CN114835702A - 一种吡嗪二酮衍生物及其用途 - Google Patents

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CN114835702A CN202110131923.0A CN202110131923A CN114835702A CN 114835702 A CN114835702 A CN 114835702A CN 202110131923 A CN202110131923 A CN 202110131923A CN 114835702 A CN114835702 A CN 114835702A
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林寨伟
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崔柏成
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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种吡嗪二酮衍生物及用途，其化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，更具体地说，本发明所述的化合物可以作为具有CEN抑制作用的抗流感药物。

Description

一种吡嗪二酮衍生物及其用途
发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种吡嗪二酮衍生物及其用途。更具体地说，本发明所述的化合物可 以作为具有CEN抑制作用的抗流感药物。
背景技术
流行性感冒是流感病毒引起的具有高度传染性的呼吸道疾病，其中甲型流感病毒宿主范围最广，既可 以感染禽类也可以感染哺乳类，极易造成世界范围内大流行。流感病毒仅在近百年内就发生了4次流感大 爆发(1918年，1957年，1968年，2009年)。其中，1918年爆发的“西班牙流感”(H1N1)直接导致约5000 万人死亡，是人类历史上死亡人数最多的流感大爆发。而最近一次在2009年爆发的“墨西哥流感” (A/2009/H1N1)迅速蔓延至全球214个国家，仅在爆发的12个月间就导致约20万人死亡。因此，对于流感 病毒感染的预防和早期治疗，研制新型广谱抗流感病毒药物显得非常重要。通常，这些新菌株由现有流感 病毒从其他动物物种向人类传播引起。
流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，属于流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP) 和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒主要分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。 三型病毒具有相似的生化和生物学特征。病毒颗粒直径为80-120nm，并且通常近似球体，但可能出现丝状 形式。病毒由三层构成，内层为病毒核衣壳，含核蛋白(NP)、P蛋白和RNA。NP是可溶性抗原(S抗原)， 具有型特异性，抗原性稳定。P蛋白(P1、P2、P3)可能是RNA转录和复制所需的多聚酶。中层为病毒囊膜， 由一层类脂体和一层膜蛋白(MP)构成，MP抗原性稳定，也具有型特异性。外层为两种不同糖蛋白构成的辐 射状突起，即血凝素(hemagglutinin,H)和神经氨酸酶(neuraminidase,N)。H能引起红细胞凝集，是病毒吸咐于 敏感细胞表面的工具，N则能水解粘液蛋白，水解细胞表面受体特异性糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，是 病毒复制完成后脱离细胞表面的工具。H和N均有变异特性，故只有株特异的抗原性，其抗体具有保护作 用。
对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸；相反，基因组含有7个或8个片段的负 义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质：血凝素(H)、神经氨酸酶(N)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、 NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。H和N是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细 胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放子 代病毒。因此，这些蛋白质已成为抗病毒药物的目标。而且，这些蛋白质是可产生的抗体的抗原。根据对H 和N的抗体反应将A型流感病毒分为亚型，形成例如H5N1中H和N区别的基础。
由于流感病毒基因组很小，其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译系统。因此，流感病毒的信使 RNA(mRNA)需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的5′帽状(CAP)结构和3′-poly(A)尾结构。其中，5′帽状结构是通过流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基的内切酶活性从宿主细胞前体mRNA的5′端 剪切“抢来的”。这种被称为“CAP-snatching”的方式，夺取宿主mRNA的CAP帽状结构用于病毒自身 mRNA转录，是流感病毒转录起始所必须的。
正因为“CAP-snatching”是流感病毒复制周期中的关键环节，又由于宿主细胞中不存在类似的机制和 相应的蛋白酶，因此针对“CAP-snatching”内切酶的抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程，同时对 宿主细胞不造成影响，即具有帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制作用。于是，这一机理成为潜在的抗流感药物 靶点。
目前现有的预防和治疗流感病毒感染的手段主要为接种流感疫苗和使用抗流感病毒药物。接种流感疫 苗是主要的预防性方法，具有高效性，但是它具有较大的不足之处是必须每年注射一次，且对免疫力低下 和具有高危病情的成人以及幼儿的效力较低。此外，如果预测的流感疫苗种类不正确，将使疫苗的效力降 低至25％。因此，抗流感病毒药物是治疗流感的一线方案。
至今为止，FDA批准用于临床使用的抗流感病毒药物大体分为两类：1)M2离子通道阻断剂，包括金刚 烷胺和金刚乙胺；2)神经氨酸酶抑制剂，主要有奥司他韦和扎那米韦以及有数个国家已经批准的帕拉米韦和 拉尼米韦。此外，目前仅在日本批准上市的抗流感药物有RNA抑制剂法匹拉韦及Xofluza。由于目前流行 的流感病毒均对金刚烷胺类药物耐药(病毒NS基因出现S31N突变)，金刚烷胺类药物已不再是WHO推荐 的预防和治疗流感的首选药物。神经氨酸酶抑制剂类药物是流感患者抗病毒治疗的主要选择，然而，研究 人员已陆续发现了对奥司他韦产生抗性的H1N1、H5N1、H3N2和B型耐药株，表明其耐药情况仍值得我们重点关注。
因此，研究发展新型机制例如具有CEN抑制作用的抗流感药物对科学家来说仍然是非常紧迫的。文献 1-5报道了氟他胺(flutimide)和2,4-二氧代丁酸衍生物作为CEN抑制剂的结构和构效关系。 CN201080036154公布了3－羟基－4－吡啶酮衍生物作为CEN抑制剂的合成，抗病毒作用、特别是抑制流 感病毒的増殖的生物活性。CN201680027747公开了氮杂-吡啶酮化合物作为CEN抑制的合成和缓解和/或治 疗疾病和/或病症包括流感病毒感染的方法。WO2017072341A1公布了嘧啶酮衍生物作为CEN抑制剂在抗 病毒领域的应用。上述三个专利所公布的化合物系列都具有一个共同的2-哌嗪酮结构，而本专利发明了新 型的5-六氢哒嗪酮衍生物，它们的合成以及作为具有CEN抑制作用的抗流感药物的用途。
参考文献：
1.Tetrahedron Lett 1995，36(12)，2005；
2.Tetrahedron Lett 1995，36(12)，2009。
3.Antimicrobial Agents And Chemotherapy，Dec.1994，p.2827－2837
4.Antimicrobial Agents And Chemotherapy，May 1996，p.1304－1307
5.J.Med.Chem.2003，46，1153－1164.
