CN108218873B - 流感病毒复制抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类作为流感病毒复制抑制剂的化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类作为流感病毒复制抑制剂的化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的应用。更具体地说，本发明所述的化合物可以作为流感病毒RNA聚合酶的抑制剂。
背景技术
流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，由流感病毒引发，具有高患病率、流行广泛、传播迅速的特点。流行性感冒病毒在免疫力较弱的老人与小孩及一些免疫失调的病人会引起较严重的症状，如肺炎或是心肺衰竭等。流感病毒最早是在1933年由英国人威尔逊·史密斯(Wilson Smith)发现的，他称为H1N1。H代表血凝素；N代表神经氨酸酶。数字代表不同类型。流感病毒自发现以来己在全球范围内造成多次大流行，十年左右会产生一次爆发流行，在全球范围内造成巨大的损失。流感病毒流行每年可导致25万到50万例死亡，300万到500万重病例，全球共有约5％到15％的人被感染。每次大流行均因于在人类中新病毒株的出现。通常，这些新菌株由现有流感病毒从其他动物物种向人类的传播引起。
流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，属于流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒主要分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。三型病毒具有相似的生化和生物学特征。病毒颗粒直径为80-120nm，并且通常近似球体，但可能出现丝状形式。病毒由三层构成，内层为病毒核衣壳，含核蛋白(NP)、P蛋白和RNA。NP是可溶性抗原(S抗原)，具有型特异性，抗原性稳定。P蛋白(P1、P2、P3)可能是RNA转录和复制所需的多聚酶。中层为病毒囊膜，由一层类脂体和一层膜蛋白(MP)构成，MP抗原性稳定，也具有型特异性。外层为两种不同糖蛋白构成的辐射状突起，即血凝素(hemagglutinin，H)和神经氨酸酶(neuraminidase，N)。H能引起红细胞凝集，是病毒吸咐于敏感细胞表面的工具，N则能水解粘液蛋白，水解细胞表面受体特异性糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，是病毒复制完成后脱离细胞表面的工具。H和N均有变异特性，故只有株特异的抗原性，其抗体具有保护作用。
A型流感病毒属有1个物种，A型流感病毒。野生水鸟是大量A型流感病毒的天然宿主。有时，病毒传播至其它物种并且可引起家禽中的毁灭性爆发或导致人类流感大流行。3种流感类型中，A型病毒是引起大部分严重疾病的毒性最强的人病原体，可以传递至其他物种，并且产生人流感大面积流行。根据对这些病毒的抗体反应，可将A型流感病毒细分为不同血清型。以己知人类大流行致死人数排序，己确认人类血清型为：H1N1(1918年引起西班牙流感)、H2N2(1957年引起亚洲流感)、H3N2(1968年引起香港流感)、H5N1(2007-08流感季的大流行威胁)、H7N7(具有罕见的动物传染病潜能)、H1N2(在人类和猪中的地方性流行)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
B型流感病毒属有1个物种，B型流感病毒，其常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。这种类型的流感按照比A型慢2-3倍的速率突变，因此遗传多样性低，仅有一种B型流感血清型。由于这种抗原多样性的缺乏，通常人类在早年即获得一定程度的B型流感免疫力。然而，B型流感突变足以使不可能持久免疫。但其抗原变化率低，合并其受限宿主变化(抑制跨物种抗原转变)，确保不会发生B型流感大流行。
C型流感病毒属有1个物种，C型流感病毒，其多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。
对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸；相反，基因组含有7个或8个片段的分段负义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质：血凝素(H)、神经氨酸酶(N)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。H和N是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放子代病毒。因此，这些蛋白质己成为抗病毒药物的目标。而且，这些蛋白质是可产生的抗体的抗原。根据对H和N的抗体反应将A型流感病毒分为亚型，形成例如H5N1中H和N区别的基础。
接种疫苗和使用抗病毒药物是应对流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原变异能力强，在大流行前基本上不可能大规模生产疫苗。目前可用的抗病毒治疗剂M2离子通道阻断剂金刚胺和金刚乙胺，以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)和拉尼米韦(Laninamivir)。然而，对于所有这些药物，流感病毒已经产生了抗药性。因此，对于新的抗流感治疗剂存在持续的需求。
具有新的作用机理的新的抗流感剂法匹拉韦(Favipiravir)己上市，它是通过抑制流感病毒的RNA聚合酶以此来靶向抑制病毒基因复制来达到抗病毒的作用，但其治疗效果以及流感病毒对它的抗药性仍有待证明，因此，通过这种作用机理治疗流感的其他化合物仍是科学家迫切需要开发的。
发明内容
本发明提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，此类化合物及其组合物可以制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染疾病的药物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和W具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或R1、R2和与它们相连的碳原子一起，形成C3-6碳环、5-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环、5-6个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
R4为ORb、-NRcRd、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基或(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基和(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
R5为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
或R4、R5和与它们相连的碳原子一起，形成C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
各R′独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、Ra-C(＝O)-O-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基、RbO-C(＝O)-O-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-12烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-12烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
R6为H、D或任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、CN、NO2或ORb的取代基所取代的C1-6烷基；
W为C1-8烷基、C3-12碳环基或3-12个原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-12碳环基和3-12个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
各Rw独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)-O-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-ORb、-C(＝O)NRcRd、-NReC(＝O)Ra、-NReC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rf、-S(＝O)2NReC(＝O)Ra、-S(＝O)2NRcRd、(RbO)2P(＝O)-C0-2亚烷基、ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-6烷基、5-6个原子组成的杂芳基或5-6个原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、5-6个原子组成的杂芳基和5-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、N3、氧代(＝O)、NO2、ORb、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Rc和Rf各自独立地为H、D、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、正庚基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、正庚基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述3-8个原子组成的杂环基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(II)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R6、R′、q和W具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，环A为C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环；q为0、1、2、3、4或5。
在另外一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、甲基、乙基、正丙基或异丙基、或R1、R2和与它们相连的碳原子一起，形成C5-6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯基或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、C5-6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯基和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、ORb、-NRcRd或C1-3卤代烷基。
在另外一些实施方案中，R4为ORb、-NRcRd、C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂环基、(5-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂环基、(5-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
R5为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
或R4、R5和与它们相连的碳原子一起，形成C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代。
在另外一些实施方案中，各R′独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、Ra-C(＝O)-O-C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基、RbO-C(＝O)-O-C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-9烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、苯基-C1-2亚烷基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-9烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、苯基-C1-2亚烷基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另外一些实施方案中，各R′独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、
-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2，2-二氟乙基、1，2-二氟乙基、三氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、环丙基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、苯基-C1-2亚烷基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、一氟甲基、2，2-二氟乙基、1，2-二氟乙基、三氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、环丙基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、苯基-C1-2亚烷基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另外一些实施方案中，R6为H、D、CF3、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另外一些实施方案中，W为C1-6烷基、C5-8碳环基或5-8个原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、C5-8碳环基和5-8个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代。
在另外一些实施方案中，Rw为D、F、Cl、Br、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH2CH3、-C(＝O)O(CH2)6CH3、-C(＝O)OH、
-C(＝O)NRcRd、-NHC(＝O)Ra、-NHC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rf、-S(＝O)2NHC(＝O)Ra、-S(＝O)2NRcRd、(RbO)2P(＝O)-C0-2亚烷基、ORb、甲基、乙基、正丙基、异丙基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或5-6个原子组成的杂环基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和5-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、N3、氧代(＝O)、NO2、-OCH3、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
在另外一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Rc和Rf各自独立地为H、D、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、甲氧基、乙氧基、C3-6碳环基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、甲氧基、乙氧基、C3-6碳环基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或甲氧基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或甲氧基。
在另外一些实施方案中，环A为C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环。
在另外一些实施方案中，R4为ORb、-NRcRd、乙炔基、丙炔基、C3-6碳环基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基、
其中所述乙炔基、丙炔基、C3-6碳环基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基、
各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
R5为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基或异丙基；
或R4、R5和与它们相连的碳原子一起，形成C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉，其中所述C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代。
在另外一些实施方案中，环A为C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉。
在另外一些实施方案中，W为以下子结构式：
其中n和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，n为0、1、2、3或4。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(III)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(IV)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(V)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(VI)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(VII)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(VIII)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(IX)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(X)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(XI)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(XII)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(XIII)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(XIV)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明所述化合物。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含一种或多种治疗剂。
在另外一些实施方案中，所述治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
在另外一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
在另外一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所涉及的治疗剂是金刚胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine)、奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)、拉尼米韦(Laninamivir)、拉尼米韦辛酸酯水合物(LaninamivirOctanoate Hydrate)、法匹拉韦(Favipiravir)、阿比多尔(Arbidol)、利巴韦林(Ribavirin)、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)、流感酶(Fludase)、CAS号1422050-75-6、JNJ-872、S-033188、流感疫苗(FluMist 
Quadrivalent、
Quadrivalent、
或
)或它们的组合。
另一方面，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染性疾病。
在一些实施方案中，所述病毒感染为流感病毒感染。
在另外一些实施方案中，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
除非另作说明，本发明包含所有本发明化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括其盐的形式，该盐不一定是药学上可接受的盐，但是可以用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明化合物的对映体的中间体。
本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明还包括其溶剂化的和未溶剂化的形式。
另一方面，本发明化合物可能会包含几个不对称中心或其通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发明还进一步包含外消旋混合物，部分外消旋混合物以及分离得到的对映体和非对映体。
本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，本发明可以进一步包含本发明化合物的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的混合物，或者异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的部分混合物或者己分离开的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体。
另一方面，本发明所述化合物包括使用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的化合物。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
发明详述
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外指出，本发明所使用的技术和科学术语与本发明所属技术领域技术人员的常规理解具有相同的含义，除非另外指出，在本发明公开全部内容所引用的所有专利公开出版物通过引用方式将其整体并入本发明。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，and“March′s Advanced Organic Chemistry”，by Michael B.Smith and Jerry March，John Wiley&Sons，New York：2007，因此本发明所有的内容都融合了参考文献。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象也是指灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在另外其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“受治疗者”和“患者”可交换地使用。术语“受治疗者”和“患者”指动物(例如，鸡、鹌鹑或火鸡等鸟类或哺乳动物)，特别是包括非灵长类动物在内的“哺乳动物”(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)，更特别的是人类。在一个实施方案中，受治疗者为非人类动物，例如家畜(例如，马、牛、猪或羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。在另一些实施方案中，“患者”是指人类。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，16O，17O，31p，32p，36S，18F和37Cl。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C掺入到本发明化合物中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3H，以及碳-14，即14C，同位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。
本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994来定义。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对应异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
除非另外指出，本发明描述的结构还表示包括此结构的所有异构体(如，对映体、非对映体阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象))形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物均在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明所使用的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例，如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry，Wiley Interscience，第4版，Jerry March，pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977，7，509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987，J.Rautio et al.，Prodrugs：Design and Clinical Applications，NatureReview Drug Discovery，2008，7，255-270，and S.J.Hecker et al.，Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates，Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，2328-2345。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本发明所描述的那样，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。
可以根据组分的物理化学差异将所得的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备(如，Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley，Jeffrey Aubé，Elsevier，Oxford，UK，2012)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；and Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子未被取代或被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NReC(＝O)Ra、-S(＝O)2Rf、-S(＝O)2NReC(＝O)Ra、-S(＝O)2NRcRd、(RbO)2P(＝O)-C0-2亚烷基、ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、Ra-C(＝O)-O-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基、RbO-C(＝O)-O-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基、-C(＝O)-O-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-ORb、C1-12烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-4亚烷基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基或(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中，所述各Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf具有如本发明所述定义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各...独立地为”与“...各自独立地为”和“...独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链的一价碳氢化合物原子团。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子；其中一些实施例是，烷基基团含有1-12个碳原子；其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-9个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等，其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等，其中所述亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置的C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“顺”“反”或″Z″″E″的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置的C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等，其中所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代。其中一些实施例是，卤代烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，卤代烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，一氟乙基，三氟甲氧基等。
术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”在此处可交换使用，都是指饱和或含有一个或多个不饱和单元、含有3-14个环碳原子的非芳香族碳环体系，且不含任何芳香环。在一些实施方案中，碳原子的数量为3-12个；在另一些实施方案中，碳原子的数量为3-10个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为3-8个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为3-6个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为5-6个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为5-8个。在其它一些实施方案中，碳原子的数量为6-8个。此“碳环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连碳环环系。双环碳环基包括桥连双环碳环基、稠合双环碳环基和螺双环碳环基，“稠合”双环环系包含两个共用2个邻接环原子的环。桥连双环基团包括两个共用2、3、4或5个相邻环原子的环。螺环环系共用1个环原子。合适的碳环基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。桥连碳环基基团包括但不限于，二环[2.2.2]辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[3.3.1]壬基，二环[3.2.3]壬基，等等。
术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含有3-12个环碳原子的单环，双环或三环体系。其中一些实施例，环烷基是含3-10个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-6个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-6个环碳原子的环体系；环烷基基团的实例包含，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，等等，且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子，其中，所述杂环基是非芳香性的，且不包含任何的芳香环，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连杂环环系。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-8个环原子组成的环体系；在另一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为8个环原子组成的环体系。
杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1，3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1，3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3，5-二氧代哌啶基，嘧啶二酮基或
杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1，1-二氧代硫代吗啉基。桥连杂环基基团包括，但不限于，2-氧杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“桥”指连接分子的两个不同部分的键、原子或未分支的原子链。将通过桥连接的两个原子(通常但并不总是两个叔碳原子)表示为“桥头”。
术语“m个原子组成的”，其中m是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是m。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环基，而1，2，3，4-四氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。
术语“杂原子”是指O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
术语“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，可与一个甲基相连形成叠氮甲烷(MeN3)，或者与一个苯基相连形成叠氮苯(PhN3)。
术语“D”是指氘代，即2H。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用，如芳基可以包括苯基，2，3-二氢-1H-茚基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-16个环原子的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-11个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选的被-C(＝O)-替代。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-14个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-8个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-7个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的6个原子组成的杂芳基。
另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如，2-吡唑基和3-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基；也包括以下的双环基团，但绝不限于这些双环基团：吲哚啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，吩噁噻基，
所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H。
术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代，此环体系包括单环、双环或多环体系。例如，式a代表环体系上任何可能被取代的位置，如式b-1至b-8所示：
像本发明所描述的，一个键连接到环的中心上形成的环体系代表此连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。例如，式c代表环上任何可能与分子其余部分连接的位置，如式d-1和式d-2所示。
像本发明所描述的，一个结构式中存在两个或两个以上的以相同字母、数字或符号表示的取代基团时，所述取代基团是相互独立的。例如，如式e所示，各RW具有本发明所述的含义，且各Rw是相互独立，互不影响的，可以是相同或不同的基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的(如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.MackPrinting Company，1990，pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
本发明所使用的术语“抑制流感病毒的复制”包括减少病毒复制的量(例如，减少至少10％)和完全阻止病毒复制(即，100％减少病毒复制的量)。在一些实施方案中，流感病毒复制被抑制至少50％、至少65％、至少75％、至少85％、至少90％或至少95％。
术语本发明化合物的“有效量”指引起预期生物反应的量。在本发明中，预期生物反应是抑制流感病毒复制，减少流感病毒的量或减轻或改善流感病毒感染的严重程度、持续时间、进展或发作，防止流感病毒感染蔓延，防止流感病毒感染相关症状的复发、演变、发作或进展，或增强或提高使用的另一种抗流感感染疗法的预防或治疗作用。向受治疗者施用的化合物的确切量将取决于施用模式、感染的类型和严重程度和受治疗者的特征，例如健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当剂量。当与其它抗病毒剂联合施用时，例如与抗流感药物联合施用时，第二种试剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。已知经核准试剂的适合剂量并且技术人员可根据受治疗者的病状、治疗病状的类型和使用的本发明所述化合物的量进行调节。在未明确指出量的情况下，应采取有效量。例如，可按约0.01-100mg/体重/天的剂量范围向受治疗者施用本发明所述化合物做治疗性或预防性治疗。
本发明所使用的术语“治疗”指治疗性和预防性治疗。例如，治疗性治疗包括由于施用一种或多种疗法(例如，一种或多种治疗剂(例如本发明的化合物和组合物)减轻或改善流感病毒介导的病状的进展、严重程度和/或持续时间，或改善流感病毒介导的病状的一种或多种症状(特别地，一种或多种可辨症状)。在特定实施方案中，治疗性治疗包括改善流感病毒介导的病状的至少一个可测量物理参数。在其它实施方案中，治疗性治疗包括通过(例如)稳定可辨症状在物理上或通过(例如)稳定物理参数在生理上或二者抑制流感病毒介导的病状的进展。在其它实施方案中，治疗性治疗包括减轻或稳定流感病毒介导的感染。可在社区中使用抗病毒药物以治疗已经患流感的人以减少症状的严重程度并减少他们生病的天数。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括但不限于乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯磺酰基(Ts)，叔丁氧羰基(BOC，Boc)，苄氧羰基(CBZ，Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991；and P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme，Stuttgart，2005.
本发明的化合物的描述
本发明提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，此类化合物及其组合物可以制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染疾病的药物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R2、R4、R5、R6和W具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或R1、R2和与它们相连的碳原子一起，形成C3-6碳环、5-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环、5-6个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
R4为ORb、-NRcRd、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基或(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基和(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
R5为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
或R4、R5和与它们相连的碳原子一起，形成C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
各R′独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、Ra-C(＝O)-O-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基、RbO-C(＝O)-O-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-12烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-12烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
R6为H、D或任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、CN、NO2或ORb的取代基所取代的C1-6烷基；
W为C1-8烷基、C3-12碳环基或3-12个原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C3-12碳环基和3-12个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代；
各Rw独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)-O-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-ORb、-C(＝O)NRcRd、-NReC(＝O)Ra、-NReC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rf、-S(＝O)2NReC(＝O)Ra、-S(＝O)2NRcRd、(RbO)2P(＝O)-C0-2亚烷基、ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-6烷基、5-6个原子组成的杂芳基或5-6个原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、5-6个原子组成的杂芳基和5-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、N3、氧代(＝O)、NO2、ORb、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、D、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、正庚基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、正庚基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述3-8个原子组成的杂环基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(II)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R6、R′、q和W具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，环A为C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环；q为0、1、2、3、4或5。
在另外一些实施方案中，R1、R2和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、甲基、乙基、正丙基或异丙基，或R1、R2和与它们相连的碳原子一起，形成C5-6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯基或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、C5-6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯基和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、ORb、-NRcRd或C1-3卤代烷基。
在另外一些实施方案中，R4为ORb、-NRcRd、C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂环基、(5-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂环基、(5-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
R5为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、ORb、-NRcRd、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
或R4、R5和与它们相连的碳原子一起，形成C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代。
在另外一些实施方案中，R4为ORb、-NRcRd、C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基、或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代。
在另外一些实施方案中，各R′独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、Ra-C(＝O)-O-C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基、RbO-C(＝O)-O-C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-9烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、苯基-C1-2亚烷基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-9烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、苯基-C1-2亚烷基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一些实施方案中，各R′独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、
-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2，2-二氟乙基、1，2-二氟乙基、三氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、环丙基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、苯基-C1-2亚烷基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、一氟甲基、2，2-二氟乙基、1，2-二氟乙基、三氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、环丙基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、苯基-C1-2亚烷基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另外一些实施方案中，R6为H、D、CF3、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另外一些实施方案中，W为C1-6烷基、C5-8碳环基或5-8个原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、C5-8碳环基和5-8个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代。
在另外一些实施方案中，Rw为D、F、Cl、Br、CN、NO2、氧代(＝O)、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH2CH3、-C(＝O)O(CH2)6CH3、-C(＝O)OH、
-C(＝O)NRcRd、-NHC(＝O)Ra、-NHC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rf、-S(＝O)2NHC(＝O)Ra、-S(＝O)2NRcRd、(RbO)2P(＝O)-C0-2亚烷基、ORb、甲基、乙基、正丙基、异丙基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或5-6个原子组成的杂环基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和5-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、N3、氧代(＝O)、NO2、-OCH3、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
在另外一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、D、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、甲氧基、乙氧基、C3-6碳环基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、甲氧基、乙氧基、C3-6碳环基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或甲氧基；
或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或甲氧基。
在另外一些实施方案中，环A为C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环。
在另外一些实施方案中，R4为ORb、-NRcRd、乙炔基、丙炔基、C3-6碳环基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基、
其中所述乙炔基、丙炔基、C3-6碳环基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1，3，5-三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基、
各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
R5为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基或异丙基；
或R4、R5和与它们相连的碳原子一起，形成C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉，其中所述C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代。
在另外一些实施方案中，环A为C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1，3，5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉。
在另外一些实施方案中，W为以下子结构式：
其中n和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，n为0、1、2、3或4。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(III)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(IV)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(V)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(VI)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(VII)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(VIII)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(IX)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(X)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(XI)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(XII)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(XIII)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中R1、R2、R3、R4、R5和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种式(XIV)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中环A、R1、R2、R3、R′、q和Rw具有如本发明所述的定义。
在另外一些实施方案，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明所述化合物。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含一种或多种治疗剂。
在另外一些实施方案中，所述治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
在另外一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
在另外一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所涉及的治疗剂是金刚胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine)、奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)、拉尼米韦(Laninamivir)、拉尼米韦辛酸酯水合物(LaninamivirOctanoate Hydrate)、法匹拉韦(Favipiravir)、阿比多尔(Arbidol)、利巴韦林(Ribavirin)、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)、流感酶(Fludase)、CAS号1422050-75-6、JNJ-872、S-033188、流感疫苗(FluMist 
Quadrivalent、
Quadrivalent、
或
)或它们的组合。
另一方面，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染性疾病。
在一些实施方案中，所述病毒感染为流感病毒感染。
在另外一些实施方案中，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括这样的化合物的其他盐，该其他盐不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明的化合物的对映体的中间体。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse)”，Stahl andWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
而且，本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明意在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18F，31P，32P，36S，37Cl或125I。
另一方面，本发明所述化合物包括用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F标记的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素标记的式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，这一上下文中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、或DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明的化合物的组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物，其包括式(I)所示的化合物或其立体异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。在一些实施方案，所述药物组合物包含有效量的至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物。
药学上可接受的载体可能含有不会过度抑制化合物的生物活性的惰性成分。药学上可接受的载体应生物相容，例如无毒、非炎性、非免疫原性或一旦施用给患者无其它不良反应或副作用。可采用标准制药技术。
像本发明所描述的，本发明所述的药物组合物或药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂，像本发明所应用的，包括适合于特有的目标剂型的，任何溶剂、稀释剂、液体赋形剂、分散剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂，等等。Remington：The Science and Practice ofPharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York公开了配制药学上可接受的组合物中使用的各种载体及其公知制备方法。除了与本发明的化合物不相容的常规载体媒介，例如会产生不良生物效应或与药学上可接受的组合物中的任何其他组分发生有害的相互作用，其他任何常规的载体媒介及它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如吐温80、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、凝胶、滑石、赋形剂(例如可可油和栓剂蜡)、油(例如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、褐藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer′ssolution)、乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它无毒相容性滑润剂(例如硫酸月桂酯钠和硬脂酸镁)以及根据配制人的判断着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药，可根据受治感染的严重程度经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如同通过粉剂、药膏或滴剂)、口腔作为口或喷鼻剂等向人或其它动物施用以上所述化合物和药学上可接受的组合物。
供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可能含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。
可根据已知技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水或油悬浮剂。无菌可注射制剂也可能是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮剂或乳剂，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，脂肪酸，例如十八烯酸，用于制备注射剂。
例如，可通过细菌保留过滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式，使用之前可溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的杀菌剂为可注射制剂灭菌。
为延长本发明所述化合物或组合物的作用，常常希望减缓化合物由皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现延迟吸收经肠胃外施用的化合物。通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚羟基乙酸中形成化合物的微胶囊矩阵制成可注射的储存形式。根据化合物与聚合物之比和采用的特殊聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微型乳剂中制备可注射的储存制剂。
经直肠或阴道施用的组合物特别是可通过混合本发明所述化合物和适合的非刺激性赋形剂或载体，例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡制备的栓剂，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。可用包衣和壳，例如肠溶衣和制药领域众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。
活性化合物也可呈现具有一种或多种上述赋形剂的微密封形式。可用包衣和壳，例如肠溶衣、控释包衣和制药领域中众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这种固体剂型中，活性化合物可能混有至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉。一般地，这种剂型也可能包含除惰性稀释剂外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片辅助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明所述化合物的局部或经皮施用剂型包括药膏、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂。眼科制剂、耳滴剂和眼药水也被考虑到本发明的范围之内。另外，本发明考虑到具有提供控制化合物向身体递送的附加优点的皮肤贴片的用途。可通过将化合物溶解或分散于恰当介质中制成这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物通过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制速率。
也可经口、肠胃外，通过吸入喷剂经局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入药盒施用本发明所述的组合物。如本发明使用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。特别地，经口、腹膜内或静脉内施用组合物。
本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水或油悬浮液。这些悬浮液可跟进本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂制备。无菌可注射制剂也可能是于无毒的可经肠胃外接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，正如尤其呈聚氧乙烯化形式的天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，脂肪酸例如十八烯酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)中常用的类似分散剂。其它常用表面活性剂，例如Tweens、Spans和在生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制的目的。
可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液，口服本发明所述药物组合物。在为供口服片剂的情况下，常用载体包括但不限于乳糖和淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服需要水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。若需要，还可加入某些甜味剂、增味剂或着色剂。
或者，可以供直肠使用的栓剂形式施用本发明所述的药物组合物。可通过混合试剂和非刺激性赋形剂制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化以释放药物。这种物质包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
