CN114057731A - 一种哒嗪酮衍生物及其用途 - Google Patents
一种哒嗪酮衍生物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114057731A CN114057731A CN202010792344.6A CN202010792344A CN114057731A CN 114057731 A CN114057731 A CN 114057731A CN 202010792344 A CN202010792344 A CN 202010792344A CN 114057731 A CN114057731 A CN 114057731A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- optionally substituted
- compound
- mmol
- pharmaceutically acceptable
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 mono-substituted amino group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 6
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 claims description 5
- UGTYTOKVOXBJBZ-LINPMSLLSA-N peramivir hydrate Chemical compound O.O.O.O.CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N UGTYTOKVOXBJBZ-LINPMSLLSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 claims description 5
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N laninamivir octanoate hydrate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N 0.000 claims description 4
- 229950005327 laninamivir octanoate hydrate Drugs 0.000 claims description 4
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 claims 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 abstract description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 288
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 104
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 50
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 45
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 43
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 31
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 23
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 8
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000197306 H1N1 subtype Species 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 6
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Cl PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1S WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCIGYTFKOXGYTA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyanopropyldiazenyl)butanenitrile Chemical compound N#CCCCN=NCCCC#N YCIGYTFKOXGYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940124393 anti-influenza virus drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N (2r)-2-[5-[6-amino-5-[(1r)-1-[5-fluoro-2-(triazol-2-yl)phenyl]ethoxy]pyridin-3-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]propane-1,2-diol Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=C(F)C=1)N1N=CC=N1)C(C(=NC=1)N)=CC=1C=1SC([C@](C)(O)CO)=NC=1C DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N (2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-naphthalen-2-yl-2-(3-pyridin-3-ylpropanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]buta Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)CCC=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N (3s)-1-[(1s,2r,4r)-4-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-propylcyclohexyl]-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCC[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N 0.000 description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 2
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVVPMZUGELHVMH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-[4-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)imidazol-1-yl]-3-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]benzamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=O)=CC=C1N1C2=NC=CC(N3C=C(N=C3)C3=CN(C)N=C3)=C2C(C(C)C)=N1 NVVPMZUGELHVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)NCCC1=CNC=N1 KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N Anhydrous tofogliflozin Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000491226 Influenza A virus (A/WSN/1933(H1N1)) Species 0.000 description 2
- 206010022005 Influenza viral infections Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N Laninamivir Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N 0.000 description 2
- 229940127388 M2 Protein Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100034574 P protein Human genes 0.000 description 2
- 101710181008 P protein Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N [(1R)-4-phenyl-1-[[(2R)-2-(pyrazine-2-carbonylamino)pentanoyl]amino]butyl]boronic acid Chemical compound B([C@H](CCCC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](CCC)NC(=O)C2=NC=CN=C2)(O)O KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 2
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940127206 compound 14d Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- ZUUBRGCTXRXCLV-UHFFFAOYSA-N gtpl6357 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(NC4CC4)C=CN=2)=C3C=C1 ZUUBRGCTXRXCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 229950004244 laninamivir Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-chloroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 2
- LKOVPWSSZFDYPG-WUKNDPDISA-N trans-octadec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C(O)=O LKOVPWSSZFDYPG-WUKNDPDISA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N vonoprazan Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N (1r,7s,9as)-7-decyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCN2C[C@@H](CCCCCCCCCC)CC[C@H]21 ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N (2s,3s)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C=3N=C(C(=CN=3)F)N[C@H]3C4CCC(CC4)[C@@H]3C(=O)O)=CNC2=N1 JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N 0.000 description 1
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 1
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-3-[4-[(dimethylamino)methyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN(C)C)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QPERNSDCEUTOTE-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-6,11-dihydro-5h-dibenzo[2,1-b:2',1'-f][7]annulene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(Cl)C2=CC=CC=C21 QPERNSDCEUTOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUCCBIWEUKISP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)C(F)(F)F OFUCCBIWEUKISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYWCQJDEHXJHRI-XJMXIVSISA-N 2-[3-[5-[6-[3-[3-(carboxymethyl)phenyl]-4-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]hexyl]-2-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]phenyl]acetic acid Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC(C(=C1)C=2C=C(CC(O)=O)C=CC=2)=CC=C1CCCCCCC(C=C1C=2C=C(CC(O)=O)C=CC=2)=CC=C1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RYWCQJDEHXJHRI-XJMXIVSISA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1 ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQUSVSANJKHVTM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3h-pyridin-4-one Chemical class OC1C=NC=CC1=O LQUSVSANJKHVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- RYIGNEOBDRVTHA-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2 RYIGNEOBDRVTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229940124895 FluMist Drugs 0.000 description 1
- SIXHCCPAJIVTOY-UHFFFAOYSA-N Flutimide Natural products CC(C)CC1=NC(=CC(C)C)C(=O)N(O)C1=O SIXHCCPAJIVTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEZSWHPLZBZVLH-UHFFFAOYSA-N Formylpyruvate Chemical class OC(=O)C(=O)CC=O YEZSWHPLZBZVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 101100028758 Influenza A virus (strain A/Swine/Wisconsin/1/1967 H1N1) PB1-F2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102220477256 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 10_S31N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150076514 NS gene Proteins 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000009620 Orthomyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 101150103639 PB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122277 RNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000725681 Swine influenza virus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068190 chlorotheophylline Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940042397 direct acting antivirals cyclic amines Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- SIXHCCPAJIVTOY-UITAMQMPSA-N flutimide Chemical compound CC(C)CC1=N\C(=C/C(C)C)C(=O)N(O)C1=O SIXHCCPAJIVTOY-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BODLESUVCQEUII-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]-4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]benzamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1(CC(=O)NO)CCNCC1 BODLESUVCQEUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical group OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物领域,具体涉及一种哒嗪酮衍生物及其用途,其化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体,更具体地说,本发明所述的化合物可以作为具有CEN抑制作用的抗流感药物。
Description
发明领域
本发明属于药物领域,具体涉及一种哒嗪酮衍生物及其用途。更具体地说,本发明所述的化合物可以作为具有CEN抑制作用的抗流感药物。
背景技术
流行性感冒是流感病毒引起的具有高度传染性的呼吸道疾病,其中甲型流感病毒宿主范围最广,既可以感染禽类也可以感染哺乳类,极易造成世界范围内大流行。流感病毒仅在近百年内就发生了4次流感大爆发(1918年,1957年,1968年,2009年)。其中,1918年爆发的“西班牙流感”(H1N1)直接导致约5000万人死亡,是人类历史上死亡人数最多的流感大爆发。而最近一次在2009年爆发的“墨西哥流感”(A/2009/H1N1)迅速蔓延至全球214个国家,仅在爆发的12个月间就导致约20万人死亡。因此,对于流感病毒感染的预防和早期治疗,研制新型广谱抗流感病毒药物显得非常重要。通常,这些新菌株由现有流感病毒从其他动物物种向人类传播引起。
流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒,属于流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同,流感病毒主要分为A、B、C三型,也称甲、乙、丙三型。三型病毒具有相似的生化和生物学特征。病毒颗粒直径为80-120nm,并且通常近似球体,但可能出现丝状形式。病毒由三层构成,内层为病毒核衣壳,含核蛋白(NP)、P蛋白和RNA。NP是可溶性抗原(S抗原),具有型特异性,抗原性稳定。P蛋白(P1、P2、P3)可能是RNA转录和复制所需的多聚酶。中层为病毒囊膜,由一层类脂体和一层膜蛋白(MP)构成,MP抗原性稳定,也具有型特异性。外层为两种不同糖蛋白构成的辐射状突起,即血凝素(hemagglutinin,H)和神经氨酸酶(neuraminidase,N)。H能引起红细胞凝集,是病毒吸咐于敏感细胞表面的工具,N则能水解粘液蛋白,水解细胞表面受体特异性糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸,是病毒复制完成后脱离细胞表面的工具。H和N均有变异特性,故只有株特异的抗原性,其抗体具有保护作用。