发明内容
本发明提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，更具体地说，本发明提供了一类具有CEN抑制作用的新的式I通式化合物，该类化合物及其组合物可以制备用于预防、处理、治疗或减轻患者 病毒感染疾病的药物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合 物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，
Figure BDA0002925672400000031
其中，R1：为H、磷酸酯基、或-C(＝O)Y1、-C(＝O)-O-Y1、-(CH2)-O-(C＝O)-Y1、-(CH2)-O-(C＝O)-O-Y1、 -(CHCH3)-O-(C＝O)-Y1以及-(CHCH3)-O-(C＝O)-O-Y1；
Y1为任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂 环基、单取代的氨基基团、二取代的氨基以及-C(RX)2NHRXX；并且每个RX和RXX独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；
R2和R3:可以独立为H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COORX、-ORX、 -(CH2)qNRXRXX,-C(O)-NRXRXX；R2和R3可以连接成环，形成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基和任选取代 的环烯基；RX和RXX独立为H和任意取代的C1-6烷基；q为0-6；
R4或R6为如下所示的结构
Figure BDA0002925672400000032
R7和R8为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基；其中取代基为独立的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、 卤素、-CF3、-CN、-COORX、-ORX、-(CH2)qNRXRXX,-C(O)-NRXRXX；RX和RXX独立为H和任意取代的C1-6烷基， q为0-6；
R7和R8可以连接形成如下所示的结构：
Figure BDA0002925672400000033
其中n和m可以独立为0-3，Q为CRXRXX、NRX、O、S、SO、SO2；RX和RXX独立为H和任意取代的C1-6烷基；
R5:为H、或选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-8环烷基、 任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基；其中取代基可以是独立的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6环烷基、杂 环基、芳基、杂芳基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COORX、-ORX、-(CH2)qNRXRXX,-C(O)-NRXRXX， 其中RX和RXX独立为H和任意取代的C1-6烷基，q为0-6；
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明所述化合物，其为通式I 所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体 异构体，
Figure BDA0002925672400000041
其中，
R1：为H；
R2和R3:可以独立为H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COORX、-ORX；R2和R3可以 形成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基和任选取代的环烯基，RX独立为H和任意取代的C1-6烷基；
R4或R6为如下所示的结构
Figure BDA0002925672400000042
R7和R8为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，可以连接形成如下所示的结构：
Figure BDA0002925672400000043
其中n和m可以独立为0-3，Q为CRXRXX、NRX、O、S、SO、SO2；RX和RXX独立为H和任意取代的 C1-6烷基；
R5:为H、或选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-8环烷基； 或者R5和R6可以形成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基；其中取代基可以是独立的C1-6烷基、C1-6烯基、 C1-6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COORX、-ORX，RX独立为H和 任意取代的C1-6烷基；
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明所述化合物，其为通式I 所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体 异构体，
Figure BDA0002925672400000044
其中，R1：为H；
R2和R3:可以独立为H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN；
R4或R6为如下所示的结构
Figure BDA0002925672400000051
R7和R8为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，可以连接形成如下所示的结构：
Figure BDA0002925672400000052
其中n和m可以独立为0-3，Q为O、S、SO、SO2；
R5:为H、或任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-8环烷基； 其中取代基可以是独立的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6环烷基、C1-3烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)- C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN；
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明所述化合物，其为通 式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立 体异构体，
Figure BDA0002925672400000053
其中，R1：为H；
R2和R3:可以独立为C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN；
R4或R6为如下所示的结构
Figure BDA0002925672400000054
R7和R8为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，可以连接形成如下所示的结构：
Figure BDA0002925672400000055
其中n和m可以独立为0-3，Q为O、S；
R5:为H、或选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-8环烷 基；其中取代基可以是独立的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6环烷基、C1-3烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)- C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN；
本发明所述的化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变 异构物、立体异构体。本发明所述的化合物优选于以下化合物：
Figure BDA0002925672400000061
Figure BDA0002925672400000071
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它 们的组合。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。
在另外一些实施方案中，所述其他治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
在另外一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
在另外一些实施方案中，本发明所述的药物组合物可以包括一种或多种抑制流感病毒感染复制的药物， 选自神经氨酸酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、免疫调节剂。
在另外一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所涉及的其他治疗剂是金刚胺(Amantadine)、金 刚乙胺(Rimantadine)、奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)、拉尼娜米韦 (Laninamivir)、拉尼娜米韦辛酸酯(Laninamivir Octanoate)、法匹拉韦(Favipiravir)、阿比多尔(Arbidol)、利巴 韦林(Ribavirin)、贝前列素(Beraprost)、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)、流感酶(Fludase)、CAS号1422050-75-6 的药物、JNJ-872、S-033188、流感疫苗(FluMist、Quadrivalent、Quadrivalent)或它们的组合。
另一方面，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、 缓解或治疗患者病毒感染性疾病。
在一些实施方案中，所述病毒感染为流感病毒感染。
在另外一些实施方案中，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述 药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在另外一些实施方案中，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述 药物用于抑制帽依赖性核酸内切酶(CEN)。
除非另作说明，本发明包含所有本发明化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、 前药、共晶体、互变异构物、立体异构体。
在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须 与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括其盐的形式，该盐不一定是药学上可接受的盐，但是可以用于制备和/或提纯本 发明的化合物和/或用于分离本发明化合物的异构体的中间体。
本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合 物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明还包括其溶剂化的和未溶 剂化的形式。
另一方面，本发明化合物可能会包含几个不对称中心或其通常所描述的外消旋体混合物的形式。本发 明还进一步包含外消旋混合物，部分外消旋混合物以及分离得到的对映体和非对映体。
本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物 的形式存在，本发明可以进一步包含本发明化合物的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的混 合物，或者异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体的部分混合物或者已分离开的异构体、旋转异 构体、阻转异构体、互变异构体。
