂为PE/EA(v/v) ＝15/1)，纯化后得到标题化合物为无色油状物(287mg，80％)
MS(ESI，pos.ion)m/z：281.2[M+I]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.93(dd，J＝8.6，5.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.08-7.01(m， 1H)，3.87(s，3H)，1.39(s，12H).
步骤2)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-4-氟-苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-3-(3-氟苯基)噻吩(100mg，0.39mmol)、4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(163mg，0.58mmol)、双三苯基膦二氯化钯(27mg，0.38mmol)和碳酸钾(177mg，1.28mmol)加至反应瓶中，再向其中加入THF(50mL)和水(5mL)，所得混合物在氮气保护下，加热至75℃反应过夜。停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(51mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.79(dd，J＝8.7，5.9Hz，1H)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)， 7.14(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.11-7.03(m，3H)，7.03-6.97(m，1H)，3.61(s，3H).
步骤3)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-4-氟苯甲酸的合成
将2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-4-氟苯甲酸甲酯(3.06g，9.26mmol)溶于THF(30mL)和甲醇(10mL) 中，将氢氧化钠(1.48g，37.00mmol)溶于水(30mL)中并加至上述反应液中，所得混合物于50℃下反应过夜，停止反应，将反应液加入饱和食盐水(50mL)中，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，纯化后得到淡黄色固体2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-4-氟苯甲酸(2.63g，90％)。
MS(ESI，neg ion)m/z：315.0[M-H]-
步骤4)5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
将2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-4-氟苯甲酸(2.36g，7.46mmol)置于PPA(13mL)中，所得混合物置于160℃油浴锅中加热反应一小时。停止反应，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE/DCM(v/v)＝3/1)，纯化后得到标题化合物为浅黄色固体(450 mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.97(dt，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.55-7.44(m，4H)，7.25-7.17(m，2H).
步骤5)5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-酮(450mg，1.51mmol)溶于THF(10mL)和甲醇 (5mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(594mg，15.07mmol)，加完后在0℃下反应5分钟，再将反应液转移至室温下反应1小时。停止反应，向反应液中加入水(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(451mg， 99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.80(t，J＝6.3Hz，2H)，7.48(d，J＝5.3Hz，1H)，7.41(d，J＝5.3Hz，1H)， 7.27-7.20(m，2H)，7.15(m，2H)，5.30(s，1H).
步骤6)(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b] 噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8- 二酮的合成
将5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-醇(150mg，0.50mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a- 四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(179mg，0.55mmol)加至封管中，再向其中加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，10mL)，吹入氮气，密封封管，加热至110℃反应2小时。停止反应，将反应液滴加至冰水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(110mg，36％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：610.1[M+1]+。
步骤7)(R)-12-((S)-5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)- 7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮 (17-1)以及(R)-12-((R)-5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟 基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(17- 2)的合成
将(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4] 噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(110mg，0.18mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中，加入无水氯化锂(75mg，1.77mmol)，所得混合物用氮气保护，然后加热至100℃反应过夜。停止反应，向反应液中加水(10mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA 制备柱(洗脱剂为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝12/13)分离纯化，分别得到标题化合物(17-1)为淡黄色固体(15mg，16％)和标题化合物(17-2)为淡黄色固体(16mg，17％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：520.0[M+H]+；
(R)-12-((S)-5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(17-1)：
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：520.1154，(C27H19F2N3O4S)[M+H]+，理论值：520.1143；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.54(d，J＝5.2Hz，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.38(d，J＝9.1Hz，1H)， 7.19(t，J＝7.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝11.6，6.7Hz，2H)，6.36(d，J＝7.4Hz，1H)，5.84(d，J＝7.3Hz，1H)，5.43(s， 1H)，4.60(d，J＝12.6Hz，1H)，4.20-4.12(m，1H)，3.74(d，J＝9.6Hz，1H)，3.42-3.29(m，2H)，3.20(t，J＝10.5 Hz，1H)，2.90(t，J＝11.1Hz，1H).
(R)-12-((R)-5，11-二氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c] 吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(17-2)：
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：520.1158，(C27H19F2N3O4S)[M+H]+，理论值：520.1143；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.57(d，J＝5.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝22.5，6.4Hz，3H)，7.38(d，J＝9.1 Hz，1H)，7.19(t，J＝6.9Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.32(d，J＝7.0Hz，1H)，6.01(d，J＝6.6Hz，1H)，5.45(s，1H)， 4.60(d，J＝13.1Hz，1H)，4.22(d，J＝7.3Hz，1H)，3.75(d，J＝10.0Hz，1H)，3.42-3.33(m，2H)，3.24(t，J＝ 10.5Hz，1H)，2.93(t，J＝11.5Hz，1H).
实施例18(R)-7-羟基-12-((S)-5-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001431
步骤1)3-(3-甲氧基苯基)噻吩的合成
将3-甲氧基溴苯(5.00g，26.70mol)、3-噻吩硼酸(5.13g，40.10mmol)、四三苯基膦钯(3.09g，2.67 mmol)和碳酸钾(11.11g，80.38mmol)加入反应瓶中，再加入1，4-二氧六环(100mL)和水(10mL)，所得混合物在氮气保护下加热至100℃反应过夜。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL) 洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，纯化后得到标题化合物为淡黄色油状物(3.36g，66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.89(dd，J＝2.7，1.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝ 5.0，1.1Hz，1H)，7.35-7.26(m，3H)，6.90-6.84(m，1H)，3.81(s，3H).
步骤2)2-溴-3-(3-甲氧基苯基)噻吩的合成
将3-(3-甲氧基苯基)噻吩(3.36g，17.70mmol)溶于DMF(30mL)中，冷却至-5℃，将NBS(3.21g， 17.70mmol)溶于DMF(30mL)中，然后缓慢滴加至上述反应液中，滴加完毕后，将所得混合物升温至0℃反应过夜。停止反应，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(40mL)，室温搅拌10分钟，再加水(100mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，纯化后得到标题化合物为淡黄色油状物(4.50g，95％)。
步骤3)2-(3-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-3-(3-甲氧基苯基)噻吩(4.50g，16.70mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(6.02g，33.50mmol)、二三苯基膦二氯化钯(1.19g，1.68mmol)和碳酸钾(7.07g，50.10mmol)加至反应瓶中，再加入四氢呋喃 (60mL)和水(6mL)，所得混合物在氮气保护下加热至75℃反应过夜。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/ 乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(3.06g，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.65(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(td，J＝7.5，1.2 Hz，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝5.2Hz，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.76(dd， J＝11.2，4.9Hz，2H)，6.64(s，1H)，3.55(s，3H)，3.48(s，3H).
步骤4)2-(3-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
将2-(3-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(3.06g，9.43mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(10 mL)中，室温搅拌溶清，再将氢氧化钠(3.77g，94.30mmol)溶于水(20mL)中并加至上述反应液中，所得混合物在70℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)，用1N稀盐酸调节反应液的 pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(1.43g，99％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：311.0[M+H]+。
步骤5)5-甲氢基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[12，2-b]噻吩-8-酮的合成
将2-(3-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(1.00g，3.22mmol)加至反应瓶中，向反应瓶中加入无水二氯甲烷(20mL)和DMF(0.1mL)，向反应瓶中缓慢滴加氯化亚砜(1.20mL，16.40mmol)，滴加完毕后，将所得混合物加热至40℃反应2小时，冷却至室温，加入三氯化铝(0.88g，6.50mmol)，室温搅拌1小时。将反应液缓慢加至饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(0.71g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.88-7.82(m，3H)，7.82-7.77(m，2H)，7.74-7.70(m，1H)，7.58(t，J＝7.2 Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，3.93(s，3H).
步骤6)5-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将5-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮(0.71g，2.40mmol)溶于THF(10mL)和甲醇 (5mL)中，冷却至0℃，再加入硼氢化钠(0.47g，12.00mmol)，加完后所得的混合物先在0℃反应5分钟，再转移至室温下反应30分钟。停止反应，向反应液中加入水(10mL)，所得混合物用二氯甲烷(10mL×3) 萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(0.70g，98％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：317.1[M+Na]+。
步骤7)(R)-7-羟基-12-((S)-5-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩- 8-基)-3，4-12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮 的合成
将5-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇(0.70g，2.40mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(0.60g，1.80mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，3.5g，5.50mmol)和乙酸乙酯(5mL)，密封封管，所得混合物在110℃反应2.5小时。停止反应，将反应液滴加至冰水(50mL)中，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(0.20g，21％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：514.1[M+H]+。
实施例19：(12aR)-7-羟基-12-((8R)-4-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001451
步骤1)3-(3-甲氧基苯基)噻吩的合成
将2-甲氧基溴苯(3.00g，16.00mol)、3-噻吩硼酸(3.08g，24.10mmol)、四三苯基膦钯(1.85g，1.60 mmol)和碳酸钾(6.66g，48.20mmol)加入到反应瓶中，再加入1，4-二氧六环(100mL)和水(10mL)，所得混合物在氮气保护下升温至100℃反应过夜。停止反应，将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，得到标题化合物为淡黄色油状物(1.05g，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.80-7.75(m，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.48(dd，J＝5.0，0.8Hz，1H)， 7.34-7.27(m，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H)，3.84(s，3H).
步骤2)2-溴-3-(2-甲氧基苯基)噻吩的合成
将3-(2-甲氧基苯基)噻吩(1.05g，5.52mmol)溶于DMF(10mL)中，冷却至-5℃，将NBS(1.00g，5.51 mmol)溶于DMF(10mL)，缓慢滴加至上述反应液中，滴加完后将所得混合物升温至0℃反应过夜。停止反应，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)，室温搅拌10分钟，加水(100mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，得到标题化合物为淡黄色油状物(0.64g， 43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.25(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)， 7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06-6.99(m，2H)，3.76(s，3H).