尤其是当治疗目标包括局部滴施易于接近的区域或器官，包括眼部、皮肤或低位肠道疾病时，还可局部施用本发明所述的药物组合物。易于为这些区域或器官的每一个制备适合的局部制剂。
以直肠栓剂制剂(见上文)或适合的灌肠剂制剂可实现对低位肠道的局部滴施。也可使用局部皮肤贴片。
对于局部滴施而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的适合药膏。适于局部滴施本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、凡士林油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
为了眼科使用，可用或不用防腐剂例如苯扎氯铵，将药物组合物配制为在等渗pH调节无菌盐水中的微粉化悬浮液，或特别是等渗pH调节无菌盐水中的溶液。或者，为了眼科使用，可将药物组合物配制为药膏，例如凡士林。
也可通过鼻用气化喷雾剂或吸入施用药物组合物。根据制药领域中众所周知的技术制备这种组合物并且采用苯甲醇和其它适合的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。
可将用于本发明的方法的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”指适合作为受治疗者的单位剂量的物理分立单位，每单位含有经计算产生预期疗效的预定量的活性物质，任选地与适合的药物载体结合。单位剂型可作单次日剂量或多次日剂量(例如，每日约1-4次或更多次)的其中一次。当使用多次日剂量时，对于每次剂量的单位剂型可相同或不同。
本发明化合物及组合物的用途
本发明提供的上述化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻患者病毒感染性疾病的药品，优选地，所述病毒感染为流感病毒感染。
本发明还提供上述化合物或其药物组合物在制备流感病毒RNA聚合酶抑制剂类药物中的用途。
本发明提供一种用于治疗、预防或延缓由病毒引起的感染的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的上述化合物或其药物组合物。其中所述病毒为流感病毒。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通过经静脉途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，可以每周一次甚至以更长时间间隔进行施用。
综上所述，本发明提供了一种新型化合物，所述化合物可作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂。本发明的化合物适合制成多种剂型的药物，可以广泛用于治疗季节性流感、禽流感、猪流感以及对达菲有耐药性的流感病毒突变株。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
一般合成过程
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company，Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，J&K Scientific Ltd.，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，青岛海洋化工厂，北京偶合科技有限公司，上海特伯化学科技有限公司和韶远科技(上海)有限公司购买得到。
无水四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDCl3、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用J表示，单位为赫兹(Hz)。
低分辨率质谱(MS)数据的测试条件是：Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18，2.1×30mm，3.5μm，6min，流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，在210nm/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP，50/80mm，DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
AcOH，HAc，HOAc，CH3COOH 乙酸，醋酸
AcOK，KOAc，CH3COOK 乙酸钾
BnOH 苯甲醇
Bu4NF 四丁基氟化铵
BOC，Boc 叔丁氧羰基
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
n-BuOH 正丁醇
CHCl3 氯仿
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
CH2Cl2，DCM 二氯甲烷
CH3CN，MeCN 乙腈
CH3Cl 氯甲烷
CH3I 碘甲烷
CH3SO2Cl，MsCl 甲基磺酰氯
Cbz 苄氧羰基
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA，DIPEA，iPr2Net N，N-二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺
DMF-DMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DME 二甲醚
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
EC50 半数有效浓度
EtOAc，EA 乙酸乙酯
Et3N，TEA 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
Et3SiH 三乙基硅烷
g 克
h 小时
H2 氢气
H2O 水
HCl 氯化氢
H2O2 过氧化氢
H3PO4 磷酸
H2SO4 硫酸
HNO3 硝酸
HCOOK 甲酸钾
HCOONH4 甲酸铵
HBF4 氟硼酸
HPLC 高效液相色谱法
HPTLC 高效薄层色谱法
HRMS 高分辨率质谱
I2 碘
Fe 铁
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
LDA 二异丙基氨基锂
LiOH 氢氧化锂
MgSO4 硫酸镁
MeOH，CH3OH 甲醇
MeI，CH3I 碘甲烷
mL，ml 毫升
min 分钟
N2 氮气
NH3 氨气
NMP N-甲基吡咯烷酮
NaHCO3 碳酸氢钠
NaBH4 硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaOMe，NaOCH3，CH3ONa 甲醇钠
NaOH 氢氧化钠
NaCl 氯化钠
NaH2PO4 磷酸二氢钠
NaH 氢化钠
NaI 碘化钠
Na2SO4 硫酸钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NFSI N-氟代双苯磺酰胺
NIS N-碘代丁二酰亚胺
NCS N-氯代丁二酰亚胺
NH4Cl 氯化氨
NH2OH·HCl 盐酸羟胺
psi 磅/平方英寸
Pd/C 钯/碳
Pd(OAc)2 醋酸钯
Pd(OH)2 氢氧化钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Pd(PPh3)2Cl2，PdCl2(PPh3)2 双(三苯基膦)二氯化钯
Pd(dppf)Cl2，PdCl2(dppf) 1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
P(t-Bu)3 三(叔丁基)膦
Pd(dtbpf)Cl2，PdCl2(dtbpf) 1，1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯
PE 石油醚(60-90℃)
POCl3 三氯氧磷
Ph3CCl 三苯基氯甲烷
K2CO3 碳酸钾
K3PO4 磷酸钾
KOH 氢氧化钾
RT，rt，r.t. 室温
Rt 保留时间
SOCl2 氯化亚砜
SI 治疗指数
t-BuOK 叔丁醇钾
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TBAI 四丁基碘化铵
TBAF 四丁基氟化铵
TBS 三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水
TsCl 对甲苯磺酰氯
Ts 对甲苯磺酰基
ZnCl2-TMEDA 氯(N，N，N，N-四甲基乙烯二胺)锌，二氯(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)锌(II)
X-Phos 2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯
xantphos 4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽
Vss 表观分布容积
Zn 锌
μL 微升
以下合成方案列出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，各环A、R1、R2、R4、R5、R′、Rw和q具有如本发明所述的定义，X表示Br或Cl，Ry为C3-8烷基、
。
合成方案1
式(8)所示中间体可以通过合成方案1所公开的方法合成。首先，化合物(1)在Pd催化剂作用下，与化合物(2)反应生成化合物(2)。化合物(3)在碱作用下发生成环反应生成化合物(4)。然后，化合物(4)发生碘代反应生成化合物(5)。接下来，化合物(5)在碱性条件下与Ph3CCl反应生成化合物(6)。最后，化合物(6)与化合物(7)发生偶联反应生成中间体(8)。
合成方案2
式(14)所示中间体可以通过合成方案2所公开的方法合成。首先，化合物(9)与化合物(10)在避光条件下反应得到化合物(11)。然后，化合物(11)在甲醇钠等碱的作用下开环生成化合物(12)。接下来，化合物(12)与DPPA及苯甲醇在碱性条件下发生重排反应生成化合物(13)。最后，化合物(13)在还原条件下脱除氨基上的保护基生成中间体(14)。
合成方案3
式(20)所示化合物和式(21)所示化合物可以通过合成方案3中所描述的方法制备得到。首先，化合物(15)与硼酸化合物(16)发生Suzuki偶联反应生成化合物(17)。然后，化合物(17)与化合物(14)在碱性条件下反应生成化合物(18)。接下来，化合物(18)与化合物(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(19)。化合物(19)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(20)。最后，化合物(20)在碱的作用下脱除羧基上的保护基得到化合物(21)。
合成方案4
式(26)所示化合物和式(27)所示化合物可以通过合成方案4中所描述的方法制备得到。首先，化合物(22)与化合物(14)在碱性条件下反应生成化合物(23)。然后，化合物(23)与硼酸化合物(16)发生Suzuki偶联反应生成化合物(24)。接下来，化合物(24)与化合物(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(25)。化合物(25)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(26)。最后，化合物(26)在碱的作用下脱除羧基上的保护基得到化合物(27)。
合成方案5
式(33)所示化合物和式(34)所示化合物可以通过合成方案5中所描述的方法制备得到。首先，化合物(28)在化合物(29)的存在下与甲醇反应生成化合物(30)。然后，化合物(30)与化合物(17)发生缩合反应生成化合物(31)。接下来，化合物(31)与化合物(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(32)。化合物(32)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(33)。最后，化合物(33)在碱的作用下脱除羧基上的保护基得到化合物(34)。
合成方案6
式(38)所示化合物和式(39)所示化合物可以通过合成方案6中所描述的方法制备得到。首先，化合物(35)与化合物(14)在碱性条件下反应生成化合物(36)。然后，化合物(36)与化合物(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应，生成化合物(37)。化合物(37)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(38)。最后，化合物(33)在碱的作用下脱除羧基上的保护基得到化合物(39)。
合成方案7
式(43)所示化合物和式(44)所示化合物可以通过合成方案7中所描述的方法制备得到。化合物(40)在碱性条件下与化合物(14)发生偶联反应生成化合物(41)。化合物(41)与中间体(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(42)。化合物(42)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(43)。最后，化合物(43)在碱性条件下反应生成化合物(44)。
合成方案8
式(49)所示化合物和式(50)所示化合物可以通过合成方案8中所描述的方法制备得到。化合物(40)在碱性条件下与化合物(45)发生偶联反应生成化合物(46)。化合物(46)与中间体(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(48)，或者化合物(46)先与HBr反应生成化合物(47)，然后化合物(47)再与中间体(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(48)。化合物(48)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(49)。最后，化合物(49)在碱性条件下反应生成化合物(50)。
合成方案9
式(54)所示化合物和式(55)所示化合物可以通过合成方案9中所描述的方法制备得到。化合物(17)在碱性条件下与化合物(45)发生偶联反应生成化合物(51)。化合物(51)与中间体(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(53)，或者化合物(51)先与HBr反应生成化合物(52)，化合物(52)再与中间体(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(53)。化合物(53)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(54)。最后，化合物(54)在碱性条件下反应生成化合物(55)。
合成方案10
式(59)所示化合物和式(60)所示化合物可以通过合成方案10中所描述的方法制备得到。首先，化合物(40)与化合物(30)反应生成化合物(56)。然后，化合物(56)与化合物(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(58)，或者化合物(56)先与氢溴酸反应生成化合物(57)，化合物(57)再与化合物(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(58)。接下来，化合物(58)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(59)。最后，化合物(59)在碱的作用下脱除羧基上的保护基得到化合物(60)。
合成方案11
式(64)所示化合物和式(65)所示化合物可以通过合成方案11中所描述的方法制备得到。首先，化合物(22)与化合物(45)在碱性条件下反应生成化合物(61)。然后，化合物(61)与硼酸化合物(16)发生Suzuki偶联反应生成化合物(62)。接下来，化合物(62)与化合物(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(63)。化合物(63)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(64)。最后，化合物(64)在碱的作用下脱除羧基上的保护基得到化合物(65)。
合成方案12
式(18)所示中间体也可以通过合成方案12中所描述的方法制备得到。首先，化合物(15)与化合物(14)在碱性条件下反应生成化合物(66)。然后，化合物(66)与硼酸化合物(16)发生Suzuki偶联反应生成中间体(18)。
合成方案13
式(20)所示化合物和式(21)所示化合物可以也通过合成方案13中所描述的方法制备得到。首先，化合物(18)与HBr发生反应生成化合物(67)。然后，化合物(67)与化合物(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(19)。化合物(19)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(20)。最后，化合物(20)在碱的作用下脱除羧基上的保护基得到化合物(21)。
合成方案14
式(72)所示化合物可以通过合成方案14中所描述的方法制备得到。首先，化合物(52)在碱的作用下脱除羧基上的保护基得到化合物(68)，然后，化合物(68)与化合物(69)发生反应生成化合物(70)。接下来，化合物(70)与化合物(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(71)。最后，化合物(71)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(72)。
合成方案15
式(72)所示化合物也可以也通过合成方案15中所描述的方法制备得到。首先，化合物(53)在碱的作用下脱除羧基上的保护基得到化合物(73)。然后，化合物(73)与化合物(69)发生反应生成化合物(71)。最后，化合物(71)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(72)。
合成方案16
式(78)所示化合物可以通过合成方案16中所描述的方法制备得到。首先，化合物(74)与化合物(17)发生缩合反应生成化合物(75)。然后，化合物(75)与化合物(8)在Pd催化剂作用下发生Suzuki偶联反应生成化合物(76)。化合物(76)在酸和Et3SiH作用下脱掉氨基上的保护基生成化合物(77)。最后，化合物(77)在碱的作用下脱除羧基上的保护基得到化合物(78)。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
制备实施例
在以下制备实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，详细描述了本发明化合物的制备过程。
实施例1(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)消旋-内型-四氢-4，7-乙基异苯并呋喃-1，3-二酮
于2000mL干燥的反应瓶中依次加入顺丁烯二酸酐(100g，1.02mol)和氯仿(1000.0mL)，将混合物冷却到0℃，然后向其中滴加1，3-环己二烯(112.5mL，1.12mol)，滴加完毕后，反应混合物转移至室温，避光反应过夜。反应结束后，减压旋干溶剂，然后向所得残留物中加入甲醇(700.0mL)，再将所得混合物加热至50℃并搅拌10分钟，然后冷却至0℃并继续搅拌30分钟。抽滤，将滤饼在45℃下真空烘干得到标题化合物为白色固体(147g，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：179.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：6.28(dd，J＝4.2，3.4Hz，2H)，3.29(s，2H)，3.04(s，2H)，1.61(d，J＝7.9Hz，2H)，1.22(d，J＝7.6Hz，2H)。
步骤2)(+/)-反式-3-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸
于干燥的反应瓶中加入消旋-内型-四氢-4，7-乙基异苯并呋喃-1，3-二酮(33.50g，188.01mmol)，然后在0℃下，向反应瓶中滴加甲醇钠的甲醇溶液(5M，300.8mL)，滴加完毕后，将反应混合物转移至室温并继续搅拌反应4天，然后减压蒸去部分甲醇(约120mL)，将剩余反应液缓慢加入到0℃的盐酸水溶液(277mL，18％)中，有白色沉淀产生，减压蒸去甲醇，剩余残留物于0℃下搅拌30分钟，然后抽滤，将滤饼水洗3次并于真空干燥得到标题化合物为白色固体(37.19g，94％)。
MS(ESI，neg.ion)m/z：209.0[M-H]-；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6）δ(ppm)：12.28(s，1H)，6.34(s，1H)，6.17(s，1H)，3.65(s，3H)，2.94(s，1H)，2.91(d，J＝4.4Hz，1H)，2.86(d，J＝2.4Hz，1H)，2.72(s，1H)，1.48-1.58(m，1H)，1.34-1.44(m，1H)，1.26-1.16(m，1H)，1.09-0.99(m，1H)。
步骤3)(+/-)-反式-3-(((苄氧基)羰基)氨基)二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯
将化合物(+/-)-反式-3-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸(6.0g，29mmol)溶于甲苯(50mL)中，将得到的溶液置换氮气3次，然后用注射器向其中依次滴加叠氮磷酸二苯酯(7.0mL，32mmol)和三乙胺(4.0mL，29mmol)，将混合物加热到90℃并搅拌反应2小时，然后再用注射器向反应液中滴加苯甲醇(3.0mL，29mmol)，并在此温度继续反应3天。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(60mL)稀释反应液，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤所得混合物，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)得到标题化合物为黄色油状物(8.25g，92％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：316.1[M+H]+。
步骤4)(+/)-反式-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
室温下，向高压釜中加入化合物(+/-)-反式-3-(((苄氧基)羰基)氨基)二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯(8.21g，26.0mmol)，再加入四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)将化合物溶解，然后向所得溶液中加入Pd/C(10％，1.40g)，反应液在40psi氢气压力下室温反应过夜。将反应液通过硅藻土滤除催化剂，再依次用甲醇(20mL)和乙酸乙酯(20mL)洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，得无色油状物，油状物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝20/1-10/1)纯化得标题化合物为无色油状物(3.95g，83％)。
MS(ESI，neg.ion)m/z：184.2[M-H]-；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.68(s，3H)，3.31(d，J＝6.7Hz，1H)，2.11(d，J＝6.7Hz，1H)，1.98-1.91(m，1H)，1.83-1.71(m，1H)，1.60-1.33(m，10H)。
步骤5)5-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺
将3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(200mg，0.96mmol)，三乙胺(290mg，2.88mmol)，碘化亚铜(5mg，0.33mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(13mg，0.02mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，将反应液置于室温下搅拌，然后将三甲基乙炔基硅(0.15mL，1.06mmol)缓慢滴加到上述反应液中，滴加完毕后再将所得反应液升温到55℃继续反应1小时。待反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，过滤，减压浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(208mg，96％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：227.00[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.98(s，1H)，5.11(s，2H)，0.31(s，9H)。
步骤6)2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将5-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(100mg，0.44mmol)溶解于THF(8mL)中，所得溶液在室温下搅拌，然后再将叔丁醇钾(59mg，0.53mmol)加入其中，封管并置于120℃条件下进行反应1小时。停止反应，冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释反应液，过滤，减压浓缩滤液，所得残留物用硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝3/1)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(40mg，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.29(s，1H)，7.98(d，J＝3.5Hz，1H)，6.62(d，J＝3.5Hz，1H)，5.75(s，1H)。
步骤7)2-氯-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(80mg，1.82mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，再向其中加入NIS(451mg，2.00mmol)，所得反应液置于室温下反应过夜。加饱和硫代硫酸钠(50mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1-4/1)得到标题化合物为黄色固体(456mg，89％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：280.00[M+H]+；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.81(s，1H)，8.36(s，1H)，8.21(d，J＝2.7Hz，1H)。
步骤8)2-氯-7-碘-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将2-氯-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.76g，6.30mmol)，K2CO3(1.74g，12.60mmol)和三苯基氯甲烷(1.93g，6.93mmol)溶解于DMF(8mL)中，所得反应液置于室温下搅拌过夜，将反应液加入到水(100mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(180mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(2.96g，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，7.35-7.30(m，10H)，7.17(dd，J＝6.5，3.0Hz，5H)。
步骤9)2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基-5-三苯甲基-5H-
吡咯并[2，3-b]吡嗪
将2-氯-7-碘-5-三苯甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(500mg，0.96mmol)和异丙醇频哪醇硼酸酯(231mg，1.25mmol)溶解在THF(10mL)中，所得溶液在氮气保护下降温至-27℃，然后向其中缓慢的滴加异丙基氯化镁(2M，0.70mL)，滴加完毕后于-27℃搅拌反应1.5小时。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(210mg，42％)。
步骤10)2，4-二氯-6-(呋喃-2-基)嘧啶
取2，4，6-三氯嘧啶(100mg，0.55mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，然后向其中依次加入四(三苯基膦)钯(43mg，0.05mmol)，2-呋喃基硼酸(61mg，0.55mol)和碳酸氢钠水溶液(1M，1.64mL，1.64mmol)，所得反应液加热到80℃并搅拌反应过夜。向反应液加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为绿色固体(42mg，36％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：215.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.67(d，J＝0.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.43(d，J＝3.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝3.4，1.6Hz，1H)。
步骤11)(+/-)-反式-3-((2-氯-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸甲酯
将(+/)-反式-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(429mg，2.34mmol)和2，4-二氯-6-(呋喃-2-基)嘧啶(420mg，1.95mmol)溶于DMF(6mL)，然后向其中加入碳酸钾(809mg，5.86mmol)，所得反应液在室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为白色固体(383mg，54％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：362.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.56(s，1H)，7.22(s，1H)，6.93(s，1H)，6.55(d，J＝1.6Hz，1H)，5.47(d，J＝5.5Hz，1H)，4.44(s，1H)，3.70(s，3H)，2.44-2.33(m，1H)，1.96(d，J＝2.5Hz，1H)，1.88(s，1H)，1.84-1.58(m，8H)。
步骤12)(+/-)-反式-3-((2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-
(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(313mg，0.30mmol，50％)，K2CO3(115mg，0.83mmol)，Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)和(+/-)-反式-3-((2-氯-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(1mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)纯化得到标题化合物为白色固体(121mg，61％)。
步骤13)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2- 基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(120mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，然后再将三乙基硅烷(200mg，1.72mmol)和三氟乙酸(200mg，1.75mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(46mg，57％)。
步骤14)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(46mg，0.10mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(81mg，1.94mmol)的水(1mL)溶液，所得反应液置于室温下搅拌过夜。加水(10mL)稀释后的反应液用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(26mg，58％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：465.0[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：465.1452[M+H]+，(C23H22ClN6O3)[M+H]+理论值：465.1442；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.73(s，1H)，8.60(s，1H)，8.36(s，1H)，7.87(s，1H)，7.46(d，J＝6.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.70(s，1H)，6.64(s，1H)，4.57(s，1H)，2.10(s，1H)，1.97(s，1H)，1.74-1.35(m，8H)，1.24(s，2H)。
实施例2(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸
步骤1)(R)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸甲酯
将化合物(R)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸(1.01g，6.96mmol)溶解在甲醇(60mL)中，在0℃下向反应液中缓慢滴加草酰氯(0.9mL，10mmol)，并在此温度下搅拌反应1小时，然后加热至65℃并搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，所得残留物用甲苯(30mL×3)洗涤，抽滤，得到标题化合物为白色固体(1.11g，99％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：160.3[M+H]+。
步骤2)(R)-3-((2-氯-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
将化合物(R)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸甲酯(243mg，1.67mmol)和2，4-二氯-6-(呋喃-2-基)嘧啶(300mg，1.40mmol)溶于DMF(6mL)，然后向其中加入碳酸钾(385mg，2.80mmol)，反应液室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为白色固体(103mg，22％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：339.2[M+H]+。
步骤3)(R)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-
2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(189mg，0.18mmol，50％)，K2CO3(115mg，0.83mmol)，Pd(dppf)Cl2(13mg，0.02mmol)和(R)-3-((2-氯-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(56mg，0.17mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(1mL)，上述混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(23mg，20％)。
步骤4)(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-
基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
将(R)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(53mg，0.08mmol)溶于DCM(8mL)中，然后再向其中加入Et3SiH(86mg，0.76mmol)和TFA(88mg，0.76mmol)，反应液置于室温下搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(48mg，64％)。
步骤5)(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-
基)氨基)-4，4-二甲基戊酸
将(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(22mg，0.05mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(21mg，0.48mmol)的水(1mL)溶液，反应液置于室温下搅拌过夜，加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(15mg，70％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：441.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：441.1448[M+H]+，(C21H22ClN6O3)[M+H]+理论值：441.1442；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.71(s，1H)，8.58(s，1H)，8.37(s，1H)，7.87(s，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.69(s，1H)，6.66(s，1H)，5.33(t，J＝4.6Hz，1H)，2.02-1.99(m，3H)，1.02(s，9H)。
实施例3(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(+/-)-反式-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲
酸甲酯
将2，4，6-三氯-5-氟嘧啶(2.21g，8.78mmol)，(+/-)-反式-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(1.75g，8.78mmol)，K2CO3(2.43g，17.60mmol)悬浮在DMF(5mL)中，悬浮液在室温下搅拌过夜，然后加入H2O(70mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化得到标题化合物为白色固体(2.71g，89％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：348.00[M+H]+。
步骤2)(+/-)-反式-3-((2-氯-5-氟-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将呋喃-2-硼酸(0.22g，1.00mmol)，K2CO3(0.63g，4.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.12g，0.10mmol)，(+/-)-反式-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(500mg，1.44mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(0.5mL)，上述混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(423mg，66％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：380.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.66(s，1H)，7.19-7.14(m，1H)，6.59(dd，J＝3.4，1.7Hz，1H)，5.33(s，1H)，4.51(s，1H)，3.78(s，3H)，2.43(d，J＝5.7Hz，1H)，2.02(d，J＝2.1Hz，1H)，1.91(s，1H)，1.84(t，J＝11.7Hz，1H)，1.69(dd，J＝18.2，10.0Hz，5H)，1.46(t，J＝10.7Hz，1H)，1.28(s，1H)。
步骤3)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-
氟-6-(呋喃-2-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.38g，1.32mmol，50％)，K2CO3(110mg，0.77mmol)，Pd(dppf)Cl2(75mg，0.10mmol)，(+/-)-反式-3-((2-氯-5-氟-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(385mg，1.01mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(0.5mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为淡黄色油状物(499mg，67％)。
步骤4)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-
2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-2-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(499mg，0.68mmol)溶于DCM(15mL)中，然后向其中加入Et3SiH(1.3mL，8.10mmol)和TFA(1.0ml，8.10mmol)，反应液置于室温下搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，所得混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得黑色油状物，产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：497.10[M+H]+。
步骤5)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-
2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(635mg，1.28mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝6mL/6mL/6mL)中，然后向其中加入NaOH(0.52g，12.78mmol)，反应液置于室温下搅拌过夜，加饱和食盐水(40mL)，用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(80mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(3mg，步骤4)和步骤5)两步收率：1.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：483.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：483.1224[M+H]+，(C23H21ClN6O3)[M+H]+理论值：483.1348；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.74(s，1H)，8.54(s，1H)，8.36(s，1H)，7.99(s，1H)，7.61(s，1H)，6.76(s，1H)，5.32(s，1H)，4.67(s，1H)，2.85(d，J＝6.8Hz，1H)，2.11(s，1H)，1.74(s，2H)，1.57-1.40(m，4H)，1.35(s，1H)，1.17(s，2H)，0.85(s，2H)。
实施例4(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-苯基嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(+/-)-反式-3-((2-氯-5-氟-6-苯基嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-
2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(2.00g，5.74mmol)，苯硼酸(0.70g，5.74mmol)，乙酸钾(1.70g，17.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.50g，0.57mmol)混合在乙腈(100mL)中，然后向其中加入水(5mL)，所得混合物在氮气保护下升温至80℃并搅拌反应12小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为黄色固体(430mg，19.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：390.1[M+H]+。
步骤2)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-
氟-6-苯基嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(293mg，0.28mmol，50％)，K2CO3(110mg，0.77mmol)，Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)，(+/-)-反式-3-((6-苯基-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，上述混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(96mg，50％)。
步骤3)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-苯基嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-苯基嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(97mg，0.13mmol)溶于DCM(5mL)中，然后向其中加入Et3SiH(150mg，1.30mmol)和TFA(150mg，1.30mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(33mg，50％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：508.20[M+H]+。
步骤4)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-苯基嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-苯基嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(36mg，0.07mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(31mg，0.71mmol)的水(1mL)溶液，上述反应液置于室温下搅拌过夜，加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(16mg，46％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：493.3[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：493.1556[M+H]+，(C25H23ClN6O3)[M+H]+理论值：493.1555；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.03(s，1H)，8.63(s，1H)，8.43(d，J＝3.9Hz，2H)，8.41(s，1H)，7.74(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(d，J＝6.7Hz，3H)，4.70(s，1H)，2.87(d，J＝6.8Hz，1H)，1.98(d，J＝15.0Hz，2H)，1.85-1.31(m，9H)。
实施例5(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(+/-)-反式-3-((2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(180mg，1.44mmol)，K2CO3(595mg，4.31mmol)，Pd(dppf)Cl2(110mg，0.14mmol)，(+/-)-反式-3-((2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(500mg，1.44mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(1mL)，上述混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(190mg，34％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：394.05[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.09-7.99(m，2H)，5.25(s，1H)，4.49(s，1H)，3.98(s，3H)，3.78(s，3H)，2.42(d，J＝5.7Hz，1H)，2.01(d，J＝2.1Hz，1H)，1.91(s，1H)，1.67(s，8H)。
步骤2)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-
氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(355mg，0.34mmol，50％)，K2CO3(130mg，0.91mmol)，Pd(dppf)Cl2(18mg，0.03mmol)和(+/-)-反式-3-((2-氯-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(120mg，0.30mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(1mL)，上述混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(106mg，46％)。
步骤3)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(111mg，0.15mmol)溶于DCM(5mL)中，然后向其中加入Et3SiH(200mg，1.47mmol)和TFA(200mg，1.47mmol)，反应液置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(43mg，57％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：511.25[M+H]+。
步骤4)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(30mg，0.06mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(21mg，0.57mmol)的水(1mL)溶液，上述反应液置于室温下搅拌过夜，加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(18mg，64％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：497.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：497.1612[M+H]+，(C23H23ClN8O2)[M+H]+理论值：497.1617；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.72(s，1H)，8.59(s，1H)，8.36(s，1H)，8.34(s，1H)，8.11(s，1H)，7.43(d，J＝6.3Hz，1H)，4.65(t，J＝6.5Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.84(d，J＝7.1Hz，1H)，2.11(s，1H)，1.73(d，J＝8.5Hz，2H)，1.611.31(m，6H)，1.23(s，2H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：176.10，155.97，155.79，142.64，141.03，139.18，139.08，138.32，136.02，135.85，135.02，131.96，130.11，116.84，114.39，60.21，51.19，48.02，28.81，28.59，25.93，24.20，21.69，19.56。
实施例6(+/-)-反式-3-((6-(苯并呋喃-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(+/-)-反式-3-((6-(苯并呋喃-2-基)-2-氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]
辛烷-2-甲酸甲酯
将苯并呋喃-2-基硼酸(50mg，0.29mmol)，K2CO3(120mg，0.86mmol)，Pd(dppf)Cl2(30mg，0.03mmol)，(+/-)-反式-3-((2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(1mL)，上述混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(33mg，27％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：430.20[M+H]+。
步骤2)(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯
并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(262mg，0.25mmol，50％)，K2CO3(90mg，0.67mmol)，Pd(dppf)Cl2(18mg，0.02mmol)，(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(96mg，0.22mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(1mL)，上述混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(103mg，58％)。
步骤3)(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(111mg，0.15mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再向其中加入Et3SiH(200mg，1.47mmol)和TFA(200mg，1.47mmol)，反应液置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(43mg，56％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：548.10[M+H]+。
步骤4)(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(30mg，0.05mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(21mg，0.53mmol)的水(1mL)溶液，上述反应液并置于室温下搅拌过夜，加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(16mg，56％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：533.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：533.1509[M+H]+，(C27H23ClN6O3)[M+H]+理论值：533.1504；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.79(s，1H)，8.62(s，1H)，8.38(s，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.1，4.1Hz，3H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.4Hz，1H)，4.72(s，1H)，2.90(d，J＝7.2Hz，1H)，2.15(s，1H)，2.02(s，2H)，1.85-1.32(m，8H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：176.02，156.27，155.16，152.85，152.74，150.62，142.74，141.04，139.07，137.02，136.07，135.98，135.27，128.17，126.58，124.03，122.62，114.08，112.09，110.25，110.17，51.48，47.88，28.78，28.50，25.91，24.21，21.70，19.61。
实施例7(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二
环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将苯并噻吩-2-基硼酸(255mg，1.44mmol)，K2CO3(595mg，4.31mmol)，Pd(dppf)Cl2(110mg，0.14mmol)，(+/-)-反式-3-((2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(500mg，1.44mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(1mL)，上述混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(423mg，66％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：446.20[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.09(s，1H)，7.93-7.84(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，5.40(d，J＝4.2Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.80(s，3H)，2.45(d，J＝5.7Hz，1H)，2.03(s，1H)，1.94(s，1H)，1.90-1.64(m，8H)。
步骤2)(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯
并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(262mg，0.30mmol，50％)，K2CO3(90mg，0.81mmol)，Pd(dppf)Cl2(18mg，0.03mmol)，(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(120mg，0.27mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(1mL)，上述混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(166mg，77％)。
步骤3)(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(166mg，0.21mmol)溶于DCM(5mL)中，然后向其中加入Et3SiH(250mg，2.06mmol)和TFA(236mg，2.06mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(43mg，37％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：564.20[M+H]+。
步骤4)(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(43mg，0.07mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(30mg，0.74mmol)的水(1mL)溶液，上述反应液置于室温下搅拌过夜，加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物用硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(20mg，49％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：549.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：549.1269[M+H]+，(C27H23ClN6O2S)[M+H]+理论值：549.1276；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.81(s，1H)，8.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，8.10-8.00(m，2H)，7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，4.71(s，1H)，2.89(d，J＝6.9Hz，1H)，2.14(s，1H)，2.02(s，2H)，1.76(d，J＝8.4Hz，2H)，1.65-1.31(m，6H)。
实施例7a(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)(2S，3S)-3-((2，6-2氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲
酯
将2，4，6-三氯-5-氟嘧啶(2.34g，11.70mmol)，(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(2.48g，10.60mmol)和K2CO3(4.40g，31.80mmol)悬浮在DMF(5mL)中，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入H2O(100mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化得到标题化合物为白色固体(2.22g，58％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：349.15[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]
辛烷-2-甲酸乙酯
标题化合物可以按照实施例7步骤1)所描述的方法，使用苯并[b]噻吩-2-基硼酸(770mg，4.30mmol)，K2CO3(1.80g，13.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(110mg，0.43mmol)，(2S，3S)-3-((2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.50g，4.30mmol)以及溶剂四氢呋喃(8mL)和H2O(1mL)制备得到，所得标题化合物为白色固体(840mg，42％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：461.25[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.07(s，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，5.42(d，J＝4.6Hz，1H)，4.57(d，J＝5.5Hz，1H)，4.28-4.24(m，2H)，2.43(d，J＝5.8Hz，1H)，2.05(d，J＝2.5Hz，1H)，1.94(d，J＝2.6Hz，1H)，1.76-1.64(m，8H)，1.30-1.27(m，3H)。
步骤4)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并
[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
标题化合物可以按照实施例7步骤2)所描述的方法，使用2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.04g，1.20mmol，60％)，K2CO3(460mg，3.28mmol)，Pd(dppf)Cl2(90mg，0.11mmol)，(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(503mg，1.10mmol)以及溶剂1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)制备得到，所得标题化合物为白色固体(692mg，77％)。
步骤5)（2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-
7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
标题化合物可以按照实施例7步骤3)所描述的方法，使用(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(691mg，0.84mmol)，Et3SiH(1.35mL，8.43mmol)，TFA(0.70mL，8.43mmol)以及溶剂DCM(5mL)制备得到，所得标题化合物为白色固体(59mg，12％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：578.0[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-
7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