另一方面，本发明涉及式I所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在 下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
除非另外指出，本发明所使用的技术和科学术语与本发明所属技术领域技术人员的常规理解具有相同 的含义，除非另外指出，在本发明公开全部内容所引用的所有专利公开出版物通过引用方式将其整体并入 本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括 “至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠 词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采 用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象也是指灵长类动 物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对 象是灵长类动物。在另外其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“受治疗者”和“患者”可交换地使用。术语“受治疗者”和“患者”指动物(例 如，鸡、鹌鹑或火鸡等鸟类或哺乳动物)，特别是包括非灵长类动物在内的“哺乳动物”(例如，牛、猪、马、 羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)，更特别的是人类。在一 个实施方案中，受治疗者为非人类动物，例如家畜(例如，马、牛、猪或羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或 兔)。在另一些实施方案中，“患者”是指人类。
本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer) 及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它 们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S 来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合 物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可 称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为 外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混 合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例 如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对应异构体混合物，这取决于不对称碳原 子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化 合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可 能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异 构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体， 等等。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的 溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合 物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的无毒 的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐， 高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通 过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸 盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸 盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐， 甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐， 棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰 酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产 物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进 一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸 化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药 物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现 有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类 和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他 的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-、 (R,R)-、(S,S)-、(S,R)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有 至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对 映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取 代基可以以-(Z)-或-(E)-形式存在。
如本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物， 或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解术语“任选取代的”和“未 被取代或被……个取代基所取代”与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选 的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情 况，以及其中未发生该事件或状况的情况。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前， 都表示所给结构中的一个或多个氢原子未被取代或被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的 取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的 一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但 并不限于F、Cl、Br、I、CN、N3、OH、NH2、NO2、氧代(＝O)、C1-12烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、 C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-4亚烷基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚 烷基、5-16个原子组成的杂芳基或(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括 这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基， 乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基；术语“5-10个原子组成的杂芳基”特别指独立公开的5个原 子组成的杂芳基、6个原子组成的杂芳基、7个原子组成的杂芳基、8个原子组成的杂芳基、9个原子组成 的杂芳基和10个原子组成的杂芳基。
本发明使用的术语“烷基”，表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链的一价碳氢化合物原子团。烷基基 团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基， 2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基， 2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二 甲基-2-丁基，正庚基，正辛基等等，其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述 的取代基所取代。
本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烷”，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含有3-6个环碳原子的单环、 双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基是含3-6个环碳原子的环体系，例如C3-6环烷基；在一些实施 方案中，环烷基是含5-6个环碳原子的环体系，例如C5-6环烷基；环烷基基团的实例包含，但并不限于，环 丙基，环丁基，环戊基，环己基，等等，且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所 描述的取代基所取代。
术语“杂环基”可以单独使用或作为“杂环基烷基”或“杂环基烷氧基”的一大部分，是指包含3-12 个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮，硫和 氧原子，其中，所述杂环基是非芳香性的，且不含任何的芳香环，且此环体系有一个或多个连接点与分子 的其余部分相连。术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用。术语“杂环基”包括单环、双环或多环 稠合、螺式或桥连杂环环系。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。在一些 实施方案中，杂环基为3-8个环原子组成的环体系；在另一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的环 体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为 5-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6-8个环原子组成的环体系；在其他一些实 施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的环体 系；在其他一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6个 环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案 中，杂环基为8个环原子组成的环体系。
杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2- 吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩 基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢 噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基， 氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷 基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括， 但不限于，环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。桥连杂环基基团包括，但不限于，2-氧杂二环[2.2.2]辛基、 1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明 所描述的取代基所取代。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳基烷基”或“芳基烷氧基”的一大部分，表示含有6-14个环原 子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环，和三环的芳香性碳环体系，其中，至少一个环体系 是芳香族的，每一个环包含3-7个环原子，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可 以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用，如芳基可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地 未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-16 环原子，或含有5-14个环原子，或含有5-12个环原子，或含有5-10个环原子的单环、双环和三环的芳香 性体系，或含有5-8个环原子，或含有5-7个环原子，或含有5-6个环原子的单环体系，其中，至少一个环 体系是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个环原子，同时，所述杂芳 基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选 地被-C(＝O)-替代。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为CH中的C，或者NH中N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳 族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的 5-14个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂 原子的5-12个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和 N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O， S和N的杂原子的5-8个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自 O，S和N的杂原子的5-7个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立 选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4 个独立选自O，S和N的杂原子的5个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3 或4个独立选自O，S和N的杂原子的6个原子组成的杂芳基。
另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基，3-呋喃基，N- 咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5- 噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基， 哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2- 三唑基，5-三唑基，4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2- 吡唑基和3-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3- 硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双或者三环基团， 但绝不限于这些基团：吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、苯并咪唑基，苯并呋喃 基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如 1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，吩噁噻基，二苯并咪唑基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，所述 杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本申请描述基团的结构式中所使用的“
Figure BDA0002925672400000121
”是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、 基团进行连接。
如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗 氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂， 甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的。除了任意常规载 体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
术语本发明化合物的“有效量”指引起预期生物反应的量。在本发明中，预期生物反应是抑制流感病 毒复制，减少流感病毒的量或减轻或改善流感病毒感染的严重程度、持续时间、进展或发作，防止流感病 毒感染蔓延，防止流感病毒感染相关症状的复发、演变、发作或进展，或增强或提高使用的另一种抗流感 感染疗法的预防或治疗作用。向受治疗者施用的化合物的确切量将取决于施用模式、感染的类型和严重程 度和受治疗者的特征，例如健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些和 其它因素确定适当剂量。当与其它抗病毒剂联合施用时，例如与抗流感药物联合施用时，第二种试剂的“有 效量”将取决于所用药物的类型。已知经核准试剂的适合剂量并且技术人员可根据受治疗者的病状、治疗 病状的类型和使用的本发明所述化合物的量进行调节。在未明确指出量的情况下，应采取有效量。例如， 可按约0.01-100mg/体重/天的剂量范围向受治疗者施用本发明所述化合物做治疗性或预防性治疗。
本发明所使用的术语“治疗”指治疗性和预防性治疗。例如，治疗性治疗包括由于施用一种或多种疗法 (例如，一种或多种治疗剂(例如本发明的化合物和组合物)减轻或改善流感病毒介导的病状的进展、严重程 度和/或持续时间，或改善流感病毒介导的病状的一种或多种症状(特别地，一种或多种可辨症状)。在特定 实施方案中，治疗性治疗包括改善流感病毒介导的病状的至少一个可测量物理参数。在其它实施方案中， 治疗性治疗包括通过(例如)稳定可辨症状在物理上或通过(例如)稳定物理参数在生理上或二者抑制流感病毒 介导的病状的进展。在其它实施方案中，治疗性治疗包括减轻或稳定流感病毒介导的感染。可在社区中使 用抗病毒药物以治疗已经患流感的人以减少症状的严重程度并减少他们生病的天数。
在另外一些实施方案，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、 溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7] 轮烯-5-基)-9-羟基-2-异丙基-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,3,8(2H,4H)-三酮。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明所述化合物。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们 的组合。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含第二种药物。
在另外一些实施方案中，所述第二种药物一种或多种抑制流感病毒感染复制的药物，选自神经氨酸酶 抑制剂、M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼娜米韦、拉尼 娜米韦辛酸酯、法匹拉韦、免疫调节剂、贝前列素、利巴韦林。
另一方面，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、 处理、治疗或减轻患者病毒感染性疾病。
在一些实施方案中，所述病毒感染为流感病毒感染。
在另外一些实施方案中，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述 药物用于抑制流感病毒的RNA聚合酶。
在另外一些实施方案中，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述 药物用于抑制帽依赖性核酸内切酶(CEN)。
在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须 与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物还包括这样的化合物的其他盐，该其他盐不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作 用于制备和/或提纯本发明的化合物和/或用于分离本发明的化合物的对映体的中间体。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化 物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、 乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸 盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基 硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸 盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯 磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富 马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该 盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、 碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨 酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可 以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢 盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在 水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、 乙醇、异丙醇或乙腈。
而且，本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发 明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，本发明意在包括溶剂化的 和未溶剂化的形式。
本发明的化合物的组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物，其包括式(I)、式(I-a)或(I-b)所示的化合物或其立体异构体、异构体的外 消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可 接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。在一些实施方案，所述药 物组合物包含有效量的至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物。
药学上可接受的载体可能含有不会过度抑制化合物的生物活性的惰性成分。药学上可接受的载体应生 物相容，例如无毒、非炎性、非免疫原性或一旦施用给患者无其它不良反应或副作用。可采用标准制药技 术。