步骤3)2-(3-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-3-(2-甲氧基苯基)噻吩(0.64g，2.40mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.86g，4.80mmol)、二三苯基膦二氯化钯(0.17g，0.24mmol)和碳酸钾(1.00g，7.09mmol)加至反应瓶中，再向反应瓶中加入四氢呋喃(10mL)和水(1mL)，所得混合物在氮气保护下升温至75℃反应过夜。将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤饼乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚 /乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(0.44g，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.59(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)， 7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.13(d，J＝5.2Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.91(d，J＝1.8Hz，1H)，6.78 (t，J＝7.4Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.48(s，3H).
步骤4)2-(3-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
将2-(3-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(0.44g，1.40mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL) 中，室温搅拌溶清，将氢氧化钠(0.54g，14.00mmol)溶于水(2mL)中并加至上述反应液中，所得混合物在60℃下搅拌过夜。停止反应，将反应液冷却至室温，向反应液中加入饱和食盐水(10mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(0.41g，97％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：333.0[M+Na]+。
步骤5)4-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
将2-(3-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(50mg，0.16mmol)加至反应瓶中，加入多聚磷酸(1mL)，所得混合物在120℃下搅拌5小时。停止反应，将反应液缓慢加至冰水(10mL)中，所得混合物用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(20mg， 42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72-7.65(m，4H)，7.59-7.50(m，2H)，7.39(d，J ＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，3.89(s，3H).
步骤6)4-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将4-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮(0.31g，1.10mmol)溶于THF(4mL)和甲醇 (2mL)中，冷却至0℃，再加入硼氢化钠(0.20g，5.20mmol)，加完后0℃反应5分钟，所得混合物转移至室温下反应30分钟。停止反应，向反应液中加入水(10mL)，所得混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(70mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(q，J＝5.3Hz，2H)，7.47-7.35(m，5H)，7.29(t， J＝7.2Hz，1H)，6.16(d，J＝4.2Hz，1H)，4.94(d，J＝4.1Hz，1H)，3.76(s，3H).
步骤7)(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(4-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2- b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6， 8-二酮的合成
将4-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇(70mg，0.24mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a- 四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(80mg，0.24mmol)加至封管中，再向其中加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，47mg，0.07mmol)和乙酸乙酯(1mL)，密封封管，然后置于100℃油浴中反应2小时。将反应液滴加至冰水(20mL)，所得混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(40mg， 28％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：604.2[M+H]+。
步骤8)(12aR)-7-羟基-12-((8R)-4-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻 吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二 酮
将(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(4-甲氧基-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H- [1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(40mg，0.07mmol)加至N，N-二甲基乙酰胺(1mL) 中，再向其中加入氯化锂(28mg，0.65mmol)，所得混合物升温至100℃反应过夜。停止反应，向反应液中加入水(5mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，所得混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经HPLC 制备纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(10mg，29.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：514.1[M+H]+。
实施例20(R)-12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(20-1)以及(R)-12-((R)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩 -8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(20-2)
Figure RE-GDA0002001347120001481
步骤1)2-溴-3-(3-氟苯基)噻吩的合成
将3-(3-氟苯基)噻吩(4.79g，26.90mmol)溶于DMF(70mL)中，冷却至-5℃，将NBS(4.88g，26.90 mmol)溶于DMF(20mL)中，然后缓慢滴加至上述反应液中，滴加完毕后，将反应液升温至0℃反应过夜。停止反应，向反应液加入饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)，室温搅拌10分钟，再用乙酸乙酯(100mL ×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，纯化后得到标题化合物为淡黄色液体(6.53g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44-7.39(m，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.12-7.06(m， 1H)，7.05(d，J＝5.7Hz，1H).
步骤2)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-3-(3-氟苯基)噻吩(1.36g，5.29mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.90g，10.60mmol)、二三苯基膦二氯化钯(0.38g，0.54mmol)和碳酸钾(2.25g，16.00mmol)加至反应瓶中，向其中加入四氢呋喃(30 mL)和水(3mL)，所得混合物在氮气保护下，75℃反应过夜。停止反应，将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤饼乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(1.06g，64％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：334.9[M+Na]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.80(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.44-7.38(m，3H)， 7.21-7.15(m，2H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，6.92-6.88(m，2H)，3.60(s，3H).
步骤3)2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
将2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(1.06g，3.39mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(5mL) 中，室温搅拌溶清，将氢氧化钠(1.36g，34.00mmol)溶于水(10mL)中再加至上述反应液中，所得混合物加热至60℃搅拌过夜。停止反应，将反应液冷却至室温，向其中加入饱和食盐水(20mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯 (v/v)＝3/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(0.93g，92％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：299.1[M+H]+。
步骤4)5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
将2-(3-(3-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(100mg，0.34mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，加入无水 DMF(0.02mL)，室温搅拌下滴加氯化亚砜(0.13mL，1.80mmol)，加完后将所得混合物升温至40℃反应3.5 小时，冷却至室温，再加入无水三氯化铝(92mg，0.68mmol)，室温反应1小时。停止反应，将反应液缓慢滴加至饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(60mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.97-7.93(m，2H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)， 7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.46(m，3H)，7.21(td，J＝8.5，2.4Hz，1H).
步骤5)5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮(60mg，0.21mmol)溶于THF(2mL)和甲醇(1mL) 中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(42mg，1.09mmol)，加完后所得混合物在0℃反应5分钟，再转移至室温下反应30分钟。停止反应，向反应液中加入水(10mL)，所得混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物为白色固体(53mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.877.79(m，2H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.517.40(m，4H)，7.32(t，J ＝7.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.7，2.5Hz，1H)，7.14(td，J＝8.6，2.5Hz，1H)，5.35(s，1H).
步骤6)(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩- 8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮 的合成
将5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇(20mg，0.09mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(20mg，0.06mmol)加至封管中，再加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，1mL)，密封封管，然后将封管置于100℃油浴锅中反应1.5小时。将反应液滴加至冰水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v) ＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(10mg，28％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：592.3[M+H]+。
步骤7)(R)12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基- 3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(20-1) 以及(R)-12-((R)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12， 12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(20-2)的合成
将(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(0.30g，0.51mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中，加入氯化锂(220mg，5.10mmol)，升温至100℃反应过夜。冷却至室温，往反应液中加入水(20mL)，用1N盐酸水溶液调节pH值至6左右，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水溶液(50mL ×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝43/57)分离纯化，得到标题化合物(20-1)为淡黄色固体(75mg，29％)和标题化合物(20-2) 为淡黄色固体(85mg，33％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：501.9[M+H]+；
(R)12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(20-1)：
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：502.1251，(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理论值：502.1237；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.38(m，5H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16 (td，J＝8.2，8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.31(d，J＝7.7Hz，1H)，5.66(d，J＝7.7Hz，1H)，5.43(s，1H)， 4.60(d，J＝13.3Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.8，2.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.8，2.9Hz，1H)，3.34(t，J＝11.0Hz，2H)， 3.19(t，J＝10.5Hz，1H)，2.95-2.85(m，1H).
(R)-12-((R)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(20-2)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.44(m，5H)，7.37(dd，J＝9.5Hz，2.3Hz，1H)，7.03-6.90(m，2H)，5.72(d，J＝7.7Hz，1H)，5.44(s，1H)，4.59(d，J＝13.3Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.9，3.0Hz，1H)， 3.72(dd，J＝11.9，3.1Hz，1H)，3.41-3.29(m，2H)，3.19(t，J＝10.5Hz，1H)，2.93-2.84(m，1H).
实施例21(12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(21-1)以及(12aR)-12-((8S)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚 [1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(21-2)
Figure RE-GDA0002001347120001501
步骤1)3-(2-氟苯基)噻吩的合成
将3-溴噻吩(2.02g，12.40mmol)、2-氟苯硼酸(2.23g，15.90mmol)、四三苯基膦钯(1.42g，1.23mmol) 和碳酸钾(5.10g，36.90mmol)加至反应瓶中，再加入1，4-二氧六环(40mL)和水(4mL)，所得混合物在氮气保护下升温至85℃反应4小时。停止反应，将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20 mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(2.20g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.68-7.64(m，1H)，7.62(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.49-7.48(m，1H)， 7.45-7.43(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.25-7.15(m，2H).
步骤2)2-溴-3-(3-氟苯基)噻吩的合成
将3-(2-氟苯基)噻吩(2.20g，12.30mmol)溶于DMF(30mL)中，冷却至-5℃，再将NBS(2.24g，12.30 mmol)溶于DMF(10mL)中，缓慢滴加至上述反应液中，滴加完后将反应液升温至0℃反应过夜。停止反应，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(60mL)，室温搅拌10分钟，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，纯化后得到标题化合物为淡黄色液体(2.81g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.50(td，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.35(d，J＝5.6Hz，1H)， 7.24(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝5.6，1.8Hz，1H).
步骤3)2-(3-(2-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-3-(2-氟苯基)噻吩(2.80g，10.90mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(3.94g，21.90mmol)、二三苯基膦二氯化钯(0.78g，1.10mmol)和碳酸钠(4.62g，32.80mmol)加至反应瓶中，再向其中加入四氢呋喃 (40mL)和水(4mL)，所得混合物在氮气保护下升温至75℃反应过夜。停止反应，将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(2.40g，70％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：313.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.25 7.18(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，3.61(s，3H).
