CN116670135A - 吡啶酮多并环类衍生物及其应用 - Google Patents
吡啶酮多并环类衍生物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116670135A CN116670135A CN202280009275.4A CN202280009275A CN116670135A CN 116670135 A CN116670135 A CN 116670135A CN 202280009275 A CN202280009275 A CN 202280009275A CN 116670135 A CN116670135 A CN 116670135A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compounds
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 244
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 26
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 32
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 32
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N (3R)-2-[(11S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl]-11-hydroxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical compound OC1=C2N(C=CC1=O)N([C@@H]1COCCN1C2=O)[C@@H]1C2=C(SCC3=C1C=CC(F)=C3F)C=CC=C2 FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 7
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N dichlorvos Chemical compound COP(=O)(OC)OC=C(Cl)Cl OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950001327 dichlorvos Drugs 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102200015461 rs28936072 Human genes 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrothiophene Chemical compound C1SCC=C1 WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 108091034135 Vault RNA Proteins 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N chloromethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCCl MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920002430 Fibre-reinforced plastic Polymers 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122277 RNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100288143 Rattus norvegicus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000826860 Trapezium Species 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- OKDGDBRZMJNKLV-UHFFFAOYSA-M ethenyl(diphenyl)sulfanium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1[S+](C=C)C1=CC=CC=C1 OKDGDBRZMJNKLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011151 fibre-reinforced plastic Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000007499 fusion processing Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 108700010900 influenza virus proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960004175 xylazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D517/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D517/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D517/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D517/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D517/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D517/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
提供了一类吡啶酮多并环类衍生物及其应用，具体公开了式(VI)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本发明主张如下优先权：
CN 202110024885.9，申请日2021年01月08日；
CN 202110264686.5，申请日2021年03月11日；
CN 202110513447.9，申请日2021年05月11日。
本发明涉及一类吡啶酮多并环类衍生物及其应用，具体涉及式(VI)所示化合物及其药学上可接受的盐。
流行性感冒病毒，即流感病毒(influenza virus,IFV)，是一种能够导致人和动物患流行感冒的分节状单链反义RNA病毒。流感病毒可引起非常高的发病率和死亡率，尤其A型流感病毒还能够导致全球性的大流行，比如1918～1920年的“西班牙流感”(H1N1亚型)、1957～1958年“亚洲流感”(H2N2亚型)、1968～1969年“亚洲流感”(H3N2亚型)、1977～1978年“香港流感”(H1N1亚型)以及2009年3月在墨西哥首先暴发的甲型H1N1流感。流感大爆发导致成千上万人死亡，引起巨大社会恐慌并增加社会不稳定因素。
A型流感病毒为单负链RNA病毒，基因组分为8个片段，编码8个蛋白。流感病毒基因组片段5’末端和3’末端高度保守，该两个末端的序列互补而形成柄环状结构，该结构在启动病毒RNA复制时发挥重要作用。病毒各个基因片段编码的蛋白大小不同，而且在流感病毒的生命周期中发挥着不同的作用，先将几种主要的蛋白的基本功能介绍如下。流感病毒的HA是流感病毒识别宿主受体的配体，与细胞表面病毒特异性受体结合，介导病毒外膜与细胞内小体膜融合释放病毒核衣壳进入胞浆。流感病毒的受体具有特异性，A型流感病毒的受体为唾液酸糖蛋白。流感病毒的NA蛋白在复制过程中可除去病毒颗粒表面的唾液酸，使病毒颗粒不能继续在宿主细胞表面聚集，从而有利于病毒子的释放并进一步感染更多的宿主细胞。
流感病毒的M2蛋白的作用：流感病毒的HA蛋白和唾液酸结合，流感病毒被宿主细胞内吞。吞噬泡中的酸碱性对于病毒脱衣壳起着至关重要的作用，病毒膜上的M2蛋白的离子通道可以使吞噬泡的pH值逐步降低，当pH值降至5.0-6.0时，导致HA2蛋白的发生变构，位于HA2蛋白氨基末端的融合肽移位，进而激活融合过程，导致病毒的双层类脂膜与细胞膜融合，释放出病毒颗粒内部的RNPs到宿主细胞浆。M2蛋白是一个跨膜的离子通道，仅在A型流感病毒中被发现，它有一部分延伸至病毒外膜表面。
流感病毒蛋白的合成也是利用宿主细胞翻译机制，甚至病毒可以暂停宿主蛋白的翻译，加快自身蛋白 的合成。宿主细胞mRNA的多聚腺苷酸化是通过特异的腺苷酸化酶完成的，与之不同的是，病毒mRNA的腺苷酸尾是由负链的vRNA上连续的5-7个尿嘧啶转录形成的。病毒各个信使RNA(mRNA)的加帽是以相似的方式完成的：PA和PB2蛋白攫取宿主pre-mRNA转录体的5’加帽引物，并进而启动病毒mRNA合成，这个过程被称为“cap snatching”，主要通过病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)来完成，其PA亚基具有RNA内切酶活性，负责切断宿主mRNA。在完成了多聚腺苷酸化过程和加帽过程，病毒的mRNA即出核，进入细胞质，并像宿主细胞的mRNA一样进行翻译，病毒vRNA片段的核输出是由病毒的M1蛋白和NS2蛋白介导的，M1蛋白可以与vRNA和NP蛋白相互作用时，同时也与核输出蛋白NS2作用；由此，核输出蛋白NS2介导M1-RNP以核蛋白形式出核进入宿主细胞的细胞质。
流感会产生由于丧失生产力和相关医疗资源的直接成本以及预防措施的间接成本。在美国，流感累计每年大约造成100亿美元的损失，据估计未来的流感大流行可引起数千亿美元的直接和间接成本。预防成本也非常高，全球各国政府已花费数十亿美元为可能的H5N1禽流感大流行做准备和计划，成本和购买药物和疫苗，以及发展灾难演练和提高边境管制的策略相关。
目前的流感治疗选择包括接种疫苗和用抗病毒药物进行化疗和化学预防。经常向高危群体，例如儿童和老年人，或有哮喘、糖尿病或心脏病的人推荐接种抗流感的流感疫苗，但是，即使接种疫苗也不能完全避免患流感。每个季节重新制备一些特定流感株的疫苗，但不可能涵盖该季节时全球主动感染人的各种病毒株。另外，由于流感病毒会发生一定程度的抗原漂移，如果超过一种病毒感染了单个细胞，则基因组中8个单独的vRNA片段发生混合或重配，所导致的病毒遗传学上的快速变化可产生抗原转变并使得病毒能感染新宿主物种并迅速克服保护性免疫。