对于病毒而言不同寻常的是,其基因组并非单一片段的核酸;相反,基因组含有7个或8个片段的负义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质:血凝素(H)、神经氨酸酶(N)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。H和N是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素,而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放子代病毒。因此,这些蛋白质已成为抗病毒药物的目标。而且,这些蛋白质是可产生的抗体的抗原。根据对H和N的抗体反应将A型流感病毒分为亚型,形成例如H5N1中H和N区别的基础。
由于流感病毒基因组很小,其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译系统。因此,流感病毒的信使RNA(mRNA)需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的5′帽状(CAP)结构和3′-poly(A)尾结构。其中,5′帽状结构是通过流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基的内切酶活性从宿主细胞前体mRNA的5′端剪切“抢来的”。这种被称为“CAP-snatching”的方式,夺取宿主mRNA的CAP帽状结构用于病毒自身mRNA转录,是流感病毒转录起始所必须的。
正因为“CAP-snatching”是流感病毒复制周期中的关键环节,又由于宿主细胞中不存在类似的机制和相应的蛋白酶,因此针对“CAP-snatching”内切酶的抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程,同时对宿主细胞不造成影响,即具有帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制作用。于是,这一机理成为潜在的抗流感药物靶点。
目前现有的预防和治疗流感病毒感染的手段主要为接种流感疫苗和使用抗流感病毒药物。接种流感疫苗是主要的预防性方法,具有高效性,但是它具有较大的不足之处是必须每年注射一次,且对免疫力低下和具有高危病情的成人以及幼儿的效力较低。此外,如果预测的流感疫苗种类不正确,将使疫苗的效力降低至25%。因此,抗流感病毒药物是治疗流感的一线方案。
至今为止,FDA批准用于临床使用的抗流感病毒药物大体分为两类:1)M2离子通道阻断剂,包括金刚烷胺和金刚乙胺;2)神经氨酸酶抑制剂,主要有奥司他韦和扎那米韦以及有数个国家已经批准的帕拉米韦和拉尼米韦。此外,目前仅在日本批准上市的抗流感药物有RNA抑制剂法匹拉韦及Xofluza。由于目前流行的流感病毒均对金刚烷胺类药物耐药(病毒NS基因出现S31N突变),金刚烷胺类药物已不再是WHO推荐的预防和治疗流感的首选药物。神经氨酸酶抑制剂类药物是流感患者抗病毒治疗的主要选择,然而,研究人员已陆续发现了对奥司他韦产生抗性的H1N1、H5N1、H3N2和B型耐药株,表明其耐药情况仍值得我们重点关注。
文献1-5报道了氟他胺 (flutimide)和2,4- 二氧代丁酸衍生物作为CEN抑制剂的结构和构效关系。 CN201080036154公布了3-羟基-4-吡啶酮衍生物作为CEN抑制剂的合成,抗病毒作用、特别是抑制流感病毒的増殖的生物活性。CN201680027747公开了氮杂-吡啶酮化合物作为CEN抑制的合成和缓解和/或治疗疾病和/或病症包括流感病毒感染的方法。WO2017072341A1公布了嘧啶酮衍生物作为CEN抑制剂在抗病毒领域的应用。
上述化合物在成药性上仍然存在一些不足,因此,研究发展具有CEN抑制作用的的新型抗流感药物对科学家来说仍然是非常紧迫的。
文献:
1.Tetrahedron Lett 1995,36(12),2005;
2.Tetrahedron Lett 1995,36(12),2009。
3.Antimicrobial Agents And Chemotherapy,Dec. 1994,p.2827-2837
4.Antimicrobial Agents And Chemotherapy,May 1996,p.1304 - 1307
5.J. Med. Chem. 2003,46,1153 - 1164
发明内容
本发明提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物,更具体地说,本发明提供了一类具有CEN抑制作用的新的式I通式化合物,该类化合物及其组合物可以制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染疾病的药物。
相比现有文献报道的抗流感类化合物(比如专利CN201180056716),由于在化学结构中格外引入了双键,如式I中取代基R5并环的双键,同时消除了2个手性碳中心,在药物合成工艺开发方面更有优势;此外,双键的引入也增强了抗病毒活性,相应也增强了化合物的成药性,及产业化上市的实用性。
一方面,本发明涉及一种化合物,其为通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体,
其中,R1:为H、D或、-C(=O)Y1、-C(=O)-O-Y1、-(CH2)-O-(C=O)-Y1、-(CH2)-O-(C=O)-O-Y1、-(CHCH3)-O-(C=O)-Y1以及-(CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1;
Y1为任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、单取代的氨基基团、二取代的氨基以及-C(R*)2NHR**;并且每个R*和R**独立地为氢或任选取代的C1-6烷基;
R2和R3: 可以独立为H、D、C1-6烷基、-C(O)- C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**;R2和R3可以连接成环,形成任选取代的环烷基,任选取代的杂环基和任选取代的环烯基;R*和R**独立为H 和任意取代的C1-6烷基;q 为0-6;
R4为下式所示结构
R6和 R7为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基;其中取代基为独立的C1-6烷基、-C(O)- C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**; R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基,q 为0-6;
R6和 R7可以连接形成如下所示的结构:
其中n 和 m 可以独立为 0-3,Q为CR*R**、 NR*、O、S、SO、SO2;R*和R**独立为H 和任意取代的C1-6烷基;
R5是任选取代的环烷基,任选取代的杂环基和任选取代的环烯基;例如6元环,环可以是碳环,或者含O、N杂环。
另一方面,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含有效量的本发明所述化合物,其为通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体,
其中,
R1:为H;
R2和R3: 可以独立为H、D、C1-6烷基、-C(O)- C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*;R2和R3可以形成任选取代的环烷基,任选取代的杂环基和任选取代的环烯基,R*独立为H 和任意取代的C1-6烷基;
R4为下式所示结构
R6和 R7为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基,可以连接形成如下所示的结构:
其中n 和 m 可以独立为 0-3,Q为CR*R**、 NR*、O、S、SO、SO2;R*和R** 独立为H 和任意取代的C1-6烷基;
R5是任选取代的环烷基,任选取代的杂环基和任选取代的环烯基,例如6元环,环可以是碳环,或者含O、N杂环。
另一方面,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含有效量的本发明所述化合物,其为通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体,
其中,R1:为H;
R2和R3: 可以独立为H、D、C1-6烷基、-C(O)- C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN;
R4为下式所示结构
R6和 R7为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基,可以连接形成如下所示的结构:
其中n 和 m 可以独立为 0-3,Q为O、S、SO、SO2;
R5是任选取代的环烷基,任选取代的杂环基和任选取代的环烯基,例如6元环,环可以是碳环,或者含O、N杂环。
另一方面,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含有效量的本发明所述化合物,其为通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体,
其中,R1:为H;
R2和R3: 可以独立为C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN;
R4为下式所示结构
R6 和 R7为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基,可以连接形成如下所示的结构:
其中n 和 m 可以独立为 0-3,Q为O、S;
R5是任选取代的环烷基,任选取代的杂环基和任选取代的环烯基,例如6元环,环可以是碳环,或者含O、N杂环。
在本发明的一些实施方案中,所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施方案中,本发明提供的药物组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。
在另外一些实施方案中,所述其他治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
在另外一些实施方案中,药物组合物可以是液体,固体,半固体,凝胶或喷雾剂型。
在另外一些实施方案中,本发明所述的药物组合物可以包括一种或多种抑制流感病毒感染复制的药物,选自神经氨酸酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、免疫调节剂。
在另外一些实施方案,本发明所述的药物组合物,其中所涉及的其他治疗剂是金刚胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine)、奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)、拉尼娜米韦(Laninamivir)、拉尼娜米韦辛酸酯(Laninamivir Octanoate)、法匹拉韦(Favipiravir)、阿比多尔(Arbidol)、利巴韦林(Ribavirin)、贝前列素(Beraprost)、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)、流感酶(Fludase)、CAS号1422050-75-6的药物、JNJ-872、S-033188、流感疫苗(例如FluMist、Quadrivalent、Quadrivalent)或它们的组合。
另一方面,本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途,其中所述药物用于预防、缓解或治疗患者病毒感染性疾病。
在一些实施方案中,所述病毒感染为流感病毒感染。
在另外一些实施方案中,本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途,其中所述药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在另外一些实施方案中,本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途,其中所述药物用于抑制帽依赖性核酸内切酶(CEN)。
除非另作说明,本发明包含所有本发明化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体。
在一些实施方案中,所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括其盐的形式,该盐不一定是药学上可接受的盐,但是可以用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明化合物的异构体的中间体。
本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得,或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物;因此,本发明还包括其溶剂化的和未溶剂化的形式。
另一方面,本发明化合物可能会包含几个不对称中心或其通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发明还进一步包含外消旋混合物,部分外消旋混合物以及分离得到的对映体和非对映体。
本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在,本发明可以进一步包含本发明化合物的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的混合物,或者异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的部分混合物或者已分离开的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体。
另一方面,本发明涉及式I所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面,但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
除非另外指出,本发明所使用的技术和科学术语与本发明所属技术领域技术人员的常规理解具有相同的含义,除非另外指出,在本发明公开全部内容所引用的所有专利公开出版物通过引用方式将其整体并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突,本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此,本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如,“一组分”指一个或多个组分,即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象也是指灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中,所述受试对象是灵长类动物。在另外其他实施方案中,所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“受治疗者”和“患者”可交换地使用。术语“受治疗者”和“患者”指动物(例如,鸡、鹌鹑或火鸡等鸟类或哺乳动物),特别是包括非灵长类动物在内的“哺乳动物”(例如,牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如,猴子、黑猩猩和人类),更特别的是人类。在一个实施方案中,受治疗者为非人类动物,例如家畜(例如,马、牛、猪或羊)或宠物(例如,狗、猫、豚鼠或兔)。在另一些实施方案中,“患者”是指人类。
本发明化合物的所有立体异构形式,包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物,也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在,即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时,使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号,其中(–)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言,除了这些立体异构体互为镜像外,这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体,并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体,当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时,可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择,本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在,例如作为纯旋光异构体,或作为异构体混合物,如作为外消旋和非对应异构体混合物,这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备,或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键,取代基可能为E或Z构型;如果此化合物中含有二取代的环烷基,环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造,但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体,等等。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括,但并不限于,水,异丙醇,乙醇,甲醇,二甲亚砜,乙酸乙酯,乙酸,氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括,但并不限于,与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐,氢溴酸盐,磷酸盐,硫酸盐,高氯酸盐,和有机酸盐如乙酸盐,草酸盐,马来酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,琥珀酸盐,丙二酸盐,或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,重硫酸盐,硼酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊基丙酸盐,二葡萄糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,甲酸盐,反丁烯二酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡萄糖酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢碘酸盐,2-羟基-乙磺酸盐,乳糖醛酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,丙二酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,棕榈酸盐,扑酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,苦味酸盐,特戊酸盐,丙酸盐,硬脂酸盐,硫氰酸盐,对甲苯磺酸盐,十一酸盐,戊酸盐,等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属,碱土金属,铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠,锂,钾,钙,镁,等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵,季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子,如卤化物,氢氧化物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸化物,C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明所使用的术语“前药”,代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯,在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类,脂肪族(C1-24)酯类,酰氧基甲基酯类,碳酸酯,氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基,即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯,如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
本发明化合物的任何不对称原子(例如,碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在,例如(R)-、(S)-、(R,R)-、(S,S)-、(S,R)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中,各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50%对映体过量,至少60%对映体过量,至少70%对映体过量,至少80%对映体过量,至少90%对映体过量,至少95%对映体过量,或至少99%对映体过量。如果可能的话,具有不饱和双键的原子上的取代基可以以-(Z)-或-(E)-形式存在。