步骤4)2-(3-(2-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
将2-(3-(2-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(2.40g，7.69mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL) 中，室温搅拌溶清，将氢氧化钠(3.07g，76.80mmol)溶于水(20mL)中，加至上述反应液中，所得混合物在60℃下搅拌过夜。停止反应，将反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)，用1N稀盐酸调节反应液的pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v) ＝3/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(2.28g，99％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：299.1[M+H]+。
步骤5)4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
将2-(3-(2-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(100mg，0.34mmol)加至反应瓶中，向其中加入PPA(2mL)，所得混合物在120℃下搅拌8小时，停止反应，将反应液冷却至室温，加入冰水(10mL)中，搅拌30分钟，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(10mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.82(t，J＝6.7Hz，2H)，7.69-7.65(m，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.54- 7.49(m，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.40-7.36(m，1H).
步骤6)4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮(0.37g，1.30mmol)溶于THF(8mL)和甲醇(4mL) 中，所得混合物冷却至0℃，再加入硼氢化钠(0.5g，6.50mmol)，加完后在0℃下反应5分钟，再转移至室温下反应30分钟。停止反应，向反应液中加入水(20mL)，所得混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(0.34g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.83(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.53- 7.36(m，4H)，7.36-7.30(m，1H)，7.11-6.99(m，1H)，5.34(s，1H).
步骤7)(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩- 8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2.1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮 的合成
将4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇(17mg，0.06mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(20mg，0.06mmol)加至封管中，向其中加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(质量分数50％，1mL)，密封封管，置于100℃油浴锅中反应1.5小时。停止反应，将反应液滴加至冰水(10mL)，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(11mg，34％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：592.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.75-7.60(m，4H)，7.53-7.30(m，7H)，7.27-7.03(m，2H)，6.56(dd，J＝ 54.0，7.3Hz，1H)，6.31(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H)，5.76(dd，J＝29.8，7.5Hz，1H)，5.61(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)， 5.45(dd，J＝10.9，1.9Hz，1H)，5.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.60(dd，J＝13.6，3.3Hz，1H)，4.06(ddd，J＝27.9，10.0， 3.0Hz，1H)，3.69-3.60(m，1H)，3.26-3.13(m，2H)，2.97(td，J＝10.4，5.1Hz，1H)，2.78(td，J＝12.8，3.2Hz，1H).
步骤8)(12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7- 羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮 (21-1)以及(12aR)-12-((8S)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟 基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(21- 2)的合成
将(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(0.16g，0.27mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中，然后加入氯化锂(0.12g，2.80mmol)，将反应液升温至100℃反应过夜。停止反应，将反应液冷却至室温，加水(10 mL)，再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝42/58)分离纯化，得到标题化合物(21-1)为淡黄色固体(53mg，39％)以及标题化合物(21-2)淡黄色固体(50mg，37％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：502.1[M+H]+；
(12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(21-1)
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：502.1253，(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理论值：502.1237；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(t，J＝5.5Hz，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.34 -7.22(m，3H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.38(d，J＝7.6Hz，1H)，5.82(d，J＝7.6Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.60(d，J ＝11.7Hz，1H)，4.25(dd，J＝9.9，3.0Hz，1H)，3.74(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，3.39-3.28(m，2H)，3.18(t，J＝ 10.5Hz，1H)，2.91(td，J＝13.1，3.4Hz，1H).
(12aR)-12-((8S)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c] 吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(21-2)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(t，J＝5.4Hz，1H)，7.59-7.42(m，4H)，7.25 -7.16(m，2H)，6.87-6.80(m，1H)，6.39(d，J＝7.6Hz，1H)，5.92(d，J＝7.6Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.58(d，J＝ 11.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.9，3.0Hz，1H)，3.73(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，3.38-3.29(m，2H)，3.18(t，J＝10.5 Hz，1H)，2.93-2.84(m，1H).
实施例22：(R)-7-羟基-12-((S)-7-苯基-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七环-11-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮以及(S)-7-羟基-12-((R)-7-苯基-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七环 -11-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001531
步骤1)2-甲基-[1，1′-联苯]-3-羧酸甲酯的合成
将3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3.00g，13.10mmol)、苯硼酸(3.19g，26.20mmol)、醋酸钯(0.30g，1.30 mmol)、S-PHOS(1.08g，2.63mmol)和磷酸钾(8.34g，39.30mmol)加至反应瓶中，再加入甲苯(50mL) 和水(5mL)，所得混合物氮气保护下升温至80℃反应1.5小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL) 洗涤，所得滤液减压浓缩，然后将残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(2.90g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.84(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)， 7.35-7.27(m，3H)，3.95(s，3H)，2.45(s，3H).
步骤2)2-(溴甲基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸甲酯的合成
将2-甲基-[1，1′-联苯]-3-羧酸甲酯(2.90g，12.80mmol)溶于四氯化碳(40mL)中，向其中加入NBS (2.52g，14.20mmol)和BPO(0.32g，1.30mmol)，所得混合物在氮气保护下升温至78℃反应3小时。冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，室温搅拌10分钟，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色液体(3.55g，91％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：306.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.94(dd，J＝5.9，3.3Hz，1H)，7.51-7.40(m，7H)，4.92(s，2H)，4.00(s， 3H).
步骤3)2-((苯硫基)甲基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸甲酯的合成
将2-(溴甲基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸甲酯(3.55g，11.30mmol)溶于DMF(40mL)中，加入碳酸钾(2.42g，17.50mmol)和苯硫酚(1.45mL，14.10mmol)，所得混合物室温反应1小时。停止反应，向反应液中加入水 (60mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(2.55g，66％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：335.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.85(dd，J＝6.3，2.9Hz，1H)，7.41-7.30(m，5H)，7.24-7.10(m，7H)， 4.49(s，2H)，3.92(s，3H).
步骤4)2-((苯硫基)甲基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸的合成
将2-((苯硫基)甲基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸甲酯(2.55g，7.63mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL) 中，室温搅拌溶解，将氢氧化钠(3.05g，76.30mmol)溶于水(20mL)中并加至上述反应液中，所得混合物升温至60℃搅拌过夜。冷却至室温，向反应液中加入饱和食盐水(20mL)，用1N稀盐酸调节pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(2.40g，98％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：343.1[M+Na]+。
步骤5)7-苯基-二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-酮的合成
将2-((苯硫基)甲基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸(100mg，0.31mmol)加至反应瓶中，向其中再加入PPA(2mL)，然后升温至120℃搅拌2小时。冷却至室温，将反应液加入冰水(10mL)中，搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体 (35mg，37％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：303.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.18(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.47-7.42(m，4H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，4.01(s，2H).
步骤6)7-苯基-二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-醇的合成
将7-苯基二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-酮(1.69g，5.59mmol)溶于THF(20mL)和甲醇(10mL)中，冷却至0℃，再向其中加入硼氢化钠(1.09g，28.20mmol)，加完后在0℃下反应5分钟，然后转移至室温下反应30分钟。停止反应，向反应液中加入水(50mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为DCM)，纯化后得到标题化合物为白色固体(1.59g，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：327.1[M+Na]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.63-7.57(m，1H)，7.53-7.38(m，6H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29- 7.26(m，1H)，7.17-7.10(m，3H)，6.30(d，J＝2.2Hz，1H)，4.39(dd，J＝66.8，13.8Hz，2H).
步骤7)7-(苄基氧基)-12-(7-苯基-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七环-11-基)-3， 4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的合成
将7-苯基-二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-醇(22mg，0.07mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(20mg，0.06mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，1mL)，密封封管，升温至100℃反应1.5小时。停止反应，将反应液滴加至冰水(10mL) 中，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(50mg，53％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.3[M+H]+。
步骤8)(R)-7-羟基-12-((S)-7-苯基-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七环-11-基)- 3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮以及 (S)-7-羟基-12-((R)-7-苯基-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七环-11-基)-3，4，12，12a-四 氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物的合成
将7-(苄基氧基)-12-(7-苯基-6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂七环-11-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(378mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(8mL)中，加入氯化锂(0.27g，6.30mmol)，所得混合物升温至100℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入水(30mL)，用 1N稀盐酸调节pH至6左右，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(洗脱剂为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝47/53)分离纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(120mg，37％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：524.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：524.1663，(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理论值：524.1644；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.52-7.46(m，6H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.21(m，3H)，7.17(s， 2H)，6.87(d，J＝5.2Hz，1H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，6.13(d，J＝7.5Hz，1H)，5.41-5.30(m，2H)，4.83(d，J＝7.4Hz，1H)，4.72(d，J＝13.0Hz，1H)，3.98(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87(d，J＝9.6Hz，1H)，3.76(d，J＝13.8Hz， 1H)，3.64(t，J＝10.6Hz，1H)，3.53(t，J＝11.0Hz，1H)，3.13(t，J＝11.1Hz，1H).
实施例23：(R)-7-羟基-12-((S)-7-(噻吩-2-基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七环-11-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4] 噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮以及(S)-7-羟基-12-((R)-7-(噻吩-2-基)-6，11-二氢-二苯并[b，e] 硫杂七环-11-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001561
步骤1)2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯 的合成
将3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.50g，2.20mmol)、联硼酸频那醇酯(0.83g，3.30mmol)、醋酸钾(0.64g， 6.50mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.16g，0.21mmol)混悬于1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下升温至100℃反应过夜。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，所得滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为无色油状物 (0.39g，65％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：277.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.87(t，J＝7.9Hz，2H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.76(s，3H)， 1.38(s，12H).