抗病毒药物也可以用于治疗流感，其中神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦(达菲)，对于甲型流感病毒效果明显，但是经过临床观察发现，对于该类神经氨酸酶抑制剂已经出现了耐药的病毒株。在抗流感病毒领域，临床上亟需全新作用机制的抗流感病毒药物，能够支持单药使用治疗甲型流感，或者通过和已上市的其他作用机制的抗流感病毒药物联用，用于甲型流感的预防和治疗。其中WO2016175224报道了RNA聚合酶PA亚基抑制剂，如S-033447及其前药S-033188：
前药：
发明内容
本发明提供了式(VI)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R
7选自H和
R
8选自C
1-3烷基和
所述C
1-3烷基和
任选被1、2或3个R
a取代；
R
9选自H，E
1选自Se，X
1选自CR
10R
11，R
10和R
11与其共同连接的原子一起形成C
3-5环烷基；
或者，X
1和R
9与其连接的原子一起形成
p选自0和1，E
1和E
2其中一个选自Se，另一个选自S和O；
R
12选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-COOH、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷氨基，所述C
1-3烷基、C
1- 3烷氧基和C
1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R
b取代；
T
1、T
2、T
3和T
4分别独立地选自CH和N；
q选自0和1；
t选自0、1、2、3和4；
各R
a和R
b分别独立地选自H、F、Cl、Br和I；
条件是，当T
1选自CH，且E
1选自Se，且E
2选自O，p选自1，q选自1时，各R
12分别独立地选自OH和NH
2。
在本发明的一些方案中，所述各R
12分别独立地选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
8选自CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3、CH(CH
3)
2和
所述CH
3、CH
2CH
3、CH
2CH
2CH
3、CH(CH
3)
2和
任选被1、2或3个R
a取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
8选自CH
3、CH
2CH
3、CH(CH
3)
2和
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
8选自CH
3和
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
7选自H、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
7选自H、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
7选自H和
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述E
1选自Se，E
2选自O，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元
选自
R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-COOH、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷氨基，所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R
b取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
5选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
6选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH
2；
R
7选自H和
R
8选自C
1-3烷基和
所述C
1-3烷基和
任选被1、2或3个R
a取代；
R
9选自H，E
1选自Se，X
1选自CR
10R
11，R
10和R
11与其共同连接的原子一起形成C
3-5环烷基；
或者，X
1和R
9与其连接的原子一起形成
E
1和E
2其中一个选自Se，另一个选自S和O；
T
1选自CH和N；
p和q分别独立地选自0和1；
各R
a分别独立地选自H、F、Cl、Br和I；
条件是，当T
1选自CH，且E
1选自Se，且E
2选自O，p选自1，q选自1时，R
5和R
6分别独立地选自OH和NH
2；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
p、q、E
1、E
2、T
1、R
5、R
6和R
7如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
p、q、E
1、E
2、R
5、R
6和R
7如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
p、q、E
1、E
2、R
5、R
6和R
7如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
R
1和R
2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH
2；
m选自0和1；
q、R
5、R
6、R
7和R
8如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1和R
2分别独立地选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
5和R
6分别独立地选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，R
1、R
2、R
5、R
6、R
7和R
8如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
R
1、R
2、R
3和R
4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH
2；
n和m分别独立地选自0和1；
条件是，式(I-1)和式(I-2)中，当m选自1时，R
1和R
2分别独立地选自OH和NH
2；q、R
5、R
6和R
8如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1和R
2分别独立地选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
3和R
4分别独立地选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7和R
8如本发明所定义。
本发明提供了式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH
2；
R
7选自H和
R
8选自C
1-3烷基和
所述C
1-3烷基和
任选被1、2或3个R
a取代；R
9选自H；
X
1选自CR
10R
11，R
10和R
11与其共同连接的原子一起形成C
3-5环烷基；
或者，X
1和R
9连接在一起形成
E
1选自S和Se；
E
2选自O和Se，且E
1和E
2至少有一个选自Se；
T
1选自CH和N；
p和q分别独立地选自0和1；
各R
a分别独立地选自H、F、Cl、Br和I；
条件是，当T
1选自CH，且E
1选自Se，且E
2选自O，p选自1，q选自1时，R
5和R
6分别独立地选自OH和NH
2；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明提供了式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T
1选自CH和N；
E
1选自S和Se；
E
2选自O和Se，且E
1和E
2至少有一个选自Se；
R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH
2；
R
7选自H和
R
8选自C
1-3烷基和
所述C
1-3烷基和
任选被1、2或3个R
a取代；
p和q分别独立地选自0和1；
各R
a分别独立地选自H、F、Cl、Br和I；
条件是，当T
1选自CH，且E
1选自Se，E
2选自O，p选自1，q选自1时，R
5和R
6分别独立地选自OH和NH
2；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
其中，
p、q、E
1、E
2、R
5、R
6和R
7如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明提供了式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T
1选自CH和N；
R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH
2；
R
2选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH
2；
m选自0和1；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R
3选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH
2；
R
4选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH
2；
n选自0和1；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R
1、R
2和m如本发明所定义。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH
2；
R
2选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH
2；
m选自0和1；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，所述R
1选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
2选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
3选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
4选自F，其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由所述变量任意组合而来。
本发明提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，