像本发明所描述的，本发明所述的药物组合物或药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载 体、佐剂或赋形剂，像本发明所应用的，包括适合于特有的目标剂型的，任何溶剂、稀释剂、液体赋形剂、 分散剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂，等等。除了与 本发明的化合物不相容的常规载体媒介，例如会产生不良生物效应或与药学上可接受的组合物中的任何其 他组分发生有害的相互作用，其他任何常规的载体媒介及它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、 血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如吐温80、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂 肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)、硅胶、 三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、甲基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例 如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、凝胶、滑石、赋形剂(例如可可油和栓 剂蜡)、油(例如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、乙二醇(例如丙二醇或聚 乙二醇)、酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、褐藻酸、无热原水、 等渗盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它无毒相容性滑润剂(例如硫酸月桂酯 钠和硬脂酸镁)以及根据配制人的判断着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂也可 存在于组合物中。
本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药，可根据受治感染的严重程度经口、直肠、肠胃 外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如同通过粉剂、药膏或滴剂)、口腔作为口或喷鼻剂等向人或其它动物 施用以上所述化合物和药学上可接受的组合物。
供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除活 性化合物外，液体剂型可能含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙 醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其 是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚 糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜 味剂、调味剂和增香剂。
可根据已知技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水或油悬浮剂。 无菌可注射制剂也可能是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮剂或乳剂，例如 1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。 另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合 成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，脂肪酸，例如十八烯酸，用于制备注射剂。
例如，可通过细菌保留过滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式，使用之前可溶于或分散于无菌 水或其它无菌可注射介质中的杀菌剂为可注射制剂灭菌。
为延长本发明所述化合物或组合物的作用，常常希望减缓化合物由皮下或肌肉注射的吸收。这可通过 使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶 解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现延迟吸收经肠胃外施 用的化合物。通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚羟基乙酸中形成化合物的微胶囊矩阵制成可注射的 储存形式。根据化合物与聚合物之比和采用的特殊聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微型乳剂 中制备可注射的储存制剂。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰 性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯 胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐 和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸 甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中 的填料。可用包衣和壳，例如肠溶衣和制药领域众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒 的固体剂型。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分， 或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可使用乳糖或奶糖以 及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。
活性化合物也可呈现具有一种或多种上述赋形剂的微密封形式。可用包衣和壳，例如肠溶衣、控释包 衣和制药领域中众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这种固体剂型中， 活性化合物可能混有至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉。一般地，这种剂型也可能包含除惰性 稀释剂外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片辅助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在为胶囊、片 剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选 地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合 物和蜡。
本发明所述化合物的局部或经皮施用剂型包括药膏、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷剂、 吸入剂或贴片。在无菌条件下，活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲 剂。眼科制剂、耳滴剂和眼药水也被考虑到本发明的范围之内。另外，本发明考虑到具有提供控制化合物 向身体递送的附加优点的皮肤贴片的用途。可通过将化合物溶解或分散于恰当介质中制成这种剂型。吸收 促进剂也可用于提高化合物通过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或 凝胶中控制速率。
也可经口、肠胃外，通过吸入喷剂经局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入药盒施用本发明所述的 组合物。如本发明使用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉、关节内、滑膜腔内、胸骨内、 鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。特别地，经口、腹膜内或静脉内施用组合物。
本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水或油悬浮液。这些悬浮液可跟进本领域已知的技术使用适 合的分散或湿润剂和悬浮剂制备。无菌可注射制剂也可能是于无毒的可经肠胃外接受的稀释剂或溶剂中的 无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格 氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何 无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，正如尤其呈聚氧乙烯化形式的天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，脂肪酸例如十八烯酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂。这些油溶液 或悬浮液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和 悬浮液)中常用的类似分散剂。其它常用表面活性剂，例如Tweens、Spans和在生产药学上可接受的固体、 液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制的目的。
可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液，口服本发明所述药物组合 物。在为供口服片剂的情况下，常用载体包括但不限于乳糖和淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。 为了以胶囊形式口服，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服需要水悬浮液时，活性成分与乳化剂 和悬浮剂结合。若需要，还可加入某些甜味剂、增味剂或着色剂。
对于局部滴施而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的适合药膏。 适于局部滴施本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、凡士林油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚 氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载 体中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯 60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
为了眼科使用，可用或不用防腐剂例如苯扎氯铵，将药物组合物配制为在等渗pH调节无菌盐水中的微 粉化悬浮液，或特别是等渗pH调节无菌盐水中的溶液。或者，为了眼科使用，可将药物组合物配制为药膏， 例如凡士林。
也可通过鼻用气化喷雾剂或吸入施用药物组合物。根据制药领域中众所周知的技术制备这种组合物并 且采用苯甲醇和其它适合的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分 散剂制备成盐水中的溶液。
可将用于本发明的方法的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”指适合作为受治疗者的单位剂量 的物理分立单位，每单位含有经计算产生预期疗效的预定量的活性物质，任选地与适合的药物载体结合。 单位剂型可作单次日剂量或多次日剂量(例如，每日约1-4次或更多次)的其中一次。当使用多次日剂量时， 对于每次剂量的单位剂型可相同或不同。
综上所述，本发明提供了所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制 帽依赖性核酸内切酶(CEN)。本发明的化合物适合制成多种剂型的药物，可以广泛用于治疗季节性流感、禽 流感、猪流感以及对达菲有耐药性的流感病毒突变株。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物 和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上 可接受的衍生物。