步骤2)2-甲基-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(68mg，0.25mmol)、2-溴噻吩(20 mg，0.12mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8mg，0.01mmol)和碳酸钾(51mg，0.37mmol)加至封管中，加入1，4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)，氮气保护下升温至110℃反应2.5小时，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(15mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝5.1Hz，1H)， 7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝5.0，3.6Hz，lH)，7.06-7.02(m，1H)，3.94(s，3H)，2.57(s，3H)
步骤3)2-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-甲基-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(0.45g，1.90mmol)溶于四氯化碳(10mL)中，加入NBS(0.38g，2.10 mmol)和BPO(50mg，0.20mmol)，氮气保护下升温至78℃反应2小时。停止加热，冷却至室温，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭反应，室温搅拌10分钟，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为紫红色液体(0.60g，100％)。
步骤4)2-((苯硫基)甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-(溴甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(0.60g，1.90mmol)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(0.40 g，2.90mmol)和苯硫酚(0.25mL，2.40mmol)，所得混合物室温反应0.5小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(0.50g，76％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：341.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.36-7.32(m，2H)， 7.24-7.17(m，5H)，7.05-7.03(m，2H)，4.63(s，2H)，3.89(s，3H).
步骤5)2-((苯硫基)甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸的合成
将2-((苯硫基)甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(0.50g，1.50mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL) 中，室温搅拌溶解，将氢氧化钠(0.60g，15.00mmol)溶于水(5mL)中，加至上述反应液中，所得混合物室温搅拌过夜。向反应液加入饱和食盐水(20mL)，用1N稀盐酸调节pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(0.45g，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：327.1[M+H]+。
步骤6)7-(噻吩-2-基)二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-酮的合成
将2-((苯硫基)甲基)-3-(噻吩-2-基)苯甲酸(0.45g，1.40mmol)加至反应瓶中，再加入PPA(10mL)，所得混合物升温至120℃搅拌2.5小时。冷却至室温，将反应液加至冰水(30mL)中，搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(200mg，47％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：309.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.16(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz， 1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.34(t，J＝5.5Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.20-7.16(m， 2H)，4.15(s，2H).
步骤7)7-(噻吩-2-基)二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-醇的合成
将7-(噻吩-2-基)二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-酮(200mg，0.65mmol)溶于THF(4mL)和甲醇(2mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(126mg，3.26mmol)，加完后在0℃反应5分钟，然后转移至室温下反应30分钟。向反应液加入水(30mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(50mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为DCM)，纯化后得到标题化合物为白色固体(195mg，97％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：333.1[M+Na]+。
步骤8)7-(苄基氧基)-12-(7-(噻吩-2-基)-6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂七环-11- 基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的 合成
将7-(噻吩-2-基)二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-醇(190mg，0.61mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]恶嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(200mg，0.61mmol)加至封管中，向其中加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，10mL)，密封封管，所得混合物升温至100℃反应1.5小时。停止反应，然后冷却至室温，将反应液滴加至冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(0.19g，50％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：620.2[M+H]+。
步骤9)(R)-7-羟基-12-((S)-7-(噻吩-2-基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七环- 11-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮 以及(S)-7-羟基-12-((R)-7-(噻吩-2-基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七环-11-基)-3， 4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物
将7-(苄基氧基)-12-(7-(噻吩-2-基)-6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂七环-11-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(0.19g，0.31mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中，加入氯化锂(0.13g，3.00mmol)，升温至100℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用1N稀盐酸调节pH至6左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(洗脱剂为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝47/53)分离纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(120mg，37％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：530.3[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：530.1181，(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理论值：530.1208；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝4.8Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.17(m，6H)，6.86(dd，J＝9.5，4.2Hz，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.16(d，J＝7.5Hz，1H)，5.42 (d，J＝13.8Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.82(dd，J＝10.0，2.7Hz，1H)，4.72(d，J＝12.3Hz，1H)，4.05-3.96(m，2H)， 3.90-3.84(m，1H)，3.62(t，J＝10.6Hz，1H)，3.52(t，J＝10.9Hz，1H)，3.15-3.08(m，1H).
实施例24：(R)-7-羟基-12-((S)-7，8-二氟-4-苯基-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七环-11-基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮以及(S)-7-羟基-12-((R)-7，8-二氟-4-苯基-6，11-二氢- 二苯并[b，e]硫杂七环-11-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001591
步骤1)3，4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯的合成
将3，4-二氟-2-甲基苯甲酸(6.80g，0.40mol)溶于DMF(80mL)中，加入碳酸钾(16.50g，1.19mol)和碘乙烷(4.80mL，0.60mol)，所得混合物室温反应过夜。向反应液中加入水(200mL)，然后用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色液体(7.58g，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.71(m，1H)，7.04(q，J＝8.8Hz，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，2.55(d，J＝ 2.7Hz，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤2)2-(溴甲基)-3，4-二氟苯甲酸乙酯的合成
将3，4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(7.58g，0.38mol)溶于四氯化碳(20mL)中，加入NBS(7.42g，0.42 mol)和过氧化苯甲酰(0.94g，3.80mmol)，所得混合物氮气保护下升温至78℃反应6小时。停止加热，冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液((50mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化((洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色液体 (9.77g，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.83(ddd，J＝8.7，5.0，1.9Hz，1H)，7.20(q，J＝8.9Hz，1H)，5.03(d，J＝2.1 Hz，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3)2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3，4-二氟苯甲酸乙酯的合成
将2-(溴甲基)-3，4-二氟苯甲酸乙酯(1.00g，3.58mmol)溶于DMF(15mL)中，加入碳酸钾(0.75g， 5.40mmol)、氧化铝(0.45g，4.30mmol)和2-溴苯硫酚(0.52mL，4.30mmol)，所得混合物室温反应2小时。向反应液中加入水(30mL)，室温搅拌10分钟，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40/1)，纯化后得到标题化合物为紫红色液体(0.98g，71％)。
MS(ESI，neg.ion)m/z：386.9[M-H]-。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74(ddd，J＝8.7，5.1，1.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.33(dd， J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.22(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.15-7.06(m，2H)，4.63(d，J＝1.7Hz，2H)，4.33(q，J＝7.1 Hz，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤4)2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3，4-二氟苯甲酸的合成
将2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3，4-二氟苯甲酸乙酯(0.98g，2.50mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(5 mL)中，室温搅拌溶清，将氢氧化钠(1.00g，25.00mmol)溶于水(10mL)中，并加至上述反应液中，所得混合物升温至60℃搅拌过夜。停止反应，向反应液中加入饱和食盐水(20mL)，用1N稀盐酸调节pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相。所得有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(0.74g，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：360.0[M+H]+。
步骤5)4-溴-7，8-二氟-二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-酮的合成
将2-(((2-溴苯基)硫基)甲基)-3，4-二氟苯甲酸(0.74g，2.10mmol)加至反应瓶中，加入PPA(20mL)，升温至120℃搅拌10小时。冷却至室温，将反应液加入冰水(100mL)中，搅拌30分钟，用二氯甲烷(50mL×3) 萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体 (0.25g，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.18(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.32(ddd，J＝ 8.5，4.7，1.6Hz，1H)，7.20-7.13(m，2H)，4.17(s，2H).
步骤6)4-苯基-7，8-二氟-二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-酮的合成
将4-溴-7，8-二氟-二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-酮(30mg，0.09mmol)、苯硼酸(22mg，0.18mmol)、磷酸钾(56mg，0.26mmol)、醋酸钯(2mg，0.01mmol)和S-PHOS(7mg，0.02mmol)加至反应瓶中，加入甲苯(1 mL)和水(0.1mL)，氮气保护下升温至80℃，然后在此温度下反应6小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝ 20/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(10mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.24(dd，J＝5.7，4.0Hz，1H)，7.49-7.43(m，4H)，7.40-7.33(m，4H)， 7.20-7.13(m，1H)，4.03(s，2H).
步骤7)4-苯基-7，8-二氟-二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-醇的合成
将4-苯基-7，8-二氟-二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-酮(0.91g，2.70mmol)溶于THF(15mL)和甲醇(5mL) 中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.53g，14.00mmol)，加完后0℃反应5分钟，然后转移至室温下反应30分钟。反应完全后，加入水(30mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水(50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(0.89g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.54(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.35-7.27(m，4H)，7.18(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.07(dd，J＝17.7，8.5Hz，1H)，6.33(d，J＝3.9Hz，1H)，4.28(dd，J＝133.5，15.6 Hz，2H)，3.01(d，J＝4.3Hz，1H).
步骤8)7-(苄基氧基)-12-(7，8-二氟-4-苯基-6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂七环- 11-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪- 6，8-二酮的合成
将4-苯基-7，8-二氟-二苯并[b，e]硫杂七环-11(6H)-醇(27mg，0.07mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(20mg，0.06mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐 (乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，1mL)，密封封管，升温至100℃反应1.5小时。反应完全后，将反应液滴加至冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝ 20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(20mg，50％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：650.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.65(d，J＝6.9Hz，2H)，7.39(dt，J＝13.4，5.3Hz，6H)，7.19(t，J＝6.4Hz， 2H)，7.12(dd，J＝16.8，8.6Hz，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.75(t，J＝7.6Hz，1H)，6.50(d，J＝7.0Hz，1H)，5.93 (d，J＝7.7Hz，1H)，5.66(d，J＝10.9Hz，1H)，5.48(d，J＝10.8Hz，1H)，5.36(s，1H)，5.21(d，J＝15.4Hz，1H)， 4.70(d，J＝12.5Hz，1H)，4.48(dd，J＝9.8，2.6Hz，1H)，3.97(d，J＝13.9Hz，1H)，3.87(dd，J＝10.9，2.5Hz，1H)， 3.75-3.60(m，2H)，3.36(dt，J＝11.7，10.1Hz，2H)，2.94(dd，J＝18.2，7.1Hz，1H).