本发明还提供了所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与流感病毒相关疾病的药物中的应用。
技术效果
本发明化合物作为一种RNA聚合酶抑制剂，在细胞水平抑制流感病毒复制试验中展示出积极效应，在动物体内药效模型中表现出优异的体重保护，并且恢复时间早，血浆蛋白结合率测试结果显示本发明化合物在血浆中具中等的血浆蛋白结合率，PK结果显示具有良好的药代动力学性质，具有良好的成药性质。
图1.S-033447与蛋白(PDB ID:6FS6)的3D结合模式。
图2.S-033447与氨基酸和金属离子相互作用展示。
图3.S-033447低能构象两个二面角。
图4.S-033447的两个二面角在转动过程中能量的变化。
图5.化合物A(深色)与S-033447(浅色)低能构象比较。
图6.化合物A的两个二面角在转动过程中能量的变化
图7.化合物B(深色)与S-033447(浅色)低能构象比较。
图8.化合物B的两个二面角在转动过程中能量的变化。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(
3H)，碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘 代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)
0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的 两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氨基包括C
1-2、C
3和C
2烷氨基等。C
1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)CH
2CH
3、-NHCH
2CH
2CH
3、-NHCH
2(CH
3)
2等。
除非另有规定，“C
3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C
3-5环烷基包括C
3-4和C
4-5环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C
3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。
除非另有规定，C
n-n+m或C
n-C
n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C
1-12包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、和C
12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C
1-12包括C
1- 3、C
1-6、C
1-9、C
3-6、C
3-9、C
3-12、C
6-9、C
6-12、和C
9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、 对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明采用下述缩略词：DMAC：N,N-二甲基乙酰胺，PG：丙二醇，HP-β-CD：羟丙基-β-环糊精，Solutol HS-15代表聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1
合成方法：
参考例2
合成方法：
以盐野义公司的抗流感药物S-033447作为参照化合物，通过薛定谔公司Maestro软件的Macromodel模块计算S-033447的低能构象。在低能构象中吡啶并六氢嘧啶(以下称为母核)的二面角(dehidal 1)为-146.6°，母核与2,5-二氢噻吩二面角(dehidal 2)为56.8°(见附图3)。S-033447从其低能构象变换到其蛋白结合模式活性构象(母核从-146.6°旋转到-153.7°，2,5-二氢噻吩与母核二面角从56.8°旋转到55.0°)需要克服0.8kcal/mol的能垒(见附图4)。S-033447与蛋白(PDB ID:6FS6)的3D结合模式见附图1，S-033447与氨基酸和金属离子相互作用展示见附图2。
实施例1
通过观察S-033447和6FS6蛋白的活性构象结合模式，我们发现S-033447的苯并2,5-二氢噻吩并二氟苄基片段在自由旋转的同时，与吡啶并六氢嘧啶母核间形成的最低能垒构象(低能构象)，与S-033447和6FS6蛋白共晶中的蛋白结合模式构象(活性构象)较为吻合，这解释了S-033447和6FS6蛋白的高结合活性。一般地，小分子的最低能垒构象(低能构象)与其在该蛋白中的结合模式构象(活性构象)间的能垒差越小，意味着该小分子从低能构象变换到与该蛋白的结合活性构象时损失的能量就越小，化合物越容易与蛋白相结合，其结合活性将较高。
为了锁定S-033447的活性构象，进一步降低其旋转能垒，我们通过原子的替换将S-033447的四氢吡喃片段和2,5-二氢噻吩片段的O与S替换为Se，得到了不同的环硒戊烷片段和环硒己烷片段，并探索了这些Se代分子的最低能垒构象与S-033447和6FS6蛋白共晶中的活性构象间的能垒差别。
(1)经Macromodel模块计算化合物A和化合物B的低能构象旋转二面角和旋转能垒，结果如表1所示。化合物A(深色)与S-033447(浅色)低能构象比较见附图5，化合物A的两个二面角在转动过程中能量的变化见附图6，化合物B(深色)与S-033447(浅色)低能构象比较见附图7，化合物B的两个二面角在转动过程中能量的变化见附图8。
表1.本发明化合物低能构象旋转二面角和旋转能垒
| 化合物 | Dihedral 1(度) | Dihedral 2(度) | E(Kcal/mol) | ΔE(Kcal/mol) |
| S-033447(活性构象) | -153.7 | 55.0 | 67.6 | 0 |
| S-033447(低能构象) | -146.6 | 56.8 | 66.8 | 0.8 |
| 化合物A(低能构象) | 163.5 | 51.4 | 39.6 | 28 |
| 化合物B(低能构象) | -147.1 | 53.8 | 56.8 | 10.8 |
注：Dihedral 1为吡啶并六氢嘧啶的二面角，Dihedral 2为吡啶并六氢嘧啶和2,5-二氢噻吩的二面角，ΔE为从低能构象变换到S-033447的蛋白结合模式活性构象(Dihedral 1为-153.7°，Dihedral 2为55.0°)需要消耗的能垒。
结论：化合物B的低能构象与S-033447的活性构象叠合好。本发明化合物在6FS6蛋白结构中的结合最低能垒，与参照化合物在该蛋白结构中的活性构象下的能垒，具有较小的能量差异，因此本发明化合物较容易与该蛋白结合，在与该蛋白的实际结合中有可能展现与参照化合物相似的或更优的结合活性。
(2)经Macromodel模块计算化合物B的低能构象旋转二面角，结果如表2所示。
表2.本发明化合物低能构象旋转二面角
| 化合物 | Dihedral 1(度) | Dihedral 2(度) |
| 化合物B(低能构象) | -147.1 | 53.8 |
注：Dihedral 1为吡啶并六氢嘧啶的二面角，Dihedral 2为吡啶并六氢嘧啶和2,5-二氢硒代噻吩的二面角。结论：化合物B的低能构象与S-033447的低能构象基本一致。
实施例2
步骤1：化合物2-2的合成
将磷酸二氢钠(13.58g,113.19mmol)加入到水(20mL)中，加入乙腈(10mL)，二苯基二硒醚(1.18g,3.77mmol)，分批加入锌粉(986.83mg,15.09mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，然后加入化合物2-1(2g,7.55mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。所得粗品经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)得化合物2-2。MS m/z:343.0[M+H]
+。
步骤2：化合物2-3的合成
将化合物2-2(1.5g,4.40mmol)加入到甲醇(10mL)和水(5mL)中，加入氢氧化钠(527.53mg,13.19mmol)，反应液在60℃下搅拌2小时。将反应液冷却到室温，反应液用1N盐酸调至pH＝7，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得化合物2-3，粗品直接用于下一步。
步骤3：化合物2-4的合成
将化合物2-3(1.3g,3.97mmol)加入到多聚磷酸(13mL)中，反应液在120℃下搅拌2小时。反应液冷却至80℃，加入到搅拌下的水(50mL)中，继续搅拌5分钟，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用水(20mL)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。所得粗品经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)得化合物2-4。MS m/z:310.9[M+H]
+。
步骤4：化合物2-5的合成
将化合物2-4(300mg,970.34μmol)加入甲醇(6mL)中，然后加入硼氢化钠(110.13mg,2.91mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。反应液用1N盐酸调至pH＝7，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。所得粗品经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至2:1)得化合物2-5。
步骤5：化合物2-7的合成
将化合物2-6(50mg,152.75μmol)加入乙酸乙酯(1mL)中，加入化合物2-5(47.53mg,152.75μmol)，然后加入1-丙基磷酸酐(388.82mg,611.00μmol,363.38μL,50％乙酸乙酯溶液)和甲烷磺酸(58.72mg, 611.00μmol,43.50μL)，反应液回流过夜。将反应液冷却到室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。所得粗品经硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0至10:1)得化合物2-7。MS m/z:622.0[M+H]
+。
步骤6：化合物2和2’的合成