标题化合物可以按照实施例7步骤4)所描述的方法，使用(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(58mg，0.10mmol)，NaOH(30mg，0.74mmol)的水(1mL)溶液以及溶剂THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)制备得到，得到标题化合物为白色固体(29mg，54％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：549.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.82(s，1H)，8.57(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(s，1H)，7.76(s，1H)，7.47(s，2H)，4.71(s，1H)，2.89(d，J＝5.8Hz，1H)，2.14(s，1H)，2.02(s，2H)，1.77(s，2H)，1.58-1.35(m，6H)。
实施例8(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸
步骤1)(R)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸甲酯
将化合物(R)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸(1.01g，6.96mmol)溶解在甲醇(60mL)中，在0℃下向反应液中缓慢滴加草酰氯(0.9mL，10mmol)，并在此温度下搅拌反应1小时，然后加热至65℃并搅拌反应2小时。将反应液浓缩至干，所得残留物用甲苯(30mL×3)洗涤，抽滤，得到标题化合物为白色固体(1.11g，99％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：160.3[M+H]+。
步骤2)(R)-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
将化合物2，4，6-三氯-5-氟嘧啶(0.71g，3.80mmol)和(R)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸甲酯(1.13g，4.20mmol)溶于DMF(20mL)，然后向其中加入碳酸钾(1.63g，12.00mmol)，所得混合物在室温下搅拌反应过夜，加水(40mL)稀释后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到的标题化合物为淡黄色固体(0.98g，79％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：324.20[M+H]+。
步骤3)(R)-3-((2-氯-5-氟-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸
将(R)-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(0.93g，2.90mmol)、呋喃-2-硼酸(0.33g，2.90mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.23g，0.29mmol)、K2CO3(1.25g，8.60mmol)加至封管中，然后加入溶剂THF(20mL)和水(1mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，100℃下反应3小时，反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色油状物(390mg，38％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：356.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.66(s，1H)，7.19-7.13(m，1H)，6.60-6.57(m，1H)，5.64(d，J＝9.3Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.56(s，1H)，2.76-2.44(m，3H)，1.01(s，9H)。
步骤4)(R)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-
(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(376mg，0.36mmol，50％)，K2CO3(90mg，0.97mmol)，Pd(dppf)Cl2(18mg，0.03mmol)，(R)-3-((2-氯-5-氟-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(120mg，0.32mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(1mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(191mg，83％)。
步骤5)(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-2-基)氨
基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
将(R)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(191mg，0.27mmol)溶于DCM(5mL)中，然后向其中加入Et3SiH(0.50mL，2.67mmol)和TFA(0.20mL，2.67mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(41mg，32％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：474.10[M+H]+。
步骤6)(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-2-基)氨
基)-4，4-二甲基戊酸
将(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-2-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(41mg，0.09mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(31mg，0.87mmol)的水(1mL)溶液，上述反应液置于室温下搅拌过夜，加水(20mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(80mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(13mg，33％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：459.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：459.1354[M+H]+，(C23H21ClN6O3)[M+H]+理论值：459.1348；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.72(s，1H)，8.54(s，1H)，8.37(s，1H)，7.98(s，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.76(s，1H)，4.89(d，J＝4.3Hz，1H)，2.61(s，2H)，1.04(s，9H)；
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：173.83，155.62，153.59，148.71，145.65，142.60，140.96，139.03，135.91，135.48，134.74，131.82，114.28，112.57，100.54，55.40，36.19，35.44，27.07。
实施例9(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)2，4-氯-6-(呋喃-3-基)嘧啶
取2，4，6-三氯嘧啶(500mg，2.73mmol)溶于乙二醇二甲醚(32mL)中，然后向其中依次加入四(三苯基膦)钯(317mg，0.27mmol)，3-呋喃基硼酸(308mg，2.75mmol)，碳酸钠水溶液(1M，8.18mL，8.18mmol)，反应液在氮气保护下加热到80℃并搅拌反应6小时，然后加水(30mL)稀释所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为白色固体(317mg，31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.26(s，1H)，7.57(s，1H)，7.36(s，1H)，6.89(s，1H)。
步骤2)(+/-)-反式-3-((2-氯-6-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(324mg，1.77mmol)，2，4-二氯-6-(呋喃-3-基)嘧啶(317mg，1.47mmol)溶于DMF(6mL)，然后向其中加入碳酸钾(611mg，4.42mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(353mg，66％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：362.1[M+H]+。
步骤3)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-
(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.16g，1.11mmol，50％)，K2CO3(77mg，0.55mmol)，Pd(dtbpf)Cl2(37mg，0.06mmol)，(+/-)-反式-3-((2-氯-6-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(0.5mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，115℃下微波反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色油状物(98mg，52％)。
步骤4)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-3-基)
嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(98mg，0.14mmol)溶于DCM(5mL)中，然后向其中加入Et3SiH(0.26mL，1.63mmol)和TFA(0.12ml，1.63mmol)，反应液置于室温下搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，所得混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得黑色油状物，产物未经进一步纯化，直接用于下步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：479.10[M+H]+。
步骤5)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-3-基)
嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(200mg，0.42mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝5mL/5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(0.17g，4.20mmol)的水溶液，上述反应液置于室温下搅拌过夜。加饱和食盐水(10mL)后用1M稀盐酸酸化至pH≈6，再用2-MeTHF(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)得到标题化合物为淡黄色固体(16mg，两步收率8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：465.0[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：465.1435[M+H]+，(C23H22ClN6O3)[M+H]+理论值：465.1442；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.72(s，1H)，8.62(s，1H)，8.36(s，1H)，7.81(s，1H)，7.36(s，1H)，7.00(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，1H)，2.02(m，3H)，1.81-1.34(m，7H)。
实施例10(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)2，4-二氯-6-(苯并[b]呋喃-2-基)嘧啶
取2，4，6-三氯嘧啶(1.25g，6.79mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，然后向其中加入四(三苯基膦)钯(720mg，0.62mmol)，苯并[b]呋喃-2-硼酸(1.00g，6.17mmol)和碳酸氢钠(1.56g，18.52mmol)，反应液在氮气保护下加热到80℃并搅拌反应过夜。向反应液加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为绿色固体(552mg，34％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：266.95[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.80(d，J＝4.2Hz，2H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)。
步骤2)(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-氯嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(250mg，1.25mmol)，2，4-二氯-6-(苯并[b]呋喃-2-基)嘧啶(300mg，1.13mmol)溶于DMF(6mL)中，然后向其中加入碳酸钾(312mg，2.26mmol)，反应液室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为白色固体(350mg，75％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：412.20[M+H]+。
步骤3)(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯
并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(282mg，0.27mmol，50％)，K2CO3(115mg，0.73mmol)，Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)，(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.24mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(1mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(110mg，59％)。
步骤4)(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(111mg，0.14mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再向其中加入Et3SiH(200mg，1.44mmol)和TFA(200mg，1.44mmol)，反应液置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(60mg，79％)。
步骤5)(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((6-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(22mg，0.04mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(21mg，0.41mmol)的水(1mL)溶液，上述反应液置于室温下搅拌过夜，加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(16mg，77％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：515.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：515.1602[M+H]+，(C27H24ClN6O3)[M+H]+理论值：515.1598；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(s，1H)，8.67(s，1H)，8.38(s，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.62(d，J＝6.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.60(s，1H)，2.12(s，1H)，1.98(s，2H)，1.85-1.33(m，8H)。
实施例11(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)喹唑啉-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(+/-)-反式-3-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2，4-二氯喹唑啉(542mg，2.72mmol)，(+/-)-反式-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(598mg，3.27mmol)和DIPEA(2.5mL，27.23mmol)悬浮在THF(10mL)中，所得混合物在室温下搅拌反应过夜。加入H2O(100mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1-2/1)纯化得到标题化合物为白色固体(635mg，67％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：346.05[M+H]+。
步骤2)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)喹
唑啉-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(303mg，0.29mmol，50％)，K2CO3(120mg，0.86mmol)，Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)，和(+/-)-反式-3-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(99mg，0.29mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃并搅拌反应1.5小时，过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(45mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.59(s，1H)，7.95(s，2H)，7.76-7.68(m，2H)，7.44-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝5.1Hz，10H)，7.26-7.24(m，5H)，4.80(s，1H)，3.57(s，3H)，2.07(d，J＝9.3Hz，5H)，1.74-1.63(m，7H)。
步骤3)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)喹唑啉-4-基)氨
基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)喹唑啉-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(297mg，0.48mmol)溶于DCM(5mL)中，然后将三氟乙酸(0.60mL，8.08mmol)和三乙基硅烷(0.39mL，2.43mmol)滴加到反应体系，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(120mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)得到标题化合物为白色固体(23mg，61％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：463.05[M+H]+。
步骤4)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)喹唑啉-4-基)氨
基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)喹唑啉-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(23mg，0.05mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝3mL/3mL)中，然后将NaOH(21mg，0.52mmol)的水(0.5mL)溶液加入上述反应液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。加水(10mL)后的混合物用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)得到标题化合物为白色固体(11mg，49％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：450.25[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：449.1491[M+H]+，(C23H22ClN6O2)[M+H]+理论值：449.1493；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.75(s，1H)，8.63(s，1H)，8.38(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.42(m，1H)，6.88(s，1H)，6.65(s，1H)，5.33(s，1H)，4.88(s，1H)，2.19(s，2H)，2.11-1.95(m，3H)，1.92-1.41(m，6H)。
实施例12(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-苯基嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)2，4-二氯-6-苯基嘧啶
取2，4，6-三氯嘧啶(0.29mL，2.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后向其中加入醋酸钯(8mg，0.035mmol)，三苯基膦(18mg，0.065mmol)，苯硼酸(0.20g，1.6mmol)和碳酸钠水溶液(1M，3.3mL，3.3mmol)，在氮气保护下，将混合物加热到60℃并搅拌反应6小时。待反应完全后，冷却至室温，减压除去有机溶剂，加入H2O(10mL)稀释，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为白色固体(0.225g，61％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：225.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.15-8.04(m，2H)，7.70(s，1H)，7.63-7.50(m，3H)。
步骤2)(+/-)-反式-3-((2-氯-6-苯基嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
甲酯
将化合物2，4-二氯-6-苯基嘧啶(1.52g，6.7mmol)，(+/-)-反式-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(1.84g，10.0mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，然后向反应液中加入碳酸钾(0.92g，6.7mmol)，所得混合物室温搅拌过夜。待反应完全后，加入H2O(50mL)稀释，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝20/1-10/1)得到标题化合物为白色固体(1.65g，66％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：372.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.04-7.91(m，2H)，7.51-7.41(m，3H)，6.78(s，1H)，5.41(s，1H)，4.32(s，1H)，3.73(s，3H)，2.38(d，J＝5.1Hz，1H)，2.07(s，1H)，1.86(m，1H)，1.73(m，1H)，1.70-1.60(m，4H)，1.57(m，2H)，1.51-1.41(m，1H)。
步骤3)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-
苯基嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(616mg，0.59mmol，50％)，K2CO3(230mg，1.61mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)，(+/-)-反式-3-((2-氯-6-苯基嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(200mg，0.54mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃并搅拌反应1.5小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(163mg，41％)。
步骤4)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-苯基嘧啶-4-
基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-苯基嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(25mg，0.03mmol)溶于DCM(3mL)中，然后将三氟乙酸(0.26mL，3.42mmol)和三乙基硅烷(0.20mL，1.03mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(120mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)得到标题化合物为白色固体(13mg，78％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：490.10[M+H]+。
步骤5)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基-6-苯基嘧啶-4-
基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-苯基嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(13mg，0.03mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝3mL/3mL)中，然后将NaOH(12mg，0.27mmol)的水(0.5mL)溶液加入上述反应液，所得混合物置于室温下搅拌过夜，加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)得到标题化合物为白色固体(8mg，63％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：476.10[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：475.1649[M+H]+，(C25H24ClN6O2)[M+H]+理论值：475.1644；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.75(s，1H)，8.65(s，1H)，8.38(s，1H)，8.18(s，2H)，7.57-7.48(m，3H)，7.44(s，1H)，6.82(s，1H)，4.58(s，1H)，2.10(s，1H)，1.97(m，3H)，1.82-1.33(m，9H)。
实施例13(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2，4-二氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶
将噻吩(300mg，3.57mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至-15℃后加入正丁基锂(1.4mL，3.57mmol，2.5mol/L)，在此温度下搅拌1小时，后加入ZnCl2-TMEDA(300mg，1.18mmol)，室温搅拌1小时后加入二氯化钯(65mg，0.36mmol)、三苯基膦(188mg，0.71mmol)和5-氟-2，4，6-三氯嘧啶(790mg，3.92mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至55℃反应过夜。向反应液中加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为白色固体(366mg，41％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：250.9[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)密啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将2，4-二氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶(366mg，1.47mmol)，(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(411mg，1.76mmol)，K2CO3(406mg，2.94mmol)悬浮在DMF(5mL)中，所得混合物室温下搅拌过夜。加入H2O(100mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(180mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化得到标题化合物为白色固体(388mg，64％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：410.20[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.84(s，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.18(t，J＝4.2Hz，1H)，5.34(s，1H)，4.53(s，1H)，4.24(m，2H)，2.41(d，J＝5.5Hz，1H)，2.05(d，J＝10.7Hz，2H)，1.93-1.77(m，3H)，1.69(d，J＝9.2Hz，5H)，1.29(t，J＝5.2Hz，3H)。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(417mg，0.40mmol，50％)，K2CO3(152mg，1.10mmol)，Pd(dppf)Cl2(30mg，0.04mmol)和(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(150mg，0.37mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(282mg，100％)。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(282mg，0.37mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再将Et3SiH(0.60mL，3.67mmol)和TFA(0.30mL，3.67mmol)依次加入其中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(120mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(75mg，39％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：528.05[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-
基)嘧啶-4基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(75mg，0.14mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后将NaOH(60mg，1.42mmol)的水(1mL)溶液加入上述反应液，所得混合物置于室温下搅拌过夜，加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(18mg，25％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：499.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：499.1107[M+H]+，(C23H21ClFN6O2S)[M+H]+理论值：499.1119；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.76(s，1H)，8.52(s，1H)，8.38(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(d，J＝4.8Hz，1H)，7.64(d，J＝6.4Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，4.67(s，1H)，2.85(d，J＝6.3Hz，1H)，2.10(s，1H)，2.00(s，2H)，1.78-1.37(m，8H)。
实施例14(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-
甲酸乙酯
将2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.01g，4.93mmol)，(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(1.15g，4.93mmol)溶于DMF(20mL)中，然后将K2CO3(1.36g，9.84mmol)加至反应液中，所得混合物室温下搅拌过夜。加入H2O(50mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(1.25g，69％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：366.00[M+H]+；
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.16(d，J＝5.8Hz，1H)，4.64(t，J＝5.3Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.45(d，J＝5.7Hz，1H)，2.03(d，J＝2.4Hz，1H)，1.96(d，J＝2.7Hz，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.75-1.63(m，6H)，1.46(m，1H)，1.28(t，J＝7.1Hz，4H)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)噻吩并
[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.15g，1.10mmol，50％)，K2CO3(395mg，2.86mmol)，Pd(OAc)2(38mg，0.17mmol)，X-Phos(159mg，0.40mmol)和(2S，3S)-3-((2-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(300mg，0.82mmol)混合在1，4-二氧六环(10mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物在氮气保护下加热至115℃并搅拌反应过夜。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色油状物(258mg，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.47(s，1H)，8.12(s，1H)，7.66(d，J＝6.2Hz，1H)，7.50(d，J＝5.9Hz，1H)，7.38-7.31(m，9H)，7.21(d，J＝7.5Hz，6H)，4.70(s，1H)，4.03(m，2H)，3.44(s，1H)，3.31(s，1H)，2.77(m，1H)，1.88(s，1H)，1.71(m，2H)，1.51m，3H)，1.41(m，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，4H)。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(258mg，0.36mmol)溶于DCM(8mL)中，然后将Et3SiH(0.70mL，4040mmol)和TFA(0.33mL，4.40mmol)依次加入其中，所得混合物置于室温下搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，所得混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酯(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(48mg，9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：483.15[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(48mg，0.01mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝2mL/2mL/2mL)中，然后加入NaOH(0.52g，12.78mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜，加饱和食盐水(20mL)后用1M稀盐酸酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)得到标题化合物为淡黄色固体(12mg，26％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：455.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.77(s，1H)，8.60(s，1H)，8.37(s，1H)，7.73(d，J＝6.0Hz，1H)，7.65(d，J＝6.4Hz，1H)，7.49(d，J＝5.9Hz，1H)，4.80(s，1H)，2.77(d，J＝7.0Hz，1H)，2.13(s，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.76(m，2H)，1.58(m，3H)，1.49-1.35(m，3H)。
实施例15(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，6-二氯嘧啶
将苯并[b]噻吩-2-基硼酸(485mg，2.73mmol)，双(三苯基磷)二氯化钯(383mg，0.54mmol)，2，4，6-三氯嘧啶(0.50g，2.73mmol)和碳酸钠(867mg，8.18mmol)混悬于THF(15mL)和水(5mL)中，所得混合物在氮气保护下加热回流反应4小时。向反应液加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为淡黄色固体(500mg，65％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：281.0[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯嘧啶-4-基)氨基)双环[2.2.2]
辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-氨基双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(498mg，2.13mmol)和4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，6-二氯嘧啶(500mg，1.77mmol)溶于DMF(10mL)，再加入碳酸钾(740mg，5.33mmol)，所得混合物升温至80℃搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为淡黄色固体(520mg，66％)。
步骤4)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并
[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(326mg，0.40mmol，60％)，K2CO3(187mg，1.35mmol)，PdCl2(dppf)(26mg，0.03mmol)，(2S，3S)-3-(2-氯-6-(苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(150mg，0.33mmol)混悬于1，4-二氧六环(10mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至110℃搅拌反应1.5小时。反应完直接过滤除去固体杂质，脱除溶剂后硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(83mg，30％)。
步骤5)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-
7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(150mg，0.18mmol)溶于DCM(5mL)中，然后向其中加入三乙基硅烷(0.38mL，4.95mmol)和三氟乙酸(0.80mL，4.95mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(120mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(53mg，50％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：559.2[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-
7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(53mg，0.09mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(37mg，0.94mmol)的水(1mL)溶液，上述反应液置于室温下搅拌过夜，加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物用硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(25mg，49％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：531.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：531.1361[M+H]+，(C27H24ClN6O2S)[M+H]+理论值：531.1370；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.32(s，1H)，8.82(s，1H)，8.50(d，J＝9.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.99(s，1H)，7.48(d，J＝3.7Hz，2H)，6.95(s，1H)，4.65(s，1H)，2.56(s，1H)，2.04(m，2H)，1.76(m，3H)，1.60-1.42(m，5H)。
实施例16(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2，4-二氯-6-(噻吩-2-基)嘧啶
将噻吩(500mg，5.94mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至-15℃后加入正丁基锂(2.4mL，6.0mmol，2.5mol/L)，在此温度下搅拌1小时，后加入二氯(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)锌(II)(495mg，1.96mmol)，所得混合物室温搅拌1小时后加入二氯化钯(105mg，0.59mmol)、三苯基膦(658mg，1.19mmol)和2，4，6-三氯嘧啶(1.09g，5.94mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至55℃反应过夜。向反应液中加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为白色固体(616mg，45％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：230.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.86(d，J＝3.7Hz，1H)，7.66(d，J＝4.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.24-7.17(m，1H)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-
甲酸乙酯
将化合物(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(362mg，1.55mmol)，2，4-二氯-6-(噻吩-2-基)嘧啶(300mg，1.29mmol)溶于DMF(6mL)中，加入K2CO3(538mg，3.89mmol)，所得混合物室温下搅拌过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化得到标题化合物为白色固体(330mg，64％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：392.2[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-溴-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-
甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(100mg，0.26mmol)和氢溴酸醋酸溶液(5mL，30.00mmol，33％)加入反应瓶中室温下搅拌1小时。将反应体系降温至0℃，向反应液中加水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(108mg，97％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：436.1[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻
吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(258mg，0.29mmol，60％)，K2CO3(136mg，0.99mmol)，Pd(dppf)Cl2(26mg，0.03mmol)和(2S，3S)-3-((2-溴-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(108mg，0.24mmol)混合在1，4-二氧六环(10mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管并加热至在110℃下反应1.5小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(53mg，28％)。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(53mg，0.07mmol)溶于DCM(5mL)中，然后分别量取三氟乙酸(0.80mL，4.95mmol)和三乙基硅烷(0.38mL，4.95mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(20mg，55％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：509.2[M+H]+。
步骤7)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(20mg，0.04mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(15mg，0.40mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(13mg，68％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：481.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：481.1183[M+H]+，(C23H22ClN6O2S)[M+H]+理论值：481.1213；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.43(s，1H)，8.83(s，1H)，8.55(s，1H)，7.95(s，2H)，7.37(s，1H)，6.85(s，1H)，4.63(s，1H)，2.00(s，2H)，1.85(d，J＝12.0Hz，3H)，1.69(s，1H)，1.58(s，3H)，1.45(d，J＝11.5Hz，2H)。
实施例17(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸
步骤1)2，4-二氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.00g，5.32mmol)溶解于THF(8mL)中，并置于0℃条件下搅拌5分钟，然后再向其中加入氢化钠(255mg，6.38mmol)，所得混合物继续搅拌15分钟，再向其中加入碘甲烷(8.50g，53.20mmol)，所得混合物转移到室温中搅拌过夜。加入H2O(60mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(1.00g，93％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：202.0[M+H]+。
步骤2)(R)-3-((2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基
戊酸甲酯
将2，4-二氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.06g，5.25mmol)溶于DMF(10mL)，向其中加入和(R)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸甲酯(913mg，5.73mmol)和K2CO3(1.45g，10.50mmol)，所得混合物在70℃下反应过夜，反应完加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到的标题化合物为淡黄色固体(315mg，18％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：325.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.88(s，1H)，5.45(s，1H)，4.74(s，1H)，3.76(s，3H)，3.60(s，3H)，2.74(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，2.47(dd，J＝14.8，8.8Hz，1H)，1.71(s，1H)，1.01(s，9H)。
步骤3)(R)-3-((2-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基
戊酸甲酯
将(R)-3-((2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(0.37g，1.14mmol)溶于氢溴酸的醋酸溶液(1M，10mL)，所得混合物室温搅拌2小时。将反应液缓慢滴加至冰水(100mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂后，得到标题化合物为淡黄色油状物(325mg，77％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：369.2[M+H]+。
步骤4)(R)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲基-
7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.39g，0.45mmol，60％)，K2CO3(197mg，1.42mmol)，Pd(dppf)Cl2(60mg，0.08mmol)，(R)-3-((2-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(150mg，0.41mmol)混合在1，4-二氧六环(10mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，加热至在115℃下反应4小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色油状物(140mg，50％)。
步骤5)(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
将(R)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(140mg，0.20mmol)溶于DCM(8mL)中，然后向其中加入Et3SiH(0.40mL，2.50mmol)和TFA(0.19mL，2.60mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(71mg，79％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.20[M+H]+。
步骤6)(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸
将(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(71mg，0.16mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝2mL/2mL/2mL)中，然后向其中加入NaOH(64mg，1.60mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜，向反应体系加入饱和食盐水(20mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后，残留物经薄层制备色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)得到标题化合物为淡黄色色固体(22mg，32％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：428.15[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：428.1613[M+H]+，(C20H23ClN7O2)[M+H]+理论值：428.1602；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.34(s，1H)，7.08(s，1H)，7.06(d，J＝3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝3.3Hz，1H)，5.06(s，1H)，3.75(s，3H)，2.63(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，1.03(s，9H)。
实施例18(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(500mg，4.20mmol)溶于2-MeTHF(8mL)中，再将NIS(1.13g，5.04mmol)加入其中，所得混合物置于室温下反应过夜。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠(50mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1-4/1)得到标题化合物为黄色固体(965mg，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：246.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.51(s，1H)，8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.29(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤2)7-碘-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(937mg，3.82mmol)溶解于DMF(8mL)中，置于0℃下搅拌，然后向其中缓慢加入NaH(185mg，4.59mmol，60％)，再向其中加入三苯基氯甲烷(1.18g，4.21mmol)，所得混合物转移到室温下搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到水(100mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(120mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝20/1)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(1.55g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.98(d，J＝2.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.34-7.29(m，10H)，7.20-7.17(m，5H)。
步骤3)7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯
并[2，3-b]吡嗪
将7-碘-5-三苯甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(500mg，1.03mmol)和异丙醇频哪醇硼酸酯(250mg，1.33mmol)溶解在THF(10mL)中，所得混合物在氮气保护下降温至-27℃，再将异丙基氯化镁(2M，0.70mL)缓慢的滴加到上述反应体系中，所得混合物在-27℃搅拌反应1.5小时。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(383mg，77％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：488.3[M+H]+。
步骤4)(2S3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤5)(2S，3S)-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
甲酯
将2，4，6-三氯-5-氟嘧啶(2.34g，11.70mmol)，(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(2.48g，10.60mmol)和K2CO3(2.95g，21.30mmol)悬浮在DMF(5mL)中，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入H2O(60mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化得到标题化合物为白色固体(2.22g，58％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：349.15[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
标题化合物可以按照实施例7步骤1)所描述的方法，使用苯并[b]噻吩-2-基硼酸(770mg，4.30mmol)，K2CO3(1.80g，13.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(110mg，0.43mmol)，(2S，3S)-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.50g，4.30mmol)以及溶剂四氢呋喃(8mL)和H2O(1mL)制备得到，所得标题化合物为白色固体(840mg，42％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：461.25[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.07(s，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，5.42(d，J＝4.6Hz，1H)，4.57(d，J＝5.5Hz，1H)，4.28-4.24(m，2H)，2.43(d，J＝5.8Hz，1H)，2.05(d，J＝2.5Hz，1H)，1.94(d，J＝2.6Hz，1H)，1.76-1.64(m，8H)，1.30-1.27(m，3H)。
步骤7)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]
吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(225mg，0.46mmol)，K2CO3(175mg，1.25mmol)，Pd(dppf)Cl2(34mg，0.04mmol)，(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(210mg，0.42mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃并搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，脱除溶剂后所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)纯化得到标题化合物为白色固体(161mg，49％)。
步骤8)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)
5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(66mg，0.08mmol)溶于DCM(5mL)中，然后向其中加入Et3SiH(0.14mL，0.84mmol)和TFA(0.07mL，0.84mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(43mg，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：543.3[M+H]+。
步骤9)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-
5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(43mg，0.08mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(31mg，0.77mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜，加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物用硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(16mg，40％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：515.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：515.1663[M+H]+，(C27H24FN6O2S)[M+H]+理论值：515.1665；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.48(s，1H)，8.59(s，1H)，8.46(s，1H)，8.31(s，1H)，8.20(s，1H)，8.08(d，J＝4.9Hz，1H)，8.03(d，J＝4.9Hz，1H)，7.71(d，J＝6.1Hz，1H)，7.46(d，J＝3.5Hz，2H)，4.68(s，1H)，2.88(d，J＝6.7Hz，1H)，2.13(s，1H)，2.01(s，1H)，1.99(s，1H)，1.94-1.40(m，8H)。