步骤9)(R)-7-羟基-12-((S)-7，8-二氟-4-苯基-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七 环-11-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8- 二酮以及(S)-7-羟基-12-((R)-7，8-二氟-4-苯基-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七环-11- 基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的 混合物的合成
将7-(苄基氧基)-12-(7，8-二氟-4-苯基-6，11-二氢-二苯并[b，e]硫杂七环-11-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(0.32g，0.49mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(8mL) 中，加入氯化锂(0.21g，4.90mmol)，升温至100℃反应过夜。冷却至室温，往反应液中加水(30mL)，然后用1N稀盐酸调节pH至6左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和食盐水溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(洗脱剂为乙腈 /0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝47/53)分离纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(120mg，44％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：560.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：560.1431，(C30H24F2N3O4S)[M+H]+，理论值：560.1456；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.48-7.40(m，3H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)， 7.19-7.12(m，1H)，7.11-7.05(m，2H)，6.93(t，J＝7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝7.7Hz，1H)，6.12(d，J＝7.6Hz，1H)， 5.41(s，1H)，5.23(dd，J＝14.0，1.5Hz，1H)，4.71(d，J＝13.6Hz，1H)，4.66(dd，J＝10.0，2.8Hz，1H)，4.02(d，J ＝14.0Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.3，2.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝11.9，2.8Hz，1H)，3.64(t，J＝10.6Hz，1H)，3.51(td， J＝11.7，1.9Hz，1H)，3.123.02(m，1H).
实施例25：(R)12-((S)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-d]噁唑-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c] 吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮及(S)-12-((R)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]噁唑-8-基)-7-羟基 -3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001621
步骤1)5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5，10(11H)-二酮的合成
将1H-茚-1，3(2H)-二酮(200mg，1.37mmol)、2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯(0.53g，1.80 mmol)、氟化铯(0.53g，3.50mmol)加至反应瓶中，加入无水乙腈(5mL)，氮气保护下升温至65℃反应4小时。反应完全后，向反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色液体(100mg，33％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：223.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.21-8.16(m，1H)，8.09-8.04(m，1H)，7.75-7.66(m，3H)，7.50(td，J＝ 7.5，1.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝14.1，7.5Hz，2H)，4.28(s，2H).
步骤2)11-溴-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5，10-(11H)-二酮的合成
将5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5，10(11H)-二酮(50mg，0.23mmol)溶于四氯化碳(2mL)中，加入BPO(12mg， 0.05mmol)和NBS(45mg，0.25mmol)，氮气保护下升温至78℃反应8小时。冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(50mg，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.25-8.19(m，1H)，8.17-8.12(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.76-7.74(m， 2H)，7.53-7.47(m，3H)，5.61(s，1H).
步骤3)8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]噁唑-8-酮的合成
将11-溴-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5，10-(11H)-二酮(50mg，0.17mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入甲酰胺(10mg，0.22mmol)和三氟甲磺酸银(54mg，0.21mmol)，氮气保护下升温至78℃反应3小时。冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗涤，所得滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为黄色固体(25mg，61％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：248.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.47(d，J＝7.9Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)， 8.12(s，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝14.9，7.4Hz，2H)，7.62(dd，J＝14.9，7.4Hz，2H).
步骤4)8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]噁唑-8-醇的合成
将8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]噁唑-8-酮(200mg，0.81mmol)溶于THF(2mL)和甲醇(1mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(0.32g，8.30mmol)，加完后继续在0℃反应5分钟，然后转移至室温下反应 30分钟。反应完全后，加入水(20mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v) ＝20/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(140mg，69％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：250.1[M+H]+。
步骤5)7-(苄基氧基)-12-(8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]噁唑-8-基)-3，4， 12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的合成
将8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]噁唑-8-醇(138mg，0.55mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4] 噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(150mg，0.46mmol)加至反应瓶中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，10mL)，升温至70℃反应1小时。将反应液滴加至冰水(100mL)中，用乙酸乙酯 (100mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(50mg，20％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：559.3[M+H]+。
步骤6)(R)12-((S)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-d]噁唑-8-基)-7-羟基-3，4， 12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮及(S)-12- ((R)-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]噁唑-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1， 4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物的合成
将7-(苄基氧基)-12-(8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]噁唑-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c] 吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(40mg，0.07mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入Pd(OH)2/C(20mg，0.14 mmol)，用氢气置换空气三次，然后室温反应4小时。停止反应，过滤，滤饼用甲醇(5mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝31/69)分离纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(10mg，30％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：469.0[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：469.1509，(C26H21N4O5)[M+H]+，理论值：469.1512；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.20(d，J＝7.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71- 7.66(m，1H)，7.61(s，2H)，7.59-7.53(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，6.30(d，J＝7.6Hz， 1H)，5.91(d，J＝7.6Hz，1H)，5.58(s，1H)，4.64(d，J＝13.2Hz，1H)，4.09(d，J＝7.1Hz，1H)，3.75(d，J＝12.3 Hz，1H)，3.51(dd，J＝11.1，2.3Hz，1H)，3.37(t，J＝11.2Hz，1H)，3.23(t，J＝10.5Hz，1H)，2.98-2.89(m，1H).
实施例26：(R)-12-((S)-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(26-1)以及(R)-12-((R)-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩 -8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(26-2)
Figure RE-GDA0002001347120001641
步骤1)3-(4-氟苯基)噻吩的合成
将对氟溴苯(2.01g，11.50mmol)、噻吩-3-硼酸(2.93g，22.90mmol)、四三苯基膦钯(1.33g，1.15mmol) 和碳酸钠(3.64g，34.30mmol)加至反应瓶中，再向反应瓶中加入DMF(40mL)和水(4mL)，所的混合物在氮气保护下升温至85℃反应2小时。冷却至室温，加入水(60mL)，室温搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(1.61g，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.61-7.55(m，2H)，7.41(d，J＝3.0Hz，2H)，7.38-7.34(m，1H)，7.11(t，J ＝8.7Hz，2H).
步骤2)2-溴-3-(4-氟苯基)噻吩的合成
将3-(4-氟苯基)噻吩(1.61g，9.03mmol)溶于DMF(30mL)中，冷却至-5℃，将NBS(1.65g，9.09mmol) 溶于DMF(8mL)中，然后缓慢滴加至上述反应液中，滴加完后升温至0℃反应过夜。反应完全后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(60mL)淬灭反应，室温搅拌10分钟，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(150mL×3(洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，纯化后得到标题化合物为淡黄色液体(2.04g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.58-7.51(m，2H)，7.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.15(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03 (d，J＝5.6Hz，1H).
步骤3)2-(3-(4-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-3-(4-氟苯基)噻吩(2.04g，7.93mmol)、(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(2.86g，15.90mmol)、二三苯基膦二氯化钯(0.57g，0.80mmol)和碳酸钾(3.36g，23.80mmol)加至反应瓶中，加入四氢呋喃(40mL) 和水(4mL)，氮气保护下升温至75℃反应10小时。停止反应，冷却至室温，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(1.52g，61％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：313.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.25 7.18(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，3.61(s，3H).
步骤4)2-(3-(4-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸的合成
将2-(3-(2-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(1.52g，4.87mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(8mL) 中，室温搅拌溶解，将氢氧化钠(1.96g，76.80mmol)溶于水(15mL)中并加至上述反应液中，升温至60℃搅拌过夜，然后冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)，用1N稀盐酸调节pH至6左右，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(1.43g，99％)。
MS(ESI，neg.ion)m/z：296.9[M-H]-。
步骤5)6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮的合成
将2-(3-(4-氟苯基)噻吩-2-基)苯甲酸(100mg，0.34mmol)加至反应瓶中，加入PPA(2mL)，升温至120℃搅拌11小时。冷却至室温，将反应液加入冰水(10mL)中，搅拌30分钟，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，纯化后得到标题化合物为白色固体(35mg， 37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.92(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.67-7.60(m，2H)， 7.54-7.51(m，1H)，7.48(s，2H)，7.38-7.31(m，1H).
步骤6)6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇的合成
将6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-酮(1.97g，7.03mmol)溶于THF(30mL)和甲醇(10 mL)中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(1.36g，35.20mmol)，加完后在0℃继续反应5分钟，然后转移至室温反应30分钟。反应完全后，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为DCM)，纯化后得到标题化合物为白色固体(1.87g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.42(dd， J＝11.1，5.2Hz，2H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01(td，J＝8.4，2.6Hz，1H)，5.34(s，1H).
步骤7)(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩- 8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮 的合成
将6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇(389mg，1.38mmol)和(R)-7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(300mg，0.92mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，10mL)，密封封管，升温至100℃反应1.5小时。将反应液滴加至冰水(50 mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(145mg，27％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：593.2[M+H]+。
步骤8)(R)-12-((S)-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟 基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(26- 1)以及(R)-12-((R)-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12， 12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(26-2)的合成
将(12aR)-7-(苄基氧基)-12-(6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(0.14g，0.24mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中，加入氯化锂(0.10g，2.30mmol)，升温至100℃反应过夜。冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3) 萃取，合并后的有机相用饱和食盐水溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝48/52)分离纯化，得到标题化合物(26-1)为淡黄色固体(51mg，39％)和标题化合物(26-2)为淡黄色固体(30mg，23％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：502.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：502.1255，(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理论值：502.1237；
(R)-12-((S)-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(26-1)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.74(dd，J＝8.5，5.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(dt，J＝8.7，4.3 Hz，2H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.18(m，3H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.33(d，J＝7.7Hz，1H)，5.66(d， J＝7.7Hz，1H)，5.38(s，1H)，4.62(d，J＝13.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.9，3.0Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.9，3.0Hz， 1H)，3.39-3.29(m，2H)，3.20(t，J＝10.5Hz，1H)，3.03-2.90(m，1H).