将化合物2-7(10mg,16.12μmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中，加入氯化锂(3.42mg,80.58μmol,1.65μL)，反应液在80℃下搅拌3小时。将反应液冷却到室温，用乙腈(2mL)稀释。粗品反应液经制备型高效液相色谱分离纯化(柱子:Xtimate C18 100*30mm*3μm；流动相:[A：水(0.225％甲酸)；B：乙腈]；梯度：乙腈％:40％-60％,8分钟)得到化合物2(保留时间3.205分钟)和化合物2’(保留时间3.301分钟)。
化合物2(保留时间3.205分钟)，
1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.49(d,J＝7.53Hz,1H),7.23-7.32(m,2H),7.16-7.22(m,1H),7.07-7.15(m,1H),6.85-6.97(m,2H),5.85(d,J＝7.28Hz,1H),5.69(s,1H),5.39(dd,J＝2.64,12.67Hz,1H),4.73(dd,J＝2.89,10.16Hz,1H),4.62(br d,J＝15.56Hz,1H),4.12(d,J＝12.80Hz,1H),4.07(dd,J＝3.14,11.17Hz,1H),3.77(dd,J＝3.01,11.80Hz,1H),3.65(t,J＝10.54Hz,1H),3.43-3.53(m,1H),3.06-3.17(m,1H).MS m/z:532.1[M+H]
+。
化合物2’(保留时间3.301分钟)
1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.51(d,J＝7.28Hz,1H),7.35-7.45(m,2H),7.21-7.33(m,2H),6.94-7.04(m,1H),6.82-6.93(m,1H),6.11(d,J＝7.53Hz,1H),5.52-5.68(m,2H),4.42-4.58(m,2H),4.16(d,J＝13.05Hz,1H),4.06(dd,J＝3.14,10.92Hz,1H),3.60-3.78(m,2H),3.39-3.52(m,1H),2.65-2.81(m,1H).MS m/z:532.1[M+H]
+。
实施例3
步骤1：化合物3-2的合成
将化合物3-1(66g,383.43mmol)溶于二氯甲烷(460mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(280.27mg,3.83mmol,295.02μL)，向反应液中滴加草酰氯(73.00g,575.15mmol,50.35mL)，滴完后反应液在20℃下搅拌30分钟，然后减压浓缩至干。所得粗品加入二氯甲烷(460mL)，搅拌下加入三乙胺(77.60g,766.87mmol,106.74mL)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(37.40g,383.43mmol,)，反应液在20℃下搅拌1小时。加入水(100mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，分别用稀盐酸(0.2M，50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得化合物3-2。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.02-7.05(m,2H),3.81(brs,3H),3.49(s,3H),2.28(s,3H)。
步骤2：化合物3-3的合成
将化合物3-2(20g,92.94mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，在0℃下滴加甲基溴化镁(3M,37.18mL)，滴完后反应液升温至20℃搅拌2小时。反应液用1M盐酸淬灭，调节pH至7，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，分别用稀盐酸(0.2M，50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得化合物3-3。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.47-7.50(m,1H),7.03-7.07(m,1H),2.60(s,3H),2.47(s,3H)。
步骤3：化合物3-4的合成
将化合物3-3(15g,88.15mmol)溶于吡啶(90mL)中，加入二氧化硒(19.56g,176.31mmol)，反应液在110℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩干。粗品中加入水(50mL)，用1M盐酸调pH至4，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得化合物3-4。
1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.64-7.68(m,1H),7.30-7.32(m,1H),2.52(s,3H)。
步骤4：化合物3-5的合成
将化合物3-4(15g,74.95mmol)溶于二氯甲烷(60mL)和甲醇(60mL)中，控温0～20℃，滴加三甲基硅基重氮甲烷(2M,44.97mL)，反应液在20℃下搅拌2小时，然后加入乙酸(3mL)，搅拌5分钟。将反应液减压浓缩至干，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～20％)得化合物3-5。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.51-7.55(m,1H),7.12-7.16(m,1H),3.98(s,3H),2.54(s,3H)。
步骤5：化合物3-6的合成
将化合物3-5(5g,23.35mmol)溶于1,2-二氯乙烷(50mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(8.31g,46.69mmol)和偶氮二异丁腈(383.37mg,2.33mmol)，反应液在80℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，分别用饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～5％)得化合物3-6。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.61-7.64(m,1H),7.26-7.31(m,1H),4.94(s,2H),3.99(s,3H)。
步骤6：化合物3-7的合成
将磷酸二氢钠(11.52g,96.05mmol)溶于水(60mL)中，然后加入乙腈(30mL),加入3-(3-吡啶基二硒基)吡啶(3.62g,11.53mmol)，分批加入锌粉(1.88g,28.82mmol)，反应液在20℃下搅拌30分钟。加入化合物3-6(5.63g,19.21mmol)，反应液在20℃下搅拌3小时。将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～60％)得化合物3-7。MS(ESI)m/z:373.8[M+H]
+。
步骤7：化合物3-8的合成
将化合物3-7(4.2g,11.28mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，加入戴斯-马丁过碘烷(7.18g,16.93mmol)，反应液在20℃下搅拌12小时。反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(30mL)，搅拌5分钟。用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。 所得粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～50％)得化合物3-8。MS(ESI)m/z:371.9[M+H]
+。
步骤8：化合物3-9的合成
将化合物3-8(2.9g,7.83mmol)溶于四氢呋喃(16mL)中，加入氢氧化钠水溶液(626.67mg,15.67mmol，4mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。减压浓缩除去大部分四氢呋喃，水相用1N盐酸调节pH至6，固体过滤，滤饼减压抽干得化合物3-9。MS(ESI)m/z:357.9[M+H]
+。
步骤9：化合物3-10的合成
将化合物3-9(2.3g,6.46mmol)溶于二甲基亚砜(23mL)中，分别加入过硫酸铵(2.95g,12.91mmol,)，硝酸银(109.69mg,645.74μmol和浓硫酸(633.34mg,6.46mmol)，反应液在50℃下搅拌3小时。向反应液中分别加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，水(10mL)和二氯甲烷(20mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～50％)得化合物3-10。MS(ESI)m/z:311.8[M+H]
+。
步骤10：化合物3-11的合成
将化合物3-10(390mg,1.26mmol)溶于异丙醇(8mL)中，加入硼氢化钠(95.14mg,2.51mmol)，反应液在20℃下搅拌1小时。加入1N盐酸调节pH至7，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯比例：0～50％)得化合物3-11。MS(ESI)m/z:313.8[M+H]
+。
步骤11：化合物3-12的合成
将化合物3-11(330mg,1.06mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入二氯亚砜(251.53mg,2.11mmol,153.37μL)，反应液在20℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩至干得化合物3-12，粗品直接用于下一步反应。
步骤12：化合物3-13和3-13’的合成
将化合物2-6(340mg,1.04mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入化合物3-12(343.41mg,1.04mmol)和碳酸铯(676.86mg,2.08mmol)，反应液在60℃下搅拌12小时。将反应液冷却到室温，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷，甲醇比例：0～5％)，所得化合物经超临界流体色谱柱检测(分析方法：柱子型号:Chiralpak AD-3(50mm*4.6mm,3μm)；流动相:[A：二氧化碳，B：0.05％二乙胺/乙醇]；梯度：流动相B浓度在2分钟内从5％增加至40％，40％保持1.2分钟，然后5％保持0.8分钟)分析为混合物，使用手性分离(柱子型号:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[A：二氧化碳，B：0.1％氨水/乙醇]；梯度：流动相B保持40％)分离得到手性异构体化合物3-13(保留时间1.831min，ee＝96.1％)和化合物3-13’(保留时间2.031min，ee＝100％)。