如本发明所描述的,本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代,如上面的通式化合物,或者像实施例里面特殊的例子,子类,和本发明所包含的一类化合物。应了解术语“任选取代的”和“未被取代或被……个取代基所取代”与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”,“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生,并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况,以及其中未发生该事件或状况的情况。一般而言,术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前,都表示所给结构中的一个或多个氢原子未被取代或被具体取代基所取代。除非其他方面表明,一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代,那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是,但并不限于F、Cl、Br、I、CN、N3、OH、NH2、NO2、氧代(=O)、C1-12烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-4亚烷基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基或(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基。
在本说明书的各部分,本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出,本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如,术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基,乙基,C3烷基,C4烷基,C5烷基和C6烷基;术语“5-10个原子组成的杂芳基”特别指独立公开的5个原子组成的杂芳基、6个原子组成的杂芳基、7个原子组成的杂芳基、8个原子组成的杂芳基、9个原子组成的杂芳基和10个原子组成的杂芳基。
本发明使用的术语“烷基”,表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链的一价碳氢化合物原子团。烷基基团的实例包含,但并不限于,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,正戊基,2-戊基,3-戊基,2-甲基-2-丁基,3-甲基-2-丁基,3-甲基-1-丁基,2-甲基-1-丁基,正己基,2-己基,3-己基,2-甲基-2-戊基,3-甲基-2-戊基,4-甲基-2-戊基,3-甲基-3-戊基,2-甲基-3-戊基,2,3-二甲基-2-丁基,3,3-二甲基-2-丁基,正庚基,正辛基等等,其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烷”,都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分,饱和的,含有3-6个环碳原子的单环、双环或三环体系。在一些实施方案中,环烷基是含3-6个环碳原子的环体系,例如C3-6环烷基;在一些实施方案中,环烷基是含5-6个环碳原子的环体系,例如C5-6环烷基;环烷基基团的实例包含,但并不限于,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,等等,且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”可以单独使用或作为“杂环基烷基”或“杂环基烷氧基”的一大部分,是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的,非芳香性的单环、双环或三环体系,其中至少一个环原子选自氮,硫和氧原子,其中,所述杂环基是非芳香性的,且不含任何的芳香环,且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用。术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连杂环环系。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。在一些实施方案中,杂环基为3-8个环原子组成的环体系;在另一些实施方案中,杂环基为3-6个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为5-7个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为5-8个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为6-8个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为5-6个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为4个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为5个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为6个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为7个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为8个环原子组成的环体系。
杂环基的实例包括,但不限于:环氧乙烷基,氮杂环丁基,氧杂环丁基,硫杂环丁基,吡咯烷基,2-吡咯啉基,3-吡咯啉基,吡唑啉基,吡唑烷基,咪唑啉基,咪唑烷基,四氢呋喃基,二氢呋喃基,四氢噻吩基,二氢噻吩基,1,3-二氧环戊基,二硫环戊基,四氢吡喃基,二氢吡喃基,2H-吡喃基,4H-吡喃基,四氢噻喃基,哌啶基,吗啉基,硫代吗啉基,哌嗪基,二噁烷基,二噻烷基,噻噁烷基,高哌嗪基,高哌啶基,氧杂环庚烷基,硫杂环庚烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(=O)-取代的实例包括,但不限于,2-氧代吡咯烷基,氧代-1,3-噻唑烷基,2-哌啶酮基,3,5-二氧代哌啶基,嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括,但不限于,环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。桥连杂环基基团包括,但不限于,2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基,等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳基烷基”或“芳基烷氧基”的一大部分,表示含有6-14个环原子,或6-12个环原子,或6-10个环原子的单环,双环,和三环的芳香性碳环体系,其中,至少一个环体系是芳香族的,每一个环包含3-7个环原子,且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用,如芳基可以包括苯基,萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分,表示含有5-16环原子,或含有5-14个环原子,或含有5-12个环原子,或含有5-10个环原子的单环、双环和三环的芳香性体系,或含有5-8个环原子,或含有5-7个环原子,或含有5-6个环原子的单环体系,其中,至少一个环体系是芳香族的,且至少一个环包含一个或多个杂原子,其中每一个环包含5-7个环原子,同时,所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时,所述的-CH2-基团可以任选地被-C(=O)-替代。除非另外说明,所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为CH中的C,或者NH中N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自O,S和N的杂原子的5-14个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自O,S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自O,S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自O,S和N的杂原子的5-8个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自O,S和N的杂原子的5-7个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自O,S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自O,S和N的杂原子的5个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自O,S和N的杂原子的6个原子组成的杂芳基。
另外一些实施例是,杂芳基包括以下的单环基团,但并不限于这些单环基团:2-呋喃基,3-呋喃基,N-咪唑基,2-咪唑基,4-咪唑基,5-咪唑基,3-异噁唑基,4-异噁唑基,5-异噁唑基,2-噁唑基,4-噁唑基,5-噁唑基,N-吡咯基,2-吡咯基,3-吡咯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-嘧啶基,4-嘧啶基,5-嘧啶基,哒嗪基(如3-哒嗪基),2-噻唑基,4-噻唑基,5-噻唑基,四唑基(如5H-四唑基,2H-四唑基),三唑基(如2-三唑基,5-三唑基,4H-1,2,4-三唑基,1H-1,2,4-三唑基,1,2,3-三唑基),2-噻吩基,3-噻吩基,吡唑基(如2-吡唑基和3-吡唑基),异噻唑基,1,2,3-噁二唑基,1,2,5-噁二唑基,1,2,4-噁二唑基,1,3,4-噁二唑基,1,2,3-硫代二唑基,1,3,4-硫代二唑基,1,2,5-硫代二唑基,吡嗪基,1,3,5-三嗪基;也包括以下的双或者三环基团,但绝不限于这些基团:吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、苯并咪唑基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,吲哚基(如2-吲哚基),嘌呤基,喹啉基(如2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉基),异喹啉基(如1-异喹啉基,3-异喹啉基或4-异喹啉基),吩噁噻基,二苯并咪唑基,二苯并呋喃基,二苯并噻吩基,所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
如本发明所述,术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂,分散介质,包衣衣料,表面活性剂,抗氧化剂,防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂),等渗剂,盐,药物稳定剂,粘合剂,赋形剂,分散剂,润滑剂,甜味剂,调味剂,着色剂,或其组合物,这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外,涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
术语本发明化合物的“有效量”指引起预期生物反应的量。在本发明中,预期生物反应是抑制流感病毒复制,减少流感病毒的量或减轻或改善流感病毒感染的严重程度、持续时间、进展或发作,防止流感病毒感染蔓延,防止流感病毒感染相关症状的复发、演变、发作或进展,或增强或提高使用的另一种抗流感感染疗法的预防或治疗作用。向受治疗者施用的化合物的确切量将取决于施用模式、感染的类型和严重程度和受治疗者的特征,例如健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当剂量。当与其它抗病毒剂联合施用时,例如与抗流感药物联合施用时,第二种试剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。已知经核准试剂的适合剂量并且技术人员可根据受治疗者的病状、治疗病状的类型和使用的本发明所述化合物的量进行调节。在未明确指出量的情况下,应采取有效量。例如,可按约0.01-100mg/体重/天的剂量范围向受治疗者施用本发明所述化合物做治疗性或预防性治疗。
本发明所使用的术语“治疗”指治疗性和预防性治疗。例如,治疗性治疗包括由于施用一种或多种疗法(例如,一种或多种治疗剂(例如本发明的化合物和组合物)减轻或改善流感病毒介导的病状的进展、严重程度和/或持续时间,或改善流感病毒介导的病状的一种或多种症状(特别地,一种或多种可辨症状)。在特定实施方案中,治疗性治疗包括改善流感病毒介导的病状的至少一个可测量物理参数。在其它实施方案中,治疗性治疗包括通过(例如)稳定可辨症状在物理上或通过(例如)稳定物理参数在生理上或二者抑制流感病毒介导的病状的进展。在其它实施方案中,治疗性治疗包括减轻或稳定流感病毒介导的感染。可在社区中使用抗病毒药物以治疗已经患流感的人以减少症状的严重程度并减少他们生病的天数。
在另外一些实施方案,本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药,但绝不限于该化合物:(具体化合物)
另一方面,本发明提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含有效量的本发明所述化合物。
在本发明的一些实施方案中,所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施方案中,本发明提供的药物组合物进一步包含第二种药物。
在另外一些实施方案中,所述第二种药物一种或多种抑制流感病毒感染复制的药物,选自神经氨酸酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼娜米韦、拉尼娜米韦辛酸酯、法匹拉韦、免疫调节剂、贝前列素、利巴韦林。
另一方面,本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途,其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染性疾病。
在一些实施方案中,所述病毒感染为流感病毒感染。
在另外一些实施方案中,本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途,其中所述药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在另外一些实施方案中,本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途,其中所述药物用于抑制帽依赖性核酸内切酶(CEN)。
在一些实施方案中,所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括这样的化合物的其他盐,该其他盐不一定是药学上可接受的盐,并且可以用作用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明的化合物的对映体的中间体。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成,例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括,例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中,该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜;特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括,例如,异丙胺、苄星青霉素、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言,该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应,或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地,在适当的情况中,需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
而且,本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得,或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物;因此,本发明意在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明的化合物的组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物,其包括式(I)、式(I-a)或(I-b)所示的化合物或其立体异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物,以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。在一些实施方案,所述药物组合物包含有效量的至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物。
药学上可接受的载体可能含有不会过度抑制化合物的生物活性的惰性成分。药学上可接受的载体应生物相容,例如无毒、非炎性、非免疫原性或一旦施用给患者无其它不良反应或副作用。可采用标准制药技术。
像本发明所描述的,本发明所述的药物组合物或药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂,像本发明所应用的,包括适合于特有的目标剂型的,任何溶剂、稀释剂、液体赋形剂、分散剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂,等等。除了与本发明的化合物不相容的常规载体媒介,例如会产生不良生物效应或与药学上可接受的组合物中的任何其他组分发生有害的相互作用,其他任何常规的载体媒介及它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如吐温80、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、凝胶、滑石、赋形剂(例如可可油和栓剂蜡)、油(例如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、褐藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它无毒相容性滑润剂(例如硫酸月桂酯钠和硬脂酸镁)以及根据配制人的判断着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药,可根据受治感染的严重程度经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如同通过粉剂、药膏或滴剂)、口腔作为口或喷鼻剂等向人或其它动物施用以上所述化合物和药学上可接受的组合物。
供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外,液体剂型可能含有本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外,口服组合物也可包括佐剂,例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。
可根据已知技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂,例如无菌可注射水或油悬浮剂。无菌可注射制剂也可能是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮剂或乳剂,例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中,可采用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外,按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此,可采用任何无味的不挥发性油,包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外,脂肪酸,例如十八烯酸,用于制备注射剂。
例如,可通过细菌保留过滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式,使用之前可溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的杀菌剂为可注射制剂灭菌。
为延长本发明所述化合物或组合物的作用,常常希望减缓化合物由皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。然后,化合物的吸收速率取决于其溶解速率,而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者,通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现延迟吸收经肠胃外施用的化合物。通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚羟基乙酸中形成化合物的微胶囊矩阵制成可注射的储存形式。根据化合物与聚合物之比和采用的特殊聚合物的性质,可控制化合物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微型乳剂中制备可注射的储存制剂。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中,活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或膨胀剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,b)粘合剂,例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,c)保湿剂,例如甘油,d)崩解剂,例如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶液阻滞剂,例如石蜡,f)吸收加速剂,例如季铵化合物,g)湿润剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂,例如高岭土和膨润土,和i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型也可包含缓冲剂。