(R)-12-((R)-6-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(26-2)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.2，5.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝13.9，7.1Hz，5H)，7.10(t，J＝7.0Hz，1H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，6.23(d，J＝7.1Hz，1H)，5.67(d，J＝6.2Hz，1H)， 5.43(s，1H)，4.58(d，J＝13.1Hz，1H)，4.17-4.11(m，1H)，3.66(d，J＝9.9Hz，1H)，3.31(d，J＝10.3Hz，2H)， 3.15(t，J＝10.4Hz，1H)，2.83(t，J＝11.8Hz，1H).
实施例27(((12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)氧)甲基碳酸甲酯
Figure RE-GDA0002001347120001671
分别称量(12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4] 噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(300mg，0.60mmol)和碳酸钾(165mg，1.18mmol)、碘化钾 (99mg，0.60mmol)混合于DMAc(3mL)中，置于60℃中加热反应过夜。反应完全后，将反应液加入到水 (30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为乳白色固体(298mg，84.49％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：590.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(t，J＝5.5Hz，1H)，7.49-7.36(m，3H)，7.25 (dd，J＝6.8，4.6Hz，3H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.39(d，J＝7.7Hz，1H)，5.88(q，J＝6.5Hz，2H)，5.78(d，J＝ 7.7Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.56(d，J＝12.0Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.9，2.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.68(dd，J＝11.7， 2.8Hz，1H)，3.30(dt，J＝10.7，6.3Hz，2H)，3.14(t，J＝10.4Hz，1H)，2.90-2.78(m，1H).
实施例28(((R)-12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-6，8-二氧代3，4，6，8，12，12a-六氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)氧)甲基碳酸甲酯
Figure RE-GDA0002001347120001672
分别称量(R)-12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(273mg，0.54mmol)和碳酸钾(150mg，1.10mmol)、碘化钾 (90mg，0.54mmol)混合于DMAc(3mL)中，置于60℃中加热反应过夜。反应完全后，将反应液加入到水 (30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为乳白色固体(246mg，77％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：590.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.67(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝14.4，9.0Hz，5H)，7.27(d，J＝10.3Hz，1H)，7.21-7.07(m，2H)，6.37(d，J＝7.4Hz，1H)，5.89(s，2H)，5.77(d，J＝7.5Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.57(d，J＝ 13.3Hz，1H)，4.10(d，J＝8.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.68(d，J＝10.7Hz，1H)，3.30(d，J＝9.7Hz，2H)，3.15(t，J ＝10.1Hz，1H)，2.91-2.78(m，1H).
实施例29：4-((((12aR)-12-(5-F-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)氧)甲基)乙酸苯酯
Figure RE-GDA0002001347120001681
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基 3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(50mg，0.09970mmol)、DMF(3 mL)、4-(氯甲基)苯基乙酸酯(55mg，0.30mmol)、K2CO3(41mg，0.30mmol)和KI(50mg，0.30mmol)，然后加热至65℃搅拌反应8小时。反应结束时，将反应液冷却至室温，向反应液中加入EtOAc(15mL)和水(20 mL)，分液，然后水相用EtOAc萃取(15mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯)，得到标题化合物为白色固体(34mg，54％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：650.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)777-7.61(m，3H)，7.54-7.34(m，5H)，7.33-6.78(m，4H)，6.75-6.65(m，1H)， 6.30-6.19(m，1H)，5.74-5.67(m，1H)，5.63-5.56(m，1H)，5.41-5.38(m，1H)，5.34(s，1H)，4.58(d，J＝13.4Hz， 1H)，4.19-3.98(m，1H)，3.64(d，J＝11.8Hz，1H)，3.27-3.16(m，2H)，2.99(t，J＝10.4Hz，1H)，2.88-2.70(m， 1H)，2.27(s，3H).
实施例30：(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-((3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基) 氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001691
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基 3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(50mg，0.10mmol)，DMF(3mL)、 3-氯-3H-异苯并呋喃-1-酮(50mg，0.30mmol)、K2CO3(41mg，0.30mmol)和KI(50mg，0.30mmol)，然后将反应液加热至65℃搅拌反应3小时。反应结束后，将反应液冷却至室温。向反应液中加入EtOAc(15mL) 以及水(20mL)，分液，然后水相用EtOAc萃取(15mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯)，得到标题化合物为白色固体(25mg，40％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：634.5[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.98(t，J＝7.8Hz，2H)，7.77-7.63(m，3H)，7.56-7.40(m，5H)，7.36-7.27(m， 2H)，7.19-6.97(m，1H)，6.48-6.37(m，1H)，5.89-5.81(m，1H)，5.64(s，1H)，4.53(d，J＝13.6Hz，1H)，4.18-4.11 (m，1H)，3.61-3.58(m，1H)，3.33(td，J＝11.0，2.9Hz，1H)，3.19(t，J＝11.8Hz，1H)，3.11(t，J＝10.4Hz，1H)， 2.88(s，1H)，2.81(t，J＝11.7Hz，1H).
实施例31：(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-1H- [1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基乙酸酯
Figure RE-GDA0002001347120001692
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基 3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(50mg，0.09970mmol)、DCM (4mL)、醋酸酐(28mL，0.30mmol)和三乙胺(41mL，0.30mmol)，然后反应液在室温搅拌反应26小时。反应结束后，将反应液减压旋干，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯)，得到标题化合物为白色固体(35mg，65％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：544.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.75-7.65(m，1H)，7.52-7.37(m，5H)，7.35-7.20(m，1H)，7.18-6.91(m，2H)，6.41-6.31(m，1H)，5.85-5.77(m，1H)，5.50(s，1H)，4.56(d，J＝13.3Hz，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.68(d，J＝11.9 Hz，1H)，3.47-3.24(m，2H)，3.18(t，J＝10.4Hz，1H)，2.84(t，J＝12.6Hz，1H)，2.45(s，3H).
实施例32：(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4- 基)甲氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001701
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基 3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(50mg，0.09970mmol)、DMF(3 mL)、4-(氯甲基)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(44mg，0.30mmol)、K2CO3(41mg，0.30mmol)和KI(50mg， 0.30mmol)，然后将反应液加热至65℃搅拌反应23小时。反应结束时，将反应液冷却至室温。向反应液中加入EtOAc(15mL)以及水(20mL)，分液，然后水相用EtOAc萃取(15mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯)，得到标题化合物为白色固体(44mg，52％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：614.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.73-7.65(m，1H)，7.54-7.38(m，5H)，7.36-7.23(m，1H)，7.16-6.91(m，2H)，6.40-6.29(m，1H)，5.81-5.74(m，1H)，5.49(d，J＝2.5Hz，1H)，5.25-5.13(m，2H)，4.58(d，J＝13.5Hz，1H)，4.09 (d，J＝3.2Hz，1H)，3.74-3.58(m，1H)，3.28(dd，J＝16.4，6.8Hz，2H)，3.08(t，J＝10.4Hz，1H)，2.85-2.79(m， 1H)，2.20(s，3H).
实施例33(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-1H-[1，4] 噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基甲基碳酸酯
Figure RE-GDA0002001347120001711
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基 3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(50mg，0.09970mmol)、DCM(3 mL)、氯甲酸甲酯(19mg，0.20mmol)和三乙胺(41mg，0.40mmol)，反应液在室温搅拌反应24小时。反应结束后，将反应液减压旋干，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯)，得到标题化合物为白色固体(25mg，45％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：560.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.75-7.65(m，1H)，7.54-7.38(m，5H)，7.37-7.25(m，1H)，7.16-6.92(m，2H)， 6.42-6.32(m，1H)，5.88-5.80(m，1H)，5.51(d，J＝2.0Hz，1H)，4.58(d，J＝13.5Hz，1H)，4.18-4.14(m，1H)，3.99 (s，3H)，3.83-3.61(m，1H)，3.47-3.22(m，2H)，3.18(t，J＝10.4Hz，1H)，2.93-2.79(m，1H).
实施例34：(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001712
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基 3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(50mg，0.09970mmol)、DCM(3 mL)、三苯基膦(78mg，0.30mmol)、DIAD(37mg，0.20mmol)和4-吡啶甲醇(21mg，0.20mmol)，反应液在室温下搅拌反应18小时。反应结束时，将反应液减压旋干，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(16mg，27％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：593.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.64-8.62(m，2H)，7.74-7.64(m，1H)，7.60-7.38(m，6H)，7.35-6.82(m，4H)， 6.35-6.26(m，1H)，5.78-5.70(m，1H)，5.62-5.58(m，1H)，5.43(s，1H)，5.36-5.26(m，1H)，4.62(d，J＝13.5Hz， 1H)，4.10(d，J＝8.9Hz，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.37-3.17(m，2H)，3.08(t，J＝10.4Hz，1H)，2.86-2.80(m，1H).
实施例35：(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-1H-[1，4] 恶嗪[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基二甲基氨基甲酸酯
Figure RE-GDA0002001347120001721
取25mL三口瓶，向其中加入(12aR)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基 3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(50mg，0.09970mmol)、吡啶(3 mL)、二甲氨基甲酰氯盐酸盐(31mg，0.30mmol)，反应液在85℃搅拌反应27小时。反应结束时，将反应液减压旋干，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(15mg，26％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：573.1[M+H]+
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)7.73-.63(m，1H)，749-7.35(m，5H)，7.34-6.94(m，3H)，6.39-6.29(m，1H)， 5.86-5.72(m，1H)，5.59-5.48(m，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.68-3.61(m，1H)，3.36-3.28(m， 2H)，3.26-3.23(m，4H)，3.11(s，2H)，2.98(s，1H)，2.83-2.79(m，1H).