步骤13：化合物3的合成
将化合物3-13(6mg,9.65μmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，加入氯化锂(2.05mg,48.27μmol)，反应液在80℃下搅拌12小时。将反应液冷却到室温，用乙腈(1mL)稀释。粗品反应液经制备型高效液相色谱分离纯化(柱子:Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相:[A：水(0.225％甲酸)；B：乙腈]；梯度：乙腈％:30％-53％,5分钟)得到化合物3。
1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.98-8.09(m,1H),7.70(dd,J＝1.51,8.03Hz,1H),7.41(d,J＝7.53Hz,1H),7.18-7.31(m,2H),7.13(dd,J＝4.52,8.03Hz,1H),5.75-5.88(m,2H),5.40-5.53(m,1H),4.71(dd,J＝3.01,10.04Hz,1H),4.63(br s,1H),4.17(d,J＝12.55Hz,1H),4.07(dd,J＝3.01,11.04Hz,1H),3.77(dd,J＝3.01,11.54Hz,1H),3.66(t,J＝10.54Hz,1H),3.48(dt,J＝2.51,11.80Hz,1H),3.04-3.18(m,1H)。MS(ESI)m/z:533.1[M+H]
+。
步骤14：化合物3’的合成
将化合物3-13’(5mg,8.05μmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，加入氯化锂(1.71mg,40.23μmol)，反应液在80℃下搅拌12小时。将反应液冷却到室温，用乙腈(1mL)稀释。粗品反应液经制备型高效液相色谱分离纯化(柱子:Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[A：水(0.225％甲酸)；B：乙腈]；梯度：乙腈％：30％-53％，5分钟)得到化合物3’。
1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ8.39-8.49(m,1H),7.83(dd,J＝1.51,8.03Hz,1H),7.26-7.39(m,2H),6.95-7.10(m,1H),6.85(br s,1H),5.92(d,J＝7.53Hz,1H),5.72(s,1H),5.64(br d,J＝13.55Hz,1H),4.50-4.58(m,1H),4.36(br d,J＝7.53Hz,1H),4.16-4.24(m,1H),4.05(dd,J＝3.01,11.04Hz,1H),3.74(dd,J＝3.51,11.54Hz,1H),3.65(t,J＝10.54Hz,1H),3.47(dt,J＝2.51,11.80Hz,1H),2.79-2.91(m,1H)。MS(ESI)m/z:533.1[M+H]
+。
实施例4
将化合物3(130.00mg,244.65μmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，然后加入氯甲基碳酸甲酯(45.70mg,366.98μmol)，碳酸钾(67.63mg,489.30μmol)和碘化钾(40.61mg,244.65μmol)，反应液在70℃下搅拌3小时。反应液冷却到室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝1:0至20:1)纯化得化合物4。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.03(dd,J＝1.00,4.52Hz,1H),7.44(dd,J＝1.51,8.03Hz,1H),6.99-7.16(m,3H),6.95(dd,J＝4.52,8.03Hz,1H),5.90(d,J＝6.53Hz,1H),5.74-5.85(m,1H),5.22-5.35(m,3H),4.60(dd,J＝2.01,13.55Hz,1H),4.50(dd,J＝3.01,10.04Hz,1H),4.03(d,J＝12.55Hz,1H),3.95(dd,J＝3.01,11.04Hz,1H),3.77-3.83(m,3H),3.73(dd,J＝3.01,12.05Hz,1H),3.54(t,J＝10.54Hz,1H),3.41(dt,J＝2.51,11.80Hz,1H),2.85-2.97(m,1H)；MS(ESI)m/z:621.0[M+H]
+。
化合物4经单晶X射线衍射法(SXRD)确证绝对构型为：
实施例5
将化合物2(30.00mg,56.56μmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，然后加入氯甲基碳酸甲酯(14.09mg,113.13μmol)，碳酸钾(15.64mg,113.13μmol)和碘化钾(9.39mg,56.56μmol)，反应液在70℃下搅拌3小时。反应液冷却到室温，加入水(3mL)，用乙酸乙酯(3mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(3mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经制备型薄层硅胶板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得化合物5。
1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.54(d,J＝7.53Hz,1H),7.13-7.28(m,3H),7.07-7.13(m,1H),6.99-7.05(m,1H),6.90-6.97(m,1H),5.92(d,J＝7.78Hz,1H),5.75-5.83(m,2H),5.66(s,1H),5.39(dd,J＝2.64,12.67Hz,1H),4.65(dd,J＝3.01,10.04Hz,1H),4.55(dd,J＝2.13,13.43Hz,1H),4.03-4.15(m,2H),3.80-3.85(m,3H),3.75(dd,J＝3.26,11.54Hz,1H),3.56(t,J＝10.54Hz,1H),3.42(dt,J＝2.51,11.67Hz,1H),2.98-3.08(m,1H)；MS(ESI)m/z:620.1[M+H]
+。
实施例6
步骤1：化合物6-2的合成
在冰浴下，向化合物6-1(3.35g,13.61mmol)的甲醇(8mL)和四氢呋喃(32mL)溶液中滴加三甲基硅烷重氮甲烷溶液(2M,13.61mL，27.22mmol)，滴加完后将反应液升温至20℃搅拌1小时。向反应液中加入饱和柠檬酸溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物6-2粗品，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物6-3的合成
将化合物6-2(3.98g,15.29mmol)，肼基甲酸叔丁酯(2.02g,15.29mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(3.84g,15.29mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺(80mL)，反应液于60℃反应12小时。将反应液冷却至室温，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:2)纯化得到化合物6-3。
步骤3：化合物6-4的合成
将化合物6-3(2.7g,7.21mmol)，丙烯酸甲酯(1.24g,14.42mmol,1.30mL)，N,N-二异丙基乙基胺(2.80g,21.64mmol,3.77mL)溶于乙腈(35mL)，反应液于50℃反应12小时。将反应液浓缩旋干，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1至1:2，体积比)纯化得到化合物6-4。
步骤4：化合物6-5的合成
向化合物6-4(1.6g,3.47mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M,10mL)，反应液在25℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩得到盐酸盐粗品6-5，直接用于下一步反应。
步骤5：化合物6-6的合成
将化合物6-5(1.18g，盐酸盐)和叔丁醇钾(955.32mg,8.51mmol)加入乙腈(20mL)，反应液于25℃搅拌1小时。加入甲醇(30mL)，浓缩，旋干。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1至0:1，体积比，然后二氯甲烷：甲醇＝10:1至0:1)分离纯化，得到化合物6-6。
步骤6：化合物6-7的合成
将化合物6-6(3g,9.14mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)和水(3mL)中，加入氯化钠(1.07g,18.27mmol)，反应液在90℃下搅拌12小时。将反应液用水(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1:0至10:1)纯化得化合物6-7。
步骤7：化合物6-8的合成
将化合物6-7(0.3g,1.11mmol)和二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸盐(482.68mg,1.33mmol)溶于二甲基亚砜(3.6mL)中，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(506.93mg,3.33mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。将反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1:0至10:1)纯化得化合物6-8。MS(ESI)m/z:297.3[M+H]
+。
步骤8：化合物6-9的合成