实施例19(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2，4-二氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(500mg，2.66mmol)溶于DMF(5mL)中，在0℃下向其中加入NaH(130mg，3.19mmol，60％)，所得混合物同温搅拌反应30分钟，再向其中加入碘代异丙烷(904mg，5.32mmol)，所得混合物转移至室温继续搅拌过夜。加水(50mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(460mg，75％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：232.0[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(1.26g，5.40mmol)和2，4-二氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.10g，5.40mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，再加入K2CO3(1.87g，13.50mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。停止反应，加水(50mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(979mg，50％)。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-溴-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(500mg，1.28mmol)加入到氢溴酸的醋酸溶液(380mg，1.54mmol，33％)中，所得混合物室温搅拌反应2小时，然后将反应液慢慢的加入到冰水(40mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(463mg，83％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：435.0[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异
丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-溴-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(150mg，0.34mmol)，K2CO3(143mg，1.03mmol)，PdCl2(dppf)(30mg，0.03mmol)，2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(330mg，0.38mmol)混合在1，4-二氧六环(12mL)中，加入H2O(1mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，脱除溶剂后硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)得到标题化合物为白色固体(166mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.46(s，1H)，7.92(s，1H)，7.33-7.28(m，10H)，7.27-7.23(m，5H)，7.03(d，J＝3.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，5.18-5.12(m，1H)，4.75(t，J＝7.4Hz，1H)，4.10-4.01(m，2H)，2.37(d，J＝7.2Hz，1H)，2.05(s，2H)，1.77-1.62(m，9H)，1.54(m，6H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异丙基-7H-吡咯
并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(166mg，0.22mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再将Et3SiH(0.37mL，2.20mmol)和TFA(0.18mL，2.20mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌8小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(120mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(100mg，89％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：508.3[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：508.2239，(C26H31ClN7O2)[M+H]+理论值：508.2228；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.99(s，1H)，8.53(s，1H)，8.25(s，1H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.23(dt，J＝13.1，6.5Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.20-3.98(m，2H)，2.51(s，1H)，2.07(s，2H)，1.91(d，J＝12.0Hz，2H)，1.81-1.61(m，5H)，1.56(dd，J＝6.7，2.0Hz，6H)，1.29(d，J＝10.0Hz，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例20(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(100mg，0.19mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(88mg，1.91mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(61mg，67％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：480.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：480.1920[M+H]+，(C24H27ClN7O2)[M+H]+理论值：480.1915；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.57(s，1H)，8.50(s，1H)，8.34(s，1H)，7.23(s，1H)，7.19(s，1H)，6.64(s，1H)，5.08-4.95(m，1H)，4.74(s，1H)，2.69(d，J＝6.4Hz，1H)，2.16(s，1H)，1.99(s，1H)，1.941.54(m，6H)，1.49(t，J＝6.3Hz，6H)，1.43-1.30(m，2H)；
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：176.22，155.96，153.85，149.84，142.29，140.99，136.16，135.55，134.12，120.89，116.13，101.68，98.95，55.37，48.89，45.69，28.93，26.17，24.26，23.12，23.05，21.65，19.60，19.01。
实施例21(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(1.26g，5.40mmol)和2，4-二氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.10g，5.40mmol)溶于DMF(5mL)中，再加入K2CO3(1.50g，11.00mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。停止反应，向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(979mg，50％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：363.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.87(d，J＝3.4Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.32(s，1H)，4.63(s，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.39(d，J＝4.9Hz，1H)，1.96-1.52(m，10H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(435mg，1.20mmol)溶解在氢溴酸的醋酸溶液(360mg，1.20mmol，33％)中，所得混合物在室温下搅拌反应2小时，然后将反应液慢慢的加入到冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，直接减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(471mg，96％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：407.2[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲
基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(471mg，1.16mmol)，K2CO2(480mg，3.47mmol)，PdCl2(dppf)(90mg，0.12mmol)，2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.11g，1.27mmol)混合在1，4-二氧六环(12mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃并搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，脱除溶剂后的残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(705mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.49(s，1H)，7.93(s，1H)，7.317.29(m，10H)，7.24(m，5H)，6.90(d，J＝3.5Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.74(t，J＝7.2Hz，1H)，4.07(m，2H)，3.88(s，3H)，2.36(d，J＝6.7Hz，1H)，2.04(s，2H)，1.94(s，2H)，1.70-1.49(m，7H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(700mg，0.97mmol)溶于DCM(5mL)中，再将Et3SiH(1.60mL，9.70mmol)和TFA(0.80mL，9.70mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌8小时。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(220mg，47％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：480.1[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲基-7H-吡咯并
[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(220mg，0.44mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后向其中加入NaOH(180mg，4.44mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(66mg，33％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：452.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：452.1618[M+H]+，(C22H23ClN7O2)[M+H]+理论值：452.1602；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.58(s，1H)，8.51(d，J＝2.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.19(d，J＝6.3Hz，1H)，7.10(d，J＝3.2Hz，1H)，6.62(d，J＝2.9Hz，1H)，4.74(s，1H)，3.77(s，3H)，2.68(d，J＝6.3Hz，1H)，2.16(s，1H)，2.01-1.33(m，10H)。
实施例22(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(异恶唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)1-(2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)乙酮
将2，6-二氯-5-氟嘧啶(5.03g，30.10mmol)溶于乙酸(100mL)中，然后将硫酸水溶液(160mL，240mmol，1.5M)加入到上述混合物中，所得混合物在氮气保护下冷却至10℃，缓慢滴加过硫酸铵水溶液(60mL，60mmol，1M)和七水合硫酸亚铁水溶液(60mL，90mmol，1.5M)，滴加完毕后，所得混合物10℃搅拌反应5小时。抽滤，滤饼用0℃水(50mL)洗涤，干燥，得到标题化合物为白色固体(1.40g，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.71(s，3H)。
步骤3)(2S，3S)-3-((6-乙酰基-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-
甲酸乙酯
将1-(2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)乙酮(1.06g，5.25mmol)溶于DMF(10mL)中，加入(2S，3S)-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(1.90g，8.11mmol)和DIPEA(4.70mL，26.90mmol)，所得混合物室温反应过夜。反应完加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(1.37g，55％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：370.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.88(s，1H)，5.45(s，1H)，4.74(s，1H)，3.76(s，3H)，3.60(s，3H)，2.74(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，2.47(dd，J＝14.8，8.8Hz，1H)，1.71(s，1H)，1.01(s，9H)。
步骤4)(2S，3S)-3-((6-乙酰基-2-溴-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-
甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-乙酰基-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.91g，2.50mmol)溶于氢溴酸的醋酸溶液(33％，30mL)中，所得混合物室温搅拌2小时。反应结束后，将反应液缓慢滴加至冰水(100mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂后，得到标题化合物为淡黄色油状物(0.98g，96％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：414.10[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-溴-6-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-5-氟嘧啶-4-基)
氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-乙酰基-2-溴-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.98g，2.40mmol)溶于DMF-DMA(20mL)中，所得混合物加热至50℃搅拌反应5小时，然后降至室温反应过夜。向反应液中加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化得标题化合物为黄色固体(0.87g，78％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：469.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.83(s，1H)，5.86(s，1H)，4.51(s，1H)，4.24(q，J＝6.7Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.97(s，3H)，2.38(d，J＝5.7Hz，1H)，2.03(d，J＝1.8Hz，1H)，1.89(s，1H)，1.81(m，1H)，1.62(m，8H)，1.28(m，3H)。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-嗅-5-氟-6-(异恶唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-溴-6-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.87g，1.90mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，加入盐酸羟胺(0.27g，3.80mmol)，所得混合物在氮气保护下升温至78℃反应8小时。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，所得残留物加入乙酸乙酯(20mL)溶解，再加水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化得标题化合物为白色固体(0.44g，54％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：439.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，J＝1.7Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.57(t，J＝4.8Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.43(d，J＝5.8Hz，1H)，1.93(d，J＝2.3Hz，1H)，1.82(m，1H)，1.741.64(m，7H)，1.48(m，1H)，1.28(m，4H)。
步骤7)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(异恶唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.41g，0.51mmol，60％)，K2CO3(190mg，1.40mmol)，Pd(AcO)2(21mg，0.09mmol)，X-Phos(90mg，0.18mmol)，(2S，3S)-3-((2-(2-溴-5-氟-6-(异恶唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(150mg，0.41mmol)混合在1，4-二氧六环(15mL)中，然后向其中加入H2O(0.5mL)，所得混合物在氮气保护下加热至105℃搅拌反应4小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色固体(337mg，98％)。
步骤8)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(异恶唑-
5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(异恶唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(337mg，0.45mmol)溶于DCM(10mL)中，然后向其中加入Et3SiH(0.86mL，5.40mmol)和TFA(0.40mL，5.40mmol)，所得混合物置于30℃搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(18mg，8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：512.20[M+H]+。
步骤9)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(异恶唑-
5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(异恶唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(18mg，0.04mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝1mL/1mL/0.5mL)中，然后向其中加入NaOH(15mg，0.38mmol)的水(0.5mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。反应结束后，加饱和食盐水(10mL)，用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用2-甲基四氢呋喃(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经薄层制备色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(3mg，18％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：484.20[M+H]+。
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：484.1306，(C22H20ClN7O3)[M+H]+理论值：484.1300；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.86(s，1H)，9.18(s，1H)，8.63(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(s，1H)，7.24(s，1H)，4.70(s，1H)，3.18(s，1H)，2.87(s，1H)，2.12(s，1H)，1.75(s，3H)，1.62-1.38(m，6H)。
实施例23(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2，4-二氯-6-(2-苯基乙炔基)嘧啶
将2，4，6-三氯嘧啶(101mg，0.55mmol)溶于甲苯(3mL)，向其中加入三丁基(2-苯基乙炔基)锡烷(259mg，0.66mmol)，三苯基砷(67mg，0.22mmol)和Pd(PPh3)Cl2(40mg，0.06mmol)，所得混合物加热到80℃搅拌反应6小时。溶剂减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为白色固体(129mg，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：249.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(t，J＝7.9Hz，2H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88-7.74(m，2H)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(2-苯基乙炔基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将化合物(2S，2S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(568mg，2.43mmol)和2，4-二氯-6-(2-苯基乙炔基)嘧啶(622mg，2.91mmol)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸钾(671mg，4.86mmol)，所得混合物在室温下搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物为白色固体(624mg，63％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：410.2[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(苯
基乙炔基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(468mg，0.54mmol，60％)，K2CO3(211mg，1.46mmol)，PdCl2(dppf)(40mg，0.05mmol)，(2S，3S)-3-((2-氯-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(200mg，0.49mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)中，然后向其中加入H2O(1mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(115mg，31％)。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(苯基乙炔基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(115mg，0.15mmol)溶于DCM(5mL)中，然后向其中加入Et3SiH(0.23mL，1.50mmol)和TFA(0.11mL，1.50mmol)，反应液置于室温下搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化得到标题化合物为白色固体(55mg，70％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：527.3[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(苯基乙炔基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(苯基乙炔基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(55mg，0.10mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后将NaOH(42mg，1.04mmol)的水(1mL)溶液加入上述反应液并置于室温下搅拌过夜。加水(10mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(11mg，21％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：499.4[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：499.1645[M+H]+，(C27H24ClN6O2)[M+H]+理论值：499.1649；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.07(s，1H)，8.65(s，1H)，8.47(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67(s，2H)，7.51(s，4H)，5.76(s，1H)，4.38(s，1H)，2.02-1.79(m，6H)，1.54(s，3H)。
实施例24(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(恶唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)恶唑
将2，4，6-三氯嘧啶(0.29g，1.60mmol)溶于无水DMF(10mL)中，向其中加入二(三苯基膦)二氯化钯(99mg，0.14mmol)和三丁基(恶唑-2-基)锡烷(500mg，1.40mmol)，所得混合物氮气保护下90℃反应过夜。反应完加水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂后经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(80mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.07(s，1H)，7.94(s，1H)，7.46(s，1H)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(恶唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-
甲酸乙酯
将2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)恶唑(80mg，0.37mmol)溶于DMF(5mL)中，加入(2S，3S)-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(89mg，0.38mmol)和碳酸钾(95mg，0.69mmol)，所得混合物室温反应过夜。向反应液中加水(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(100mg，72％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：377.20[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.84(s，1H)，7.35(s，1H)，7.18(s，1H)，4.34(s，1H)，4.22(q，2H)，2.36(d，J＝5.5Hz，1H)，2.10(s，1H)，1.87(s，1H)，1.77(m，1H)，1.711.66(m，3H)，1.57(s，2H)，1.49(m，2H)，1.291.27(m，3H)。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-溴-6-(恶唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-
甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-6-(恶唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.87g，1.90mmol)溶于氢溴酸的醋酸溶液(33％，5mL)中，所得混合物室温反应2小时，反应结束后，将反应液缓慢滴加至冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(90mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物为淡黄色固体(101mg，90％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：421.10[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(恶
唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.21g，0.26mmol，65％)，K2CO3(0.10g，0.72mmol)，Pd(dppf)Cl2(54mg，0.07mmol)和(2S，3S)-3-((2-溴-6-(恶唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(100mg，0.24mmol)混合在1，4-二氧六环(10mL)中，然后向其中加入H2O(0.3mL)，所得混合物在氮气保护加热至105℃反应4小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色固体(58mg，33％)。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(恶唑-2-基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(恶唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(58mg，0.08mmol)溶于DCM(5mL)中，然后依次将Et3SiH(0.16mL，1.00mmol)和TFA(0.07mL，0.90mmol)加入其中，所得混合物置于室温搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(30mg，77％)。
步骤7)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(恶唑-2-基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(恶唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(30mg，0.06mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝1mL/1mL/1mL)中，然后分批加入NaOH(25mg，0.63mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。反应液加饱和食盐水(10mL)，再用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用2-甲基四氢呋喃(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(20mg，71％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：466.10[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：466.1427，(C22H21ClN7O3)[M+H]+理论值：466.1394；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.67(s，1H)，8.35(s，1H)，8.24(s，1H)，7.70(d，J＝5.9Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.01(s，1H)，4.67(s，1H)，2.23(d，J＝4.6Hz，1H)，2.06(s，1H)，1.99(s，1H)，1.891.80(m，1H)，1.78-1.58(m，4H)，1.50(m，3H)。
实施例25(2S，3S)-3-((6-(5-氨基甲酰基呋喃-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶--4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2，4-二氯-6-(呋喃-2-基)嘧啶
标题化合物可以参考实施例1步骤10)中的合成方法制备得到。
步骤3)2，4-二氯-6-(5-溴-2-呋喃基)嘧啶
将2，4-二氯-6-(2-呋喃基)嘧啶(200mg，0.93mmol)加入到到DMF(8mL)中，，再分批加入NBS(198mg，1.12mmol)，所得混合物在室温下搅拌反应2小时。将反应液滴加到水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为黄色粉末状固体(187mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.54(s，1H)，7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，6.57(d，J＝3.6Hz，1H)。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(5-溴呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将2，4-二氯-6-(5-溴-2-呋喃基)嘧啶(188mg，0.64mmol)，(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(180mg，0.77mmol)，K2CO3(265mg，1.92mmol)悬浮在DMF(10mL)中，所得反应液室温下搅拌过夜。加入H2O(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化得到标题化合物为白色固体(210mg，75％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.18(d，J＝3.3Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.49(d，J＝3.4Hz，1H)，4.30(s，1H)，3.79(s，3H)，2.38(d，J＝4.9Hz，1H)，2.06(s，1H)，1.87(d，J＝2.4Hz，1H)，1.70-1.46(m，9H)。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(5-氰基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]
辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-(5-溴呋喃-2-基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(633mg，1.39mmol)，四(三苯基膦)钯(322mg，0.28mmol)，氰化亚铜(633mg，6.96mmol)加至反应瓶中，再向其中加入DMF(15mL)，所得混合物氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至150℃并搅拌反应8小时，停止反应后，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化，得标题化合物为淡黄色油状物(206mg，37％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：401.2[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-
氰基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(491mg，0.57mmol，50％)，K2CO3(213mg，1.54mmol)，PdCl2(dppf)(41mg，0.05mmol)和(2S，3S)-3-((2-氯-6-(5-氰基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(206mg，0.51mmol)混合在1，4-二氧六环(20mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色油状物(131mg，34％)。
步骤7)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氰基呋喃-2- 基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氰基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(131mg，0.17mmol)溶于DCM(20mL)中，然后再将Et3SiH(0.28mL，1.73mmol)和TFA(0.14mL，1.73mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到标题化合物为淡黄色油状物(51mg，57％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：518.2[M+H]+。
步骤8)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氨基甲酰基
呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-3-基)-6-(5-氰基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(52mg，0.10mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝2mL/2mL/1mL)中，然后将NaOH(42mg，1.00mmol)水溶液(1mL)加入上述反应液并置于室温下搅拌过夜。加饱和食盐水(10mL)，用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，用2-甲基四氢呋喃(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂，所得残余物经制备薄层色谱(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(29mg，57％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：508.6[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：508.1497，(C24H22FN6O5)[M+H]+理论值：508.1500；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.76(s，1H)，8.63(d，J＝2.3Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.94(s，1H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.29(s，2H)，6.82(s，1H)，5.33(t，J＝4.9Hz，1H)，4.58(s，1H)，2.10(s，1H)，1.94(m，2H)，1.79-1.43(m，8H)。
实施例26(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2，4-二氯-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶
将2-甲基噻吩(500mg，5.09mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至-15℃后加入正丁基锂(2.00mL，5.10mmol，2.5mol/L)，在此温度下搅拌1小时，后加入二氯(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)锌(II)(425mg，1.68mmol)，所得混合物室温搅拌1小时，再加入二氯化钯(91mg，0.51mmol)、三苯基膦(270mg，1.02mmol)和2，4，6-三氯嘧啶(1.21g，5.60mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至55℃搅拌反应过夜。向反应液加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为白色固体(442mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.68(d，J＝3.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.88(dd，J＝3.8，0.9Hz，1H)，2.59(s，3H)。
步骤3)(2S，2S)-3-((2-氯-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]
辛烷-2-甲酸乙酯
将化合物(2S，2S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(505mg，2.16mmol)，2，4-二氯-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶(442mg，1.80mmol)，溶于DMF(6mL)，加入碳酸钾(500mg，3.61mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为白色固体(250mg，34％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：406.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.60(s，1H)，5.38(d，J＝4.7Hz，
1H)，4.21(dd，J＝7.1，4.6Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.39-2.32(m，1H)，2.08(s，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.67(m，6H)，1.60(s，3H)，1.25(d，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4)(2S，2S)-3-((2-溴-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]
辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，2S)-3-((2-氯-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(325mg，0.80mmol)溶解在HBr的HOAc溶液(235mg，1.25mmol，33％)中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。将反应液加入到冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(80mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体为标题化合物(310mg，86％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：452.5[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)3-(6-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-
b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊环-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(660mg，0.76mmol，60％)，K2CO3(290mg，2.07mmol)，PdCl2(dppf)(60mg，0.07mmol)，(2S，3S)-3-((5-甲基噻吩-2-基)-2-溴-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(310mg，0.69mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，脱除溶剂后硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(260mg，49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.53(s，1H)，7.94(s，1H)，7.54(d，J＝3.6Hz，1H)，7.38-7.30(m，10H)，7.22(dd，J＝6.3，3.4Hz，5H)，6.79(d，J＝2.7Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.31(s，1H)，4.16(d，J＝7.1Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.43(s，1H)，1.93(s，1H)，1.89-1.64(m，6H)，1.60-1.36(m，4H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤6)(2S，3S)-3-(6-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-
基)-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-(6-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-嘧啶-4-基基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(220mg，0.29mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再依次加入Et3SiH(0.22mL，2.87mmol)和TFA(0.46mL，2.87mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得混合物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(141mg，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：523.2[M+H]+。
步骤7)(2S，3S)-3-(6-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-(6-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(180mg，0.34mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后加入NaOH(140mg，3.44mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。加水(10mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(24mg，14％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：495.6[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：495.1369，(C24H24ClN6O2S)[M+H]+理论值：495.1370；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.73(s，1H)，8.55(s，1H)，8.37(s，1H)，7.59(s，1H)，7.39(s，1H)，6.91(s，1H)，6.59(s，1H)，4.56(s，1H)，2.09(s，1H)，1.97(s，2H)，1.55(m，9H)，1.24(s，3H)。
实施例27(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-环丙基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2，4-二氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶
标题化合物可以通过实施例13步骤2)的合成方法制备得到。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
标题化合物可以通过实施例13步骤3)的合成方法制备得到。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(5-溴噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.59g，3.88mmol)溶于DMF(20mL)中，加入NBS(0.84g，4.70mmol)，所得混合物室温搅拌12小时，加水(30mL)后，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化得标题化合物为淡黄色固体(1.09g，57％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：488.0[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(5-环丙基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(5-溴噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(950mg，1.94mmol)、碳酸铯(1.90g，5.92mmol)、醋酸钯(45mg，0.20mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(143mg，0.39mmol)和环丙基硼酸(205mg，2.39mmol)混合在甲苯(20mL)和水(1mL)中，所得混合物氮气保护下加热至90℃搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化得标题化合物为淡黄色固体(842mg，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.61(dd，J＝3.8，1.5Hz，1H)，6.84(d，J＝3.8Hz，1H)，4.51(t，J＝5.1Hz，1H)，4.23(qd，J＝7.1，1.0Hz，2H)，2.40(d，J＝5.8Hz，1H)，2.03(d，J＝2.3Hz，1H)，1.91(d，J＝2.4Hz，1H)，1.84(m，1H)，1.75-1.63(m，6H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12-1.07(m，2H)，0.86-0.81(m，2H)。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(5-环丙基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(5-环丙基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.84g，1.90mmol)溶于氢溴酸的醋酸溶液(33％，10mL)中，所得混合物室温反应3小时，将反应液滴加至冰水(100mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢纳水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物为淡黄色固体(0.98g)，未经进一步纯化，直接用于下一步。
MS(ESI，pos.ion)m/z：494.0[M+H]+。
步骤7)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-
环丙基噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊环-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(65％，1.81g，2.25mmol)，K2CO3(0.83g，6.00mmol)，PdCl2(dppt)(0.45g，0.60mmol)和(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(5-环丙基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.98g，2.00mmol)混合在1，4-二氧六环(20mL)中，再加入H2O(1mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，封管，在115℃下搅拌反应4小时。反应完直接过滤除去固体杂质，脱除溶剂后硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色固体(1.07g，67％)。
步骤8)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-环丙基
噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-环丙基噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.07g，1.32mmol)溶于DCM(20mL)中，然后再将Et3SiH(2.55mL，16.00mmol)和TFA(1.20mL，16.20mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌2天。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(120mg，16％)。
步骤9)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-环丙基
噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-环丙基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.12g，0.21mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝2mL/2mL/2mL)中，然后加入NaOH(86mg，2.15mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加饱和食盐水(10mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后，所得混合物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(62mg，54％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：539.0[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：539.1448，(C26H25ClN6O2S)[M+H]+理论值：539.1432；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.76(s，1H)，8.50(d，J＝2.9Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.66(d，J＝3.0Hz，1H)，7.58(d，J＝6.1Hz，1H)，6.97(d，J＝3.6Hz，1H)，4.66(t，J＝6.2Hz，1H)，2.84(d，J＝7.0Hz，1H)，2.23(m，1H)，2.10(s，1H)，1.74(m，2H)，1.59-1.48(m，3H)，1.44-1.31(m，2H)。
实施例28(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氟噻吩-2-基)-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2-氟噻吩
将噻吩(500mg，5.94mmol)溶于无水四氢呋喃(8mL)中，氮气保护并冷却至-15℃然后加入正丁基锂(2.60mL，6.54mmol，2.5mol/L)，在此温度下搅拌1小时，然后转移到-78℃条件下搅拌5分钟，再将NFSI(2.07g，6.54mmol)加入其中，所得混合物在6小时内自然升温至室温，用蒸馏的方法收集馏分，得到标题化合物为无色油状液体(607mg，41％)，将其直接用于下一步反应。
步骤3)2，4-二氯-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶
将2-氟噻吩(3.76g，36.80mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至-15℃后加入正丁基锂(15.0mL，36.80mmol，2.5mol/L)，在此温度下搅拌1小时后加入二氯(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)锌(II)(3.07g，12.11mmol)，所得混合物室温搅拌1小时后再加入二氯化钯(653mg，3.68mmol)、三苯基膦(1.93g，7.36mmol)和2，4，6-三氯嘧啶(7.43g，40.50mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至55℃搅拌反应过夜。向反应液加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为白色固体(2.41g，26％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：249.0[M+H]+。
步骤4)(2S，2S)-3-((2-氯-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将(2S，2S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(631mg，2.70mmol)和2，4-二氯-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶(559mg，2.24mmol)溶于DMF(30mL)中，再加入碳酸钾(620mg，4.49mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为白色固体(559mg，61％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：410.0[M+H]+。
步骤5)(2S，2S)-3-((2-溴-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将(2S，2S)-3-((2-氯-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.20g，2.93mmol)溶于HBr(880mg，3.51mmol)的HOAc溶液中(6mL)，所得混合物室温搅拌反应过夜。将反应液加入到冰水(40mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的标题化合物为淡黄色固体(1.12g，84％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：454.0[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-(6-(5-氟噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-
b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊环-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.36g，2.71mmol，60％)，K2CO3(1.02g，7.39mmol)，PdCl2(dppf)(190mg，0.25mmol)，(2S，3S)-3-((5-氟噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.12g，2.46mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃并搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(1.18g，62％)。
步骤7)(2S，3S)-3-(6-(5-氟噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)
嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-(6-(5-氟噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.18g，1.53mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再将Et3SiH(2.40mL，15.30mmol)和TFA(1.20mL，15.30mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(780mg，97％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：527.7[M+H]+。
步骤8)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氟噻吩-2-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(780mg，1.48mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后加入NaOH(592mg，14.80mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。加水(10mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂，所得残余物经柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(565mg，77％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：499.10[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：499.1121，(C23H21FClN6O2S)[M+H]+理论值：499.1119；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.17(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.33(s，1H)，7.38(s，1H)，6.82(d，J＝3.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.47(s，1H)，2.43(s，1H)，1.93(m，2H)，1.87-1.28(m，9H)。
实施例29(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)(2S，3S)-3-((6-(噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊环-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(280mg，0.54mmol)，K2CO3(202mg，1.46mmol)，PdCl2(dppf)(40mg，0.05mmol)，(2S，3S)-3-(6-(噻吩-2-基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(200mg，0.49mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(101mg，27％)。
步骤3)(2S，3S)-3-((6-(噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-
氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-(噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(183mg，0.24mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再将Et3SiH(0.40mL，2.38mmol)和TFA(0.20mL，2.38mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(89mg，71％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：527.1[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氯噻吩-2-
基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(75mg，0.14mmol)溶于DMF(5mL)中，然后加入NCS(60mg，1.42mmol)，所得混合物在氮气保护加热至100℃搅拌反应3小时。加水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(v/v)＝10/1-3/1)，得到标题化合物为黄色固体(513mg，92％)。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氯噻吩-2-
基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(513mg，0.91mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后加入NaOH(366mg，9.14mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加水(20mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后，所得残余物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(101mg，21％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：533.0[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：533.0743，(C23H20FCl2N6O2S)[M+H]+理论值：533.0730；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(s，1H)，8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.69(m，2H)，7.27(d，J＝3.7Hz，1H)，4.67(s，1H)，2.85(d，J＝6.7Hz，1H)，2.09(s，1H)，2.00(s，2H)，1.74(d，J＝10.2Hz，2H)，1.62-1.41(m，5H)，1.21(d，J＝5.9Hz，1H)。
实施例30(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)2-(2-氯-6-(((2S，3S)-3-(甲酸乙酯)二环[2.2.2]辛烷-2-基)氨基)-5-氟
嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
将(2S，3S)-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(50mg，0.14mmol)，K2CO3(58mg，0.42mmol)，Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)和1-Boc-吡咯-2-硼酸(30mg，0.14mmol)混合在1，4-二氧六环(3mL)和H2O(0.1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃反应4小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色油状物(20mg，29％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：493.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.42(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.2，1.5Hz，1H)，6.29(t，J＝3.3Hz，1H)，4.53(t，J＝5.6Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.39(d，J＝5.8Hz，1H)，2.03(d，J＝2.2Hz，1H)，1.91(d，J＝2.1Hz，1H)，1.84(m，1H)，1.74-1.63(m，6H)，1.47(s，9H)，1.27(t，J＝2.1Hz，3H)。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-(2-氯-6-(((2S，3S)-3-(甲酸乙酯)二环[2.2.2]辛烷-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.24mmol)溶于HBr的醋酸溶液(33％，4mL)中，所得混合物室温搅拌2小时。将反应液缓慢滴加至冰水(100mL)中，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液脱除溶剂后，得到标题化合物为淡黄色油状物(100mg，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：369.2[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-
(1H-吡咯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊环-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(985g，1.23mmol，65％)，K2CO3(465mg，3.36mmol)，Pd(dppf)Cl2(251mg，0.34mmol)和(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(486mg，1.11mmol)混合在1，4-二氧六环(20mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃反应4小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色油状物(588mg，70％)。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1H-吡咯-2-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5三苯甲基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(588mg，0.78mmol)溶于DCM(20mL)中，然后将Et3SiH(1.50mlL，9.39mmol)和TFA(0.70mL，9.40mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(82mg，21％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：510.1[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1H-吡咯-2-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1H-吡咯-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(83mg，0.16mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝2mL/2mL/2mL)中，然后加入NaOH(66mg，1.65mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加饱和食盐水(10mL)，用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后，所得残余物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(60mg，77％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：482.60[M+H]+。
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：482.1509，(C23H22ClN7O2)[M+H]+理论值：482.1508；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.85(s，1H)，11.57(s，1H)，9.00(s，1H)，8.34(s，1H)，7.37(d，J＝6.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.78(s，1H)，6.28(d，J＝3.1Hz，1H)，4.68(s，1H)，2.86(d，J＝7.0Hz，1H)，2.17(s，1H)，1.99(s，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.48(m，5H)。
实施例31(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(1，2，3-噻二唑-5-基)-5氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)1-(2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)乙酮
将2，4-二氯5-氟嘧啶(10.0g，59.9mmol)加入2L的三口瓶中，再量取醋酸(100mL)加入到其中，超声至固体完全溶清，然后再量取硫酸(320mL，480mmol，1.5mol/L)加入到上述反应液中，然后在进行氮气保护下冷却至10℃搅拌，然后将乙醛(34mL，604mmol)注入到反应液中，搅拌反应5分钟，另外将过硫酸铵(120mL，120mmol，1mol/L)和七水硫酸亚铁(120mL，120mmol，1mol/L)水溶液以相近的滴速在1小时内滴加到反应体系。停止反应，反应液过滤得到标题化合物为白色固体(1.36g，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.72(s，3H)。
步骤2)(E)-2-(1-(2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)亚乙基)肼甲酸甲酯
将1-(2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)乙酮(200mg，0.96mmol)，肼甲酸甲酯(95mg，1.06mmol)，对甲苯磺酸(18mg，0.11mmol)混悬于甲苯(10mL)中，所得混合物在氮气保护下加热至110℃搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(151mg，56％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：281.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(s，1H)，3.94(s，3H)，2.32(s，3H)。
步骤3)2，4-二氯-5-氟-6-(1，2.3-噻二唑-5-基)嘧啶
在0℃下将(E)-2-(1-(2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)亚乙基)肼甲酸甲酯(112mg，0.40mmol)加到二氯亚砜(8mL)中，加完后升温至室温搅拌反应5小时。反应液减压浓缩除去过量的二氯亚砜，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(26mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.52(s，1H)。
步骤4)(2S，2S)-3-((2-氯-5-氟-6-(1，2，3-噻二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，2S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(159mg，0.68mmol)和2，4-二氯-5-氟-6-(1，2，3-噻二唑-5-基)嘧啶(142mg，0.57mmol)溶于THF(8mL)，再加入DIPEA(730mg，5.66mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为白色固体(215mg，92％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：412.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.31(s，1H)，5.58(d，J＝3.8Hz，1H)，4.61(t，J＝5.0Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.45(d，J＝5.8Hz，1H)，2.07(s，1H)，1.96(d，J＝2.4Hz，1H)，1.88-1.60(m，8H)，1.29(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤5)(2S，2S)-3-((2-溴-5-氟-6-(1，2，3-噻二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将化合物(2S，2S)-3-((2-氯-6-(1，2，3-噻二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(215mg，0.52mmol)溶于HBr(370mg，0.63mmol)的HOAc溶液中(6ml)，所得混合物室温搅拌反应过夜。将反应液加入到冰水(40mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的标题化合物为淡黄色固体(229mg，96％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：458.5[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-(6-(1，2，3-噻二唑-5-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并
[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊环-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(480mg，0.55mmol，60％)，K2CO3(210mg，1.51mmol)，PdCl2(dppf)(40mg，0.05mmol)和(2S，3S)-3-(5-氟-6-(l，2，3-噻二唑-5-基)-2-氯-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(229mg，0.50mmol)混悬于1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(186mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.58(s，1H)，8.45(s，1H)，7.96(s，1H)，7.34-7.29(m，10H)，7.23(m，5H)，5.33(d，J＝5.8Hz，1H)，4.65(t，J＝7.1Hz，1H)，4.10(m，2H)，3.72(d，J＝4.8Hz，1H)，2.38(d，J＝6.7Hz，1H)，2.09(s，1H)，2.06(s，1H)，1.76-1.64(m，8H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤7)(2S，3S)-5-氟-3-(6-(1，2，3-噻二唑-5-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]
吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-(5-氟-6-((1，2，3-噻二唑-5基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-嘧啶-4-基基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(375mg，0.49mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再将Et3SiH(0.78mL，4.89mmol)和TFA(0.39mL，4.89mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(201mg，78％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：529.0[M+H]+。
步骤8)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1，2，3-噻
二唑-5-基)-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(1，2，3-噻二唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(150mg，0.28mmol)溶于THF(5mL)中，然后加入浓盐酸(290mg，2.84mmol，33％)，所得混合物置于55℃下搅拌过夜。加水(20mL)，用饱和NaHCO3溶液调节pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(35mg，25％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：501.5[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：501.1016，(C21H19FClN8O2S)[M+H]+理论值：501.1024；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.85(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(s，1H)，7.84(d，J＝6.1Hz，1H)，4.73(s，1H)，2.88(d，J＝7.2Hz，1H)，2.14(s，1H)，2.01(s，2H)，1.76-1.37(m，8H)。
实施例32(2S，3S)-3-((6-(吡啶-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-((6-(吡啶-2-基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将2-吡啶硼酸(200mg，1.63mmol)，K2CO3(675mg，4.88mmol)，PdCl2(dppf)(122mg，0.16mmol)，(2S，3S)-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(650mg，1.79mmol)混合在四氢呋喃(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至100℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，脱除溶剂后硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(98mg，15％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：405.5[M+H]+。
步骤2)(2S，3S)-3-((6-(吡啶-2-基)-2-溴-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-(吡啶-2-基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(140mg，0.35mmol)溶于HBr(440mg，0.41mmol)的HOAc溶液中(6ml)，所得混合物室温搅拌反应过夜。将反应液加入到冰水(40mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤，饱和食盐水(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的标题化合物为淡黄色固体(141mg，91％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：449.0[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((6-(吡啶-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(310mg，0.36mmol，60％)，K2CO3(135mg，0.97mmol)，PdCl2(dppf)(25mg，0.03mmol)，(2S，3S)-3-((6-(吡啶-2-基)-2-溴-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(140mg，0.32mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(164mg，68％)。
步骤4)(2S，3S)-3-((6-(吡啶-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-
氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-(吡啶-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(164mg，0.21mmol)溶于DCM(6mL)中，然后再将Et3SiH(2.50mg，2.14mmol)和TFA(245mg，2.14mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(96mg，86％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：522.1[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((6-(吡啶-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-
氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((6-(吡啶-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(92mg，0.18mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后称量NaOH(70mg，1.76mmol)溶解于水(1mL)中，加入上述反应液并置于室温下搅拌过夜。加水(10mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(58mg，67％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：494.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：494.1496，(C24H22FClN7O2)[M+H]+理论值：494.1508；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.74(s，1H)，8.57(s，1H)，8.37(s，1H)，8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.61(s，1H)，7.52(s，1H)，4.69(s，1H)，2.85(s，1H)，2.12(s，1H)，1.99(s，2H)，1.77-1.30(m，8H)。
实施例33(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2，4-二氯-5-氟-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶
将2-甲基噻吩(1.00g，10.00mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至-15℃后加入正丁基锂(4.10mL，10.0mmol，2.5mol/L)，所得混合物在次温度下温搅拌反应1小时，再加入二氯(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)锌(II)(850mg，3.40mmol)，所得混合物升温至室温搅拌1小时，然后加入二氯化钯(180mg，1.0mmol)、三苯基膦(530mg，2.0mmol)和5-氟-2，4，6-三氯嘧啶(2.30g，11.0mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至55℃搅拌反应过夜。向反应液加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为白色固体(587mg，22％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：262.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.86(dd，J＝3.7，1.6Hz，1H)，6.93(d，J＝3.7Hz，1H)，2.61(s，3H)。
步骤3)(2S，2S)-3-((2-氯-5-氟-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将化合物(2S，2S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(627mg，2.68mmol)和2，4-二氯-5-氟-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶(587mg，2.23mmol)溶于DMF(6mL)，再加入碳酸钾(620mg，4.46mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为白色固体(528mg，56％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：410.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，6.84(d，J＝3.6Hz，1H)，5.27(d，J＝4.5Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.27-4.20(m，2H)，2.56(s，3H)，2.40(d，J＝5.8Hz，1H)，2.03(d，J＝2.3Hz，1H)，1.91(d，J＝2.4Hz，1H)，1.85-1.59(m，7H)，1.45(m，1H)，1.29(m，3H)。
步骤4)(2S，2S)-3-((2-溴-5-氟-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，2S)-3-((2-氯-5-氟-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(280mg，0.54mmol)溶解在HBr的HOAc溶液(528mg，1.25mmol)中，所得混合物置于室温下反应4小时。停止反应，将反应液加入到冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(521mg，89％)。
步骤5)(2S，3S)-3-(6-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，
3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊环-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.08mg，1.25mmol，60％)，K2CO3(470mg，3.41mmol)，PdCl2(dppf)(86mg，0.09mmol)和(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(532mg，1.14mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(599mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.42(s，1H)，7.94(s，1H)，7.71(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37-7.30(m，10H)，7.22(m，5H)，6.85(d，J＝3.2Hz，1H)，5.04(d，J＝5.6Hz，1H)，4.61(t，J＝7.0Hz，1H)，4.06(m，2H)，2.58(s，3H)，2.33(d，J＝7.2Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.69(m，5H)，1.56-1.38(m，5H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤6)(2S，3S)-3-(6-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-
基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-(6-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(599mg，0.76mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再将Et3SiH(1.30mL，7.65mmol)和TFA(0.60mL，7.65mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(385mg，93％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：541.2[M+H]+。
步骤7)(2S，3S)-3-(6-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-
基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-(6-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(385mg，0.71mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后加入NaOH(285mg，7.12mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加水(10mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(201mg，55％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：513.6[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：513.1285，(C24H23FClN6O2S)[M+H]+理论值：513.1276；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.76(s，1H)，8.50(s，1H)，8.37(s，1H)，7.70(d，J＝3.1Hz，1H)，7.57(d，J＝6.3Hz，1H)，6.97(d，J＝3.0Hz，1H)，4.66(t，J＝6.6Hz，1H)，2.85(d，J＝7.1Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.11(s，1H)，1.99(s，2H)，1.83-1.64(m，2H)，1.64-1.21(m，6H)；
13C NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)176.08，155.77，155.69，152.50，152.39，144.26，144.21，142.71，141.01，140.66，140.53，140.45，138.07，135.97，135.91，135.84，134.92，130.03，129.93，127.48，114.07，51.35，48.00，28.79，28.57，25.91，24.21，21.68，19.56，15.63。
实施例34(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2，4-二氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶
将噻吩(300mg，3.57mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至-15℃后加入正丁基锂(1.4mL，3.57mmol，2.5mol/L)，在此温度下搅拌1小时，再加入二氯(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)锌(II)(300mg，1.18mmol)，所得混合物升温至室温搅拌1小时，然后加入二氯化钯(65mg，0.36mmol)、三苯基膦(188mg，0.71mmol)和5-氟-2，4，6-三氯嘧啶(790mg，3.92mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至55℃搅拌反应过夜。向反应液加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为白色固体(366mg，41％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：272.0[M+Na]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将化合物(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(411mg，1.76mmol)和2，4-二氯-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶(366mg，1.47mmol)溶于DMF(6mL)，再加入碳酸钾(406mg，2.94mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为白色固体(388mg，64％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：410.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.84(s，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.18(t，J＝4.2Hz，1H)，5.34(s，1H)，4.53(s，1H)，4.24(m，2H)，2.41(d，J＝5.5Hz，1H)，2.05(d，J＝10.7Hz，2H)，1.93-1.77(m，3H)，1.69(d，J＝9.2Hz，5H)，1.29(t，J＝5.2Hz，3H)。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.74g，1.80mmol)溶于氢溴酸的醋酸溶液(33％，20mL)，所得混合物室温搅拌2.5小时，将反应液滴加至冰水(100mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物为淡黄色油状物(0.75g，91％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：454.1[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊环-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(65％，1.07g，1.10mmol)，K2CO3(0.51g，3.70mmol)，PdCl2(dppf)(0.28g，0.38mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.55g，1.21mmol)混悬于1，4-二氧六环(20mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应4小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色固体(713mg，77％)。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-(6-(噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.71g，0.92mmol)溶于DCM(20mL)中，然后再将Et3SiH(1.80mL，11.30mmol)和TFA(0.82mL，11.00mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌40小时。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(300mg，62％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：527.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：527.1430，(C25H25FClN6O2S)[M+H]+理论值：527.1432；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.50(s，1H)，8.38(s，1H)，7.86(d，J＝4.6Hz，1H)，7.67(d，J＝6.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.63(d，J＝3.0Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.11-4.01(m，2H)，2.92(d，J＝6.5Hz，1H)，2.09(s，1H)，1.97(s，2H)，1.76(m，3H)，1.55(s，3H)，1.45-1.36(m，2H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例35(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(300mg，1.95mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，再称量NIS(543mg，2.34mmol)加入其中，所得混合物置于室温下反应1小时。加饱和硫代硫酸钠(50mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到标题化合物为黄色固体(546mg，100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：280.2[M+H]+。
步骤2)3-氯-7-碘-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将3-氯-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(546mg，1.95mmol)溶解于DMF(10mL)中，冷却至0℃下加入NaH(93mg，2.34mmol)，所得混合物搅拌15分钟后加入三苯基氯甲烷(599mg，2.15mmol)，所得混合物转移至室温搅拌反应1小时。将反应液加入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(884mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.45(s，1H)，7.70(s，1H)，7.34(dd，J＝9.7，7.2Hz，1OH)，7.17(d，J＝6.9Hz，5H)。
步骤3)3-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊环-2-基)-5-三苯甲基-
5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将3-氯-7-碘-5-三苯甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(450mg，0.86mmol)和异丙醇频哪醇硼酸酯(208mg，1.12mmol)溶解在无水THF(10mL)中，置于-27℃条件下搅拌10分钟，再量取异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M，0.52mL)缓慢的滴加到上述反应体系中，所得混合物在-27℃下搅拌反应1.5小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(450mg，100％)，未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将3-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯[2，3-b]并吡嗪(40％，326mg，0.25mmol)，K2CO3(93mg，0.67mmol)，PdCl2(dppf)(51mg，0.07mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(105mg，0.22mmol)混合在1，4-二氧六环(10mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至115℃下微波反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色固体(161mg，92％)。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-甲基噻
吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5三苯甲基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(161mg，0.21mmol)溶于DCM(6mL)中，然后将Et3SiH(0.40mL，2.50mmol)和TFA(0.19mL，2.60mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(93mg，84％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：510.1[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(93mg，0.17mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝2mL/2mL/2mL)中，然后加入NaOH(69mg，1.73mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。加饱和食盐水(20mL)，用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物用薄层制备色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(85mg，96％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：513.6[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：513.1265，(C23H22ClN7O2)[M+H]+理论值：513.1276；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(s，1H)，8.60(s，1H)，8.41(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58(d，J＝5.9Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.62(s，1H)，2.84(d，J＝6.6Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.07(s，1H)，1.98(s，1H)，1.86(s，1H)，1.73(m，2H)，1.53(m，2H)，1.44-1.33(m，2H)；
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：176.08，155.78，152.32，144.21，140.95，140.72，138.17，138.05，135.85，135.69，133.87，130.00，129.90，127.45，114.74，51.35，48.07，28.83，28.57，25.92，24.10，21.67，19.54，15.63。
实施例36(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)辛烷-2-甲酸
步骤1)(+/-)-反式-3-((2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲
酯
取(+/-)-反式-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(2.40g，13.0mmol)，2，4，6-三氯嘧啶(1.80g，9.8mmol)和DIPEA(4.00g，29.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应过夜。向反应液加水(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(2.06g，64％)。
步骤2)(+/-)-反式-3-((2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲
酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(0.55g，1.50mmol)和吗啉(5.0g，60mmol)混合并升温至90℃搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到的标题化合物为白色固体(0.45g，78％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：381.2[M+H]+。
步骤3)(+/-)-反式-3-((2-溴-6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲
酸
将(+/-)-反式-3-((2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(400mg，1.05mmol)，氢溴酸醋酸溶液(5mL，30.00mmol，33％)和水(5mL)加入反应瓶中，所得混合物加热至回流搅拌反应过夜。将反应体系降温室温，减压浓缩，得到的标题化合物为淡黄色固体(440mg，100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：411.1[M+H]+。
步骤4)(+/-)-反式-3-((2-溴-6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲
酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2-溴-6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(200mg，0.48mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，所得混合物降温至0℃后缓慢滴加二氯亚砜(0.8g，7mmol)，滴完升温回流搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，得到的标题化合物为淡黄色固体(100mg，48％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：425.2[M+H]+。
步骤5)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-
吗啉代嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(258mg，0.29mmol，60％)，K2CO3(136mg，0.99mmol)，PdCl2(dppf)(26mg，0.03mmol)，(+/-)-反式-3-((2-溴-6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.24mmol)混合在1，4-二氧六环(10mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至110℃搅拌反应1.5小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(54mg，31％)。
步骤6)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-吗啉代嘧啶-
4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(54mg，0.07mmol)溶于DCM(5mL)中，然后依次加入三氟乙酸(0.80mL，4.95mmol)、三乙基硅烷(0.38mL，4.95mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(30mg，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：498.3[M+H]+。
步骤7)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-吗啉代嘧啶-
4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(30mg，0.06mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后加入NaOH(24mg，0.60mmol)的水(2mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(15mg，51％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：484.3[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：484.1864，(C23H27ClN7O3)[M+H]+理论值：484.1864；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.75(s，1H)，12.16(s，1H)，8.56(s，1H)，8.39(s，1H)，7.31(s，1H)，6.92(s，1H)，4.36(s，1H)，3.71(d，J＝3.7Hz，4H)，3.66(d，J＝4.1Hz，4H)，1.98(d，J＝6.9Hz，1H)，1.91(s，1H)，1.86(s，1H)，1.76(s，1H)，1.65(s，2H)，1.49(m，5H)。
实施例37(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
步骤1)(R)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸甲酯
将化合物(R)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸(1.01g，6.96mmol)溶解在甲醇(60mL)中，在0℃下向反应液中缓慢滴加草酰氯(0.9mL，10mmol)，并在此温度下搅拌反应1小时，然后加热至65℃并搅拌反应2小时。将反应液浓缩至干，所得残留物用甲苯(30mL×3)洗涤，抽滤，得到标题化合物为白色固体(1.11g，99％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：160.3[M+H]+。
步骤2)(R)-3-((2-氯-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
将化合物(R)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸甲酯(243mg，1.67mmol)，2，4-二氯-6-(2-呋喃基)嘧啶(300mg，1.40mmol)溶于DMF(6mL)，加入碳酸钾(385mg，2.80mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为白色固体(103mg，22％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：339.2[M+H]+。
步骤3)(R)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-
2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪(96mg，0.18mmol)，K2CO3(115mg，0.83mmol)，PdCl2(dppf)(13mg，0.02mmol)，(R)-3-((2-氯-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(56mg，0.17mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(23mg，20％)。
步骤4)(R)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-
基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯
将(R)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯(50mg，0.08mmol)溶于DCM(8mL)中，然后依次将Et3SiH(0.76mmol，86mg)和TFA(0.76mmol，88mg)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌8小时。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(20mg，61％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：455.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：455.1620，(C22H24ClN6O3)[M+H]+理论值：455.1598；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.52(s，1H)，8.53(s，1H)，8.28(s，1H)，7.59(s，1H)，7.32(d，J＝3.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.59(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，5.37(t，J＝4.6Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.78(dd，J＝15.2，3.8Hz，1H)，2.50(dd，J＝14.9，9.1Hz，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.07(s，9H)。
实施例38(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，6-二氯嘧啶
将苯并[b]噻吩-2-基硼酸(485mg，2.73mmol)，二(三苯基磷)二氯化钯(383mg，0.54mmol)，2，4，6-三氯嘧啶(0.50g，2.73mmol)和碳酸钠(867mg，8.18mmol)混悬于THF(15mL)和水(5mL)中，所得混合物在氮气保护下加热回流搅拌反应4小时。向反应液加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为淡黄色固体(500mg，65％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：281.0[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]
辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(460mg，2.13mmol)和4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，6-二氯嘧啶(500mg，1.77mmol)溶于DMF(10mL)，再加入碳酸钾(740mg，5.33mmol)，所得混合物加热至80℃搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为淡黄色固体(520mg，66％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.1[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并
[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(326mg，0.40mmol，60％)，K2CO3(187mg，1.35mmol)，PdCl2(dppf)(26mg，0.03mmol)，(2S，3S)-3-((2-氯-6-(苯并[b]噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(150mg，0.33mmol)混悬于1，4-二氧六环(10mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至110℃搅拌反应1.5小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(83mg，30％)。
步骤5)(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-
7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(45mg，0.06mmol)溶于DCM(5mL)中，然后依次将加入三氟乙酸(0.80mL，4.95mmol)、三乙基硅烷(0.38mL，4.95mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(15mg，47％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：559.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：559.1683，(C26H28ClN6O2S)[M+H]+理论值：559.1683；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.30(s，1H)，8.62(s，1H)，8.25(d，J＝3.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.89(dd，J＝5.8，3.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝5.8，3.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝6.0，3.1Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.78(s，1H)，4.40(s，1H)，4.25-4.13(m，2H)，2.49(d，J＝4.3Hz，1H)，2.10(s，1H)，2.06-2.01(m，1H)，1.96(s，1H)，1.85(d，J＝11.9Hz，2H)，1.75-1.61(m，5H)，1.23(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例39(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)(2S，3S)-3-((2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
取(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(2.34g，10.0mmol)，2，4，6-三氯嘧啶(2.00g，11.00mmol)和DIPEA(4.00g，29.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液加水(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(2.15g，62％)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]
辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.30g，0.87mmol)，1-苯基哌嗪(0.68g，4.36mmol)，DIPEA(0.34g，2.61mmol)溶于乙醇(5mL)中，所得混合物加热至90℃搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到的标题化合物为白色固体(0.36g，87％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：470.3[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]
辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-氯-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(100mg，0.21mmol)溶于水(1mL)、甲醇(2mL)和THF(2mL)的混合溶剂中，然后加入氢氧化钠(170mg，4.25mmol)，所得混合物室温搅拌反应5小时。向反应液中加入水(30mL)，用HCl(1M)将pH调节至4～5，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体(94mg，99％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.2[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-溴-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]
辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-氯-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(200mg，0.48mmol)加入到氢溴酸醋酸溶液(5mL，10mmol，33％)中，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加入水(30mL)，用饱和氢氧化钠水溶液将pH调节至4，大量白色固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗涤，60℃真空干燥12小时，得到的标题化合物为白色固体(100mg，96％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：488.1[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(4-
苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(220mg，0.25mmol，60％)，K2CO3(142mg，1.03mmol)，PdCl2(dppf)(30mg，0.04mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(100mg，0.24mmol)混合在1，4-二氧六环(5mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟然后封管加热至110℃搅拌反应1.5小时。反应完直接过滤除去固体杂质，减压浓缩得到得到标题化合物为棕红色固体(165mg，100％)。
步骤7)(25，35)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(4-苯基哌嗪-1-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(165mg，0.20mmol)溶于DCM(10mL)中，然后依次加入三氟乙酸(0.80mL，4.95mmol)和三乙基硅烷(0.38mL，4.95mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(21mg，18％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：559.7[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：559.2326，(C29H32ClN8O2)[M+H]+理论值：559.2337；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：8.44(s，1H)，8.23(s，1H)，7.61-7.48(m，1H)，7.26(t，J＝7.9Hz，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)，6.87(t，J＝7.3Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.60(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，3.90(t，J＝9.0Hz，4H)，3.27(d，J＝4.5Hz，4H)，2.56(d，J＝5.1Hz，1H)，2.06(s，1H)，1.92(s，2H)，1.77(s，2H)，1.71-1.62(m，3H)，1.54-1.47(m，2H)。
实施例40(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)2，6-二氯-N，N-二苯基嘧啶-4-胺
将二苯胺(1.00g，5.91mmol)溶于THF(20mL)中，降温至0℃缓慢滴加LDA(6.00mL，11.8mmol，2.0mol/L)，滴完升温至室温搅拌反应0.5小时，然后再降温至0℃，缓慢滴加2，4，6-三氯嘧啶(1.08g，5.91mmol)，滴完0℃搅拌反应过夜。向反应液加水(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到标题化合物为淡黄色固体(1.05g，56％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：316.3[M+H]+。