也可使用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。可用包衣和壳,例如肠溶衣和制药领域众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质,以致任选地以延迟方式仅释放活性成分,或优选地,在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。
活性化合物也可呈现具有一种或多种上述赋形剂的微密封形式。可用包衣和壳,例如肠溶衣、控释包衣和制药领域中众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这种固体剂型中,活性化合物可能混有至少一种惰性稀释剂,例如蔗糖、乳糖或淀粉。一般地,这种剂型也可能包含除惰性稀释剂外的另外的物质,例如压片润滑剂和其它压片辅助剂,例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质,以致任选地以延迟方式仅释放活性成分,或优选地,在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明所述化合物的局部或经皮施用剂型包括药膏、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下,活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂。眼科制剂、耳滴剂和眼药水也被考虑到本发明的范围之内。另外,本发明考虑到具有提供控制化合物向身体递送的附加优点的皮肤贴片的用途。可通过将化合物溶解或分散于恰当介质中制成这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物通过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制速率。
也可经口、肠胃外,通过吸入喷剂经局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入药盒施用本发明所述的组合物。如本发明使用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。特别地,经口、腹膜内或静脉内施用组合物。
本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水或油悬浮液。这些悬浮液可跟进本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂制备。无菌可注射制剂也可能是于无毒的可经肠胃外接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,例如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中,可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外,按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此,可采用任何无味的不挥发性油,包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外,正如尤其呈聚氧乙烯化形式的天然药学上可接受的油,例如橄榄油或蓖麻油,脂肪酸例如十八烯酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂,例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)中常用的类似分散剂。其它常用表面活性剂,例如Tweens、Spans和在生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制的目的。
可以任何口服可接受的剂型,包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液,口服本发明所述药物组合物。在为供口服片剂的情况下,常用载体包括但不限于乳糖和淀粉。通常还加入润滑剂,例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服,有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服需要水悬浮液时,活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。若需要,还可加入某些甜味剂、增味剂或着色剂。
对于局部滴施而言,可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的适合药膏。适于局部滴施本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、凡士林油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者,可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
为了眼科使用,可用或不用防腐剂例如苯扎氯铵,将药物组合物配制为在等渗pH调节无菌盐水中的微粉化悬浮液,或特别是等渗pH调节无菌盐水中的溶液。或者,为了眼科使用,可将药物组合物配制为药膏,例如凡士林。
也可通过鼻用气化喷雾剂或吸入施用药物组合物。根据制药领域中众所周知的技术制备这种组合物并且采用苯甲醇和其它适合的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。
可将用于本发明的方法的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”指适合作为受治疗者的单位剂量的物理分立单位,每单位含有经计算产生预期疗效的预定量的活性物质,任选地与适合的药物载体结合。单位剂型可作单次日剂量或多次日剂量(例如,每日约1-4次或更多次)的其中一次。当使用多次日剂量时,对于每次剂量的单位剂型可相同或不同。
综上所述,本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途,其中所述药物用于抑制帽依赖性核酸内切酶(CEN)。本发明的化合物适合制成多种剂型的药物,可以广泛用于治疗季节性流感、禽流感、猪流感以及对达菲有耐药性的流感病毒突变株。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外,还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此,本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
本发明所述化合物的优点:与已有的同类化合物相比,本发明的化合物结构上有较大差异,不仅能很好的抑制流感病毒,还具有更低的细胞毒性,以及更优良的体内代理动力学性质和体内药效学性质。并且,本发明提供的化合物相对于已有的同类化合物而言,还具有更优良的成药性。
具体实施方式
为描述本发明,以下列出了实施例。但需要理解,本发明不限于这些实施例,只是提供实践本发明的方法。
在本说明书中,如果在化学名称和化学结构间存在任何差异,结构是占优的。
一般地,本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到,除非有进一步的说明,其中取代基的定义如式I所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
制备实施例
在以下制备实施例中,发明人以本发明的部分化合物为例,详细描述了本发明化合物的制备过程。
中间体的合成
取代-二苯并硫杂卓的合成:
1. 4-氯-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮(化合物1)
将化合物1a(1.34 g, 10 mmol)溶于DMF(20 mL)中,加入2-氯硫酚(1.44 g, 10 mmol)和碳酸钾(2.76 g, 20 mmol),在150℃油浴中加热搅拌4小时。冷却至室温,加入冰水200mL,用乙酸乙酯(100 mL×2)洗涤。水相用2N HCl溶液调节pH至7,再用2N HCl溶液调节pH为3~4。乙酸乙酯(70 mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水(100 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色固体。乙酸乙酯-石油醚重结晶,干燥后得白色固体化合物1b 2.14 g,产率:76.8%。
将化合物1b(500 mg, 1.79 mmol)和多聚磷酸(12 g)混合均匀,,在120℃油浴中加热3小时。冷却至室温,加入冰水100 mL,搅拌使粘稠物完全溶解,用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸钠溶液(50 mL×2)和饱和食盐水(50 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得白色固体化合物1(核磁确证结构) 280 mg,产率:60.0%。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.13 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.51-7.46 (m, 3 H), 7.35 (td, J = 7.5, 1.0Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2H).
2. 4-氯-8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮(化合物2)
将化合物2a(6.17g, 40 mmol)溶于DMF(30 mL)中,加入碳酸钾(16.58 g, 0.12 mol),在室温下搅拌45min。滴加入碘乙烷(4.8 mL,60 mmol),继续搅拌,反应过夜。加入乙酸乙酯150 mL和水150 mL,振摇均匀,分出有机层;水层用乙酸乙酯(75 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(150 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=50/1),得无色液体化合物2b 6.26g,产率:85.8%。
将化合物2b(1.82g, 10 mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中,加入水(15 mL),在室温下搅拌。依次滴加入溴素(513 μL,10 mmol)和30%双氧水(1mL),继续搅拌,反应24小时。加入二氯甲烷15 mL,振摇均匀,分出有机层;水层用二氯甲烷(15 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(30 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=40/1),得无色液体化合物2c 2.32g,产率:90.0%。
将化合物2c(2.32 g, 8.89 mmol)溶于DMF(20 mL)中,加入碳酸钾(2.46 g,17.77 mmol),滴加入2-氯苯硫酚(1.01 mL,8.89 mmol),在室温下搅拌45min。然后在60℃油浴中加热搅拌,反应过夜。冷却至室温,加入乙酸乙酯120 mL和水120 mL,振摇均匀,分出有机层;水层用乙酸乙酯(60 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(120 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=40/1),得无色液体化合物2d(核磁确证结构)1.94 g,产率:67.2%。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ7.98 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1 H), 7.39-7.37 (m, 1 H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.36 (q, J = 7.0Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
将化合物2d(552 mg, 1.7 mmol)溶于甲醇(3 mL)中,加入四氢呋喃(6 mL),滴加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠(703 mg, 17.56 mmol)溶解于水(6 mL)中配制所得),在室温下搅拌4小时。减压蒸去有机溶剂,用2N HCl溶液调节pH至7,再用2N HCl溶液调节pH为3~4。乙酸乙酯(15 mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水(20 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色固体化合物2e 430 mg,产率:85.3%。
将化合物2e(500 mg, 1.68 mmol)和多聚磷酸(12 g)混合均匀,,在120℃油浴中加热4小时。冷却至室温,加入冰水100 mL,搅拌使粘稠物完全溶解,用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸钠溶液(50 mL×2)和饱和食盐水(50 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得白色固体化合物2(核磁确证结构)300 mg,产率:63.9%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),7.23 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.04 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2 H).
3. 4-氯-7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮(化合物3)
将化合物3a(6.17g, 40 mmol)溶于DMF(30 mL)中,加入碳酸钾(16.58 g, 0.12 mol),在室温下搅拌45min。滴加入碘乙烷(4.8 mL,60 mmol),继续搅拌,反应过夜。加入乙酸乙酯150 mL和水150 mL,振摇均匀,分出有机层;水层用乙酸乙酯(75 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(150 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得无色液体化合物3b 6.65g,产率:91.2%。
将化合物3b(1.82g, 10 mmol)溶于1,2-二氯乙烷(25 mL)中。依次加入N-溴代丁二酰亚胺(1.96 g,11 mmol)和偶氮二异丁腈(164.2 mg,1mmol),在90℃油浴中加热搅拌6小时。冷却至室温,过滤,滤液减压蒸干。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得无色液体化合物3c 2.13g,产率:81.7%。
将化合物3c(2.32 g, 8.89 mmol)溶于DMF(20 mL)中,加入碳酸钾(2.46 g,17.77 mmol),滴加入2-氯苯硫酚(1.01 mL,8.89 mmol),在室温下搅拌45min。然后在60℃油浴中加热搅拌,反应过夜。冷却至室温,加入乙酸乙酯120 mL和水120 mL,振摇均匀,分出有机层;水层用乙酸乙酯(60 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(120 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=40/1),得无色液体化合物3d 1.94 g,产率:67.2%。
将化合物3d(1.32 g, 4.06 mmol)溶于甲醇(8 mL)中,加入四氢呋喃(16 mL),滴加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠(1.69 g, 42.27 mmol)溶解于水(16 mL)中配制所得),在室温下搅拌4小时。减压蒸去有机溶剂,用2N HCl溶液调节pH至7,再用2N HCl溶液调节pH为3~4。乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水(50 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色固体化合物3e 1.12 g,产率:92.9%。
将化合物3e(600 mg, 2.02 mmol)和多聚磷酸(18 g)混合均匀,,在120℃油浴中加热4小时。冷却至室温,加入冰水120 mL,搅拌使粘稠物完全溶解,用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸钠溶液(60 mL×2)和饱和食盐水(60 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得白色固体化合物3(核磁确证结构)305 mg,产率:54.1%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.08 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.32-7.28(m, 2 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H).
4. 4-氟-8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮(化合物4)
将化合物4a(2.08 g, 8.0 mmol)溶于DMF(20 mL)中,加入碳酸钾(2.36 g, 16.0mmol),滴加入2-氟苯硫酚(900 μL,4.2 mmol),在室温下搅拌45min。然后在60℃油浴中加热搅拌,反应过夜。冷却至室温,加入乙酸乙酯120 mL和水120 mL,振摇均匀,分出有机层;水层用乙酸乙酯(60 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(120 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=40/1),得无色液体化合物4b(核磁确证结构)1.34 g,产率:54.6.%。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.95 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1 H), 7.26-7.21 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H), 6.95-6.92 (m, 1 H), 6.84 (dd, J = 9.5,2.5 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz,3 H).
将化合物4b(1.34 g, 4.35 mmol)溶于甲醇(8 mL)中,加入四氢呋喃(16 mL),滴加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠(1.81 g, 45.2 mmol)溶解于水(16 mL)中配制所得),在室温下搅拌4小时。减压蒸去有机溶剂,用2N HCl溶液调节pH至7,再用2N HCl溶液调节pH为3~4。乙酸乙酯(20 mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水(30 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色固体化合物4c 1.10 g,产率:90.3%。
将化合物4c(600 mg, 2.14 mmol)和多聚磷酸(18 g)混合均匀,,在120℃油浴中加热4小时。冷却至室温,加入冰水100 mL,搅拌使粘稠物完全溶解,用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸钠溶液(50 mL×2)和饱和食盐水(50 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得白色固体化合物4(核磁确证结构)410 mg,产率:73.0%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1 H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.05 (td, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 6.95(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H).