将化合物6-8(70mg,236.23μmol)和化合物2-5(73.51mg,236.23μmol)加入到乙酸乙酯(2mL)中，然后加入三正丙基环磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液，300.66mg,472.46μmol,280.99μL)和甲烷磺酸(22.70mg,236.23μmol,16.82μL)，反应液在77℃下搅拌3小时。反应液冷却到室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，有机相合并，用饱和食盐水洗(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得粗品。粗品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0至10:1)得化合物6-9。MS(ESI)m/z:591.1[M+H]
+。
步骤9：化合物6-9A和6-9B的合成
化合物6-9经超临界流体色谱柱检测(分析方法：柱子型号:CHIRALCEL OD-3(100mm×4.6mm,3μm)；流动相:[A:二氧化碳，B：0.05％二乙胺/乙醇]；梯度：B％:4min内从5％增加至40％，然后保持2.5min；然后5％保持1.5min)分析为外消旋化合物，经手性分离(柱子型号:DAICEL CHIRALCEL OD-H(25mm×30mm,5μm)；流动相:[A：二氧化碳，B：0.1％氨水/乙醇]；梯度：B％:40％-40％)得到化合物6-9A(保留时间4.024min)和化合物6-9B(保留时间4.447min)。
步骤10：化合物6的合成
将化合物6-9A(20mg,33.93μmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，然后加入氯化锂(7.19mg,169.64μmol)，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷却到室温，用乙腈(2mL)稀释。粗品经制备型 高效液相分离纯化(柱子型号:Xtimate C18 100×30mm×3μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:50％-70％,5min)得化合物6。
1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.59(d,J＝7.53Hz,1H),7.19-7.31(m,2H),7.03-7.19(m,2H),6.90(br s,2H),5.86(d,J＝7.53Hz,1H),5.45-5.61(m,2H),4.26(br d,J＝15.06Hz,1H),4.11(d,J＝12.55Hz,1H),3.07(br d,J＝15.06Hz,1H),1.84-1.97(m,1H),1.60-1.75(m,1H),0.92-1.12(m,2H)；MS(ESI)m/z:501.2[M+H]
+。
步骤11：化合物6’的合成
将化合物6-9B(20.00mg,33.93μmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，然后加入氯化锂(7.19mg,169.64μmol,3.47μL)，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液冷却到室温，用乙腈(2mL)稀释。粗品经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Xtimate C18 100×30mm×3μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％:50％-70％,5min)得化合物6’。
1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.59(d,J＝7.53Hz,1H),7.19-7.32(m,2H),7.02-7.19(m,2H),6.81-6.96(m,2H),5.86(d,J＝7.53Hz,1H),5.44-5.63(m,2H),4.26(br d,J＝15.06Hz,1H),4.11(d,J＝12.55Hz,1H),3.07(br d,J＝15.06Hz,1H),1.81-1.98(m,1H),1.57-1.73(m,1H),0.90-1.14(m,2H)。MS(ESI)m/z:501.1[M+H]
+。
生物测试数据
实验例1：流感病毒细胞病变(CPE)实验
通过测定化合物的半数有效浓度(EC
50)值来评价化合物对流感病毒(Inflμenza virus,IFV)的抗病毒活性。细胞病变实验被广泛用于测定化合物对病毒感染细胞的保护作用来反映化合物的抗病毒活性。
流感病毒CPE实验
将MDCK细胞以2,000细胞每孔的密度种入黑色384孔细胞培养板中，随后置于37℃，5％CO
2培养箱中培养过夜。化合物由Echo555非接触式纳升级声波移液系统进行稀释并加入到细胞孔内(4倍倍比稀释，8个测试浓度点)。流感病毒A/PR/8/34(H1N1)株随后以每孔1-2 90％组织培养感染剂量(TCID90)加入细胞培养孔中，培养基中DMSO终浓度为0.5％。设置病毒对照孔(加入DMSO和病毒，不加化合物)，细胞对照孔(加入DMSO，不加化合物和病毒)和培养基对照孔(只有培养基，不含细胞)。化合物的细胞毒性测定和抗病毒活性测定平行进行，除了不加病毒，其它的实验条件和抗病毒活性实验一致。细胞板置于37℃，5％CO
2培养箱中培养5天。培养5天后使用细胞活力检测试剂盒CCK8检测细胞活性。原始数据用于化合物抗病毒活性和细胞毒性计算。
化合物的抗病毒活性和细胞毒性由化合物分别对病毒引起的细胞病毒效应的抑制率(％)表示。计算公式如下：
使用GraphPad Prism软件对化合物的抑制率和细胞毒性进行非线性拟合分析，得到化合物的EC
50值。实验结果见表3。
表3化合物对于流感病毒A/PR/8/34(H1N1)的抑制活性
| 化合物 | EC 50(nM) |
| 化合物2 | 2.0 |
| 化合物2’ | 54.5 |
| 化合物3 | 2.8 |
| 化合物3’ | 157 |
| 化合物6’ | 0.75 |
结论：本发明化合物在细胞水平抑制流感病毒复制试验中展示出积极效应。
实验例2：体内药效研究
实验目的：评价化合物在甲型流感病毒H1N1小鼠感染模型中的药效
实验方案：小鼠经滴鼻感染甲型流感病毒A/PR/8/34(H1N1)，感染后48小时开始用化合物处理，口服给药，连续7天，每天两次。通过观察小鼠体重变化及存活率，来评价化合物在该模型中的抗甲型流感病毒H1N1作用。
实验选用SPF级别的BALB/c小鼠，6-7周，雌性。小鼠到达BSL-2动物房后适应至少3天后开始实验。将感染当天设为实验第0天。小鼠经戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(75mg/kg,10mL/kg)，待动物进入深麻状态后，经滴鼻感染A/PR/8/34(H1N1)病毒，感染体积为50μL。从第2天至第8天，每天口服给予5mg/kg(给药体积10mL/kg)待测化合物，每天两次。首次给药时间为感染后48小时。每天观察小鼠状态，并记录小鼠体重及存活率。在第14天时，将所有存活动物进行安乐死。
实验结果：
检测动物存活率及体重下降率，体重下降率＝(第0天体重–第N天体重)/第0天体重*100％。结果如表4所示：化合物5在第7天可以实现保护动物体重最大下降率为13.77％，然后开始恢复，至实验结束小鼠存活率为100％；化合物4在第3天可以实现保护动物体重最大下降率为7.03％，然后开始恢复，至实验结束小鼠存活率为100％。
表4动物存活率及体重下降率结果
| 化合物 | 最大体重下降率(第N天) | 存活率(百分比) |
| 化合物5 | 13.77％(第7天) | 100％ |
| 化合物4 | 7.03％(第3天) | 100％ |
结论：本发明化合物在动物体内药效模型中表现出优异的体重保护，并且恢复时间早。
实验例3：对Baloxavir耐药A/PR/8/34(H1N1)I38T流感病毒株细胞病变(CPE)实验
实验目的：通过测定化合物的半数有效浓度(EC
50)值来评价化合物对Baloxavir耐药A/PR/8/34(H1N1)I38T流感病毒株的抗病毒活性。
实验方案：MDCK细胞以每孔15,000个细胞的密度接种于96孔细胞培养板中，并于37℃，5％CO
2培养箱中培养过夜。次日加入化合物溶液(3倍系列稀释、8个浓度点、三复孔)和Baloxavir耐药A/PR/8/34(H1N1)流感病毒株，细胞培养液中DMSO终浓度为0.5％。细胞在5％CO
2、37℃培养箱中培养5天，直至无化合物的病毒感染对照孔内细胞病变达80–95％。然后用CCK8检测每孔细胞活力。如含化合物孔的细胞活力较病毒感染对照孔高，即CPE减弱，则表明化合物对所测病毒有抑制作用。
实验结果：
化合物的抗病毒活性由化合物对病毒引起的细胞病毒效应的抑制活性(％)表示。计算公式如下：
EC
50使用GraphPad Prism(version 5)软件对化合物的抑制活性和细胞活率进行非线性拟合分析，拟合方法为"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"。实验结果见表5。
表5本发明化合物对Baloxavir耐药A/PR/8/34(H1N1)I38T流感病毒株的抑制活性结果
| 化合物 | EC 50(nM) |
| 化合物2 | 133.7 |
| 化合物3 | 57.5 |
结论：本发明化合物在细胞水平抑制Baloxavir耐药A/PR/8/34(H1N1)流感病毒株复制试验中展示出积极效应。
实验例4：体内药效研究
实验目的：评价化合物在甲型流感病毒H1N1耐药株中小鼠感染模型中的药效
实验方案：小鼠经滴鼻感染甲型流感病毒Baloxavir耐药A/PR/8/34(H1N1)I38T病毒株，感染前2小时开始用化合物处理，口服给药，连续7天，每天两次。通过观察小鼠体重变化及存活率，来评价化合物在该模型中的抗甲型流感病毒H1N1作用。
实验选用SPF级别的BALB/c小鼠，6-7周，雌性。小鼠到达BSL-2动物房后适应至少3天后开始实验。将感染当天设为实验第0天。小鼠经腹腔注射舒泰50/盐酸赛拉嗪深度麻醉后，经滴鼻感染Baloxavir耐药A/PR/8/34(H1N1)I38T病毒株，感染体积为50μL。从第2天至第8天，每天口服给予15mg/kg或50mg/kg(给药体积10mL/kg)待测化合物，每天两次。首次给药时间为感染前2小时。每天观察小鼠状态，并记录 小鼠体重及存活率。在第14天时，将所有存活动物进行安乐死。
实验结果：
检测动物存活率及体重下降率，体重下降率＝(第0天体重–第N天体重)/第0天体重*100％。实验结果如下表6所示。化合物4在给药剂量50mg/kg时小鼠体重几乎没有下降，至实验结束小鼠存活率为100％。
表6动物存活率及体重下降率结果
结论：本发明化合物在动物体内药效模型中表现出优异的体重保护，并且恢复时间早。
实验例5 化合物的血浆蛋白结合率测试