步骤2)(+/-)-反式-3-((2-氯-6-(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸甲酯
将2，6-二氯-N，N-二苯基嘧啶-4-胺(0.50g，1.60mmol)，(+/-)-反式-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(0.41g，2.2mmol)，碳酸钾(0.66g，4.7mmol)混悬于DMF(10mL)中，所得混合物加热至80℃搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到的标题化合物为淡黄色固体(0.44g，60％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：463.1[M+H]+。
步骤3)(+/-)-反式-3-((2-氯-6-(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((2-氯-6-(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(280mg，0.60mmol)溶于水(1mL)、甲醇(2mL)和THF(2mL)的混合溶剂中，再加入氢氧化钠(480mg，6.00mmol)，所得混合物室温搅拌反应5小时。向反应液中加入水(30mL)，用HCl(1M)将pH调节至4，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体(265mg，97％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：449.1[M+H]+。
步骤4)(+/-)-反式-3-((2-溴-6-(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸
将(+/-)-反式-3-((2-氯-6-(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(320mg，0.72mmol)混悬于氢溴酸醋酸溶液(10mL，20mmol，33％)中，所得混合物室温搅拌反应过夜。加入水(30mL)，用饱和氢氧化钠水溶液将pH调节至5，过滤，滤饼用水(20mL)洗涤，60℃真空干燥12小时，得到的标题化合物为白色固体(350mg，99％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：493.1[M+H]+。
步骤5)(+/-)-反式-3-((2-溴-6-(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2-溴-6-(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(300mg，0.60mmol)和碘甲烷(172mg，1.20mmol)溶于DMF(10mL)中，再加入碳酸钾(252mg，1.80mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加入水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(305mg，98％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：507.1[M+H]+。
步骤6)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-
(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2，2，2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(210mg，0.23mmol，60％)，K2CO3(110mg，0.78mmol)，PdCl2(dppf)(28mg，0.04mmol)，(+/-)-反式-3-((2-溴-6-(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.19mmol)混悬于1，4-二氧六环(5mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至110℃搅拌反应1.5小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(150mg，92％)。
步骤7)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(二苯基氨
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2]辛烷-2-甲酸甲酯(150mg，0.18mmol)溶于DCM(10mL)中，然后依次加入三氟乙酸(0.80mL，4.95mmol)和三乙基硅烷(0.38mL，4.95mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(72mg，68％)。
步骤8)(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(二苯基氨
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-甲酸
将(+/-)-反式-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(二苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(72mg，0.12mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后加入NaOH(50mg，1.20mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(10mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(40mg，56％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：566.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：566.2077，(C31H29ClN7O2)[M+H]+理论值：566.2071；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.37(s，1H)，12.77-12.18(m，1H)，8.96(s，1H)，8.46(s，1H)，8.29(s，1H)，7.53(s，10H)，7.14(s，1H)，3.98(s，1H)，3.17(s，1H)，2.28(d，J＝5.7Hz，1H)，1.94(s，1H)，1.69(s，1H)，1.63(d，J＝7.1Hz，2H)，1.50(s，1H)，1.35-1.28(m，4H)。
实施例41(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将化合物(2S，3S)-3-((2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.30g，0.87mmol)，四氢异喹啉(1.22g，8.72mmol)，DIPEA(0.34g，2.61mmol)溶于乙醇(8mL)中，所得混合物加热至90℃搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到的标题化合物为白色固体(0.36g，93％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：441.1[M+H]+。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-氯-6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(360mg，0.81mmol)溶于水(2mL)、甲醇(4mL)和THF(4mL)中，再加入氢氧化钠(650mg，16.33mmol)，所得混合物室温搅拌反应5小时。向反应液中加入水(30mL)，用HCl(1M)将pH调节至4～5，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(330mg，97％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：413.1[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-溴-6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-氯-6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(330mg，0.80mmol)混悬于氢溴酸醋酸溶液(10mL，20mmol，33％)，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加入水(30mL)，用饱和氢氧化钠水溶液将pH调节至5，过滤，滤饼用水(20mL)洗涤，60℃真空干燥12小时，得到的标题化合物为白色固体(360mg，98％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：457.5[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-溴-6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(2S，3S)-3-((2-溴-6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(360mg，0.78mmol)，碘甲烷(230mg，1.57mmol)混悬于DMF(10mL)中，再加入碳酸钾(330mg，2.36mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加入水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(370mg，99％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：473.1[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3，
4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(381mg，0.38mmol，60％)，K2CO3(220mg，1.59mmol)，PdCl2(dppf)(46mg，0.06mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(150mg，0.31mmol)混合在1，4-二氧六环(5mL)中，再加入H2O(0.5mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至110℃搅拌反应1.5小时。反应完直接过滤除去固体杂质，脱除溶剂后硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(190mg，75％)。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(190mg，0.24mmol)溶于DCM(10mL)中，然后依次加入三氟乙酸(0.80mL，4.95mmol)、三乙基硅烷(0.38mL，4.95mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(60mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱除溶剂后柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(110mg，83％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：544.2[M+H]+。
步骤7)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3，4-二氢异喹
啉-2(1H)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H))嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(110mg，0.20mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后加入NaOH(80mg，2.00mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(50mg，51％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：530.7[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：530.2078，(C28H29ClN7O2)[M+H]+理论值：530.2071；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.85(s，1H)，12.24(s，1H)，8.69(s，1H)，8.43(s，1H)，7.21(d，J＝20.7Hz，4H)，6.92(s，1H)，5.00-4.88(m，2H)，4.47(s，1H)，4.03(dd，J＝14.2，7.1Hz，3H)，2.90(s，2H)，1.99(s，1H)，1.96(s，1H)，1.90(s，1H)，1.71(m，3H)，1.60-1.48(m，3H)，1.41-1.34(m，2H)。
实施例42(2S，3S)-3-((5-氟-2-(3-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)3，5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺
将6-甲基吡嗪-2-胺(14.40g，132mmol)，吡啶(26.0g，330mmol)溶于DCM(300mL)中，缓慢滴加溴素(53.00g，330mmol)，滴加完毕后所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。加入水(150mL)淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到标题化合物为黄色固体(34.01g，96％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：267.9[M+H]+。
步骤2)5-溴-6-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺
将3，5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺(34.00g，127mmol)，三乙胺(39.3g，382mmol)，碘化亚铜(2.50g，12.7mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(9.0g，12.7mmol)溶解于四氢呋喃(500mL)中，所得混合物置于室温下搅拌，然后再将三甲基乙炔基硅(20.00mL，140mmol)缓慢的滴加到上述反应液中，继续反应4小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应液，硅藻土过滤，减压浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(28.0g，77％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：284.0[M+H]+。
步骤3)5-溴-3-乙炔基-6-甲基吡嗪-2-胺
将5-溴-6-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(16.00g，56mmol)，碳酸钾(15.6g，112mmol)溶解于甲醇(100mL)中，所得混合物置于室温下搅拌1小时。加入水(350mL)，过滤，滤饼用水(50mL)洗涤，60℃真空干燥24小时，得到标题化合物为棕色固体(10.2g，85％)。
步骤4)2-溴-3-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将5-溴-3-乙炔基-6-甲基吡嗪-2-胺(6.70g，32mmol)溶解于NMP(100mL)中，置于室温下搅拌，然后再称量叔丁醇钾(11.0g，95mmol)加入其中，所得混合物置于80℃条件下进行反应过夜。停止反应，反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释反应液，过滤，减压浓缩滤液，然后用(PE/EA(v/v)＝3/1)作为洗脱剂进行柱层析纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(6.0g，90％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：212.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.38(s，1H)，7.60-7.51(m，1H)，6.67(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，2.75(s，3H)。
步骤5)3-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将2-溴-3-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(6.00g，28mmol)，甲酸铵(27.00g，428mmol)，10％钯碳(6g)加入无水乙醇(60mL)中，所得混合物在氮气保护下升温回流搅拌5小时。硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1-2/1)，得到标题化合物为黄色固体(3.10g，82％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：134.2[M+H]+。
步骤6)7-碘-3-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将3-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(3.10g，23mmol)溶于DMF(30mL)中，再分批加入NIS(5.8g，26.00mmol)，所得混合物置于室温下反应过夜。加饱和硫代硫酸钠(50mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1-4/1)，得到标题化合物为黄色固体(4.40g，73％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：259.9[M+H]+。
步骤7)7-碘-3-甲基-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将7-碘-3-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(4.40g，17mmol)溶解于THF(80mL)中，所得混合物降温至0℃，分批加入NaH(1.40g，34mmol，60％)，然后0℃搅拌反应30分钟，再加入三苯基氯甲烷(7.10g，25.00mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(120mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物用(PE/EA(v/v)＝20/1)作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(8.20g，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.23(s，1H)，7.57(m，1H)，7.33-7.28(m，15H)，2.26(s，3H)。
步骤8)3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-
5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将7-碘-2-甲基-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(4.00g，7.98mmol)和异丙醇频哪醇硼酸酯(2.23g，5mmol)溶解在THF(80mL)中，所得混合物置于-30℃条件下边搅拌边将异丙基氯化镁(2M，12mL)缓慢的滴加到上述反应体系中，所得混合物在-30℃搅拌反应1.5小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(2.56g，64％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：502.4[M+H]+。
步骤9)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(3-甲基-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-
基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(310mg，0.61mmol)，K2CO3(250mg，1.76mmol)，PdCl2(dppf)(40mg，0.05mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(200mg，0.44mmol)混悬于1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至110℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(160mg，48％)。
步骤10)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(3-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-
2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((5-氟-2-(3-甲基-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(160mg，0.21mmol)溶于DCM(5mL)中，然后依次将Et3SiH(0.40mL，2.38mmol)和TFA(0.20mL，2.38mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(94mg，86％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：507.1[M+H]+。
步骤11)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(3-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-
2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((6-(噻吩-2-基)-2-(3-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基)-5-氟吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(94mg，0.14mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后称量NaOH(60mg，1.42mmol)溶解于水(1mL)中加入上述反应液并置于室温下搅拌过夜。加水(10mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(80mg，90％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：479.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：479.1680，(C24H24FN7O2S)[M+H]+理论值：479.1665；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.19(s，1H)，8.47(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，J＝4.9Hz，1H)，7.56(d，J＝6.1Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，4.64(s，1H)，2.84(d，J＝6.9Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.10(s，1H)，1.99(s，1H)，1.90(s，1H)，1.74(s，2H)，1.63-1.40(m，5H)。
实施例43(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)3-溴-5-甲基吡嗪-2-胺
将5-甲基吡嗪-2-胺(5.00g，45.8mmol)，吡啶(4.35g，55.0mmol)溶于DCM(250mL)中，缓慢滴加溴素(8.80g，55.0mmol)，所得混合物置于室温下反应过夜。向反应液中加入水(150mL)，分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到标题化合物为黄色固体(7.64g，88％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：190.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.83(s，1H)，4.93(s，2H)，2.41(s，3H)。
步骤2)5-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺
将3-溴-5-甲基吡嗪-2-胺(7.64g，40.6mmol)，三乙胺(12.3g，122mmol)，碘化亚铜(0.77g，4.06mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(2.85g，4.06mmol)溶解于四氢呋喃(150mL)中，所得混合物置于室温下搅拌，然后边搅拌边将三甲基乙炔基硅(8.00mL，56.9mmol)缓慢的滴加到上述反应液中，所得混合物继续反应4小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，并过滤，减压浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(7.0g，84％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：206.1[M+H]+。
步骤3)3-乙炔基-5-甲基吡嗪-2-胺
将5-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(7.00g，34mmol)，碳酸钾(9.40g，68mmol)溶解于甲醇(70mL)中，所得混合物置于室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(350mL)，过滤，滤饼用水(50mL)洗涤一次，60℃真空干燥24h，得到标题化合物为棕色固体(4.0g，88％)。
步骤4)2-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将3-乙炔基-5-甲基吡嗪-2-胺(4.00g，30mmol)溶解于NMP(80mL)中，所得混合物置于室温下搅拌，然后边搅拌边将叔丁醇钾(10.0g，89mmol)加入其中，所得混合物置于80℃条件下搅拌反应过夜。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)稀释反应液，硅藻土过滤，减压浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝3/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(3.00g，75％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：134.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.90(s，1H)，8.16(s，1H)，7.64-7.59(m，1H)，6.67(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，2.69(s，3H)。
步骤5)7-碘-2-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将2-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(3.00mg，23mmol)溶于DMF(30mL)中，再分批加入NIS(5.6g，25.00mmol)，所得混合物置于室温下反应过夜。加饱和硫代硫酸钠(50mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1-4/1)得到标题化合物为黄色固体(2.40g，41％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：259.9[M+H]+。
步骤6)7-碘-2-甲基-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将7-碘-2-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.40g，9.30mmol)溶解于THF(40mL)中，降温至0℃，分批加入NaH(0.74g，19mmol，60％)，然后所得混合物0℃搅拌反应30分钟，再加入三苯基氯甲烷(3.90g，14.00mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(120mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(4.50g，97％)。
步骤7)2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基-5-三苯甲基-
5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将7-碘-2-甲基-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(4.50g，8.97mmol)和异丙醇频哪醇硼酸酯(3.34g，17.9mmol)溶解在THF(90mL)中，所得混合物置于-30℃条件下搅拌，边搅拌边将异丙基氯化镁(2M，13mL)缓慢的滴加到上述反应体系中，所得混合物在-30℃搅拌反应1.5小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(3.20g，71％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：502.2[M+H]+。
步骤8)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲基-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-
基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(380mg，0.34mmol，45％)，碳酸钾(160mg，1.14mmol)，PdCl2(dppf)(40mg，0.05mmol)和(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(130mg，0.26mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和水(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至110℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(150mg，70％)。
步骤9)(2S3S)-3-((5-氟-2-(2-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲基-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(150mg，0.20mmol)溶于DCM(5mL)中，然后依次将Et3SiH(0.40mL，2.38mmol)和TFA(0.20mL，2.38mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(91mg，89％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：507.1[M+H]+。
步骤10)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-
2-基)嘧啶-4-基)氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(91mg，0.17mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后加入NaOH(35mg，0.89mmol)的水(1mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加水(20mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂，所得残余物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(72mg，83％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：478.9[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：479.1676，(C24H24FN6O2S)[M+H]+理论值：479.1665；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.26(d，J＝2.2Hz，1H)，8.34(d，J＝2.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.83(d，J＝4.9Hz，1H)，7.55(d，J＝6.3Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，4.68(s，1H)，2.85(m，1H)，2.64(s，3H)，2.14(s，1H)，1.99(s，1H)，1.90(s，1H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60-1.35(m，5H)。
实施例44(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸正庚酯
步骤1)(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸正庚酯
将(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(625mg，1.46mmol)，碳酸钾(600mg，4.39mmol)，7-溴-1-庚烷(525mg，2.93mmol)混悬于DMF(10mL)中，所得混合物置于室温下搅拌过夜。加水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(770mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.83(d，J＝3.7Hz，1H)，7.57(d，J＝5.0Hz，1H)，7.20-7.16(m，1H)，5，31(s，1H)，4.54(s，1H)，4.23-4.15(m，2H)，2.41(d，J＝5.9Hz，1H)，2.04(s，1H)，1.92(s，1H)，1.84(s，1H)，1.67(m，7H)，1.30(m，10H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(噻吩-2-基)基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸正庚酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(740mg，0.91mmol，65％)，K2CO3(420mg，3.05mmol)，PdCl2(dppf)(110mg，0.15mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸正庚酯(400mg，0.76mmol)混合在1，4-二氧六环(10mL)中，再加入H2O(1mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1-10/1)，得到白色固体(510mg，69％)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸正庚酯
将(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(噻吩-2-基)基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸正庚酯(510mg，0.60mmol)溶于DCM(10mL)中，然后再依次将Et3SiH(0.80mL，4.76mmol)和TFA(0.80mL，9.32mmol)加入其中，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物用(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)作为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到标题化合物为白色固体(255mg，70％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：598.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：597.2202，(C30H35ClFN6O2S)[M+H]+理论值：508.2228；
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.02(s，1H)，8.49(s，1H)，8.27(s，1H)，7.91(s，1H)，7.56(d，J＝4.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，5.29(s，1H)，4.79(s，1H)，4.12(s，1H)，3.99(s，1H)，2.47(d，J＝4.1Hz，1H)，2.18-1.97(m，4H)，1.86-1.67(m，8H)，1.18(s，8H)，0.82(t，J＝6.2Hz，3H)。
实施例45(2S，3S)-((乙氧基羰基)氧基)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
步骤1)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(5-氯噻吩-2-基-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸
(2S，3S)-3-((2-氯-6-(5-氯噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.21g，2.72mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v＝8mL/4mL/4mL)中，然后加入NaOH(0.24g，5.45mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。加水(20mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈5，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂，得到标题化合物为淡黄色固体(1.12g，98％)。
LC-MS(ESI，pos.ion)m/z：417.8[M+H]+。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-溴-6-(5-氯噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-氯-6-(5-氯噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1.12g 2.69mol)和氢溴酸醋酸溶液(15mL，90mmol，33％)加入反应瓶中，所得混合物室温搅拌1小时。将反应液倒入冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(1.1g，89％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：461.9[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-((乙氧基羰基)氧基)-3-((2-溴-6-(5-氯噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-
4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将氯甲基乙基碳酸酯(0.66g，4.77mmol)，碳酸钾(1.00g，7.16mmol)和(2S，3S)-3-((2-溴-6-(5-氯噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1.10g，2.39mmol)混悬于DMF(10m1)中，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加入水(40mL)，所得混合物加入乙酸乙酯萃取(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(0.90g，67％)。
步骤4)(2S，3S)-((乙氧基羰基)氧基)3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-
b]吡嗪-7-基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(770mg，0.96mmol，65％)，磷酸钾(442mg，3.19mmol)，Pd(dtbpf)Cl2(83mg，0.10mmol)和(2S，3S)-((乙氧基羰基)氧基)-3-((2-溴-6-(5-氯噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(450mg，0.80mmol)混合在1，4-二氧六环(10mL)中，再加入H2O(1mL)，所得混合物在氮气保护下升温至100℃搅拌12小时。反应完直接过滤除去固体杂质，脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体(450mg，64％)。
步骤5)(2S，3S)-((乙氧基羰基)氧基)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-
基)-6-(5-氯噻吩-2-基)基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(2S，3S)-((乙氧基羰基)氧基)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(450mg，0.51mmol)溶于DCM(10mL)中，然后再依次加入Et3SiH(0.80mL，4.76mmol)和TFA(0.80mL，9.32mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，所得混合物用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(262mg，80％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：637.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：635.1043，(C26H31ClN7O2)[M+H]+理论值：635.1046；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.40(s，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.62(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝3.8Hz，1H)，5.80(d，J＝5.6Hz，1H)，5.69(d，J＝5.6Hz，1H)，5.33(d，J＝4.5Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.16-4.08(m，2H)，2.58(s，1H)，2.09(s，2H)，1.94(s，1H)，1.82(s，1H)，1.76-1.56(m，6H)，1.17(s，3H)。
实施例46(2S，3S)-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
步骤1)(2S，3S)-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-3-((2-(2-氯-5-三
苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(1.56g，2.10mmol)，碳酸钾(880mg，6.31mmol)，4-(溴甲基)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(0.82g，4.21mmol)混悬于DMF(10mL)中，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到标题化合物为白色固体(1.70g，95％)。
步骤2)(2S，3S)-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-3-((2-(2-氯-5H-吡
咯并[2，3-b]吡嗪-7基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
甲酯
将(2S，3S)-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(1.70g，2.0mmol)溶于DCM(15mL)中，然后再依次将Et3SiH(2.00mL，9.60mmol)和TFA(4.00mL，58.32mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物用(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得到标题化合物为白色固体(300mg，25％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：611.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：597.2202，(C28H25ClFN6O5S)[M+H]+理论值：597.2215
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.77(s，1H)，8.47(d，J＝2.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.92(d，J＝3.5Hz，1H)，7.58(d，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，5.29(d，J＝6.0Hz，1H)，4.91(d，J＝13.9Hz，1H)，4.82(t，J＝5.8Hz，1H)，4.65(s，1H)，2.50(d，J＝6.1Hz，1H)，2.13(s，1H)，2.07(s，1H)，2.03(s，3H)，1.79-1.67(m，8H)。
实施例47 3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(吡啶-2-基)戊酸
步骤1)2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙腈
将2-氟吡啶(10g，103mmol)和异丁腈(28g，412mmol)溶于甲苯(200mL)中，再加入二(三甲基硅烷基)氨基钾(160mL，1.0mol/L)，所得混合物升温至80℃搅拌反应过夜。待反应液冷却至室温后，加入水(200mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)纯化得到标题化合物为淡黄色液体(6.50g，43％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：147.2[M+H]+。
步骤2)(E)-3-氨基-4-甲基-4-(吡啶-2-基)戊-2-烯酸乙酯
将锌粉(15.00g，220mmol)混悬于四氢呋喃(150mL)中，然后加入甲磺酸(1.70g，18mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至回流搅拌30分钟，然后加入2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙腈(6.5g，44mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，再缓慢滴加2-溴乙酸乙酯(22g，131mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕后所得混合物加热至回流搅拌反应2小时。待反应液冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到标题化合物为淡黄色液体(7.0g，67％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：235.1[M+H]+。
步骤3)3-氨基-4-甲基-4-(吡啶-2-基)戊酸乙酯
将(E)-3-氨基-4-甲基-4-(吡啶-2-基)戊-2-烯酸乙酯(7.0g，29.9mmol)溶于乙醇(300mL)和冰醋酸(30mL)混合溶剂中，再加入氰基硼氢化钠(2.25g，35.9mmol)，所得混合物在氮气保护下升温至60℃搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，再用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(70mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为淡黄色液体(7.0g，99％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：237.1[M+H]+。
步骤4)3-((2-氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(吡啶-2-基)
戊酸乙酯
将3-氨基-4-甲基-4-(2-吡啶基)戊酸乙酯(2.50g，10.4mmol)和2，4-二氯-6-(2-噻吩基)-5氟嘧啶(2.00g，8.03mmol)溶于THF(20mL)，再加入DIPEA(406mg，2.94mmol)，所得混合物加热至回流搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到的标题化合物为白色固体(3.42g，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：449.3[M+H]+。
步骤5)3-((2-溴-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(吡啶-2-基)
戊酸乙酯
将3-((2-氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(吡啶-2-基)戊酸乙酯(3.40g，7.57mol)混悬于氢溴酸醋酸溶液(40mL，240mmol，33％)中，所得混合物室温搅拌1小时。将反应液倒入冰水(30mL)中，所得混合物用DCM(20mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体(3.30g，88％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：495.0[M+H]+。
步骤6)3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-
2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(吡啶-2-基)戊酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(330mg，0.44mmol，70％)，K2CO3(230mg，1.62mmol)，PdCl2(dppf)(60mg，0.08mmol)和((2-溴-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(吡啶-2-基)戊酸乙酯(200mg，0.40mmol)混合在1，4-二氧六环(5mL)中，再加入H2O(0.5mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(220mg，67％)。
步骤7)3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-
4-基)氨基)-4-甲基-4-(吡啶-2-基)戊酸乙酯
将3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(吡啶-2-基)戊酸乙酯(220mg，0.27mmol)溶于DCM(10mL)中，然后再依次加入Et3SiH(1mL，6.26mmol)和TFA(1.0mL，13.46mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物用(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得到标题化合物为白色固体(120mg，77％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：566.3[M+H]+。
步骤8)3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-
4-基)氨基)-4-甲基-4-(吡啶-2-基)戊酸
将3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(吡啶-2-基)戊酸乙酯(120mg，0.21mmol)溶于乙醇(4mL)和THF(4mL)中，然后加入NaOH(42mg，1.06mmol)的水(2mL)溶液，所得混合物置室温下搅拌反应2小时。向反应液中加水(10mL)稀释后用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(108mg，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：538.3[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：538.1251，(C25H22ClN7O2S)[M+H]+理论值：538.1228；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.84(d，J＝2.3Hz，1H)，11.94(s，1H)，8.57(dd，J＝4.4，1.8Hz，2H)，8.41(s，1H)，7.90(d，J＝3.4Hz，1H)，7.86(d，J＝4.9Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.4，4.7Hz，2H)，5.39(t，J＝9.0Hz，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.23-2.15(m，1H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)。
实施例48 3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊酸
步骤1)噻唑-2-甲醛
将正丁基锂环己烷溶液(60mL，150mmol，2.5mol/L)和无水乙醚(100mL)加入反应瓶中，所得混合物在氮气保护下降温至-78℃，然后缓慢滴加2-溴噻唑(20g，122mmol)到上述反应液中，1h滴完。滴完后的混合物升温至70℃反应30min，然后缓慢滴加DMF(14.26g，195mmol)，1h滴完。所得混合物降温至-40℃搅拌反应1h。升温至0℃，加入HCl(4M)(100mL)，分液，水相用饱和碳酸钾水溶液将pH调节至7～8，所得混合物用乙醚(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为棕红色液体(7.0g，51％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：114.1[M+H]+。
步骤2)噻唑-2-基甲醇
将噻唑-2-甲醛(7.00g，61.9mmol)溶于无水甲醇(140mL)中，所得混合物降温至0℃后加入硼氢化钠(4.70g，124mmol)并升温至室温搅拌反应过夜。加入水(200mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为棕色液体(5.80g，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：116.2[M+H]+。
步骤3)2-(氯甲基)噻唑
将噻唑-2-基甲醇(5.80g，50.4mmol)溶于DCM(100mL)中，在0℃下缓慢滴加二氯亚砜(12.00g，101mmol)，滴加完毕后的混合物升温至回流并搅拌反应3小时。待反应液冷却至室温后减压浓缩，得到标题化合物为棕色液体(6.70g，100％)，未经进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤4)2-(噻唑-2-基)乙腈
将2-(氯甲基)噻唑(5.80g，50.4mmol)，三甲基氰硅烷(10.00g，100mmol)溶于TBAF的四氢呋喃溶液(150mL，150mmol，1.0mol/L)中，所得混合物室温搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，所得混合物用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为棕色液体(2.4g，39％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：125.2[M+H]+。
步骤5)2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙腈
将2-(噻唑-2-基)乙腈(2.40g，19mmol)和四氢呋喃(60mL)加入反应瓶中，所得混合物降温至0℃后加入叔丁醇钾(6.50g，58mmol)和18-冠醚-6(1.0g，3.8mmol)，然后缓慢滴加碘甲烷(4.80mL，77mmol)，滴完后所得混合物室温搅拌反应过夜。待反应完全后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，所得混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得到标题化合物为棕色液体(2.0g，68％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：153.2[M+H]+。
步骤6)(E)-3-氨基-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊-2-烯酸乙酯
将锌粉(3.65g，55.8mmol)和四氢呋喃(30mL)加入反应瓶中，氮气保护下将甲磺酸(0.43g，4.6mmol)加入上述反应液，所得混合物加热至回流搅拌反应30分钟，再将2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙腈(1.70g，11.2mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液加入反应液中，然后缓慢滴加2-溴乙酸乙酯(5.60g，33.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完毕后加热至回流反应2小时。待反应液冷却至室温，然后加饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到标题化合物为淡黄色液体(1.60g，59％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：241.2[M+H]+。
步骤7)3-氨基-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊酸乙酯
将(E)-3-氨基-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊-2-烯酸乙酯(1.60g，6.66mmol)溶于甲醇(70mL)和冰醋酸(10mL)混合溶剂中，再加入氰基硼氢化钠(1.05g，16.7mmol)，所得混合物在氮气保护下室温搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为淡黄色液体(1.56g，96％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：243.1[M+H]+。
步骤8)3-((2-氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(噻唑-2-基)
戊酸乙酯
将3-氨基-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊酸乙酯(1.56g，6.3mmol)和2，4-二氯-6-(2-噻吩基)-5-氟嘧啶(1.20g，4.80mmol)溶于THF(10mL)，加入DIPEA(1.20g，9.6mmol)，所得混合物加热至回流搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到的标题化合物为白色固体(1.82g，83％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：455.2[M+H]+。
步骤9)3-((2-溴-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(噻唑-2-基)
戊酸乙酯
将3-((2-氯-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊酸乙酯(1.82g，4.00mol)和氢溴酸醋酸溶液(20mL，109mmol，33％)加入反应瓶中，所得混合物室温搅拌1h，将反应液倒入冰水(30mL)中，所得混合物用DCM(20mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体(1.89g，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：498.9[M+H]+。
步骤10)3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻
吩-2-基)嘧啶-4基)氨基)-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(350mg，0.44mmol，65％)，K2CO3(230mg，1.62mmol)，PdCl2(dppf)(60mg，0.08mmol)和3-((2-溴-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊酸乙酯(200mg，0.40mmol)混合在1，4-二氧六环(5mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(250mg，76％)。
步骤11)3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-
4-基)氨基)-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊酸乙酯
将3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊酸乙酯(250mg，0.30mmol)溶于DCM(10mL)中，然后再依次加入Et3SiH(1mL，6.26mmol)和TFA(1.0mL，13.46mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(100mg，56％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：572.0[M+H]+。
步骤12)3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-
4-基)氨基)-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊酸
将3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-4-(噻唑-2-基)戊酸乙酯(100mg，0.17mmol)溶于乙醇(4mL)和THF(4mL)中，然后加入NaOH(34mg，0.87mmol)的水(2mL)溶液，所得混合物置室温下搅拌反应2小时。向反应液中加水(20mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(90mg，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：544.0[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：544.0788，(C23H20ClN7O2S2)[M+H]+理论值：544.0792；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.80(s，1H)，8.51(d，J＝2.9Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.91(d，J＝3.1Hz，1H)，7.87(d，J＝4.9Hz，1H)，7.77(d，J＝3.2Hz，1H)，7.65(d，J＝3.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.27(m，1H)，5.30(t，J＝8.8Hz，1H)，2.60(dd，J＝16.0，10.9Hz，1H)，2.47-2.40(m，1H)，1.55(d，J＝14.1Hz，6H)。
实施例49(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)(2S，3S)-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
乙酯