5. 8-氯-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮(化合物5)
将化合物5a(3.42g, 20 mmol)溶于DMF(25 mL)中,加入碳酸钾(8.30 g, 60 mmol),在室温下搅拌30min。滴加入碘乙烷(2.4 mL,30 mmol),继续搅拌,反应过夜。加入乙酸乙酯100 mL和水100 mL,振摇均匀,分出有机层;水层用乙酸乙酯(50 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(100 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=40/1)。得无色液体化合物5b 3.32g,产率:83.4%。
将化合物5b(1.99g, 10 mmol)溶于二氯甲烷(25 mL)中,加入水(25 mL),在室温下搅拌。依次滴加入溴素(520 μL,10 mmol)和30%双氧水(1mL),继续搅拌,反应24小时。加入二氯甲烷25 mL,振摇均匀,分出有机层;水层用二氯甲烷(25 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(50 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=40/1)。得无色液体化合物5c 2.75g,产率:98.9%。
将化合物5c(1.56 g, 5.62 mmol)溶于DMF(12 mL)中,加入苯硫酚钠(817 mg,6.18 mmol)和碳酸钾(1.55 g, 11.24 mmol),室温下搅拌,反应过夜。加入乙酸乙酯50 mL和水50 mL,振摇均匀,分出有机层;水层用乙酸乙酯(25 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(50 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=40/1),得无色液体化合物5d(核磁确证结构)1.04 g,产率:60.3%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30-7.28 (m, 2 H),7.26-7.20 (m, 4 H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.34 (q, J =7.0 Hz, 2 H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
将化合物5d(1.16 g, 4.35 mmol)溶于甲醇(8 mL)中,加入四氢呋喃(16 mL),滴加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠(1.81 g, 45.2 mmol)溶解于水(16 mL)中配制所得),在室温下搅拌4小时。减压蒸去有机溶剂,用2N HCl溶液调节pH至7,再用2N HCl溶液调节pH为3~4。乙酸乙酯(20 mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水(30 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色固体化合物5e 0.99 g,产率:93.9%。
将5e(750 mg, 2.14 mmol)和多聚磷酸(22 g)混合均匀,,在120℃油浴中加热4小时。冷却至室温,加入冰水120 mL,搅拌使粘稠物完全溶解,用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸钠溶液(60 mL×2)和饱和食盐水(60 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得白色固体化合物5(核磁确证结构)450 mg,产率:64.2%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.22(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8. 0 Hz, 1 H), 7.38-7.27 (m, 4 H),7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2 H).
6. 8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮(化合物6)
将化合物6a(1.35 g, 5.17 mmol)溶于DMF(10 mL)中,加入苯硫酚钠(820 mg,6.20mmol)和碳酸钾(1.43 g, 10.34 mmol),室温下搅拌,反应过夜。加入乙酸乙酯60 mL和水60mL,振摇均匀,分出有机层;水层用乙酸乙酯(30 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(60mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=40/1),得无色液体化合物6b 1.13 g,产率:75.3%。
将化合物6b(1.13 g, 3.89 mmol)溶于甲醇(8 mL)中,加入四氢呋喃(16 mL),滴加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠(1.62 g, 40.44 mmol)溶解于水(16 mL)中配制所得),在室温下搅拌4小时。减压蒸去有机溶剂,用2N HCl溶液调节pH至7,再用2N HCl溶液调节pH为3~4。乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水(50 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色固体化合物6c 1.0 g,产率:97.9%。
将化合物6c(600 mg, 2.14 mmol)和多聚磷酸(18 g)混合均匀,,在120℃油浴中加热4小时。冷却至室温,加入冰水100 mL,搅拌使粘稠物完全溶解,用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸钠溶液(50 mL×2)和饱和食盐水(50 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得白色固体化合物6(核磁确证结构)462 mg,产率:82.7%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.24 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1 H), 7.40-7.34(m, 2 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.04 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J =9.0, 2.5 Hz, 1 H), 4.02 (s, 2 H).
7. 7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮(化合物7)
将化合物7a(1.01 g, 3.87 mmol)溶于DMF(6 mL)中,加入苯硫酚钠(614 mg,4.64mmol)和碳酸钾(1.07 g, 7.74 mmol),室温下搅拌,反应过夜。加入乙酸乙酯60 mL和水60mL,振摇均匀,分出有机层;水层用乙酸乙酯(30 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(60mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=40/1),得无色液体化合物7b 0.99 g,产率:88.1%。
将化合物7b(0.99 g, 3.41 mmol)溶于甲醇(8 mL)中,加入四氢呋喃(16 mL),滴加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠(1.42 g, 35.46 mmol)溶解于水(16 mL)中配制所得),在室温下搅拌4小时。减压蒸去有机溶剂,用2N HCl溶液调节pH至7,再用2N HCl溶液调节pH为3~4。乙酸乙酯(30 mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水(50 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色固体化合物7c 824 mg,产率:92.1%。
将化合物7c(600 mg, 2.14 mmol)和多聚磷酸(18 g)混合均匀,,在120℃油浴中加热4小时。冷却至室温,加入冰水100 mL,搅拌使粘稠物完全溶解,用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸钠溶液(60 mL×2)和饱和食盐水(60 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得白色固体化合物7(核磁确证结构)426 mg,产率:76.2%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.17 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.40-7.33 (m, 3 H), 7.32-7.28 (m, 2 H),7.24-7.20 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H).
8. 2-氟-7-三氟甲基-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮(化合物8)
将化合物8a(2.45g, 12 mmol)溶于DMF(20 mL)中,加入碳酸钾(4.98 g, 36 mmol),在室温下搅拌30min。滴加入碘甲烷(1.13 mL,18 mmol),继续搅拌,反应过夜。加入乙酸乙酯100 mL和水100 mL,振摇均匀,分出有机层;水层用乙酸乙酯(50 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(100 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1)。得无色液体化合物8b 2.32g,产率:88.6%。
将化合物8b(1.31 g, 6 mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15 mL)中。依次加入N-溴代丁二酰亚胺(1.17 g,6.6 mmol)和偶氮二异丁腈(98.5 mg,0.6 mmol),在90℃油浴中加热搅拌6小时。冷却至室温,过滤,滤液减压蒸干。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得无色液体化合物8c 1.70 g,产率:95.3%。
将化合物8c(1.70 g, 5.72 mmol)溶于DMF(15 mL)中,加入碳酸钾(1.58 g,11.44 mmol),滴加入4-氟苯硫酚(675 μL,6.29 mmol),在室温下搅拌45min。然后在60℃油浴中加热搅拌,反应过夜。冷却至室温,加入乙酸乙酯60 mL和水60 mL,振摇均匀,分出有机层;水层用乙酸乙酯(30 mL×2)抽提。合并有机相,饱和食盐水(60 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色液体。经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得无色液体化合物8d(核磁确证结构)1.87 g,产率:94.9%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 2 H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.87 (s, 3H).
将化合物8d(1.87 g, 5.43 mmol)溶于甲醇(11 mL)中,加入四氢呋喃(22 mL),滴加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠(2.26 g, 56.48 mmol)溶解于水(22 mL)中配制所得),在室温下搅拌4小时。减压蒸去有机溶剂,用2N HCl溶液调节pH至7,再用2N HCl溶液调节pH为3~4。乙酸乙酯(40 mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水(60 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得黄色油状物。在冰箱中放置一晚,得黄色固体化合物8e 1.53 g,产率:85.3%。
将化合物8e(750 mg, 2.27 mmol)和多聚磷酸(23 g)混合均匀,,在120℃油浴中加热5小时。冷却至室温,加入冰水120 mL,搅拌使粘稠物完全溶解,用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。合并有机相,依次用饱和碳酸氢钠溶液(60 mL×2)和饱和食盐水(60 mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=20/1),得白色固体化合物8(核磁确证结构)170 mg,产率:24.0%。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.90 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J =7.5 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1 H),7.16 (td, J = 8.0, 3.0 Hz, 1 H), 4.18 (s, 2 H).