与已有的同类化合物相比，本发明的化合物不仅能很好的抑制流感病毒，还具有更低的细胞毒性，更 优良的体内代理动力学性质和体内药效学性质。因此，本发明提供的化合物相对于已有的同类化合物而言， 具有更优良的成药性。
具体实施方式
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的 方法。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基 的定义如式I所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
制备实施例
在以下制备实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，详细描述了本发明化合物的制备过程。
实施例1：4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-9-羟基-2-异丙基-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,3,8(2H,4H)- 三酮(化合物1)的制备
通过如下反应式获得：
Figure BDA0002925672400000181
实验过程:
用甲醇(1L)将化合物1a(100g,480mmol,1.00eq)溶解到反应瓶中，降温到0～5℃，往反应体系中加 入NaBH4(36.3g,960mmol,2.00eq)，物料加完后，体系在0～5℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝ 10:1,Rf(R1)＝0.4)点板监测化合物1反应完全。将反应液倒入800mL水中，过滤，滤饼浓缩得到化合物 1b(100g,476mmol，白色固体，核磁确证结构)，粗品直接用于下一步。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.54 -7.43(m,2H),7.26-7.14(m,6H),5.97(d,J＝2.8Hz,1H),3.52-3.37(m,2H),3.21-3.06(m,2H),2.36-2.23 (m,1H)。
用二氯甲烷(1L)将化合物1b(100g,476mmol,1.00eq)溶解到反应瓶中，降温到0～5℃，往反应体系 中加入SOCl2(113g,951mmol,69.0mL,2.00eq)，物料加完后，体系在20～30℃下搅拌12小时。没有检 测，将反应液浓缩，浓缩完用石油醚(200mL)洗，过滤，滤饼浓缩得到化合物1c(105g,459mmol,96.5％ yield，粉色固体，核磁确证结构)。
备注：因为产物活性太高，遇水分解，TLC或LCMS都不能很好的显示产物。1H NMR:(400MHz,CDCl3) δ7.39(d,J＝7.0Hz,2H),7.34-7.28(m,2H),7.26-7.19(m,4H),6.14(s,1H),3.90-3.72(m,2H),3.10-2.91 (m,2H)
用THF(1050mL))将叔丁醇钾(64.3g,572mmol,1.46eq)溶解到反应瓶中，降温到0～5℃，搅拌0.25 小时，往反应体系中加入化合物1c(105g,393mmol,1.00eq)，体系在0～5℃下搅拌0.5小时，在-5～5℃ 往反应体系中加入化合物2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸乙酯(91.6g,401mmol,1.02eq)，体系在0℃下搅拌 3小时，LCMS监测有目标m/z生成。在0～5℃下将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(1500mL)中，用乙酸 乙酯(500mLX2)萃取，合并有机相后浓缩，得到化合物1d(150g,黄色油状物)，粗品直接用于下一步。
用THF(900mL)将化合物1d(150g,326mmol,1.00eq)溶解到反应瓶中，往反应体系中加入CITRIC ACID(599g,936mmol,600mL,30％purity,2.87eq)，物料加完后，体系在80～90℃下搅拌1小时。TLC(石 油醚:乙酸乙酯＝1:1)点板监测化合物4反应完全和新点生成。将反应液浓缩，用500mL水稀释，然后 用200mL甲基叔丁基醚萃取杂质，水相用碳酸钠固体将pH调至7～8后用2-MeTHF(500mLX2)萃取，有机 相干燥浓缩，粗品通过柱层析(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到化合物1e(34.0g,115mmol, 35.3％yield，黄色固体，核磁确证结构)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.06(m,8H),4.22(d,J＝10.3Hz, 1H),3.93-3.84(m,2H),3.82-3.72(m,1H),3.57-3.45(m,2H),3.05-2.91(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)
用NMP(300mL)将化合物3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸乙酯(18.6g,67.8mmol,1.00eq)溶解到 反应瓶中，往反应体系中加入化合物1e(30.1g,102mmol,1.50eq)和PPTS(51.1g,2035mmol,3.00eq)，物 料加完后，体系在140～145℃下搅拌1小时。LCMS监测有目标m/z生成。将反应液倒入水(1200mL)中， 然后用乙酸乙酯(500mLX2)萃取，有机相用饱和NaCl水溶液(300mLX5)洗，洗完有机相干燥旋干。粗品通 过柱层析(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到化合物1f(6.5g,11.78mmol,17.37％yield，红色油状物，核磁确证结构)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.29(m,4H),7.22-7.13(m, 7H),6.96(br t,J＝7.4Hz,1H),6.79-6.70(m,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),5.37(d,J＝11.2Hz,1H),5.18(d,J＝ 10.9Hz,1H),4.86(d,J＝11.0Hz,1H),4.42(d,J＝11.2Hz,1H),4.28-4.18(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.87- 3.74(m,2H),3.43-3.30(m,2H),3.05-2.93(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),0.85-0.80(m,3H)。
将化合物1f(5.50g,9.97mmol,1.00eq)，MeOH(27.5mL),NaOH(598mg,15.0mmol,1.50eq)和H2O (11mL)一起加到反应瓶中，体系在20～30度搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2,Rf(R1)＝0.50)点 板监测化合物1f反应完全和新点生成。将反应液浓缩，用水(50mL)稀释，然后用1N稀盐酸将pH调至1～2， 用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相浓缩。LCMS显示有目标m/z生成。粗品用MTBE(30mL)在20～30℃ 打浆半小时，过滤，滤饼浓缩得到化合物1g(4.50g,8.59mmol,86.2％yield，红色固体，核磁确证结构)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(br d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.13(m,12H),7.04-7.01(m,1H),6.42(br d,J ＝7.7Hz,1H),5.10(br d,J＝11.2Hz,1H),4.94-4.80(m,3H),4.28-4.16(m,1H),4.13-3.95(m,1H),3.25(br s, 2H),2.97-2.88(m,2H),1.11-1.06(m,3H)。
将化合物1g(3.50g,6.68mmol,1.00eq)，DMF(35mL),propan-2-amine(593mg,10.0mmol,861uL, 1.5.00eq),DIEA(1.04g,8.02mmol,1.40mL,1.20eq)和HATU(3.05g,8.02mmol,1.20eq)一起加到反应瓶 中，体系在20～30度搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2,Rf(R1)＝0.01))点板监测化合物1g反应完 全和新点生成。将反应液倒入水(140mL)中，过滤，滤饼浓缩。LCMS显示有目标m/z生成。滤饼浓缩得到 化合物1h(3.50g,crude，红色固体，核磁确证结构)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(br d,J＝7.9Hz, 1H),7.30-7.11(m,12H),6.97-6.91(m,1H),6.32(d,J＝7.8Hz,1H),4.95-4.78(m,4H),4.40-4.25(m,1H),4.23-4.07(m,1H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H),0.54(d,J＝6.6Hz,3H)。
将化合物1h(3.50g,6.20mmol,1.00eq),KOH(695mg,12.4mmol,2.00eq),THF(17.5mL),H2O(17.5 mL)和MeOH(7mL)一起加到反应瓶中，体系在20～30度搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2, Rf(R1)＝0.50)点板监测化合物8反应完全和新点生成。LCMS显示有目标m/z生成。将反应液浓缩，用水 (20mL)稀释，用MTBE(10mLX2)萃取杂质，水相用1N稀盐酸将pH调至2～3，过滤，滤饼浓缩得到化合 物1i(1.80g,3.35mmol,54.1％yield，黄色固体，核磁确证结构)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.51 (m,2H),7.31(br d,J＝4.4Hz,5H),7.22-7.06(m,8H),6.99-6.92(m,1H),6.32(d,J＝7.7Hz,1H),5.43(br d,J ＝11.6Hz,1H),5.08(d,J＝11.0Hz,1H),4.91-4.72(m,2H),3.99-3.82(m,1H),3.56-3.48(m,1H),2.94-2.86 (m,2H),1.06-0.95(m,6H)。
将化合物1i(1.20g,2.24mmol,1.00eq),DIEA(1.16g,8.94mmol,1.56mL,4.00eq),TFAA(939mg, 4.47mmol,622uL,2.00eq)和THF(12mL)一起加到反应瓶中，体系在30～40℃搅拌12小时。TLC(石油醚: 乙酸乙酯＝1:2,Rf(R1)＝0.01))点板监测化合物9仍然剩余和新点生成。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释， 然后用水(10mLX2)洗，有机相干燥浓缩。LCMS显示有目标m/z生成。将粗品通过柱层析分离纯化，得到 化合物1j(0.20g,386umol,17.3％yield，红色固体，核磁确证结构)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.53 (d,J＝7.1Hz,2H),7.41-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.22-7.08(m,7H),6.90-6.78(m,2H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),5.92(d,J＝7.5Hz,1H),5.69(d,J＝10.1Hz,1H),5.41-5.20(m,2H),4.70-4.54(m,1H),3.75- 3.60(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.95-2.81(m,2H),1.29(d,J＝6.9Hz,3H),1.18-1.15(m,3H)。