将2，4，6-三氯-5-氟嘧啶(1.54g，7.65mmol)，(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(1.51g，7.65mmol)溶于DMF(8mL)中，再加入K2CO3(2.11g，15.30mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。向反应液中加入H2O(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色色固体(0.69g，25％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：362.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.38(d，J＝4.2Hz，1H)，4.53(t，J＝5.0Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.38(d，J＝5.8Hz，1H)，2.04(d，J＝2.2Hz，1H)，1.89(s，1H)，1.80(m，1H)，1.61(m，4H)，1.47(m，1H)，1.28(t，J＝7.1Hz，4H)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(三甲基锡基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]
辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.51g，4.17mmol)、六甲基二锡(2.05g，6.26mmol)、三苯基胂(0.14g，0.44mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(0.30g，0.42mmol)混悬于1，4-二氧六环(20mL)中，所得混合物在氮气保护下85℃反应过夜。反应液经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，得标题化合物为黑色油状物(2.03g)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：492.2[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(三甲基锡基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.01g，2.06mmol)、2-溴噻唑(0.28mL，3.10mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(148mg，0.21mmol)、碘化亚铜(79mg，0.41mmol)、氯化锂(271mg，6.20mmol)混旋于1，4-二氧六环(10mL)中，所得混合物在氮气保护下加热至90℃搅拌反应6小时。反应液经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化，得标题化合物为淡黄色固体(362mg，43％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：411.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.08(d，J＝3.1Hz，1H)，7.59(d，J＝3.2Hz，1H)，4.57(t，J＝5.6Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.43(d，J＝5.9Hz，1H)，1.94(d，J＝2.2Hz，1H)，1.83(m，1H)，1.74-1.68(m，4H)，1.60(m，2H)，1.50-1.44(m，1H)，1.29(m，3H)。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.14g，0.34mmol)溶于氢溴酸的醋酸溶液(33％，10mL)，所得混合物室温搅拌5小时。将反应液滴加至冰水(50mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物为淡黄色油状物(0.15g，97％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：455.0[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂鹏环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯[2，3-b]并吡嗪(265mg，0.33mmol，65％)，K2CO3(138mg，1.00mmol)，PdCl2(dppf)(74mg，0.10mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(150mg，0.33mmol)混合在1，4-二氧六环(10mL)和H2O(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至115℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色固体(120mg，47％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：770.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.44(s，1H)，8.08(d，J＝3.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.59(d，J＝3.2Hz，1H)，7.32(m，9H)，7.22(m，6H)，4.64(s，1H)，4.17-4.11(m，2H)，2.38(d，J＝7.4Hz，1H)，1.95(s，1H)，1.71(d，J＝7.7Hz，4H)，1.53(m，4H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤7)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻唑-2-基)
嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(120mg，0.16mmol)溶于DCM(6mL)中，然后依次加入Et3SiH(0.30mL，1.90mmol)和TFA(0.14mL，1.90mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(61mg，74％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：528.1[M+H]+。
步骤8)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻唑-2-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(60mg，0.11mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝2mL/2mL/2mL)中，然后分批加入NaOH(46mg，1.15mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。反应液加饱和食盐水(20mL)稀释后用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(25mg，44％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：500.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：500.1078，(C22H20ClFN7O2S)[M+H]+理论值：500.1072；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.80(s，1H)，8.53(s，1H)，8.38(s，1H)，8.12(d，J＝2.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.84(d，J＝5.6Hz，1H)，4.69(s，1H)，2.87(d，J＝6.4Hz，1H)，2.09(s，1H)，2.00(m，2H)，1.75(m，2H)，1.57-1.42(m，4H)。
实施例50(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2，4-氯-6-(3-噻吩基)嘧啶
将3-噻吩基硼酸(100mg，0.78mmol)、四(三苯基膦)钯(90mg，0.08mmol)、2，4，6-三氯嘧啶(144mg，0.79mmol)混悬于乙腈(4mL)中，再加入碳酸钠水溶液(0.4M，4mL，1.60mmol)，所得混合物加热到90℃搅拌反应2小时。向反应液加水(10mL)，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为白色固体(82mg，45％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：231.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(dd，J＝3.0，1.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.48(dd，J＝5.1，3.0Hz，1H)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-
甲酸乙酯
将3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(101mg，0.43mmol)，2，4-二氯-6-(3-噻吩基)嘧啶(82mg，0.35mmol)溶于DMF(6mL)，再加入碳酸钾(147mg，1.06mmol)，所得混合物加热至60℃搅拌反应过夜。向反应液中加水(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到的标题化合物为无色油状物(100mg，72％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：392.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝5.1，3.1Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.46(s，1H)，4.32(s，1H)，4.26-4.16(m，2H)，2.37(d，J＝4.4Hz，1H)，2.10(s，1H)，1.90-1.84(m，1H)，1.80-1.61(m，8H)。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-溴-6-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-
甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-6-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(82mg，0.21mmol)溶于氢溴酸的醋酸溶液中(2mL，33％)，所得混合物室温下搅拌反应1小时。向反应液中加冰水(10mL)，所得混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的标题化合物为褐色固体(58mg，64％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：436.4[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3-
噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(167mg，0.19mmol)，碳酸钾(61mg，0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-6-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(58mg，0.15mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和水(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到淡黄色油状物(63mg，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.56(s，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.65(d，J＝5.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝5.0，3.1Hz，1H)，7.34-7.29(m，9H)，7.23(dd，J＝6.5，3.1Hz，6H)，6.65(s，1H)，5.89(s，1H)，4.34(s，1H)，4.16(dd，J＝13.4，6.3Hz，2H)，2.45(s，1H)，1.94(s，1H)，1.56(m，9H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3-噻吩基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(63mg，0.08mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再依次加入Et3SiH(0.14ml，0.84mmol)和TFA(0.06ml，0.84mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到的标题化合物为黄色固体(42.7mg，100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：509.1[M+H]+。
步骤7)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3-噻吩基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(42mg，0.08mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝5mL/5mL/5mL)中，然后称量NaOH(33mg，0.83mmol)加入上述反应液并置于室温下搅拌过夜。反应液加饱和食盐水(10mL)，用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用2-MeTHF(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂，所得残余物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(23mg，58％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：481.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：481.1206，(C23H22ClN6O2S)[M+H]+理论值：481.1213；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.64(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(s，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.48(s，1H)，6.70(s，1H)，4.57(s，1H)，2.04-1.51(m，10H)。
实施例51(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.00g，2.76mmol)、2-呋喃硼酸(0.29g，2.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(450mg，0.55mmol)、乙酸钾(0.82g，8.41mmol)、氯化锂(271mg，6.20mmol)混悬于乙腈(30mL)和水(1mL)中，所得混合物在氮气保护下加热至回流搅拌反应24小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)纯化，得标题化合物为淡黄色固体(250mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.66(s，1H)，7.19-7.13(m，1H)，6.59(dd，J＝3.3，1.6Hz，1H)，5.35(d，J＝3.9Hz，1H)，4.54(s，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，2.41(d，J＝5.8Hz，1H)，1.91(s，1H)，1.84(t，J＝11.7Hz，1H)，1.68(d，J＝11.6Hz，5H)，1.46(t，J＝10.3Hz，1H)，1.28(m，5H)。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-5-氟-6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(100mg，0.25mmol)溶于氢溴酸的醋酸溶液(33％，5mL)，所得混合物室温搅拌4小时。将反应液滴加至冰水(30mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物为淡黄色油状物(97mg，87％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：440.1[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将3-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(116mg，0.22mmol)，碳酸钾(70mg，0.51mmol)，Pd(dppf)Cl2(27mg，0.03mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(75mg，0.17mmol)混合在1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到的标题化合物为淡黄色油状物(100mg，78％)。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-2- 基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(100mg，0.13mmol)溶于DCM(3mL)中，然后再依次加入Et3SiH(0.22ml，1.33mmol)和三氟乙酸(0.10ml，1.33mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，所得混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到的标题化合物为黄色固体(42mg，62％)。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(2-呋喃 基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(呋喃-2-基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(42mg，0.08mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝1mL/1mL/1mL)中，然后加入NaOH(20mg，0.50mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)稀释后用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用2-MeTHF(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(26mg，98％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：483.6[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：483.1355，(C23H21ClFN6O3)[M+H]+理论值：483.1348；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.59(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(s，1H)，7.58(s，1H)，7.23(s，1H)，6.75(s，1H)，5.33(s，1H)，4.64(s，1H)，2.67(s，1H)，2.33(s，2H)，2.03(m，8H)。
实施例52(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(咪唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(咪唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-
甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(88mg，0.26mmol)、咪唑(22mg，0.32mmol)、碳酸铯(166mg，0.51mmol)、Pd(dba2)3(24mg，0.03mmol)、X-phos(12mg，0.02mmol)混悬于甲苯(3mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，所得混合物微波加热至120℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(43mg，45％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：376.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.65(s，1H)，7.85(s，1H)，7.16(s，1H)，6.40(s，1H)，6.15(s，1H)，4.25-4.11(m，2H)，3.49(s，1H)，2.44(s，1H)，1.96-1.35(m，10H)，1.28-1.21(m，3H)。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(咪
唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(300mg，0.35mmol)，碳酸钾(110mg，0.80mmol)，Pd(dppf)Cl2(35mg，0.05mmol)，(2S，3S)-3-((2-氯-6-(咪唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol)混合在1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到淡黄色油状物(141mg，72％)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(咪唑-1-基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(咪唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(140mg，0.19mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再依次加入Et3SiH(0.31ml，0.84mmol)和三氟乙酸(0.14ml，0.84mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，所得混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到的标题化合物为黄色固体(93.9mg，100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：493.6[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(咪唑-1-基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(咪唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(110mg，0.22mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝5mL/5mL/5mL)中，然后分批加入NaOH(89mg，2.23mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和食盐水(15mL)，用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用2-MeTHF(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(100mg，96％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：465.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：465.1554，(C22H22ClN8O2)[M+H]+理论值：465.1550；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.88(s，1H)，8.66(s，1H)，8.44(s，1H)，8.13(d，J＝5.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.43(s，1H)，7.08(s，1H)，4.48(s，1H)，1.95(s，1H)，1.86(s，2H)，1.70-1.37(m，8H)；
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：163.87，156.11，154.07，142.18，141.64，136.42，136.28，135.86，135.31，130.12，129.95，117.24，111.86，99.16，50.92，49.96，45.82，31.74，29.54，29.48，29.44，29.32，29.30，29.28，29.20，29.15，29.03，28.65，28.47，27.01，26.02，25.58，24.33，22.55，21.34，19.52，14.41。
实施例53(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将3-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(373mg，0.29mmol，40％)，碳酸钾(91mg，0.66mmol)，Pd(dppf)Cl2(35mg，0.04mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(100mg，0.22mmol)混合在1，4-二氧六环(3mL)中，再加入水(0.5mL)，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到的标题化合物为淡黄色油状物(169mg，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.54(s，1H)，8.29(s，1H)，7.82(d，J＝4.6Hz，2H)，7.70(d，J＝6.9Hz，1H)，7.36(dt，J＝6.7，4.6Hz，10H)，7.19(d，J＝7.0Hz，5H)，4.50(t，J＝7.1Hz，1H)，4.03(dd，J＝7.1，1.9Hz，2H)，2.89(d，J＝7.4Hz，1H)，1.94(s，1H)，1.85(s，1H)，1.71(s，2H)，1.46(m)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-
基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(169mg，0.22mmol)溶于DCM(3mL)中，然后再依次加入Et3SiH(0.35ml，2.20mmol)和三氟乙酸(0.16ml，2.20mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到的标题化合物为黄色固体(90mg，78％)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(2-噻吩
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(90mg，0.17mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝1mL/1mL/1mL)中，然后加入NaOH(67mg，1.71mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。反应液加饱和食盐水(20mL)稀释后用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用2-MeTHF(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂，所得残余物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(66mg，77％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：499.0[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：499.1110，(C23H21ClFN6O2S)[M+H]+理论值：499.1119；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.59(s，1H)，8.42(s，1H)，7.87(d，J＝3.4Hz，1H)，7.84(d，J＝4.9Hz，1H)，7.64(d，J＝6.3Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，4.63(t，J＝6.4Hz，1H)，3.16(s，1H)，2.07(s，1H)，1.99(s，1H)，1.75(t，J＝9.7Hz，2H)，1.57-1.32(m，6H)。
实施例54(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧基羰基)氧基)甲酯
步骤1)(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛
烷-2-甲酸((乙氧基羰基)氧基)甲酯
将(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸(2.00g，4.69mmol)溶于DMF(20mL)中，加入碳酸钾(2.02g，14.20mmol)和氯甲基乙基碳酸酯(0.79g，5.70mmol)，所得混合物室温搅拌过夜，反应液加水(50mL)，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化，得标题化合物为淡黄色固体(1.70g，69％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：527.7[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.84-7.81(m，1H)，7.57(d，J＝5.0Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，6.02(d，J＝5.7Hz，1H)，5.77(d，J＝5.6Hz，1H)，4.45(d，J＝5.2Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.50(d，J＝5.4Hz，1H)，2.03(d，J＝2.3Hz，1H)，1.91(d，J＝2.4Hz，1H)，1.81(m，1H)，1.72(m，4H)，1.65-1.57(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧基羰基)氧基)甲酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂己硼烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯[2，3-b]并吡嗪(65％，0.85g，1.10mmol)，K2CO3(0.40g，2.90mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.22g，0.29mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧基羰基)氧基)甲酯(0.50g，0.95mmol)混合在1，4-二氧六环(20mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应4小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液脱除溶剂后所得残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色固体(0.69g，86％)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧基羰基)氧基)甲酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧基羰基)氧基)甲酯(0.69g，0.82mmol)溶于DCM(10mL)中，然后依次加入Et3SiH(1.60mL，10.00mmol)和TFA(0.74mL，10.00mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.25g，51％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：600.8[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：601.1483，(C27H27ClFN6O5S)[M+H]+理论值：601.1436；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.09(s，1H)，8.46(d，J＝2.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.93(d，J＝3.1Hz，1H)，7.58(d，J＝4.8Hz，1H)，7.24-7.17(m，1H)，5.80(d，J＝5.6Hz，1H)，5.69(d，J＝5.6Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.18-4.08(m，2H)，2.60(s，1H)，2.09(s，1H)，1.92(s，1H)，1.81(m，1H)，1.76-1.61(m，5H)，1.50(m，1H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例55(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)2，4-二氯-6-(吡咯-1-基)嘧啶
将氢化钠(1.43g，35.8mmol，60％)加入到两口瓶中，所得混合物置换氮气三次，然后加入无水THF(20mL)，冷却至0℃加入吡咯(2.00g，29.8mmol)，所得混合物在此温度下搅拌反应1小时，然后加入2，4，6-三氯嘧啶(6.01g，32.8mmol)，所得混合物在0℃下反应过夜。反应液加水(40mL)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，分离的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到的标题化合物为白色固体(806mg，13％)。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-氯-6-(吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2- 甲酸乙酯
将2，4-二氯-6-(吡咯-1-基)嘧啶(800mg，3.74mmol)，(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(961mg，4.11mmol)溶解在DMF(5mL)中，再加入碳酸钾(1.55g，11.2mmol)，所得混合物加热至50℃搅拌反应过夜。向反应液中加水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，分离的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化得到的标题化合物为无色油状物(127mg，9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：375.1[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(吡
咯-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(361mg，0.42mmol，60％)，碳酸钾(132mg，0.96mmol)，Pd(dppf)Cl2(52mg，0.06mmol)，(2S，3S)-3-((2-氯-6-(吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(120mg，0.32mmol)混合在1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到淡黄色油状物(235mg，100％)。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(吡咯-1-基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(185mg，0.25mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入Et3SiH(0.40ml，2.52mmol)和三氟乙酸(0.19ml，2.52mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到的标题化合物为黄色固体(37mg，30％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：492.6[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(吡咯-1-基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(37mg，0.08mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝1mL/1mL/1mL)中，然后称量NaOH(30mg，0.80mmol)加入上述反应液并置于室温下搅拌过夜。反应液加饱和食盐水(30mL)稀释后用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用2-MeTHF(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂，所得残余物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(18mg，52％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：464.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：464.1589，(C23H22ClN6O3)[M+H]+理论值：464.1602；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.80(s，1H)，8.66(s，1H)，8.38(s，1H)，7.71(s，1H)，7.49(s，1H)，6.39(s，1H)，6.33(s，2H)，4.57(s，1H)，3.60(s，1H)，2.83(s，1H)，1.97(s，1H)，1.91(s，1H)，1.76(s，2H)，1.41(m，6H)。
实施例56(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺
将3，5-二溴吡嗪-2-胺(2.00g，7.91mmol)溶解于THF(24mL)中，再加入三乙胺(3.3mL，24mmol)，碘化亚铜(151mg，0.79mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(561mg，0.79mmol)，所得混合物在氮气保护下冷却至-5℃，然后缓慢滴加三甲基硅基乙炔(1.07mL，7.50mmol)，滴加完后的混合物升温至0℃反应1.5小时。反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得标题化合物为黑色油状物(2.00g，94％)
MS(ESI，pos.ion)m/z：272.00[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.04(s，1H)，5.14(s，2H)，0.30(s，9H)。
步骤2)2-溴-5-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡嗪
将5-溴-3-(2-三甲基硅乙炔)吡嗪-2-胺(1.22g，4.52mmol)溶于无水DMF(10mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(253mg，6.33mmol，60％)，所得混合物在0℃下搅拌反应15分钟后加入对甲苯磺酰氯(865mg，4.51mmol)，所得混合物升温至室温继续反应3小时。加冰水(40mL)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，分离的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得标题化合物为黄色固体(624mg，39.2％)。
步骤3)N-(5-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将2-溴-5-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡嗪(624mg，1.77mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(311mg，2.65mmol)，碳酸钾(734mg，5.31mmol)，xantphos(209mg，0.35mmol)，醋酸钯(41mg，0.17mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至105℃搅拌反应2.5小时。反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(513mg，75％)。
步骤4)5-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-胺
将N-(5-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(513mg，1.32mmol)溶解在磷酸(5mL，85.97mmol)中，所得混合物加热至70℃搅拌反应2小时。向反应液中加饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，分离的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化得标题化合物为白色固体(200mg，53％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：289.4[M+H]+。
步骤5)2-氟-5-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡嗪
将5-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-胺(50mg，0.17mmol)，铜粉(1mg，0.02mmol)混悬于HBF4的水溶液(3mL，40％)中，所得混合物室温下搅拌10分钟，然后在-5℃下缓慢加入亚硝酸钠(12mg，0.2mmol)，悬浮液室温至0℃搅拌反应15分钟，然后在室温下搅拌反应6小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸钠溶液中和至pH＝6。所得混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，分离的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得标题化合物为白色固体(25mg，49％)
MS(ESI，pos.ion)m/z：292.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.19(d，J＝6.9Hz，1H)，8.09-8.03(m，3H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.75(d，J＝4.1Hz，1H)，2.42(s，3H)。
步骤6)2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将2-氟-5-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-b]吡嗪(100mg，0.34mmol)溶解在TBAF的THF溶液(0.42mL，0.42mmol，1mol/L)中，所得混合物室温下搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，所得混合物加饱和碳酸氢钠(20mL)稀释，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，分离的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得标题化合物为白色固体(42mg，89％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：138.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.31(s，1H)，8.20(d，J＝6.9Hz，lH)，7.96(d，J＝3.5Hz，1H)，6.58(d，J＝3.5Hz，1H)。
步骤7)2-氟-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(423mg，3.09mmol)溶于2-MeTHF(10mL)中，再称量NIS(787mg，3.39mmol)加入其中，所得混合物置于室温下反应过夜。加饱和硫代硫酸钠(50mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1-4/1)得到标题化合物为白色固体(814mg，100％)。
MS(ESI，neg.ion)m/z：262.1[M-H]-。
步骤8)2-氟-7-碘-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将2-氟-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(834mg，3.17mmol)溶解于DMF(10mL)中，冷却至0C，加入NaH(152mg，3.80mmol，60％)，0℃下搅拌约0.5小时。再加入三苯基氯甲烷(972mg，3.49mmol)，所得混合物室温搅拌反应约3小时。向反应液中加水(40mL)淬灭反应，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，分离的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得标题化合物为白色固体(1.6g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.03(d，J＝7.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.32(dd，J＝9.2，7.1Hz，10H)，7.16(d，J＝6.8Hz，5H)。
步骤9)2-氟-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-
5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将2-氟-7-碘-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(500mg，0.99mmol)和异丙醇频哪醇硼酸酯(231mg，1.24mmol)溶解在THF(10mL)中，所得混合物冷却至-27℃，剧烈搅拌下向反应液中缓慢滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M，0.58mL)，滴加完毕后继续搅拌反应1.5小时，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(40mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(500mg，100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：506.1[M+H]+。
步骤10)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氟-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-
基)-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氟-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.34g，1.33mmol，50％)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(500mg，1.10mmol)，碳酸钾(456mg，3.30mmol)，Pd(dppf)Cl2(179mg，0.220mmol)混悬于H2O(0.2mL，10mmol)和1，4-二氧六环(10mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化得标题化合物为黄色固体(820mg，99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.32(s，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(d，J＝5.0Hz，2H)，7.70(d，J＝6.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝10.1，7.2Hz，10H)，7.18(d，J＝7.0Hz，5H)，4.55(t，J＝7.0Hz，1H)，4.06-4.01(m，2H)，2.89(d，J＝7.4Hz，1H)，1.95(s，1H)，1.89(s，1H)，1.72(d，J＝7.2Hz，2H)，1.49(m，6H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤11)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氟-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(820mg，1.09mmol)溶于DCM(10mL)中，然后再依次加入Et3SiH(1.74ml，10.9mmol)和三氟乙酸(0.81ml，10.9mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的标题化合物为黄色固体(460mg，83％)。
MA(ESI，pos.ion)m/z：511.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.21(s，1H)，8.55(d，J＝3.1Hz，1H)，8.13(d，J＝7.0Hz，1H)，7.95(d，J＝3.6Hz，1H)，7.58(d，J＝5.0Hz，1H)，7.24-7.19(m，1H)，5.29(d，J＝5.7Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.23-4.10(m，2H)，2.45(d，J＝5.8Hz，1H)，2.10(s，1H)，2.06(s，1H)，1.94(d，J＝13.4Hz，1H)，1.85-1.63(m，6H)，1.52(d，J＝13.7Hz，1H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤12)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(460mg，0.90mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/V＝1/1/1，3mL)中，再加入NaOH(360mg，9.00mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加饱和食盐水(20mL)，用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用2-MeTHF(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂，所得残余物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(350mg，81％)。
MA(ESI，pos.ion)m/z：482.9[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：483.1416，(C23H21F2N6O2S)[M+H]+理论值：483.1415；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.74(s，1H)，8.52(s，1H)，8.27(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89(d，J＝3.0Hz，1H)，7.84(d，J＝4.9Hz，1H)，7.62(d，J＝6.2Hz，1H)，7.32-7.24(m，1H)，4.65(d，J＝6.3Hz，1H)，2.85(d，J＝7.0Hz，1H)，2.11(s，1H)，1.98(d，J＝14.1Hz，2H)，1.84-1.29(m，8H)；
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：176.19，158.21，156.64，155.93，155.88，152.54，152.46，140.90，140.38，140.33，140.29，138.65，138.45，138.41，134.94，132.43，132.33，130.48，130.46，129.72，129.65，128.98，125.03，124.73，113.79，51.36，48.03，28.82，28.49，25.91，23.99，21.67，19.56。
实施例57(2S，3S)-3-((6-(5-氟-2-噻吩基)-5-氟-2-(2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-((6-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-2-(2-氟-5-三苯基-吡咯并[2，3-
b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氟-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.24g，1.23mmol，50％)，(2S，3S)-3-((2-溴-6-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(500mg，1.02mmol)，碳酸钾(423mg，3.07mmol)，Pd(dppf)Cl2(107mg，0.20mmol)混悬于H2O(0.2mL)和1，4-二氧六环(10mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化得标题化合物为黄色固体(515mg，64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.9Hz，1H)，7.63(d，J＝3.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝10.7，7.2Hz，10H)，7.28(d，J＝4.1Hz，1H)，7.18(d，J＝7.1Hz，5H)，4.52(t，J＝7.1Hz，1H)，4.04(m，2H)，2.89(d，J＝7.3Hz，1H)，1.94(s，1H)，1.85(s，1H)，1.72(d，J＝7.1Hz，2H)，1.56-1.39(m，6H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2)(2S，3S)-3-((6-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-2-(2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-2-(2-氟-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(515mg，0.65mmol)溶于DCM(10mL)中，然后再依次加入Et3SiH(1.04ml，6.54mmol)和三氟乙酸(0.48ml，6.54mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，所得混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的标题化合物为黄色固体(290mg，81％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：544.8[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.18(s，1H)，8.52(d，J＝3.1Hz，1H)，8.13(d，J＝7.0Hz，1H)，7.69(d，J＝3.2Hz，1H)，7.02(d，J＝4.0Hz，1H)，5.27(d，J＝5.2Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.24-4.10(m，2H)，2.44(d，J＝5.9Hz，1H)，2.10(s，1H)，2.06(s，1H)，1.94(d，J＝13.6Hz，1H)，1.82-1.63(m，6H)，1.52(d，J＝13.8Hz，1H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3)(2S，3S)-3-((6-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-2-(5-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((6-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-2-(2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(290mg，0.53mmol)溶于THF/MeOH/H2O(V/v/v＝1mL/1mL/1mL)中，然后称量NaOH(212mg，5.32mmol)加入上述反应液并置于室温下搅拌过夜。加饱和食盐水(10mL)，用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用2-MeTHF(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(220mg，80％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：517.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：517.1025，(C23H2oClF2N6O2S)[M+H]+理论值：517.1022；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.74(s，1H)，12.25(s，1H)，8.51(s，1H)，8.27(d，J＝7.3Hz，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.29(d，J＝4.0Hz，1H)，4.65(t，J＝6.3Hz，1H)，2.84(d，J＝7.0Hz，1H)，2.09(s，1H)，1.97(d，J＝16.1Hz，2H)，1.73(d，J＝8.6Hz，2H)，1.62-1.32(m，6H)。
实施例58(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧羰基)氧基)甲酯
步骤1)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氟-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-
6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧羰基)氧基)甲酯
将2-氟-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(803mg，0.79mmol，50％)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧羰基)氧基)甲酯(400mg，0.76mmol)，碳酸钾(313mg，2.27mmol)，Pd(dppf)Cl2(123mg，0.15mmol)混悬于H2O(0.2mL)和1，4-二氧六环(10mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(500mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：8.50(s，1H)，7.92(d，J＝3.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.3Hz，1H)，7.66(d，J＝5.0Hz，1H)，7.37-7.25(m，15H)，7.24-7.21(m，1H)，5.72(d，J＝5.8Hz，1H)，5.66(d，J＝5.8Hz，1H)，4.13-4.04(m，2H)，2.80(d，J＝7.7Hz，1H)，1.92(s，1H)，1.82(s，2H)，1.67-1.47(m，6H)，1.34(s，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩
基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧羰基)氧基)甲酯
将(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氟-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧羰基)氧基)甲酯(500mg，0.60mmol)溶于DCM(10mL)中，然后再依次加入Et3SiH(0.97ml，6.05mmol)和三氟乙酸(0.45ml，6.05mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为黄色固体(250mg，71％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：584.8[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.72(s，1H)，8.49(d，J＝2.2Hz，1H)，8.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.85(d，J＝4.7Hz，1H)，7.69(d，J＝6.1Hz，1H)，7.28(d，J＝3.9Hz，1H)，5.73(d，J＝5.9Hz，1H)，5.67(d，J＝6.0Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.07(d，J＝6.8Hz，2H)，3.60(s，1H)，3.02(d，J＝6.7Hz，1H)，2.11(s，1H)，1.97(s，2H)，1.76(d，J＝3.7Hz，2H)，1.56-1.38(m，4H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)；
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：173.44，158.21，156.64，155.90，155.85，153.66，152.43，152.35，140.90，140.48，140.43，140.38，138.64，138.40，138.35，134.86，132.43，132.33，130.56，129.78，129.71，129.00，125.06，124.76，113.75，82.44，67.49，64.78，50.99，47.79，28.79，28.52，25.69，25.59，23.87，21.31，19.38，14.26。
实施例59(2S，3S)-3-((6-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-2-(2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧羰基)氧基)甲酯
步骤1)(2S，3S)-3-((6-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-2-(2-氟-5-三苯甲基-5H-吡咯并
[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧羰基)氧基)甲酯
将2-氟-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(685mg，0.75mmol，55％)，(2S，3S)-3-((2-溴-6-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧羰基)氧基)甲酯(420mg，0.75mmol)，碳酸钾(309mg，2.24mmol)，Pd(dppf)Cl2(121mg，0.15mmol)混悬于H2O(0.2mL，10mmol)和1，4-二氧六环(10mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(400mg，62％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(d，J＝6.7Hz，1H)，7.63(d，J＝3.4Hz，1H)，7.41-7.31(m，10H)，7.28(d，J＝4.1Hz，1H)，7.18(d，J＝7.1Hz，5H)，5.68(dd，J＝12.7，6.1Hz，2H)，4.50(t，J＝6.9Hz，1H)，4.10-4.04(m，2H)，3.00(d，J＝7.5Hz，1H)，1.95(s，1H)，1.86(s，1H)，1.72(d，J＝8.7Hz，2H)，1.46(m，6H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2)(2S，3S)-3-((6-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-2-(2-氟-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧羰基)氧基)甲酯