9. 4,7-二氟二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物9)
在反应瓶中,依次加入化合物9a(1.0 g,6.49 mmol)、二氯甲烷(20 mL),搅拌溶解,加入水(20 mL),缓慢滴入溴素(1.04g,6.51 mmol),在室温搅拌过夜,加入二氯甲烷40mL,搅动、静置,收集有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得到白色固体化合物9b 1.36g,收率90%,粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中依次加入化合物9b(1.36g,5.84 mmol)、DMF(6 mL),搅拌溶解,加入2-氟-苯硫酚(898.5 mg,7.01 mmol),搅拌,加入无水碳酸钾(1.61g, 11.68 mmol),在室温下搅拌反应过夜,蒸去DMF,用MeOH提取产物,蒸去甲醇,将残留物溶于稀盐酸至pH = 3,用乙酸乙酯提取产物,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得白色固体化合物9c 1.5g,收率92%,粗产物直接用于下一步反应。ESI(-)MS显示m/z 279(M-1),分子量正确。
在反应液瓶中,依次加入化合物9c(1.5 g,5.35 mmol)、PPA(20 g, 204.1 mmol),在120 0C度搅拌反应3h,加入乙酸乙酯、水淬灭反应液,收集有机层,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱),得到类白色固体化合物9(核磁确证结构) 650mg,收率46%。1H NMR(CDCl3, 500MHz) δ7.96-7.98(m,1H), 7.17-7.33(m, 5H), 4.14 (s,2H)。
10. 8,9-二氟二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物10)
在反应瓶中,依次加入化合物10a(1.0 g,5.81 mmol)、二氯甲烷(20 mL),搅拌溶解,加入水(20 mL),缓慢滴入溴素(928.5mg,5.81 mmol),加入30%过氧化氢水溶液(658.7 mg,5.81 mmol)在室温搅拌过夜,加入二氯甲烷40mL,搅动、静置,收集有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得到白色固体化合物10b 1.22 g,收率90%,粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中,依次加入10b(1.22g,5.84 mmol)、DMF(7 mL),搅拌溶解,加入苯硫酚钠(926.4 mg,7.01 mmol),搅拌,加入无水碳酸钾(1.61g, 11.68 mmol),在室温下搅拌反应过夜,蒸去DMF,用MeOH提取产物,蒸去甲醇,将残留物溶于稀盐酸pH = 3,用乙酸乙酯提取产物,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得白色固体化合物10c 1.5g,收率92%, 粗产物直接用于下一步反应。ESI(-)MS显示m/z 279(M-1),分子量正确。
在反应瓶中,依次加入中间体2(1.5 g,5.35 mmol)、PPA(20 g, 204.1 mmol),在120 0C度搅拌反应1h,加入乙酸乙酯、水淬灭反应液,收集有机层,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱),得到类白色固体化合物10(核磁确证结构) 100 mg,收率8%。1H NMR(CDCl3, 500MHz)8.21-8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),7.36-7.40(m,2H), 7.29-7.31(m,1H),7.02-7.06(m, 1H), 4.00 (s,2H)。
11. 3,10-二氟二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物11)
在反应瓶中,依次加入11a(500 mg,3.24 mmol)、二氯甲烷(10 mL),搅拌溶解,加入水(10 mL),缓慢滴入溴素(517.8 mg,3.24 mmol),加入30%过氧化氢溶液(367.3 mg,3.24mmol)在室温搅拌过夜,加入二氯甲烷40mL,搅动、静置,收集有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得到白色固体化合物11b 670 mg,收率90%,粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中依次加入化合物11b(670 mg,5.84 mmol)、DMF(4 mL),搅拌溶解,加入3-氟-苯硫酚(898.5 mg,7.01 mmol),搅拌,加入无水碳酸钾(1.61g, 11.68 mmol),在室温下搅拌反应过夜,蒸去DMF,用MeOH提取产物,蒸去甲醇,将残留物溶于稀盐酸至pH = 3,用乙酸乙酯提取产物,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得白色固体化合物11c900mg,收率92%,粗产物直接用于下一步反应。ESI(-)MS显示m/z 279(M-1),分子量正确。
在反应液瓶中,依次加入化合物11c(900 mg,3.21 mmol)、PPA(20 g, 204.1mmol),在120 0C度搅拌反应6h,加入乙酸乙酯、水淬灭反应液,收集有机层,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱),得到类白色固体化合物11(核磁确证结构)250 mg,收率30%。1H NMR(CDCl3, 500MHz)8.10-8.13(m,1H),7.38-7.42(m,1H), 7.03-7.08(m,2H), 6.95-7.00(m, 2H), 4.04 (s,2H)。
12. 7-氯-2-氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物12)
在反应瓶中,依次加入化合物12a(1 g,5.86 mmol)、加入DMF(5 mL),搅拌溶解,加入无水碳酸钾(2.43 g,17,58 mmol),在室温下搅拌50min后,加入碘乙烷(1.37 g,8.79 mmol),在室温搅拌反应过夜,加入乙酸乙酯50mL、加入水(10 mL),摇动、静置、分层,收集有机层,用饱和食盐水洗涤,蒸去溶剂得无色液体化合物12b 550 mg,收率47%,粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中依次加入化合物12b(550 mg,2.77 mmol)、1,2-二氯乙烷(15 mL),搅拌溶解,依次加入N-溴代丁二酰亚胺(493.0 mg,2.77 mmol)、偶氮二丁腈(45.5 mg, 0.277mmol),加热回流2h,冷却反应液至室温,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(洗脱剂:石油醚)得到无色液体化合物12c 700 mg,收率72%。
在反应瓶中,依次加入化合物12c(700 mg,2.52 mmol)、DMF(5 mL),搅拌溶解,加入4-氟-苯硫酚(387.1 mg,3.02 mmol),在室温搅拌下加入无水碳酸钾(696.6 mg,5.04mmol),反应液在室温搅拌过夜,向反应液中加入水10mL,用甲基叔丁基醚50mL萃取,收集有机层,用饱和食盐水洗涤,蒸去溶剂得无色液体化合物12d 940 mg,粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中,依次加入化合物12d(940 mg,2.89 mmol)、MeOH(8 mL)、THF(16 mL),搅拌溶解,加入NaOH溶液(1.42 g NaOH溶于水16mL),在室温搅拌过夜,蒸去反应溶剂,加入1.2MHCl溶液 10 mL,用乙酸乙酯(40mL)萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得无色油状物化合物12e 900 mg,粗产物直接用于下一步反应。ESI(-)MS显示m/z 295(M-1),分子量正确。
在反应瓶中,依次加入化合物12e(900 mg,3.03 mmol)、PPA(20 g, 204.1 mmol),在120 0C度搅拌反应2h,加入乙酸乙酯、水淬灭反应液,收集有机层,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱),得到类白色固体化合物12(核磁确证结构) 350mg,收率50%。1H NMR(CDCl3, 500MHz)7.86-7.88(d,J=10.0Hz,1H),7.54-7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.42(d,J=7.5Hz,1H), 7.28-7.32(m,2H), 7.12-7.15(m, 1H), 4.24(s,2H)。
13. 7-氯-4-氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物13)
在反应瓶中,依次加入化合物13a(1 g,5.86 mmol)、DMF(5 mL),搅拌溶解,加入无水碳酸钾(2.43 g,17.58 mmol),在室温下搅拌50min后,加入碘乙烷(1.37 g,8.79 mmol),在室温搅拌反应过夜,蒸去DMF,残留物经过SiO2柱层析纯化(洗脱剂:石油醚)得到无色液体化合物13b 700mg,收率60%。
在反应瓶中依次加入化合物13b(700 mg,3.52 mmol)、1,2-二氯乙烷(15 mL),搅拌溶解,依次加入N-溴代丁二酰亚胺(626.5 mg,3.52 mmol)、偶氮二丁腈(57.8 mg, 0.352mmol),加热回流2h,冷却反应液至室温,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(洗脱剂:石油醚)得到化合物13c 900 mg,收率72%。
在反应瓶中,依次加入化合物13c(900 mg,3.24 mmol)、DMF(5 mL),搅拌溶解,加入2-氟-苯硫酚(498.6 mg,3.89 mmol),在室温搅拌下加入无水碳酸钾(895.6 mg,6.48mmol),反应液在室温搅拌过夜。向反应液中加入水10mL,用甲基叔丁基醚50mL萃取,收集有机层,用饱和食盐水洗涤,蒸去溶剂得无色油状物化合物13d(1.2g,粗品),粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中,依次加入化合物13d(1.2g,粗品)、MeOH(8 mL)、THF(16 mL),搅拌溶解,加入NaOH溶液(1.42 g NaOH溶于水16mL),在室温搅拌过夜,蒸去反应溶剂,加入1.2MHCl溶液 10 mL,用乙酸乙酯(40mL)萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得化合物13e 1.16 g,粗产物直接用于下一步反应。 ESI(-)MS显示m/z 295(M-1),分子量正确。
在反应液瓶中,依次加入化合物13e(1.16g,粗品)、PPA(20 g, 204.1 mmol),在120 0C度搅拌反应2h,加入乙酸乙酯、水淬灭反应液,收集有机层,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱),得到了白色固体化合物13(核磁确证结构 340 mg,收率38%。1H NMR(CDCl3, 500MHz)7.91-7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.35-7.36(d,J=7.5Hz,7.17-7.28(m, 3H), 4.26 (s,2H)。
14. 4-氯-10-甲基-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物14)
在反应瓶中,依次加入化合物14a(1 g,6.66 mmol)、DMF(8 mL),搅拌溶解,加入无水碳酸钾(2.76 g,19.98 mmol),在室温下搅拌50min后,加入碘乙烷(1.56 g,9.99 mmol),在室温搅拌反应过夜,加入乙酸乙酯50mL、水(10 mL),摇动、静置、分层,收集有机层,用饱和食盐水洗涤,蒸去溶剂得无色液体化合物14b 1.14g,收率96%,粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中依次加入化合物14b(1.14 g,6.40 mmol)、1,2-二氯乙烷(15 mL),搅拌溶解,依次加入N-溴代丁二酰亚胺(1.14 g,6.40 mmol)、偶氮二丁腈(105.1 mg, 0.64mmol),加热回流2h,冷却反应液至室温,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(洗脱剂:石油醚)得到无色液体化合物14c 420 mg,收率25%。
在反应瓶中,依次加入化合物14c(420 mg,1.63 mmol)、DMF(5 mL),搅拌溶解,加入2-氯-苯硫酚(283.4 mg,1.96 mmol),在室温搅拌下加入无水碳酸钾(450.6 mg,3.26mmol),反应液在室温搅拌过夜,向反应液中加入水10mL,用甲基叔丁基醚50mL萃取,收集有机层,用饱和食盐水洗涤,蒸去溶剂得化合物无色油状物14d 600 mg,粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中,依次加入化合物14d(600 mg,粗品)、MeOH(8 mL)、THF(16 mL),搅拌溶解,加入NaOH溶液(1.42 g NaOH溶于水16mL),在60-70 0C搅拌过夜,蒸去溶剂,加入1.2MHCl溶液 10 mL,用乙酸乙酯(40mL)萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得无色液体化合物14e 520 mg,粗产物直接用于下一步反应。 ESI(-)MS显示m/z 291(M-1),分子量正确。
在反应液瓶中,依次加入14e (520 mg,1.78 mmol)、PPA(20 g, 204.1 mmol),在120 0C度搅拌反应2h,加入乙酸乙酯、水淬灭反应液,收集有机层,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱),得到黄色固体化合物14(核磁确证结构)150 mg,收率31%。1H NMR(CDCl3, 500MHz)7.83-7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.32(m,1H),7.17-7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.13-7.15(m,1H),7.09-7.10(d,J=7.5Hz,1H),4.03(s,2H),2.24(s, 3H)。
15. 10-氯-4-氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物15)