实施例36：(12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4] 噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮以及(12aR)-12-((8S)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩 -8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001722
步骤1)7-(苄基氧基)-12-(4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)- 3，4，12.12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的合成
将4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇(17mg，0.06mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(20mg，0.06mmol)1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液 (质量分数50％，1mL)，密封封管，置于100℃油浴锅中反应1.5小时。反应完全后，将反应液滴加至冰水(10mL)，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v) ＝20/1)，纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(11mg，34％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：592.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.75-7.60(m，4H)，7.53-7.30(m，7H)，7.27-7.03(m，2H)，6.56(dd，J＝ 54.0，7.3Hz，1H)，6.31(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H)，5.76(dd，J＝29.8，7.5Hz，1H)，5.61(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)， 5.45(dd，J＝10.9，1.9Hz，1H)，5.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.60(dd，J＝13.6，3.3Hz，1H)，4.06(ddd，J＝27.9，10.0， 3.0Hz，1H)，3.69-3.60(m，1H)，3.26-3.13(m，2H)，2.97(td，J＝10.4，5.1Hz，1H)，2.78(td，J＝12.8，3.2Hz，1H).
步骤2)(12aR)-12-((8R)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7- 羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮以 及(12aR)-12-((8S)-4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12， 12a-四氧-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物的合成
将7-(苄基氧基)-12-(4-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(0.16g，0.27mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中，加入氯化锂(0.12g，2.80mmol)，升温至100℃反应过夜。冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，然后有机相用饱和食盐水溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝42/58)分离纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(53mg，39％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：502.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：502.1253，(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理论值：502.1237；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.81(s，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(t，J＝5.5Hz，1H)，7.54 7.41(m，3H)，7.34-7.24(m，3H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.51(d，J＝7.4Hz，1H)，6.17(d，J＝7.4Hz，1H)， 5.46(s，1H)，4.60(d，J＝12.5Hz，1H)，4.33(dd，J＝9.9，3.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.9，2.9Hz，1H)，3.41-3.28 (m，2H)，3.19(t，J＝10.6Hz，1H)，2.99-2.91(m，1H).
实施例37：(R)-12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮以及(S)-12-((R)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物
混合物：
Figure RE-GDA0002001347120001741
步骤1)7-(苄基氧基)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)- 3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的合成
将5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-醇(20mg，0.09mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(20mg，0.06mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，1mL)，密封封管，升温至100℃反应1.5小时。反应完全后，将反应液滴加至冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，然后有机相用饱和碳酸氢钠水溶液 (20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(10mg，28％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：592.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74-7.55(m，4H)，7.53-7.30(m，9H)，7.16-7.10(m，1H)，6.67-6.56(m， 1H)，6.25(dd，J＝35.7，7.7Hz，1H)，5.74(dd，J＝19.2，7.7Hz，1H)，5.67-5.58(m，1H)，5.45(dd，J＝10.9，3.8 Hz，1H)，5.34(d，J＝2.5Hz，1H)，4.61(d，J＝13.4Hz，1H)，4.04(d，J＝9.1Hz，1H)，3.65(d，J＝11.7Hz，1H)， 3.30-3.12(m，2H)，2.98(td，J＝10.4，2.5Hz，1H)，2.85-2.74(m，1H).
步骤2)(R)-12-((S)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟 基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮以及 (S)-12-((R)-5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]噻吩-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四 氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的混合物的合成
将7-(苄基氧基)-12-(5-氟-8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-b]噻吩-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并 [3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(0.13g，0.22mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中，加入氯化锂(95mg，2.22mmol)，升温至100℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合并有机相，然后所得有机相用饱和食盐水溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝43/57)分离纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(10mg，9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：501.9[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：502.1251，(C27H21FN3O4S)[M+H]+，理论值：502.1237；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.41(m，5H)，7.25(d，J＝7.4Hz，1H)，7.17(td，J＝8.1，2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.38(d，J＝7.5Hz，1H)，5.86(d，J＝7.5Hz，1H)，5.44(s， 1H)，4.61(d，J＝13.6Hz，1H)，4.21(dd，J＝9.9，2.8Hz，1H)，3.74(d，J＝9.2Hz，1H)，3.35(dd，J＝12.6，10.2Hz，2H)，3.19(t，J＝10.5Hz，1H)，2.92(t，J＝11.1Hz，1H).
实施例38：12-(8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-d]异噁唑-8-基)-7-羟基-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮
Figure RE-GDA0002001347120001751
步骤1)11-((二甲基氨基)亚甲基)-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5，10-(11H)-二酮的 合成
将5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5，10(11H)-二酮(300mg，1.35mmol)加至封管中，加入DMF-DMA(10mL)，密封封管，升温至110℃反应5小时。停止反应，向反应液中加入水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合并有机相，然后有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(0.18g，48％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：278.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.22-8.18(m，2H)，7.60(t，J＝6.6Hz，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.48(d，J ＝7.0Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.7Hz，1H)，2.87(s，6H).
步骤2)8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]异噁唑-8-酮的合成
将11-((二甲基氨基)亚甲基)-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5，10-(11H)-二酮(30mg，0.11mmol)溶于乙醇(2 mL)中，加入盐酸羟按(16mg，0.23mmol)，所得混合物在氮气保护下升温至78℃反应3小时。减压浓缩除去溶剂，所得残留物用乙酸乙酯(5mL)溶解，然后加入水(5mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(5mL ×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色油状物(10mg， 37％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：248.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.88(s，1H)，8.27-8.22(m，1H)，8.16(ddd，J＝11.6，7.9，0.9Hz，2H)， 7.82-7.78(m，2H)，7.74-7.69(m，2H)，7.60-7.55(m，1H).
步骤3)8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]异噁唑-8-醇的合成
将8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]异噁唑-8-酮(0.11g，0.44mmol)溶于THF(2mL)和甲醇(1mL) 中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(0.17g，4.40mmol)，加完后在0℃反应5分钟，然后转移至室温下反应 30分钟。反应完全后，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为白色固体(90mg，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：250.2[M+H]+。
步骤4)7-(苄基氧基)-12-(8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]异噁唑-8-基)-3， 4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的合成
将8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]异噁唑-8-醇(23mg，0.09mmol)和7-(苄氧基)-3，4，12，12a-四氢 -1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-，8-二酮(20mg，0.06mmol)加至封管中，加入1-丙基磷酸酐(乙酸乙酯溶液)(质量分数50％，1mL)，吹入氮气，密封封管，升温至90℃反应2小时。将反应液滴加至冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(15mg，44％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：559.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.86(s，1H)，8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.66-7.62(m， 3H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.4Hz，3H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14(t，J ＝7.5Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.15(d，J＝7.7Hz，1H)，5.65(d，J＝8.4Hz，1H)，5.45(d，J＝10.9Hz， 1H)，4.63(d，J＝13.0Hz，1H)，3.88(d，J＝9.6Hz，1H)，3.65(d，J＝11.9Hz，1H)，3.41(d，J＝10.8Hz，1H)，3.19 (t，J＝11.5Hz，1H)，3.01(t，J＝10.2Hz，1H)，2.81-2.76(m，1H).
步骤5)12-(8H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-d]异噁唑-8-基)-7-羟基-3，4，12， 12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c]吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮的合成
将7-(苄基氧基)-12-(8H-二苯并[3，4：6，7]环庚并[1，2-d]异噁唑-8-基)-3，4，12，12a-四氢-1H-[1，4]噁嗪并[3，4-c] 吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6，8-二酮(0.11g，0.20mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中，加入无水氯化锂 (85mg，1.99mmol)，氮气保护下升温至100℃反应过夜。停止反应，加入水(10mL)，然后用1N稀盐酸调节pH至6左右，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经LUNA制备柱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(v/v)＝19/31)分离纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(7mg，9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：469.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：469.1504，(C26H21N4O5)[M+H]+，理论值：469.1512；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.95(d，J＝40.3Hz，1H)，8.13(dd，J＝40.6，7.5Hz，1H)，7.73-7.62 (m，2H)，7.56(dd，J＝15.0，7.3Hz，2H)，7.50-7.43(m，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02 (dd，J＝19.2，7.4Hz，1H)，6.57(dd，J＝24.8，6.6Hz，1H)，6.11(dd，J＝61.9，6.4Hz，1H)，5.42(d，J＝4.3Hz， 1H)，4.61(d，J＝13.1Hz，1H)，4.26(d，J＝7.6Hz，1H)，3.75(d，J＝10.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝28.1，9.7Hz，1H)， 3.36(t，J＝12.4Hz，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.96-2.87(m，1H).