将化合物1j(0.100g,193umol,1.00eq),MeOH(1mL)和Pd/C(10.0mg,193umol,10％purity,1.00eq) 一起加到反应瓶中，体系在氢气球氛围下20～30℃搅拌1小时。LCMS显示有目标m/z生成。将反应液过滤， 滤液浓缩。将粗品通过反相制备(column:PhenomenexSynergi C18 150X25X10um；mobile phase:[water (0.225％FA)-ACN]；B％:40％-70％,10min)分离纯化，得到化合物1(30.0mg,69.9umol,36.2％yield,99.8％purity，黄色固体，核磁和LCMS确证结构，99.8％纯度来自HPLC)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.22- 7.16(m,5H),7.12-7.03(m,1H),6.91-6.84(m,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(d,J ＝7.3Hz,1H),5.71(d,J＝10.3Hz,1H),4.77-4.62(m,1H),4.39(d,J＝10.4Hz,1H),3.76-3.63(m,2H),2.96- 2.82(m,2H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2：4-(7,8二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-2-乙基-1H-吡啶并[1,2-a] 吡嗪-1,3,8(2H,4H)-三酮(化合物2)的制备
通过如下反应式获得：
Figure BDA0002925672400000211
实验过程:
用甲醇(500mL)，四氢呋喃(500mL)将化合物2a(100g,381.3mmol,1.00eq)溶到反应瓶中，然后降温到 0～5度，分批加NaBH4(17.6g,465mmol,1.22eq)，加料完后反应在20～30度搅拌1小时。TLC(PE:EA＝10: 1,Rf(R1)＝0.80,Rf(P1)＝0.70)。反应液浓缩后用200mL饱和氯化铵水溶液淬灭，然后用DCM(500mL X 2)萃取，有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤后再浓缩。得到化合物2b(98.0g,371mmol,97.3％yield)黄 色固体(核磁确证结构)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.49(m,1H),7.14-7.27(m,4H),7.02(m,1H),6.11 (s,1H),4.67-4.71(m,1H),4.20-4.23(m,1H),2.78(m,1H)。
先用DCM(1000mL)将化合物2b(98.0g,371mmol,1.00eq)溶解到反应瓶中，降温至5–10度，滴加SOCl2 (88.2g,742mmol,53.8mL,2.00eq)，氮气保护，在20～30度下搅拌12小时。由于产物活性过高,不能通过 TLC或LCMS确认结构。反应液从黄色变为黑色视为反应完全(为了确保原料充分反应，反应时间不要减 少)。将反应液浓缩得到化合物2c(104g,368mmol,99.2％yield)棕色固体(核磁确证结构)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.40(m,1H),7.13-7.20(m,4H),7.04(m,1H),6.19(s,1H),5.28-5.32(m, 1H),4.09-4.12(m,1H)
用DMF(450mL)将化合物2d(87.4g,327mmol,1.05eq)溶到反应瓶中，加入Cs2CO3(203g,622mmol, 2.00eq)，体系降温至5-10度，滴加化合物2c(88.0g,311mmol,1.00eq)与DMF(500mL)的混合物，滴加 完后10-25度，氮气保护下反应5小时。LCMS显示有目标产物生成。将反应体系倒入冰水中(3000mL)， 有固体析出，过滤，将滤饼浓缩得到化合物2e粗品(185g,crude)黄色固体。LCMS:514.46[M+1]+。
将2e(20.0g,38.9mmol,1.00eq)与四氢呋喃(120mL)和柠檬酸(79.9g,125mmol,80.0mL,30％purity, 3.20eq)的混合液回流(60-70度)搅拌1小时。LCMS显示有目标产物生成。将反应液用甲基叔丁基醚(100 mL X 2)萃取，分液后将水相用饱和碳酸钠固体调节pH至7-8。水相用二甲基四氢呋喃(150mLX 2)萃 取。分液后有机相减压浓缩得到2f(6.40g,crude)，黄色油状物，粗品直接用于下一步。LCMS:350.09 [M+1]+。
在2g(5.25g,19.1mmol,1.00eq)和PPTS(14.4g,57.4mmol,3.00eq)的混合液中加入2f(10.0g,28.7mmol, 1.50eq)与NMP(100mL)中，混合物在120-125度下搅拌12小时。平行投5批。TLC点板(Ethyl acetate: Methanol＝20:1,Rf＝0.40)显示有新点生成。将5批反应液合并后倒入水(1500mL)中，然后用乙酸乙 酯(1500mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(1000mL)洗涤后旋干。将浓缩后的粗品通过柱层析纯化 后得到2h(13.4g,22.1mmol,23.1％yield)，棕色油状物。LCMS:606.17[M+1]+。
在2h(16.0g,26.4mmol,1.00eq)与甲醇(80.0mL)的混合液中加入氢氧化钠(1.59g,39.6mmol,1.50eq) 与水(32.0mL)的溶液，然后混合物在20-30度反应2小时。LCMS显示有目标产物生成。将反应液浓 缩干后，用甲基叔丁基醚(40.0mLX 2)萃取。分液后水相溶于水(50.0mL)中，用1N盐酸调节pH至1-2， 有大量固体产生，过滤，滤饼蒸干得到2i(11.0g,19.0mmol,72.1％yield)，棕色固体，直接用于下一步。LCMS: 578.14[M+1]+。
在2i(1.00g,1.73mmol,1.00eq)与DMF(10.0mL)的混合液中加入乙胺的盐酸盐(212mg,2.60mmol,307 uL,1.50eq,HCl)，NMM(700mg,6.93mmol,761uL,4.00eq)和HATU(856mg,2.25mmol,1.30eq)，然后反 应液在10-20度反应1小时。平行投两批。LCMS显示有目标产物生成。将反应液倒入80.0mL水中， 有固体析出，过滤，将滤饼减压浓缩得到粗品。将粗品通过柱层析纯化得到2j(1.60g,2.65mmol,76.4％ yield)，棕色固体。LCMS:605.18[M+1]+。
在2j(0.20g,331umol,1.00eq)与ACN(2.00mL)的混合液中加入甲醇钠甲醇溶液(23.8mg,132umol,30％ purity,0.40eq)，然后反应液在20-30度下搅拌0.5小时。平行投两批。LCMS显示有目标产物生成。将合 并的反应液加0.5N盐酸(5.00mL)，然后用乙酸乙酯(5.00mLX 2)萃取。分液后有机相用10.0mL饱和 碳酸氢钠水溶液洗涤，分液后有机相减压浓缩得到粗品。将粗品用石油醚(5.00mL)在10-20度打浆1小 时。过滤后滤饼蒸干得到2k(0.41g,crude)，黄色固体。LCMS：559.14[M+1]+。
在2k(0.40g,716umol,1.00eq)与NMP(4.00mL)的混合液中加入氯化锂(216mg,3.58mmol,5.00eq)，然 后反应液在80-90度下反应3小时。LCMS显示有目标产物生成。将反应液直接送去制备纯化。取回后 冻干得2(0.12g,256umol,35.8％yield)，类白色固体。SFC,Column:Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3um Mobile phase:Phase Afor CO2,andPhase B for MeOH(0.05％DEA)；Gradient elution:40％MeOH(0.05％DEA) in CO2；Flowrate:3mL/min；Detector:PDA；Column Temp:35C；Back Pressure:100Bar"显示有四个peak产生, RT＝0.664min,0.775min,1.127min,1.984min.。peak 1(28.8mg,59.1umol,23.1％yield,96.2％purity)黄色 固体；peak 2(17.7mg,37.8umol,14.7％yield,99.7％purity)黄色固体，peak 3(15.1mg,31.9umol,12.5％yield, 98.8％purity)黄色固体；peak 4(16.5mg,32.7umol,12.8％yield,92.8％purity)黄色固体 1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.16-7.28(m,4H),6.73-6.90(m,3H),6.10-6.20(m,1H),5.83-5.85(m,1H), 4.92-5.00(m,1H),4.53-4.77(m,1H),4.20-4.24(m,1H),3.49-3.54(m,2H),0.92-1.05(m,3H)
参考实施例1和实施例2的合成方法合成了以下化合物：
Figure BDA0002925672400000231
Figure BDA0002925672400000241
Figure BDA0002925672400000251
Figure BDA0002925672400000261
实施例3. 4-(7,8二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2-乙基-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,3,8(2H,4H)-三酮-9 氧甲基碳酸甲酯化合物29的制备
通过如下反应式获得：
Figure BDA0002925672400000262
实施例化合物2SFC拆分peak2(100mg),加入DMA(25ml)搅拌，加入氯甲基碳酸甲酯(50mg)及碳酸钾(60 mg),碘化钾(36mg),升温至50℃并搅拌6小时。再加DMA(0.5ml)继续搅拌6小时。将反应液冷却至室 温，加入DMA(5ml),于50℃下搅拌5分钟，过滤。0-5℃下向所滤液滴加lmol/L盐酸水(50mL)及 水(15mL)并搅拌l小时。过滤得到固体，于60℃下减压干燥，得实施例化合物30,收率80％.LCMS 557.l[M+H]+；1HNMR(DMSO-D6)δ7.16-7.33(m,4H),6.75-6.95(m,4H),6.10-6.20(m,2H),5.83-5.85(m,1H), 4.94-5.05(m,1H),4.55-4.78(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.72(3H,s),3.50-3.56(m,2H),0.95-1.05(m,3H)
实施例4. 4-(7,8二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-2-乙基-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,3,8(2H,4H)-三酮-9 氧磷酸二甲酯化合物30的制备
通过如下反应式获得：
Figure BDA0002925672400000271
称取化合物氯磷酸二甲酯(167mg，1.14mmol)，溶解于10mL二氯甲烷中，将溶液冷却至0度，在氮气保护 下，滴加三乙胺(290mg，2.85mmol)和化合物2(54mg，0.11mmol)的二氯甲烷溶液1ml。将反应液于室温搅 拌过夜。将向反应液中加入水(20ml)，用二氯甲烷(30ml)萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水(15ml)洗2 次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用反相制备纯化得产物30(22mg，白色固体，产率：35％)。 LCMS ESI m/z:577.2[M+H]+.