实验目的：采用平衡透析法评估本发明化合物在CD-1小鼠、SD大鼠和人血浆中的蛋白结合率。
试验方案：将受试化合物分别用透析缓冲液稀释到上述五个物种的血浆中，配制成终浓度为2μM的样品，然后将样品加入到96孔平衡透析装置中，在37℃下用磷酸盐缓冲溶液透析4小时。实验采用华法林(warfarin)作为对照化合物。血浆和缓冲液中受试化合物与warfarin的浓度用LC-MS/MS法进行测定。
实验结果：结果显示如表7。
表7本发明化合物血浆蛋白结合率结果
| 化合物 | 血浆蛋白结合PPB unbound(％) |
| 化合物3 | 25.9(H),31.3(R),13.7(M),24.6(D),31.6(C) |
| 化合物2 | 6.7(H),7.9(R),9.5(M),13.6(D),13.6(C) |
注：H代表人，R代表大鼠，M代表小鼠,D代表犬,C代表食蟹猴
结论：本发明化合物在五个种属血浆中均具中等的血浆蛋白结合率，预示在上述五个种属的血浆中，受试化合物的游离态药物浓度比例适中，具有良好的成药性质。
实验例6：大鼠药代动力学研究试验
实验目的：考察本发明化合物单次静脉注射和灌胃给药后雄性SD大鼠体内血浆药代动力学。
实验动物：雄性SD大鼠，6-8周龄，体重200-300克；
实验过程：注射给药(i.v.)，剂量为1mpk，浓度为0.50mg/mL，溶媒为40％DMAC+40％PG+20％(20％HP-β-CD+水)；口服给药(po)，剂量为10mpk，浓度为1mg/mL，溶媒为3％DMSO+10％solutol HS+87％水)。
样品采集：实验动物每个时间点从隐静脉穿刺采集血液样本0.03mL，记录实际采血时间。所有血样均加入规格为1.5mL的商品化EDTA-K2抗凝管中。血样采集后，血浆基质当中添加DDV做稳定剂，其 中，血浆：敌敌畏溶液＝40:1，敌敌畏溶液为40mM敌敌畏的乙腈/水(1:1)溶液，在半小时内，于4℃、3000g离心10分钟吸取上清血浆，迅速置于干冰中，于-80℃冰箱保存，用于LC-MS/MS分析。
数据分析：采用Phoenix WinNonlin 6.3药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数：Cl(表观清除率)，T
1/2(清除一半化合物所需时长)，C
max(达峰浓度)，AUC
0-last(0-末次取样时间内的浓度积分面积)，结果见表8。
表8本发明化合物的大鼠PK结果
| 化合物 | Cl(mL/Kg/min) | T 1/2(h) | C max(nM) | AUC 0-last(nM·h) |
| 化合物3(i.v.) | 178 | 1.7 | / | 171 |
| 化合物4(po) | / | 2.9 | 332 | 946 |
实验结论：本发明化合物口服血浆暴露量较高，具有良好的药代动力学性质。
实验例7：比格犬药代动力学研究试验
实验目的：考察本发明化合物单次静脉注射和灌胃给药后雄性比格犬体内血浆药代动力学。
实验动物：雄性比格犬，≥6月龄，体重6～12千克；
实验过程：注射给药(i.v.)，剂量为1mpk，浓度为1mg/mL，溶媒为10％DMAC+90％(20％HP-β-CD+水)；口服给药(po)，剂量为10mpk，浓度为2mg/mL，溶媒为3％DMSO+10％solutol HS+87％水)。
样品采集：实验动物每个时间点从隐静脉穿刺采集血液样本0.8mL，记录实际采血时间。所有血样均加入规格为1.5mL的商品化EDTA-K2抗凝管中。血样采集后，血浆基质当中添加DDV做稳定剂，其中，血浆：敌敌畏溶液＝40:1，敌敌畏溶液为40mM敌敌畏的乙腈/水(1:1)溶液，在半小时内，于4℃、3000g离心10分钟吸取上清血浆，迅速置于干冰中，于-80℃冰箱保存，用于LC-MS/MS分析。
数据分析：采用Phoenix WinNonlin 6.3药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数Cl,T
1/2,C
max,AUC
0-last，结果见表9。
表9本发明化合物的比格犬PK结果
| 化合物 | Cl(mL/Kg/min) | T 1/2(h) | C max(nM) | AUC 0-last(nM·h) |
| 化合物3(i.v.) | 36.8 | 3.7 | / | 830 |
| 化合物4(po) | / | 6.4 | 1100 | 3852 |
实验结论：本发明化合物清除率低，半衰期时间长，口服血浆暴露量高，具有良好的药代动力学性质。
Claims (19)
- 式(VI)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 7选自H和R 8选自C 1-3烷基和 所述C 1-3烷基和 任选被1、2或3个R a取代；R 9选自H，E 1选自Se，X 1选自CR 10R 11，R 10和R 11与其共同连接的原子一起形成C 3-5环烷基；或者，X 1和R 9与其连接的原子一起形成 p选自0和1，E 1和E 2其中一个选自Se，另一个选自S和O；各R 12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、-COOH、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；T 1、T 2、T 3和T 4分别独立地选自CH和N；q选自0和1；t选自0、1、2、3和4；各R a和R b分别独立地选自H、F、Cl、Br和I；条件是，当T 1选自CH，且E 1选自Se，且E 2选自O，p选自1，q选自1时，各R 12分别独立地选自OH和NH 2。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 12分别独立地选自F。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 8选自CH 3、CH 2CH 3、CH 2CH 2CH 3、CH(CH 3) 2和 所述CH 3、CH 2CH 3、CH 2CH 2CH 3、CH(CH 3) 2和 任选被1、2或3个R a取代。
- 根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 8选自CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2和
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 7选自H、
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，E 1选自Se，E 2选自O。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自 R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、-COOH、C 1-3烷基、C 1- 3烷氧基和C 1-3烷氨基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b取代，T 1、E 1、q和R b如权利要求1所定义。
- 根据权利要求7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
- 根据权利要求9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
- 根据权利要求1～10任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，其中，R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；R 7选自H和R 8选自C 1-3烷基和 所述C 1-3烷基和 任选被1、2或3个R a取代；R 9选自H，E 1选自Se，X 1选自CR 10R 11，R 10和R 11与其共同连接的原子一起形成C 3-5环烷基；或者，X 1和R 9与其连接的原子一起形成E 1和E 2其中一个选自Se，另一个选自S和O；T 1选自CH和N；p和q分别独立地选自0和1；各R a分别独立地选自H、F、Cl、Br和I；条件是，当T 1选自CH，且E 1选自Se，且E 2选自O，p选自1，q选自1时，R 5和R 6分别独立地选自OH和NH 2；带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
- 根据权利要求11所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，其中，p、q、E 1、E 2、T 1、R 5、R 6和R 7如权利要求11所定义；带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
- 根据权利要求12所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，其中，p、q、E 1、E 2、R 5、R 6和R 7如权利要求12所定义；带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
- 根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，其中，R 1和R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；m选自0和1；q、R 5、R 6、R 7和R 8如权利要求13所定义。
- 根据权利要求14所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1和R 2分别独立地选自F。
- 根据权利要求14所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 5和R 6分别独立地选自F。
- 根据权利要求14所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，其中，R 1、R 2、R 5、R 6、R 7和R 8如权利要求14所定义。
- 下式化合物或其药学上可接受的盐，
- 根据权利要求1～18任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与流感病毒相关疾病的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021100248859 | 2021-01-08 | ||
| CN202110024885 | 2021-01-08 | ||
| CN202110264686 | 2021-03-11 | ||
| CN2021102646865 | 2021-03-11 | ||
| CN202110513447 | 2021-05-11 | ||
| CN2021105134479 | 2021-05-11 | ||