将(2S，3S)-3-((6-(5-氯-2-噻吩基)-5-氟-2-(2-氟-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸((乙氧羰基)氧基)甲酯(400mg，0.46mmol)溶于DCM(10mL)中，然后再依次加入Et3SiH(0.74ml，4.64mmol)和三氟乙酸(0.35ml，4.64mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的标题化合物为黄色固体(180mg，63％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：619.3[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：619.1371，(C27H26ClF2N6O5S)[M+H]+理论值：619.1342；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.74(s，1H)，8.49(s，1H)，8.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.76(d，J＝5.9Hz，1H)，7.68(d，J＝3.3Hz，1H)，7.28(d，J＝3.8Hz，1H)，5.75-5.65(m，2H)，4.68(s，1H)，4.09-4.02(m，2H)，3.01(d，J＝6.7Hz，1H)，2.09(s，1H)，1.97(d，J＝7.0Hz，2H)，1.75(d，J＝11.1Hz，2H)，1.55-1.38(m，4H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例60(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1H-吡咯-1-基)-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)2，6-二氯-5-氟-嘧啶-4-胺
将2，4，6-三氯-5-氟-嘧啶(8.00g，39.7mmol)混悬于NH3的EtOH溶液(50mL，100mmol，2mol/L)中，所得混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得标题化合物为白色固体(6.2g，86％)
MS(ESI，pos.ion)m/z：181.9[M+H]+。
步骤2)2-溴-6-氯-5-氟-嘧啶-4-胺
将2，6-氯-5-氟-嘧啶-4-胺(100mg，0.55mmol)溶解在1mol/L的氢溴酸的醋酸溶液(1mL)中，所得混合物室温搅拌反应约1小时。反应液滴加饱和碳酸钠溶液至pH≈8，所得混合溶液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，分离的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得标题化合物为白色固体(100mg，80.369％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.14(s，2H)。
步骤3)2-溴-4-氯-5-氟-6-(1H-吡咯-1-基)-嘧啶
将2-溴-6-氯-5-氟-嘧啶-4-胺(2.33g，10.3mmol)溶解在冰醋酸(10mL)中，再加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(1.63g，12.3mmol)，所得混合物加热至100℃搅拌反应1.5小时。溶剂减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得标题化合物为白色固体(2.1g，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.66(d，J＝1.5Hz，2H)，6.49-6.44(m，2H)。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(1H-吡咯-1-基)-嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-溴-4-氯-5-氟-6-(1H-吡咯-1-基)-嘧啶(100mg，0.36mmol)，(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(78mg，0.40mmol)溶解在DMF(2mL)中，再加入碳酸钾(149mg，1.08mmol)，所得混合物加热至45℃搅拌反应过夜。向反应液中加水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，分离的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(52mg，33％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：439.0[M+H]+。
步骤5)3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1H-吡
咯-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(917mg，1.14mmol，65％)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(1H-吡咯-1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(500mg，1.14mmol)，磷酸钾(1.61g，4.76mmol)，X-phos(109mg，0.23mmol)，Pd2(dba)3(209mg，0.23mmol)混悬于H2O(0.2mL，10mmol)和1，4-二氧六环(10mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)纯化得标题化合物为黄色固体(360mg，42％)。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1H-吡咯-
1-基)-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1H-吡咯-1-基)-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(660mg，0.88mmol)溶于DCM(10mL)中，然后再依次加入Et3SiH(1.40ml，8.77mmol)和三氟乙酸(0.65ml，8.77mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得到的标题化合物为黄色固体(400mg，89％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：510.1[M+H]+。
步骤7)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(1H-吡咯-
1-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(1H-吡咯-1-基)-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(400mg，0.78mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝1mL/1mL/1mL)中，然后加入NaOH(313mg，7.84mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。加饱和食盐水(30mL)，用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用2-MeTHF(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(160mg，42％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：482.2[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：482.1508，(C23H22ClFN7O2)[M+H]+理论值：482.1498；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.81(s，1H)，12.21(s，1H)，8.63(d，J＝2.8Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.76(s，2H)，7.65(d，J＝6.1Hz，1H)，6.40(s，2H)，4.67(s，1H)，2.85(d，J＝6.8Hz，1H)，2.08(s，1H)，1.99(s，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.56-1.34(m，6H)。
实施例61(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将3-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(373mg，0.29mmol，40％)，碳酸钾(91mg，0.66mmol)，Pd(dppf)Cl2(35mg，0.04mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(100mg，0.22mmol)混合在1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到的标题化合物为淡黄色油状物(169mg，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.54(s，1H)，8.29(s，1H)，7.82(d，J＝4.6Hz，2H)，7.70(d，J＝6.9Hz，1H)，7.36(dt，J＝6.7，4.6Hz，10H)，7.19(d，J＝7.0Hz，5H)，4.50(t，J＝7.1Hz，1H)，4.03(dd，J＝7.1，1.9Hz，2H)，2.89(d，J＝7.4Hz，1H)，1.94(s，1H)，1.85(s，1H)，1.71(s，2H)，1.46(m)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-
6-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(528mg，0.69mmol)溶于DMF(6mL)中，然后分批加入NCS(110mg，0.82mmol)，所得混合物加热至100℃搅拌反应过夜。向反应液中加饱和食盐水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(98mg，18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.51(s，1H)，8.40(s，1H)，7.64(d，J＝3.9Hz，1H)，7.347.30(m，10H)，7.24(m，5H)，6.99(d，J＝4.0Hz，1H)，5.10(d，J＝6.6Hz，1H)，4.59(t，J＝6.9Hz，1H)，4.06(m，2H)，2.37-2.32(m，2H)，2.31(s，2H)，2.24(d，J＝3.0Hz，2H)，2.02(s，1H)，1.70(m，4H)，1.16(d，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-氯噻
吩-2-基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-氯噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(98mg，0.12mmol)溶于DCM(3mL)中，然后再依次加入Et3SiH(142mg，1.22mmol)和三氟乙酸(142mg，1.22mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的标题化合物为黄色固体(62mg，91％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：561.1[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-氯噻
吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-6-(5-氯噻吩-2-基)吡啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(62mg，0.11mmol)溶于THF/MeOH/H2O(v/v/v＝1mL/1mL/1mL)中，然后加入NaOH(45mg，1.10mmol)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加饱和食盐水(30mL)，用稀盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用2-MeTHF(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后所得残余物经制备薄层色谱纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(36mg，61％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：533.0[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：533.0745，(C23H20Cl2FN6O2S)[M+H]+理论值：533.0730；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(s，1H)，8.62(s，1H)，8.43(s，1H)，7.71(d，J＝6.5Hz，1H)，7.67(d，J＝3.8Hz，1H)，7.28(d，J＝4.0Hz，1H)，4.62(s，1H)，3.61(d，J＝6.3Hz，1H)，2.83(d，J＝7.0Hz，1H)，2.05(s，1H)，1.99(s，1H)，1.74-1.35(m，8H)。
实施例62(2S，3S)-3-(5-氟-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)2，4-二氯-5-氟-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶
将2-氟噻吩(1.65g，16.20mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至-15℃后加入正丁基锂(6.50mL，16.20mmol，2.5mol/L)，所得混合物在此温度下搅拌1小时，然后加入二氯(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)锌(II)(1.36g，5.33mmol)，室温搅拌1小时后加入二氯化钯(290mg，1.62mmol)、三苯基膦(850mg，3.23mmol)和5-氟-2，4，6-三氯嘧啶(3.60g，17.80mmol)，所得混合物在氮气保护下加热至55℃反应过夜。向反应液加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(纯石油醚)得到标题化合物为白色固体(1.33g，31％)。
步骤3)(2S，2S)-3-((5-氟-2-氯-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将化合物(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(1.39g，5.94mmol)和5-氟-2，4-二氯-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶(1.32g，4.95mmol)溶于DMF(30mL)，再加入碳酸钾(1.31g，9.91mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(40mL)，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到的标题化合物为白色固体(1.69g，79％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：428.2[M+H]+。
步骤4)(2S，2S)-3-((5-氟-2-溴-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将化合物(2S，2S)-3-((5-氟-2-氯-6-(5-氟噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(860mg，2.01mmol)溶于HBr(599mg，2.41mmol)的HOAc溶液中(6mL)，室温搅拌反应4小时。将反应液加入到冰水(40mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)和饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到的标题化合物为淡黄色固体(922mg，97％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：474.1[M+H]+。
步骤5)(2S，3S）-3-(（6-（5-氟噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-
b]吡嗪-7-基)-5-氟-嘧啶-4-基）氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.55g，2.14mmol，60％)，K2CO3(810mg，5.84mmol)，PdCl2(dppf)(190mg，0.19mmol)，(2S，3S)-5-氟-3-((6-(5-氟噻吩-2-基)-2-溴-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(920mg，1.95mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，脱除溶剂后硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(1.35g，99％)。
步骤6)(2S，3S)-3-((6-(5-氟噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-
基)-5-氟-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-(5-氟噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.35g，1.71mmol)溶于DCM(6mL)中，然后再依次加入Et3SiH(2.70mL，17.10mmol)和TFA(1.35mL，17.10mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(522mg，56％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：545.0[M+H]+。
步骤7)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氟噻吩-2-
基)-5-氟-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氯噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(522mg，0.96mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后加入NaOH(388mg，9.60mmol)的水(5mL)溶液，所得混合物并置于室温下搅拌过夜。加水(30mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(200mg，40％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：517.0[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：517.1027，(C23H20F2ClN6O2S)[M+H]+理论值：517.1025；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.17(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.33(s，1H)，7.38(s，1H)，6.82(d，J＝3.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.47(s，1H)，2.43(s，1H)，1.93(m，2H)，1.87-1.28(m，9H)。
实施例63(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氰基噻吩-2-基)-5-氟-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物可以参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到。
步骤2)(2S，3S)-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
乙酯
将2，4，6-三氯-5-氟嘧啶(2.34g，11.70mmol)，(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(2.48g，10.60mmol)，K2CO3(2.95g，21.30mmol)悬浮在DMF(5mL)中，所得混合物室温下搅拌过夜。向反应液中加入H2O(100mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(2.22g，58％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：362.1[M+H]+。
步骤3)(2S，2S)-3-((5-氟-2-氯-6-(5-氰基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将5-氰基噻吩-2-硼酸(564mg，3.68mmol)，Na2CO3(1.06g，10.05mmol)，PdCi2(PPh3)2(474mg，0.67mmol)，(2S，3S)-3-((2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(1.21g，3.35mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至140℃搅拌反应30分钟。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液脱除溶剂后的残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(361mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.79-7.76(m，1H)，7.66(d，J＝4.0Hz，1H)，5.45(d，J＝5.5Hz，1H)，4.56(t，J＝5.4Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.41(d，J＝5.8Hz，1H)，1.92(s，1H)，1.85(s，1H)，1.70(m，8H)，1.30-1.27(m，3H)。
步骤4)(2S，2S)-3-((5-氟-2-溴-6-(5-氰基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，2S)-3-((5-氟-2-氯-6-(5-氰基噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(200mg，0.46mmol)溶于HBr(140mg，0.55mmol，33％)的HOAc溶液(6ml)中，所得混合室温搅拌反应3小时。将反应液加入到冰水(40mL)中，所得混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的标题化合物为淡黄色固体(220mg，100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：479.0[M+H]+。
步骤5)(2S，3S)-3-((6-(5-氰基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，
3-b]吡嗪-7-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(474mg，0.53mmol，60％)，K2CO3(206mg，1.43mmol)，PdCl2(dppf)(40mg，0.05mmol)，(2S，3S)-3-((6-(5-氰基噻吩-2-基)-2-溴-5-氟-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(229mg，0.48mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至115℃搅拌反应3小时。反应完直接过滤除去固体杂质，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(131mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.41(s，1H)，7.96(s，1H)，7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.68(d，J＝4.0Hz，1H)，7.38-7.29(m，10H)，7.22(dd，J＝6.3，3.3Hz，5H)，5.18(s，1H)，4.66(t，J＝7.1Hz，1H)，4.12-4.05(m，2H)，2.35(d，J＝7.2Hz，1H)，2.09(s，1H)，1.68(m，5H)，1.28(s，4H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤6)(2S，3S)-3-((6-(5-氰基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-
基)-5-氟-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((6-(5-氰基噻吩-2-基)-2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5-氟-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(131mg，0.16mmol)溶于DCM(6mL)中，然后再依次加入Et3SiH(191mg，1.65mmol)和TFA(191mg，1.65mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(85mg，93％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：552.1[M+H]+。
步骤7)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氰基噻吩-2-
基)-5-氟-嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(5-氰基噻吩-2-基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(96mg，0.17mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后加入LiOH(4mg，0.21mmol)的水(5mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加水(40mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，所得混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为白色固体(28mg，31％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：524.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：524.1037，(C24H20FClN7O2S)[M+H]+理论值：524.1072；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.54(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(d，J＝4.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.88(s，1H)，4.68(t，J＝6.8Hz，1H)，3.59(d，J＝6.6Hz，1H)，2.86(d，J＝7.4Hz，1H)，2.08(s，1H)，2.02(d，J＝12.2Hz，3H)，1.78-1.74(m，2H)，1.49(m，4H)。
实施例64(2S，3S)-3-((5-氟-2-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(500mg，4.20mmol)溶于2-MeTHF(8mL)中，再将NIS(1.13g，5.04mmol)加入其中，所得混合物置于室温下反应过夜。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠(50mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1-4/1)，得到标题化合物为黄色固体(965mg，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：246.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.51(s，1H)，8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.29(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤２)7-碘-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(937mg，3.82mmol)溶于DMF(8mL)中，0℃下将NaH(60％，185mg，4.59mmol)缓慢加入其中，再加入三苯基氯甲烷(1.18g，4.21mmol)，所得混合物转移到室温下搅拌过夜。停止反应，将反应液加入到水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(1.55g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.98(d，J＝2.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.34-7.29(m，10H)，7.20-7.17(m，5H)。
步骤3)7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊环-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯
并[2，3-b]吡嗪
将7-碘-5-三苯甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(5000mg，1.03mmol)和异丙醇频哪醇硼酸酯(250mg，1.3mmol)溶解在THF(10mL)中，置于-27℃条件下搅拌，再量取异丙基氯化镁(2M，0.70mL)缓慢的滴加到上述反应体系中。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为黄色固体(383mg，77％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：488.3[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((5-氟-6-(2-噻吩基)-2-(5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡
嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊环-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(118mg，0.29mmol)，碳酸钾(91mg，0.66mmol)，PdCl2(dppf)(35mg，0.04mmol)，(2S，3S)-3-((2-溴-5-氟-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(100mg，0.22mmol)混合在1，4-二氧六环(8mL)和H2O(1mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后微波加热至110℃下反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液脱除溶剂后所得残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1-5/1)，得到白色固体(137mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.53(d，J＝2.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55(d，J＝4.2Hz，1H)，7.32-7.29(m，10H)，7.24(dd，J＝6.9，2.9Hz，6H)，5.10(d，J＝5.9Hz，1H)，4.59(t，J＝7.2Hz，1H)，4.18-4.08(m，2H)，2.34(d，J＝7.4Hz，1H)，2.04(s，1H)，1.74-1.62(m，9H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤5)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((5-氟-6-(2-噻吩基)-2-(5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(188mg，0.26mmol)溶于DCM(5mL)中，然后再依次加入Et3SiH(0.41mL，2.56mmol)和TFA(0.19mL，2.56mmol)，所得混合物置于室温下搅拌反应过夜。停止反应，将反应液加入到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(126mg，100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：493.1[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((5-氟-2-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩基)嘧
啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((5-氟-2-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-6-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(180mg，0.37mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝5mL/5mL)中，然后加入NaOH(146mg，3.65mmol)的水(2mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加水(30mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱除溶剂后所得残余物经柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1-5/1)，得到标题化合物为黄色固体(58mg，34％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：465.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：465.1495，(C23H22FN6O2S)[M+H]+理论值：465.1509；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.58(s，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝3.4Hz，1H)，7.83(d，J＝5.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6.3Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，4.65(t，J＝6.4Hz，1H)，2.83(d，J＝6.6Hz，1H)，2.09(s，1H)，2.00(s，1H)，1.82-1.29(m，8H)；
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.39，156.34，152.48，152.41，142.35，140.42，140.30，140.25，139.88，138.68，138.56，138.51，137.52，137.28，133.39，130.40，130.37，129.63，129.56，128.93，114.29，51.45，48.19，28.86，28.57，25.95，24.12，21.73，19.59。
实施例65(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-(1，3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)2，4-二氯-7-(1，3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.00g，5.32mmol)和三苯基膦(2.09g，7.98mmol)，1，3-二氟丙-2-醇(0.62g，6.38mmol)溶于DCM(30ml)，降温至0℃，缓慢滴加DIAD(1.61g，7.98mmol)，滴完所得混合物升温至室温搅拌过夜。向反应液中加入水(50mL)，用DCM萃取(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.08g，76％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：266.1[M+H]+。
步骤２)(2S，3S)-3-((2-氯-7-(1，3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)
氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2，4-二氯-7-(1，3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.08g，4.06mmol)，碳酸钾(1.68g，12.20mmol)，(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(1.24g，5.28mmol)混悬于DMF(20mL)中，所得混合物加热至80℃搅拌反应24小时。待反应完全后，加入水(30mL)，然后加入乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.62g，93％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：427.1[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-溴-7-(1，3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)
氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-7-(1，3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(320mg，0.75mmol)混悬于氢溴酸的醋酸溶液(10mL，60mmol，33％)，所得混合物在室温下搅拌反应2小时。将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到淡黄色固体(316mg，89％)。
步骤4)((2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-
(1，3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(70)0mg，0.80mmol，60％)，碳酸钾(370mg，2.68mmol)，Pd(dppf)Cl2(98mg，0.13mmol)和(2S，3S)-3-((2-溴-7-(1，3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(316mg，0.67mmol)混合在1，4-二氧六环(6mL)和H2O(0.6mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至120℃搅拌反应2小时。反应液经硅藻土过滤除去固体杂质，脱除溶剂后硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(350mg，66％)。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-(1，3-二氟丙-2-
基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将((2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-(1，3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(350mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三甲基硅乙炔(0.73g，6.26mmol)和三氟乙酸(1.53g，13.46mmol)，所得混合物室温搅拌反应过夜。反应液用饱和碳酸钾水溶液调节pH至7～8，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到标题化合物为淡黄色固体(250mg，99％)。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-(1，3-二氟丙-2-
基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-(1，3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(240mg，0.44mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝8mL/4mL)中，然后加入NaOH(55mg，1.31mmol)的水(2mL)，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(30mL)，用盐酸(1M)调节pH≈6～7，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂后所得残余物经柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(60mg，26％)。
LC-MS(ESI，pos.ion)m/z：516.3[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：516.1736，(C24H25ClF2N7O2)[M+H]+理论值：516.1726；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.60(s，1H)，8.52(s，1H)，8.34(s，1H)，7.31(d，J＝6.4Hz，1H)，7.25(d，J＝3.1Hz，1H)，6.70(d，J＝2.8Hz，1H)，5.345.25(m，1H)，5.175.10(m，1H)，5.064.99(m，2H)，4.92(s，1H)，4.74(s，1H)，2.68(d，J＝6.4Hz，1H)，2.14(s，1H)，2.021.89(m，3H)，1.74(m，2H)，1.641.48(m，4H)。
实施例66(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
步骤1)2，4-二氯-7-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.00g，5.32mmol)溶于DMF(20ml)中，降温至0℃，再加入钠氢(0.43g，10.60mmol，60％)，所得混合物继续在0℃搅拌反应0.5小时，然后缓慢滴加碘代异丁烷(1.47g，7.98mmol)，滴完后升温至室温搅拌反应3小时。将反应液倒入1M盐酸中(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.70g，53％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：244.1[M+H]+。
步骤2)(2S，3S)-3-((2-氯-7-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2，4-二氯-7-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.70g，2.86mmol)，碳酸钾(1.20g，8.60mmol)，(2S，3S)-3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯盐酸盐(0.87g，3.73mmol)混悬于DMF(15mL)中，所得混合物升温至80℃搅拌反应24小时。向反应液中加入水(40mL)，然后用乙酸乙酯萃取(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)纯化，得到标题化合物为淡白色固体(1.10g，94％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：405.1[M+H]+。
步骤3)(2S，3S)-3-((2-溴-7-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环
[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-氯-7-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(239mg，0.59mmol)混悬于氢溴酸的醋酸溶液(10mL，60mmol，33％)，所得混合物室温搅拌反应1小时。将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到淡黄色固体(213mg，95％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：451.2[M+H]+。
步骤4)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异
丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将2-氯-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(488mg，0.56mmol，60％)，碳酸钾(260mg，1.89mmol)，Pd(dppf)Cl2(70mg，0.95mmol)和(2S，3S)-3-((2-溴-7-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(200mg，0.49mmol)混合在1，4-二氧六环(6mL)和H2O(0.6mL)中，所得混合物用氮气鼓泡排空10分钟，然后封管加热至120℃搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤除去固体杂质，脱除溶剂后硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体(270mg，74％)。
步骤5)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异丁基-7H-吡咯
并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(270mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三甲基硅乙炔(0.73g，6.26mmol)和三氟乙酸(1.53g，13.46mmol)，所得混合物室温搅拌过夜。反应液用饱和碳酸钾水溶液将pH调节至78，用DCM(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体(144mg，78％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：522.3[M+H]+。
步骤6)(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异丁基-7H-吡咯
并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸
将(2S，3S)-3-((2-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-7-异丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(144mg，0.27mmol)溶于THF/MeOH(v/v＝8mL/4mL)中，然后加入NaOH(110mg，2.70mmol)的水(2mL)溶液，所得混合物置于室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(30mL)，用盐酸(1M)酸化至pH≈6，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱除溶剂后的残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到标题化合物为白色固体(120mg，88％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：494.1[M+H]+；
HRMS(ESI，pos.ion)m/z：494.2077，(C25H29ClN7O2)[M+H]+理论值：494.2071；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.64(s，1H)，12.27(s，1H)，8.52(s，1H)，8.36(s，1H)，7.14(s，1H)，6.68(s，1H)，4.72(s，1H)，4.02(d，J＝6.3Hz，2H)，2.73(s，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.14(s，1H)，2.05-1.90(m，3H)，1.78(m，3H)，1.57(m，3H)，0.89(dd，J＝5.7，3.1Hz，6H)。
活性试验实施例
在以下实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，检测了本发明化合物的抗病毒活性和细胞毒性以及药代动力学性质。
实施例A：细胞病变效应实验(CPE assay)：
在体外细胞水平上检测本发明化合物和对照化合物A(参考专利申请WO2015073491中公开的合成方法制备得到)抑制病毒H1N1 A/Weiss/43致细胞病变(CPE)的能力。
实验步骤：MDCK(Madin-Daby canine kidney cells，犬肾上皮连续细胞系)细胞以2000个/孔的密度接种于384孔板，在37℃，5％CO2条件下培养过夜；次日，更换同时含有不同浓度受试化合物和流感病毒H1N1A/Weiss/43(滴度为1TCID90/孔或者能产生80-95％CPE的感染复数)的新鲜培养液。化合物最高检测浓度为50nM，3倍梯度稀释，8个浓度梯度，依次为：50nM，16.67nM，5.56nM，1.85nM，0.62nM，0.21nM，0.069nM，0.023nM。细胞毒性实验组与上述实验条件相同，但是并不加入流感病毒。同时设置不加药的病毒对照组和无病毒感染不加药的细胞对照组。均设置两个复孔。37℃，5％CO2条件下孵育5天。利用CCK-8试剂盒检测细胞活性，检测数据将被用来计算化合物的抗病毒效果和对感染病毒细胞的细胞毒性。GraphPad Prism分析数据，计算CPE抑制率和细胞存活率，根据拟合曲线获得EC50和CC50值。
CPE抑制率＝(加药孔吸光值-病毒对照孔吸光值)/(细胞对照孔吸光值-病毒对照孔吸光值)×100％
细胞存活率＝(加药孔吸光值-培养基对照孔吸光值)/(细胞对照孔吸光值-培养基对照孔吸光值)×100％
表1显示了本发明部分化合物对流感病毒(A/Weiss/43(H1N1))抑制活性的实验数据。
表1本发明部分化合物对流感病毒(A/Weiss/43(H1N1))抑制活性数据
| 实施例号 | EC<sub>50</sub>(nM) |
| 化合物A | 33.22 |
| 实施例1 | 3.89 |
| 实施例3 | 0.672 |
| 实施例4 | 0.116 |
| 实施例5 | 3.519 |
| 实施例6 | 0.398 |
| 实施例8 | 0.394 |
| 实施例12 | 2.54 |
| 实施例13 | 0.017 |
| 实施例15 | 0.76 |
| 实施例20 | 0.192 |
| 实施例27 | 0.024 |
| 实施例29 | 0.013 |
| 实施例33 | 0.01 |
| 实施例39 | 1.218 |
| 实施例49 | 0.521 |
| 实施例55 | 0.68 |
| 实施例62 | 0.011 |
| 实施例63 | 0.079 |
| 实施例64 | 0.887 |
| 实施例66 | 0.274 |
由表1可知，本发明化合物具有很好的抗流感病毒活性。
实施例B：静脉注射或口服定量本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物及对照化合物A(参考专利申请WO 2015073491中公开的合成方法制备得到)在SD大鼠体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以5％DMSO+5％Kolliphor HS 15+90％Saline的生理盐水溶液进行给药。对于静脉注射(iv)给药，动物给予1mg/kg的剂量，在时间点为0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0、和24小时取血(03mL)，并在3，000或4，000rpm下离心10分钟。对于口服(po)给药，动物给予5mg/kg的剂量，在时间点为0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时取血(03mL)，并在3，000或4，000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。
表2本发明部分化合物在SD大鼠体内的药代动力学数据
备注：
AUClast-0-24小时的AUC；
AUCINF-0-无穷时间的AUC。
由表2可知，本发明化合物无论是静脉注射或者口服给药，其在SD大鼠体内的AUClast和AUCINF均远远大于对照化合物A，说明本发明化合物在大鼠体内的暴露量大，吸收良好，其药代动力学性质显著优于对照化合物A。
实施例C：细胞病变效应实验(CPE assay)：
在体外细胞水平上检测本发明化合物和对照化合物JNJ-872抑制病毒InfluenzaB virus-B/Lee/40致细胞病变(CPE)的能力。
实验步骤：
MDCK(Madin-Daby canine kidney cells，犬肾上皮细胞系)细胞以6000个/孔的密度接种于384孔板，在37℃，5％CO2条件下培养过夜；次日，更换同时含有不同浓度受试化合物和流感病毒B/Lee/40(滴度为30TCID50/孔)的新鲜培养液。化合物最高检测浓度为50μM，3倍梯度稀释，11个浓度梯度。细胞毒性实验组与上述实验条件相同，但是并不加入流感病毒。同时设置不加药的病毒对照组和无病毒感染不加药的细胞对照组。均设置两个复孔。37℃，5％CO2条件下孵育3天。利用Promega CellTiter Cell Viability kit试剂盒检测细胞活力，检测数据将被用来计算化合物的抗病毒效果和对感染病毒细胞的细胞毒性。GraphPad Prism分析数据，计算CPE抑制率和细胞存活率，根据拟合曲线获得EC50和CC50值。
CPE抑制率＝(加药孔平均检测值-病毒对照孔平均检测值)/(细胞对照孔平均检测值-病毒对照孔平均检测值)×100％
细胞存活率＝加药孔平均检测值/细胞对照孔平均检测值×100％
表3显示了本发明部分化合物对流感病毒(Influenza B virus-B/Lee/40)抑制活性的实验数据。
表3本发明部分化合物对流感病毒(Influenza B virus-B/Lee/40)抑制活性数据
| 实施例号 | EC<sub>50</sub>(μM) |
| JNJ-872 | ＞50 |
| 实施例20 | 1.615 |
| 实施例60 | 26.42 |
由表2可知，本发明化合物具有较好的抗乙型流感病毒活性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (21)
1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1、R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd或C1-6烷基；
R4为C2-6炔基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基或(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基和(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代，所述C2-6炔基被1个R′所取代，其中所述“C2-6炔基被1个R′所取代”中的R′为3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
R5为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2或C1-6烷基；
或R4、R5和与它们相连的碳原子一起，形成C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代；
各R′独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-12烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-12烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；
R6为H、D或任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、CN、NO2或ORb的取代基所取代的C1-6烷基；
W为以下子结构式：
其中，n为0、1、2、3或4；
各Rw独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-NReC(＝O)Ra、-NReC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rf、-S(＝O)2NReC(＝O)Ra、-S(＝O)2NRcRd、(RbO)2P(＝O)-C0-2亚烷基、ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-6烷基、5-6个原子组成的杂芳基或5-6个原子组成的杂环基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、D或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所示结构：
其中：环A为C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环；q为0、1、2、3、4或5；R′的定义与权利要求1相同。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述环A为C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述环A为C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R4为C2-4炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂环基、(5-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂环基、(5-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代，所述C2-4炔基被1个R′所取代，其中所述“C2-4炔基被1个R′所取代”中的R′为3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
R5为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2或C1-3烷基；
或R4、R5和与它们相连的碳原子一起，形成C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R4为乙炔基、丙炔基、C3-6碳环基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基、
其中所述C3-6碳环基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吩噁噻基、
各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代，其中所述乙炔基和丙炔基被1个R′所取代，其中所述“乙炔基和丙炔基被1个R′所取代”中的R′为3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
R5为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基或异丙基；
或R4、R5和与它们相连的碳原子一起，形成C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉，其中所述C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述R1、R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中所述Rb、Rc和Rd各自独立地为H、D、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述各R′独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-9烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、苯基-C1-2亚烷基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C1-9烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、苯基-C1-2亚烷基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中所述Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、D、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述各R′独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、苯基-C1-2亚烷基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、苯基-C1-2亚烷基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基或异丙基；其中所述Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、D、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述R6为H、D、CF3、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述Rw为D、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH2CH3、-C(＝O)OH、
-C(＝O)NRcRd、-NHC(＝O)Ra、-NHC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rf、-S(＝O)2NHC(＝O)Ra、-S(＝O)2NRcRd、(RbO)2P(＝O)-C0-2亚烷基、ORb、甲基、乙基、正丙基、异丙基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或5-6个原子组成的杂环基，其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、D、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)或式(X)所示结构：
13.根据权利要求12所述的化合物，其具有式(XI)、式(XII)、式(XIII)或式(XIV)所示结构：
14.一种化合物，其具有以下其中之一的结构：
15.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1-14任意一项所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，进一步包含一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述治疗剂为金刚胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦、拉尼米韦辛酸酯水合物、法匹拉韦、阿比多尔、利巴韦林、司他弗林、英加韦林、流感酶、CAS号1422050-75-6、JNJ-872、流感疫苗或它们的组合。
19.权利要求1-14任意一项所述的化合物或权利要求15-18任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染性疾病。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述病毒感染为流感病毒感染。
21.权利要求1-14任意一项所述的化合物或权利要求15-18任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
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