参考实施例3和4的合成方法合成了以下化合物：
Figure BDA0002925672400000272
Figure BDA0002925672400000281
Figure BDA0002925672400000291
Figure BDA0002925672400000301
实施例5：化合物体外抗流感病毒活性筛选实验
在以下实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，做了使用细胞病变效应(CPE)的 实验，检测了化合物对流感病毒A/WSN/33(H1N1)的抗病毒活性和对MDCK细胞的毒性。
下面简写词的使用贯穿本实施例
英文缩写 英文全称 中文全称
ATCC American Tissue Culture Collection 美国模式培养物保藏中心
CC<sub>50</sub> Concentration for 50％Cytotoxicity 50％细胞毒性浓度
CCK8 Cell Counting Kit 8 细胞计数试剂盒8
CPE Cytopathic Effect 细胞病变效应
DMSO Dimethyl Sulfoxide 二甲基亚砜
EC<sub>50</sub> Concentration for 50％of Maximal Effect 50％有效浓度
ml Millilitre 毫升
mM Millimolar 毫摩尔每升
MOI Multiplicity Of Infection 感染复数
OD Optical Density 光密度
μM Mircomolar 微摩尔每升
μl Mircolitre 微升
1.试验材料
1.1化合物
化合物用100％DMSO溶液配制成20mM母液。化合物测试8个浓度点，4倍梯度稀释，双复孔。起始测试浓度50μM。
1.2细胞株
MDCK犬肾细胞购自ATCC。细胞在添加10％胎牛血清(Hyclone)，2mM L-谷氨酰胺(Gibco)，1％非必需氨基酸(Gibco)，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Hyclone)的EMEM培养液(Sigma)中培养。添加2mM L-谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，100U/ml青霉素和100μg/ml 链霉素的OptiPRO SFM培养液(Gibco)用做试验培养液。
1.3病毒株
流感病毒A/WSN/33(H1N1)株购自Virapur。
1.4试剂
本项目所用主要试剂为细胞活力检测试剂盒CCK8(上海李记生物)
1.5仪器
本项目所用主要仪器为酶标仪SpectraMax340PC384(Molecular Device)。
2试验方法
CPE指病毒在宿主细胞内大量增殖，导致细胞病变甚至死亡的现象。通过检测细胞活力， CPE实验被广泛用于化合物对可引起细胞病变的病毒的抑制活性测定。本研究应用CPE实验 检测化合物对流感病毒A/WSN/33(H1N1)的体外抑制活性。病毒实验方法总结见下表。
抗病毒活性实验方法
流感病毒株 细胞 化合物处理时间(天)/终点法 阳性对照化合物 检测试剂
A/WSN/33(H1N1) MDCK 5/CPE S-033447 CCK8
将MDCK细胞以每孔2,000个细胞的密度接入384孔细胞培养板中并于5％CO2、37℃培 养箱中培养过夜。第二天分别加入化合物(8个浓度点，4倍梯度稀释，双复孔)和病毒(MOI ＝0.04)。细胞培养液中的DMSO和胰酶的终浓度分别为0.5％和2.5μg/ml。细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养5天至病毒对照孔(细胞感染病毒，无化合物处理)内细胞病变率达到80-95％。 细胞毒性实验与抗病毒实验同时进行测试，实验条件一致，但无病毒感染。
使用细胞活力检测试剂CCK8检测细胞活力。化合物的抗病毒活性和细胞毒性分别由化合 物对病毒引起的细胞病变效应的抑制率(％)和细胞活率(％)表示。计算公式如下：
Figure BDA0002925672400000311
Figure BDA0002925672400000312
注：样品孔：化合物处理孔；
病毒对照孔：细胞感染病毒，无化合物处理；
细胞对照孔：细胞，无化合物处理或病毒感染；
培养液对照孔：只有培养液，不含细胞、病毒或化合物。
使用GraphPad Prism(version 5)软件对化合物的抑制率和细胞活率进行非线性拟合分析， 得到化合物的EC50和CC50值。
3结果
化合物抗流感病毒A/WSN/33(H1N1)活性和对MDCK细胞毒性总结于下表。
活性和细胞毒性测试结果
Figure BDA0002925672400000321
Figure BDA0002925672400000331
由表1和2可知，实验结果显示化合物系列对流感病毒A/WSN/33(H1N1)具有优良的抑制活性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、 或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包 含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针 对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或 多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员 可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不 能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行 变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，
Figure FDA0002925672390000011
其中，R1为H、磷酸酯基、或-C(＝O)Y1、-C(＝O)-O-Y1、-(CH2)-O-(C＝O)-Y1、-(CH2)-O-(C＝O)-O-Y1、-(CHCH3)-O-(C＝O)-Y1以及-(CHCH3)-O-(C＝O)-O-Y1；
Y1为任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、单取代的氨基基团、二取代的氨基以及-C(R*)2NHR**；并且每个R*和R**独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；
R2和R3可以独立为H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**；R2和R3可以连接成环，形成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基和任选取代的环烯基；R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基；q为0-6；
R4或R6可以为H、C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN，或者为下图所示结构
Figure FDA0002925672390000012
R7和R8为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基；其中取代基为独立的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**；R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基，q为0-6；
R7和R8可以连接形成如下所示的结构：
Figure FDA0002925672390000013
其中n和m可以独立为0-3，Q为CR*R**、NR*、O、S、SO、SO2；R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基；
R5为H、或选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基；其中取代基可以是独立的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、
-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**，其中R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基，q为0-6；
-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**，R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基；q为0-6。
2.根据通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，
其中，
R1为H；
R2和R3可以独立为H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*；
R2和R3可以形成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基和任选取代的环烯基，R*独立为H和任意取代的C1-6烷基；
R4或R6为H，或者为下图所示结构
Figure FDA0002925672390000021
R7和R8为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，可以连接形成如下所示的结构：
Figure FDA0002925672390000022
其中n和m可以独立为0-3，Q为CR*R**、NR*、O、S、SO、SO2；R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基；
R5为H、或选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-8环烷基；其中取代基可以是独立的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6环烷基、C1-3烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*，R*独立为H和任意取代的C1-6烷基。
3.根据通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，
其中，
R1为H；
R2和R3可以独立为H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN；
R4或R6为H，或者为下图所示结构
Figure FDA0002925672390000031
R7和R8为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，可以连接形成如下所示的结构：
Figure FDA0002925672390000032
其中n和m可以独立为0-3，Q为O、S、SO、SO2；
R5:任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-8环烷基；其中取代基可以是独立的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6环烷基、C1-3烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN。
4.根据通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，：
其中，
R1为H；
R2和R3可以独立为C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN；
R4或R6为H，或者为下图所示结构
Figure FDA0002925672390000033
R7和R8为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，可以连接形成如下所示的结构：
Figure FDA0002925672390000034
其中n和m可以独立为0-3，Q为O、S；
R5为H、或选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-8环烷基；其中取代基可以是独立的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6环烷基、C1-3烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN。
5.根据权利要求1-4所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体。本发明所述的化合物包括但不限于以下化合物：
Figure FDA0002925672390000041
Figure FDA0002925672390000051
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的权利要求1-5中任一项所述的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，药物组合物，和以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
7.一种用于制备预防、缓解或治疗病毒感染药物上的应用，所述应用包括施用有效量的权利要求1-5中任一项所述的化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，药物组合物。
8.一种用于制备预防、缓解或治疗流感病毒感染药物上的应用，所述应用包括施用有效量的权利要求1-5中任一项所述的化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，药物组合物。
9.一种用于预防、缓解或治疗流感病毒感染的组合药物，其中一种药物为权利要求1-5中任一项所述的化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体；其它药物为一种或多种抑制流感病毒感染复制的药物，选自神经氨酸酶抑制剂、M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、免疫调节剂；例如扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼娜米韦、拉尼娜米韦辛酸酯、法匹拉韦、贝前列素、利巴韦林。
10.权利要求1-5中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体在制造治疗和/或预防、缓解或治疗流感病毒感染的药物中的用途。
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