| PCT/CN2022/070733 WO2022148434A1 (zh) | 2021-01-08 | 2022-01-07 | 吡啶酮多并环类衍生物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116670135A true CN116670135A (zh) | 2023-08-29 |
Family
ID=82357929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280009275.4A Pending CN116670135A (zh) | 2021-01-08 | 2022-01-07 | 吡啶酮多并环类衍生物及其应用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240025921A1 (zh) |
| EP (1) | EP4276099A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024502198A (zh) |
| KR (1) | KR20230131237A (zh) |
| CN (1) | CN116670135A (zh) |
| AU (1) | AU2022205484A1 (zh) |
| WO (1) | WO2022148434A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115677698B (zh) * | 2021-11-01 | 2024-02-02 | 南京知和医药科技有限公司 | 一种高效抗病毒化合物及其用途 |
| CN115947737B (zh) * | 2022-01-26 | 2023-11-28 | 南京赛弗斯医药科技有限公司 | 一种含硒化合物及其用途 |
| WO2024007997A1 (zh) * | 2022-07-05 | 2024-01-11 | 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 | 吡啶酮多并环类衍生物的晶型及其制备方法 |
| CN117003766B (zh) * | 2022-10-08 | 2024-02-02 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 |
| WO2024098273A1 (zh) * | 2022-11-09 | 2024-05-16 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种抗流感病毒磷酸酯类化合物及其用途 |
| CN117003771B (zh) * | 2022-11-09 | 2024-02-02 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112876473A (zh) * | 2015-04-28 | 2021-06-01 | 盐野义制药株式会社 | 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药 |
| EP3686201A4 (en) * | 2017-09-18 | 2021-04-28 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | INHIBITOR OF INFLUENZA VIRUS REPLICATION AND ITS USE |
| CN109503625A (zh) * | 2018-01-19 | 2019-03-22 | 赵蕾 | 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途 |
| US10596171B2 (en) * | 2018-01-22 | 2020-03-24 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Cap-dependent endonuclease inhibitors |
| WO2020015669A1 (zh) * | 2018-07-17 | 2020-01-23 | 南京明德新药研发有限公司 | 抗流感病毒三并环衍生物 |
| CN111217810A (zh) * | 2018-11-23 | 2020-06-02 | 维清生物科技(上海)有限公司 | 一种氮杂环二酮化合物及其制备方法 |
| CN111410661B (zh) * | 2019-01-04 | 2023-05-05 | 周雨恬 | 帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途 |
| EP3996716A4 (en) * | 2019-07-11 | 2023-07-26 | Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. | COMPOUNDS FOR TREATMENT OF INFLUENCE VIRUS INFECTION |
-
2022
- 2022-01-07 EP EP22736595.4A patent/EP4276099A1/en active Pending
- 2022-01-07 AU AU2022205484A patent/AU2022205484A1/en active Pending
- 2022-01-07 JP JP2023541778A patent/JP2024502198A/ja active Pending
- 2022-01-07 WO PCT/CN2022/070733 patent/WO2022148434A1/zh active Application Filing
- 2022-01-07 CN CN202280009275.4A patent/CN116670135A/zh active Pending
- 2022-01-07 US US18/271,162 patent/US20240025921A1/en active Pending
- 2022-01-07 KR KR1020237026759A patent/KR20230131237A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022148434A1 (zh) | 2022-07-14 |
| US20240025921A1 (en) | 2024-01-25 |
| AU2022205484A1 (en) | 2023-08-24 |
| EP4276099A1 (en) | 2023-11-15 |
| KR20230131237A (ko) | 2023-09-12 |
| JP2024502198A (ja) | 2024-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116670135A (zh) | 吡啶酮多并环类衍生物及其应用 | |
| CN104822267A (zh) | 乙型肝炎病毒共价闭合环状dna形成的抑制剂及其使用方法 | |
| JP2013139483A (ja) | インフルエンザ治療剤 | |
| CN112409379B (zh) | 氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| US20180065963A1 (en) | Inhibitors of influenza viruses replication | |
| JP2022500375A (ja) | ピリドピラジン系及びピリドトリアジン系インフルエンザウィルス複製阻害剤 | |
| CN112771048B (zh) | 流感病毒复制抑制剂及其中间体和用途 | |
| CN115768749A (zh) | 二甲基亚磺酰亚胺衍生物 | |
| US9328084B2 (en) | Nitrogen-containing biphenyl compounds, pharmaceutical compositions of same, preparation methods and anti-HIV-1 uses thereof | |
| JP2012505166A (ja) | １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用 | |
| WO2005023242A1 (en) | Entry inhibitors of the hiv virus | |
| WO2022125614A1 (en) | Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp | |
| CN111909174A (zh) | 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用 | |
| JP5765650B2 (ja) | インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療剤 | |
| WO2023088370A1 (zh) | 一种稠环衍生物的晶型及其制备方法 | |
| US20230212187A1 (en) | Fused ring derivatives and use thereof in pharmacy | |
| WO2024007997A1 (zh) | 吡啶酮多并环类衍生物的晶型及其制备方法 | |
| CN113398125B (zh) | 替唑尼特药物组合物及其医药用途 | |
| CN115677698B (zh) | 一种高效抗病毒化合物及其用途 | |
| CN113603689B (zh) | 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途 | |
| WO2024098856A1 (zh) | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 | |
| CN116390908A (zh) | 抗病毒治疗 | |
| CN105461676A (zh) | 一种伪麻黄碱类衍生物及其制备方法与应用 | |
| WO2024097908A1 (en) | Combination therapy for covid19 disease: inhibiting pyrimidine biosynthesis | |
| EP0558321A1 (en) | Antivirally active N-cycloalkyl alkanol compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40094845 Country of ref document: HK |