在反应瓶中,依次加入化合物15a(1 g,5.86 mmol)、DMF(8mL),搅拌溶解,加入碳酸铯(3.82 g,11.72 mmol),在室温下搅拌50min后,加入碘乙烷(1.37 g,8.79 mmol),在室温搅拌反应过夜,蒸去DMF,残留物用MeOH2x50mL提取,蒸干得无色液体化合物15b 830 mg,收率71%,粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中依次加入化合物15b(830 mg,4.18 mmol)、1,2-二氯乙烷(15 mL),搅拌溶解,依次加入N-溴代丁二酰亚胺(744.0 mg,4.18 mmol)、偶氮二丁腈(68.6 mg, 0.418mmol),加热回流2h,冷却反应液至室温,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(洗脱剂:石油醚)得到无色液体化合物15c 600 mg,收率52%。
在反应瓶中,依次加入化合物15c(600 mg,2.16 mmol)、DMF(5 mL),搅拌溶解,加入2-氟-苯硫酚(332.0 mg,2.59 mmol),在室温搅拌下加入无水碳酸钾(597.1 mg,4.32mmol),反应液在室温搅拌过夜,向反应液中加入水10mL,用甲基叔丁基醚50mL萃取,收集有机层,用饱和食盐水洗涤,蒸去溶剂得化合物15d 1.0g(粗品),粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中,依次加入化合物15d(1.0g,粗品)、MeOH(8 mL)、THF(16 mL),搅拌溶解,加入NaOH溶液(1.42 g NaOH溶于水16mL),在50-60 0C搅拌过夜,蒸去反应溶剂,加入1.2MHCl溶液 10 mL,用乙酸乙酯(40mL)萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得化合物15e 700 mg,粗产物直接用于下一步反应。 ESI(-)MS显示m/z 295(M-1),分子量正确。
在反应液瓶中,依次加入化合物15e (700 mg,2.36 mmol)、PPA(20 g, 204.1mmol),在120 0C度搅拌反应2h,加入乙酸乙酯、水淬灭反应液,收集有机层,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱),得到类白色固体化合物15(核磁确证结构)150 mg,收率23%。1H NMR(CDCl3, 500MHz)7.72-7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.35-7.36(d,J=5.5Hz,1H),7.16-7.25(m,4H),4.05(s,2H)。
16. 2-氟-二苯并[b,e]硫杂卓-11(6H)-酮(化合物16)
在反应瓶中,依次加入化合物16a(1.0 g,7.34 mmol)、DMF(6 mL),搅拌溶解,加入碳酸铯(4.78 g,14.68 mmol),在室温下搅拌50min后,加入碘乙烷(1.72 g,11.01 mmol),在室温搅拌反应过夜,加入甲基叔丁基醚50mL、加入水(10 mL),摇动、静置、分层,收集有机层,用饱和食盐水洗涤,蒸去溶剂得无色液体化合物16b 1.0 g,收率83%,粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中依次加入化合物16b(1.0 g,6.09 mmol)、1,2-二氯乙烷(15 mL),搅拌溶解,依次加入N-溴代丁二酰亚胺(1.08 g,6.09 mmol)、偶氮二丁腈(100 mg, 0.609mmol),加热回流5h,冷却反应液至室温,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(洗脱剂:石油醚)得到无色液体化合物16c 800 mg,收率54%。
在反应瓶中,依次加入化合物16c(800 mg,3.29 mmol)、DMF(5 mL),搅拌溶解,加入2-氟-苯硫酚(506.3 mg,3.95 mmol),在室温搅拌下加入无水碳酸钾(909.4 mg,6.58mmol),反应液在室温搅拌过夜,向反应液中加入水10mL,用甲基叔丁基醚50mL萃取,收集有机层,用饱和食盐水洗涤,蒸去溶剂得无色液体化合物16d 1.0g(粗品),粗产物直接用于下一步反应。
在反应瓶中,依次加入化合物16d(1.0g,粗品)、MeOH(8 mL)、THF(16 mL),搅拌溶解,加入NaOH溶液(1.42 g NaOH溶于水16mL),在室温搅拌过夜,蒸去反应溶剂,加入1.2MHCl溶液 10 mL,用乙酸乙酯(40mL)萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂得白色固体化合物16e 900 mg,收率99%。 ESI(-)MS显示m/z 261(M-1),分子量正确。
在反应液瓶中,依次加入化合物16e(900 mg,3.43 mmol)、PPA(20 g, 204.1mmol),在120 0C度搅拌反应2h,加入乙酸乙酯、水淬灭反应液,收集有机层,蒸去溶剂,残留物经SiO2柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱),得到类白色固体化合物16(核磁确证结构)210 mg,收率 25%。1H NMR(CDCl3, 500MHz)7.93-7.96(d,J=10.5Hz,1H),7.64-7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.50(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.21-7.23(m,1H),7.10-7.13(m,1H),4.05(s,2H)。
取代-二苯并卓氯化物、取代二苯并硫杂卓氯化物的合成:
17. 5-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯(化合物17)
将化合物17a(1.13 g, 5 mmol)溶于甲醇(10 mL)中,在-5℃搅拌0.5小时,硼氢化钠(0.38 g, 10 mmol)分5次加入反应中,加完后继续在-5℃搅拌0.5小时,移至室温下搅拌3小时,加入水(40 mL),继续搅拌1小时,减压过滤,滤饼真空干燥,得白色固体17b (核磁确证结构)1.02 g,产率:89.5%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.26 -7.14 (m, 6H), 5.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 3.21 - 3.06 (m,2H), 2.36 - 2.23 (m, 1H)。
在反应瓶中,加入依次加入化合物17b(1.02g, 4.85mmol)、1MSOCl2-CH2Cl2溶液(10 mL),在室温下搅拌过夜,TLC显示反应完全,减压浓缩至干得墨绿色油状物化合物171.05 g,粗产物不经过纯化,直接用于下一步反应。
18. 11-氯-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓(化合物18)
将化合物18a(1.0 g, 4.42 mmol)溶于甲醇(10 mL)中,在-5℃搅拌0.5小时,硼氢化钠(0.33 g, 8.84 mmol)分5次加入反应中,加完后继续在-5℃搅拌0.5小时,移至室温下搅拌3小时,加入水(40 mL),继续搅拌1小时,减压过滤,滤饼真空干燥,得白色固体18b (核磁确证结构)0.96 g,产率:95.0%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1 H),7.46 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1 H), 7.29-7.22 (m, 3 H), 7.18-7.11 (m, 3 H), 6.15(d, J=1.5Hz,1 H), 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 13.6 Hz, 1 H),2.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H).
在反应瓶中,加入依次加入化合物18b(0.96 g, 4.20 mmol)、1MSOCl2-CH2Cl2溶液(10mL),在室温下搅拌过夜,TLC显示反应完全,减压浓缩至干得墨绿色油状物化合物18 1.03g,粗产物不经过纯化,直接用于下一步反应。
19. 11-氯-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓(化合物19)
将化合物19a(1.0 g, 3.81 mmol)溶于甲醇(10 mL)中,在-5℃搅拌0.5小时,硼氢化钠(0.29 g, 7.62 mmol)分5次加入反应中,加完后继续在-5℃搅拌0.5小时,移至室温下搅拌3小时,加入水(40 mL),继续搅拌1小时,减压过滤,滤饼真空干燥,得白色固体19b (核磁确证结构)0.92 g,产率:91.5%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)7.45-7.48 (m, 1H), 7.17-7.20(m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.10 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.68(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
在反应瓶中,加入依次加入化合物19b(0.92 g, 3.48 mmol)、1MSOCl2-CH2Cl2溶液(10mL),在室温下搅拌过夜,TLC显示反应完全,减压浓缩至干得墨绿色油状物化合物19 0.98g,粗产物不经过纯化,直接用于下一步反应。
实施例1
5-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-10-羟基-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]噌啉-9,11(2H,11aH)-二酮(化合物1h)合成:
将化合物1a(23.0 g, 99.9 mmol) , DMSO (230 mL) , 环己酮 (29.42 g, 299.72mmol, 31.06 mL, ) 和吡咯烷 (7.11 g, 99.9 mmol, 8.34 mL)一起加到反应瓶中,体系在40~50度搅拌12小时。TLC(乙酸乙酯: 甲醇 = 20 : 1, Rf(R1) = 0.8)点板监测化合物1反应完全。用200mL的DCM将反应液稀释,然后用1N稀盐酸(200mL)洗,分液,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL*2)和饱和NaCl水溶液(100mL*3)。有机相浓缩得到粗品,粗品通过柱层析分离纯化,LCMS 显示有目标m/z生成。得到化合物1b (13.0 g, 39.6 mmol, 39.6%yield,黄色油状物,核磁确证结构)。1H NMR: (400 MHz, CDCl3)7.75 - 7.68 (m, 1H),7.44 - 7.35 (m, 5H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 5.34 - 5.20 (m, 2H), 5.13 (d, J =11.2 Hz, 0.6H), 5.07 - 5.02 (m, 0.6H), 3.58 (d, J = 4.4 Hz, 0.6H), 3.22 (s,0.6H), 2.79 - 2.69 (m, 0.7H), 2.60 (d, J = 5.0 Hz, 0.3H), 2.51 - 2.21 (m,2.7H), 2.11 - 2.01 (m, 1.6H), 1.92 - 1.46 (m, 7H), 1.29 - 1.25 (m, 0.4H),1.20 (s, 2H)。
将化合物1b (5.00 g, 15.2 mmol), MeOH (75 mL), H2O (37 mL) 和2,2,2-trifluoroacetohydrazide (3.90 g, 30.5 mmol)一起加到反应瓶中,体系在40~50度搅拌5小时。LCMS显示有目标m/z生成。反应液用饱和NaCl水溶液(20 mL*2)洗,有机相浓缩得到粗品,粗品通过柱层析分离纯化,得到化合物1c (2.50 g, 7.71 mmol, 50.6% yield,黄色固体,核磁确证结构)。1H NMR: (400 MHz, CDCl3)7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.37 - 7.29(m, 5H), 6.47 - 6.39 (m, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 5.33 - 5.27 (m, 0.4H),5.08 (d, J = 11.6 Hz, 0.6H), 4.61 (d, J = 3.4 Hz, 0.6H), 4.48 (d, J = 2.6 Hz,0.4H), 2.79 - 2.51 (m, 1H), 2.44 - 1.15 (m, 9H)。
用25mL的甲醇将化合物1c (2.50 g, 7.71 mmol)溶到反应瓶中,在0~5度,往体系中加入NaBH4 (0.47 g, 12.42 mmol),体系在20~30 0C搅拌1小时。 LCMS 显示有目标m/z生成。在0~5 0C下往体系中加入2mL的水,然后在20~30 0C搅拌半小时,将反应液浓缩,过滤,滤饼旋干,得到化合物1d (1.70 g, 5.21 mmol, 67.6% yield,黄色固体,核磁确证结构)。1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6)7.51 - 7.31 (m, 6H), 6.44 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.20- 6.12 (m, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 1.3H), 5.19 (d, J = 10.8 Hz, 0.7H), 5.07 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 0.7H), 4.48 - 4.40 (m, 0.3H), 3.57 - 3.47(m, 0.2H), 3.17 - 3.00 (m, 0.8H), 1.84 (br s, 9H)。