活性试验
在以下实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，检测了本发明化合物的抗病毒活性及细胞毒性、药代动力学性质以及在肝微粒中的稳定性。
抗病毒活性及细胞毒性测试
实施例A：细胞病变效应实验(CPE assay)：
在体外细胞水平上检测化合物抑制病毒H1N1 A/Weiss/43致细胞病变(CPE)的能力。
实验步骤：MDCK(来源：ATCC#CCL-34)细胞以2000细胞/孔的密度接种于384孔板，在37℃， 5％CO2条件下培养过夜；次日，换含有不同浓度化合物的新鲜培养液，流感病毒(A/Weiss/43(H1N1))以能产生80～95％CPE的感染复数感染细胞。化合物最高检测浓度为100nM，3倍稀释，8个浓度，依次为： 100nM、33.33nM、11.11nM、3.70nM、1.23nM、0.41nM、0.14nM、0.05nM。同时设置不加药的病毒对照组和无病毒感染不加药的细胞对照组。细胞毒性实验组不加入病毒，用培养基代替。均设置两个复孔。 37℃，5％CO2条件下孵育5天。根据CCK-8试剂盒(来源：上海李记生物科技有限公司#D3100L4057)检测细胞活性，数据将被用来计算化合物的抗病毒效果和细胞毒性。GraphPad Prism分析数据，计算CPE抑制率，根据拟合曲线获得EC50。
CPE抑制率＝(加药孔吸光值病毒对照孔吸光值)/(细胞对照孔吸光值-病毒对照孔吸光值)×100％
本发明化合物的抗病毒活性试验和细胞毒性试验表明，本发明化合物具有很好的抗病毒毒性，其中，本发明化合物对流感病毒(A/Weiss/43(H1N1))的抑制活性的EC50小于0.1μM，大部分化合物对流感病毒 (A/Weiss/43(H1N1))的抑制活性的EC50小于0.05μM。同时，本发明化合物具有很低的细胞毒性，其中，本发明化合物的CC50大于5μM，大部分化合物的CC50大于30μM。
表1本发明部分化合物对流感病毒(A/Weiss/43(H1N1))体外实验EC50活性数据
实施例号 EC<sub>50</sub>(nM) 实施例号 EC<sub>50</sub>(nM)
实施例2 22.82 实施例3 23.54
实施例11 48.7 实施例12 49.3
实施例17化合物(17-1) 18.78 实施例19 34.1
实施例20化合物(20-1) 4.90 实施例21化合物(21-1) 5.81
实施例21化合物(21-2) 18.9 实施例36 9.87
实施例37 14.9 实施例38 38
表2本发明部分化合物对流感病毒(A/Weiss/43(H1N1))体外实验CC50数据
Figure RE-GDA0002001347120001771
Figure RE-GDA0002001347120001781
由表1和表2可知，本发明化合物具有很好的抗流感病毒活性，同时具有很低的细胞毒性。
药代动力学性质测试
实施例B：静注或口服定量本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物在健康的、成年的雄性SD大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以5％DMSO+5％Kolliphor HS 15+90％生理盐水溶液进行给药。对于静脉注射(iv)给药，动物给予1mg/kg的剂量，在时间点为0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0、和24小时取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。对于口服(po)给药，动物给予5mg/kg的剂量，在时间点为0.25、0.5、 1.0、2.0、5.0、7.0和24小时取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
试验结果表明，本发明化合物在大鼠、犬或猴子体内的暴露量大，吸收良好，其药代动力学性质良好。
实施例C：静注或口服定量本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物在健康的、成年的雄性SD大鼠、犬或猴子体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以10％DMSO+10％Kolliphor HS 15+80％生理盐水溶液进行给药。对于静脉注射(iv)给药，动物给予0.2或1mg/kg的剂量，在时间点为0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0、和24小时取血(0.3 mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。对于口服(po)给药，动物给予1或5mg/kg的剂量，在时间点为0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
表3显示了本发明部分化合物在比格犬体内的药代动力学数据。
Figure RE-GDA0002001347120001782
备注：实施例28在动物体内转化为实施例21中的化合物(21-1)；
AUClast-0-24小时的AUC；
AUCINF-0-无穷时间的AUC。
试验结果表明，本发明化合物在犬体内的暴露量大，吸收良好，其药代动力学性质良好。
肝微粒中的稳定性
实施例D：人肝微粒中的稳定性评价
对本发明化合物在混合大鼠、人肝微粒的稳定性进行了评估。将本发明化合物与混合人、大鼠肝微粒体在37℃、pH＝7.4的条件下共同孵育，通过测定不同孵育时间的样品浓度，以“Log[药物浓度]”对“孵育时间”作图获得速率常数，求算出药物半衰期与体内清除率Clin vivo，以药物半衰期与体内清除率值来评价药物在肝微粒体中的稳定性。具体实验系统如下：
参照物 Verapamil(维拉帕米)
测试浓度 1μM
测试系统 混合人肝微粒体、测试浓度为0.5mg/ml
测试条件 0，15，30，60min，pH 7.4，37℃
复样数 2
分析方法 LC/MS/MS
试验结果表明，本发明化合物在大鼠和人肝微粒中均稳定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (21)

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐，
Figure FDA0002634131490000011
其中：
U1为N或CH；
U2为N或CH；
Y1为CR1aR1b、S或O；
Y2为CR2aR2b、S或O；
Y3为CR3aR3b、S或O；
各Y4独立为CR4aR4b、S或O；
各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8碳环基，其中所述C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8碳环基各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或任意两个R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，其中所述C3-8碳环和3-8个原子组成的杂环各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
各R独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
P为H、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基、-C(＝O)-RPa、-C(＝O)-O-RPb、-C(＝O)-NRPfRPd、-P(＝O)-(RPg)(RPh)、-C(＝O)-O-L-O-RPb、RPa-(C＝O)-O-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-NRPf-C1-4亚烷基、RPb-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基或RPb-O-L-O-(C＝O)-O-C1-4亚烷基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
各L独立为C1-6亚烷基；
各RPf独立为H或C1-6烷基；
各RPa、RPb和RPd独立为C1-4烷基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成杂环基、(3-6个原子组成杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C1-4烷基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成杂环基、(3-6个原子组成杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
各RPg和RPh独立为C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C3-6碳环基氧基、C3-6碳环基氨基、3-6个原子组成的杂环基氧基、3-6个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-6个原子组成的杂芳基氧基或5-6个原子组成的杂芳基氨基，其中所述C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C3-6碳环基氧基、C3-6碳环基氨基、3-6个原子组成的杂环基氧基、3-6个原子组成的杂环基氨基、C6-10芳基氧基、C6-10芳基氨基、5-6个原子组成的杂芳基氧基和5-6个原子组成的杂芳基氨基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-O(C＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-6烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立为H、氘、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
n为0、1、2或3；
其中环A具有以下子结构式：
Figure FDA0002634131490000031
其中，
各X1独立为S、S(＝O)、S(＝O)2、O、NH、CH2或不存在；
各X2独立为CH或N；
各X3独立为CH或N；
各X4独立为S、O、NH或CH2；
各A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8独立为C或N；
各环D独立地为C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环、C11芳环、C12芳环或5-10个原子组成的杂芳环；
各q独立为1；
当所述环A为子结构式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-7)、(A-8)时，各环C独立地为萘、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡唑、苯并噻吩、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉；
当所述环A为子结构式(A-12)时，环C为苯、呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、吡嗪、哒嗪或嘧啶；
其中，所述的碳环和杂环是非芳香性的。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述环D为C3-6碳环、5个原子组成的杂环、6个原子组成的杂环、C6-10芳环、5个原子组成的杂芳环或6个原子组成的杂芳环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述各环D独立地为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环戊二烯、环己烯、环己二烯、苯并环己烷、苯并环戊烷、环丙乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、苯并吡唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、苯并嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述环A具有以下子结构式：
Figure FDA0002634131490000041
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述各R独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述各R独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6碳环基，其中所述C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-6碳环基各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基；
或任意两个R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成C3-8碳环或3-8个原子组成的杂环，其中所述C3-8碳环和3-8个原子组成的杂环各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中各R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b独立为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，其中所述三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；
或任意两个R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b和与它们相连的碳原子一起，形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃或吗啉，其中所述环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃和吗啉各自未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述P为H、氘、
Figure FDA0002634131490000051
Figure FDA0002634131490000061
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、氘、三氟甲基、三氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、3-6个原子组成的杂环基、苯基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立选自氘、F、Cl、CN、OH、NH2、NO2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如式(II)所示结构：
Figure FDA0002634131490000071
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)所示结构：
Figure FDA0002634131490000072
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有如式(VIII)、式(IX)、式(X)、或式(XI)所示的结构：
Figure FDA0002634131490000073
Figure FDA0002634131490000081
14.一种化合物，其具有以下其中之一的结构：
Figure FDA0002634131490000082
Figure FDA0002634131490000091
Figure FDA0002634131490000101
Figure FDA0002634131490000111
Figure FDA0002634131490000121
Figure FDA0002634131490000131
Figure FDA0002634131490000141
Figure FDA0002634131490000151
Figure FDA0002634131490000161
Figure FDA0002634131490000171
Figure FDA0002634131490000181
Figure FDA0002634131490000191
Figure FDA0002634131490000201
Figure FDA0002634131490000211
Figure FDA0002634131490000221
Figure FDA0002634131490000231
Figure FDA0002634131490000241
Figure FDA0002634131490000251
Figure FDA0002634131490000261
Figure FDA0002634131490000271
Figure FDA0002634131490000281
Figure FDA0002634131490000291
Figure FDA0002634131490000301
Figure FDA0002634131490000311
Figure FDA0002634131490000321
Figure FDA0002634131490000331
Figure FDA0002634131490000341
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Figure FDA0002634131490000391
Figure FDA0002634131490000401
Figure FDA0002634131490000411
Figure FDA0002634131490000421
或它们的立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14任意一项所述的化合物，任选地进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，进一步包含一种或多种其他治疗剂，其中所述其他治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，进一步包含一种或多种其他治疗剂，其中所述其他治疗剂为金刚胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦、拉尼米韦辛酸酯水合物、法匹拉韦、阿比多尔、利巴韦林、司他弗林、英加韦林、流感酶、CAS号1422050-75-6、pimodivir、流感疫苗或它们的组合。
18.权利要求1-14任意一项所述的化合物或权利要求15-17任意一项所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染性疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述病毒感染为流感病毒感染。
20.权利要求1-14任意一项所述的化合物或权利要求15-17任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
21.权利要求20所述的用途，其中所述RNA聚合酶为帽依赖性核酸内切酶。
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