将化合物 1d (3 g, 9.19 mmol), ACN (30 mL), Cs2CO3 (2.99 g, 9.19 mmol)和11-氯-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓 (5.20 g, 18.38 mmol)一起加到反应瓶中,体系在20~30度搅拌12小时。LCMS 显示有目标m/z生成。反应液浓缩得到粗品,粗品通过反相制备(column: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um; mobile phase: [water(0.225%FA)-ACN]; B%: 30%-70%, 25 min)分离纯化, 得到化合物1e (2 g, 3.49 mmol,38.00% yield,黄色固体,核磁确证结构),. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)7.36 - 7.30(br s,5H), 7.19-7.02 (m, 5H),6.83-6.77(m,2H),6.29(br s,1H), 5.86-5.82(d,J=16Hz,1H),5.76(s,1H),5.54-5.52(d,J=8Hz,1H),5.14-5.12(d,J=8Hz,2H),4.52(br s,1H),4.06-4.03(d,J=12Hz,1H), 2.98-2.92(m,1H),1.53-0.73(m,8H)。
用6mL的DCM将化合物1e (2 g, 3.49 mmol)溶到反应瓶中,在0~5度,往体系中加入DMP (1.48 g, 3.49 mmol) and NaHCO3 (293.40 mg, 3.49 mmol),体系在20~30 0C搅拌1小时。LCMS 显示有目标m/z生成。将反应液用饱和Na2S2O3 水溶液(10 mL*3)和饱和NaHCO3水溶液(10 mL*3)洗,用10mL的乙酸乙酯萃取,有机相浓缩得到粗品,将粗品通过柱层析分离纯化(石油醚: 乙酸乙酯 = 1 : 1, Rf (P1) = 0.60, Rf (P2) = 0.55),得到peak 1化合物1f (0.4 g, 700.96 umol, 20.07% yield,黄色固体,Rf = 0.60, 核磁确证结构)。1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6)7.46 - 7.11 (m,11H), 6.83(br s,2H),5.76(d,J=8Hz,1H),5.72(s,1H),5.44(d,J=12Hz,1H),5.24(s,2H),4.08(d,J=12Hz,1H),2.50-0.62(m,9H)。
化合物1f(100mg, 0.18 mmol)、硝酸铈铵(CAN)(296.0 mg,0.54 mmol)的CH3CN(4mL)、水(4 mL)溶液在80 0C搅拌过夜;LCMS显示反应完全;加入水(10mL),用乙酸乙酯(20mL*2)萃取,食盐水(10mL*2)洗涤,浓缩;残留物经过柱层析纯化,再经过制备液相进一步纯化得到类白色固体化合物1g (20.0 mg, 0.047mmol),收率20%)。1H NMR: (400 MHz,DMSO-d6)7.56 - 7.19 (m,11H), 6.88(br s,2H),5.79(d,J=8Hz,1H),5.81(s,1H),5.49(d,J=12Hz,1H),5.26(s,2H),1.96-0.68(m,8H)。
化合物1g(50 mg, 0.088 mmol)、LiCl(18.6 mg, 0.44 mmol)的DMSO(4 mL)、水(0.5 mL)溶液在140 0C搅拌2h;LCMS显示反应完全;加入水(10mL),用乙酸乙酯(20mL*2)萃取,食盐水(10mL*2)洗涤,浓缩;残留物经过柱层析纯化,再经过制备液相进一步纯化得到类白色固体化合物1h (13 mg, 0.027 mmol),收率31%,ESI-MS: m/z 479.1 (M+1)。
实施例2:化合物体外抗流感病毒活性筛选实验
在以下实施例中,发明人以本发明的部分化合物为例,做了使用细胞病变效应(CPE)的实验,检测了化合物对流感病毒A/WSN/33(H1N1)的抗病毒活性和对MDCK细胞的毒性。
下面简写词的使用贯穿本实施例
1. 试验材料
1.1 化合物
化合物用100% DMSO溶液配制成20mM母液。化合物测试8个浓度点,4倍梯度稀释,双复孔。起始测试浓度见表1。
1.2 细胞株
MDCK犬肾细胞购自ATCC。细胞在添加10%胎牛血清(Hyclone),2 mM L-谷氨酰胺(Gibco),1%非必需氨基酸(Gibco),100 U/ml青霉素和100 μg/ml链霉素(Hyclone)的EMEM培养液(Sigma)中培养。添加2 mM L-谷氨酰胺,1%非必需氨基酸,100 U/ml青霉素和100 μg/ml链霉素的OptiPRO SFM培养液(Gibco)用做试验培养液。
病毒株
流感病毒A/WSN/33(H1N1)株购自Virapur。
试剂
本项目所用主要试剂为细胞活力检测试剂盒CCK8(上海李记生物)
1.5 仪器
本项目所用主要仪器为酶标仪SpectraMax340PC384(Molecular Device)。
试验方法
CPE指病毒在宿主细胞内大量增殖,导致细胞病变甚至死亡的现象。通过检测细胞活力,CPE实验被广泛用于化合物对可引起细胞病变的病毒的抑制活性测定。本研究应用CPE实验检测化合物对流感病毒A/WSN/33(H1N1)的体外抑制活性。病毒实验方法总结见表2。
将MDCK细胞以每孔2,000个细胞的密度接入384孔细胞培养板中并于5% CO2、37℃培养箱中培养过夜。第二天分别加入化合物(8个浓度点,4倍梯度稀释,双复孔)和病毒(MOI =0.04)。细胞培养液中的DMSO和胰酶的终浓度分别为0.5%和2.5 μg/ml。细胞在37℃、5% CO2条件下继续培养5天至病毒对照孔(细胞感染病毒,无化合物处理)内细胞病变率达到80-95%。细胞毒性实验与抗病毒实验同时进行测试,实验条件一致,但无病毒感染。
使用细胞活力检测试剂CCK8检测细胞活力。化合物的抗病毒活性和细胞毒性分别由化合物对病毒引起的细胞病变效应的抑制率(%)和细胞活率(%)表示。计算公式如下:
注:样品孔:化合物处理孔;
病毒对照孔:细胞感染病毒,无化合物处理;
细胞对照孔:细胞,无化合物处理或病毒感染;
培养液对照孔:只有培养液,不含细胞、病毒或化合物。
使用GraphPad Prism(version 5)软件对化合物的抑制率和细胞活率进行非线性拟合分析,得到化合物的EC50和CC50值。
结果
化合物抗流感病毒A/WSN/33(H1N1)活性和对MDCK细胞毒性总结于表3。
由表1和2可知,实验结果显示化合物1对流感病毒A/WSN/33(H1N1)具有优良的抑制活性。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体;
式I
其中,R1:为H或、-C(=O)Y1、-C(=O)-O-Y1、-(CH2)-O-(C=O)-Y1、-(CH2)-O-(C=O)-O-Y1、-(CHCH3)-O-(C=O)-Y1以及-(CHCH3)-O-(C=O)-O-Y1;
Y1为任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、单取代的氨基基团、二取代的氨基以及-C(R*)2NHR**;并且每个R*和R**独立地为氢或任选取代的C1-6烷基;
R2和R3:可以独立为H、D、C1-6烷基、-C(O)- C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**;R2和R3可以连接成环,形成任选取代的环烷基,任选取代的杂环基和任选取代的环烯基;R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基;q为0-6;
R4为下式所示结构
R6和 R7为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基;其中取代基为独立的C1-6烷基、-C(O)- C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**;R*和R**独立为H、D和任意取代的C1-6烷基,q为0-6;
R6和 R7可以连接形成如下所示的结构:
其中n和 m可以独立为 0-3,Q为CR*R**、 NR*、O、S、SO、SO2;R*和R**独立为H、D和任意取代的C1-6烷基;
R5是任选取代的环烷基,任选取代的杂环基和任选取代的环烯基,例如6元环,环可以是碳环,或者含O、N杂环。
2.根据通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体,
其中,
R1:为H;
R2和R3: 可以独立为H、D、C1-6烷基、-C(O)- C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*;R2和R3可以形成任选取代的环烷基,任选取代的杂环基和任选取代的环烯基,R*独立为H、D 和任意取代的C1-6烷基;
R4为下式所示结构
R6和 R7为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基,可以连接形成如下所示的结构:
其中n 和 m 可以独立为 0-3,Q为CR*R**、 NR*、O、S、SO、SO2;R*和R** 独立为H 、D和任意取代的C1-6烷基;
R5是任选取代的环烷基,任选取代的杂环基和任选取代的环烯基,例如6元环,环可以是碳环,或者含O、N杂环。
6.一种药物组合物,所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的化合物,及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体,药物组合物,和以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
7.一种用于预防、缓解或治疗病毒感染的方法,所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体,药物组合物。
8.一种用于预防、缓解或治疗流感病毒感染的方法,所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体,药物组合物。
9.一种组合药物预防、缓解或治疗流感病毒感染的方法,其中一种药物为权利要求1-5中任一项所述的化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体;其它药物为一种或多种抑制流感病毒感染复制的药物,选自神经氨酸酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、免疫调节剂;例如扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼娜米韦、拉尼娜米韦辛酸酯、法匹拉韦、贝前列素、利巴韦林。
10.权利要求1-5中任一项所述的化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体在制造治疗和/或预防、缓解或治疗流感病毒感染的药物中的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010792344.6A CN114057731A (zh) | 2020-08-09 | 2020-08-09 | 一种哒嗪酮衍生物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010792344.6A CN114057731A (zh) | 2020-08-09 | 2020-08-09 | 一种哒嗪酮衍生物及其用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114057731A true CN114057731A (zh) | 2022-02-18 |
Family
ID=80232905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010792344.6A Withdrawn CN114057731A (zh) | 2020-08-09 | 2020-08-09 | 一种哒嗪酮衍生物及其用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114057731A (zh) |
-
2020
- 2020-08-09 CN CN202010792344.6A patent/CN114057731A/zh not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109721615B (zh) | 流感病毒复制抑制剂及其用途 | |
CN109641868B (zh) | 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途 | |
JP6261631B2 (ja) | ヘテロアリール化合物及びその使用方法 | |
WO2013184985A1 (en) | Inhibitors of influenza viruses replication | |
KR20130128436A (ko) | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 | |
WO2012083117A1 (en) | Inhibitors of influenza viruses replication | |
CN112174955B (zh) | 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸胺衍生物及其用途 | |
WO2018202155A1 (zh) | 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 | |
CN112789277B (zh) | 胍类衍生物及其用途 | |
CA3052353A1 (en) | Piperazine derivatives for influenza virus inhibition | |
WO2020078401A1 (en) | Influenza virus replication inhibitor and uses thereof | |
TW202019910A (zh) | 組蛋白去乙醯酶雙環抑制劑 | |
CN110446711B (zh) | 流感病毒复制抑制剂及其用途 | |
CN113614085B (zh) | 流感病毒复制抑制剂及其用途 | |
CN112898312B (zh) | 一种稠合多环吡啶酮衍生物及其用途 | |
CN113748104A (zh) | 抑制ssao/vap-1的异喹啉酮类化合物及其用途 | |
CN113880831A (zh) | 一种吡嗪二酮衍生物及其用途 | |
CN114057731A (zh) | 一种哒嗪酮衍生物及其用途 | |
CN112174956B (zh) | 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸酯衍生物及其用途 | |
CN114057730A (zh) | 一种哒嗪酮衍生物及其用途 | |
CN113880832A (zh) | 一种哒嗪酮衍生物及其用途 | |
CN114276344A (zh) | 一种哒嗪酮衍生物及其用途 | |
CN113416198A (zh) | 一种稠合多环吡啶酮衍生物及其用途 | |
CN114835702A (zh) | 一种吡嗪二酮衍生物及其用途 | |
CN114014857A (zh) | 一种稠合多环吡啶酮衍生物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20220218 |
|
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |