CN117003766B - 一种抗流感病毒衍生物及其用途 - Google Patents
一种抗流感病毒衍生物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117003766B CN117003766B CN202310984264.4A CN202310984264A CN117003766B CN 117003766 B CN117003766 B CN 117003766B CN 202310984264 A CN202310984264 A CN 202310984264A CN 117003766 B CN117003766 B CN 117003766B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- group
- hydrogen
- added
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title description 33
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 37
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 20
- -1 C1-Alkylthio of C8 Chemical group 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001871 ion mobility spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 8
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 7
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 6
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 5
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 5
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 4
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 3
- ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N (1r,7s,9as)-7-decyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCN2C[C@@H](CCCCCCCCCC)CC[C@H]21 ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 3
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 3
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 2-[1-[2-[(4r,6s)-8-chloro-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N3C=CC=C3[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 231100000645 Reed–Muench method Toxicity 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 229940124393 anti-influenza virus drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 2
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPENCTDAQQQKNY-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 FPENCTDAQQQKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- NJTZSWLQBQJUHK-UHFFFAOYSA-N CCCP(=O)=O Chemical compound CCCP(=O)=O NJTZSWLQBQJUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011763 DBA/1J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940123734 Endonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 1
- 241000401051 Influenza D virus Species 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002733 pharmacodynamic assay Methods 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- SFJSJTJXNJJDEE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloromethyl hydrogen phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(O)(=O)OCCl SFJSJTJXNJJDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UHUUYVZLXJHWDV-UHFFFAOYSA-N trimethyl(methylsilyloxy)silane Chemical compound C[SiH2]O[Si](C)(C)C UHUUYVZLXJHWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种高效抗病毒衍生物及其用途；所述的衍生物为如下式(I‑0)所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，此外还公开了该衍生物的制备方法。本发明的化合物可以用于制备预防/治疗流感病毒的药物。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗流感病毒活性的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，及其制备方法以及在抗流感病毒方面的用途。
背景技术
流感病毒主要包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒四种。市场上主要的抗流感病毒药物有：金刚烷胺(Amantadine)、神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(Oseltamivir)或扎那米韦(Zanamivir)。但是，这些化合物使用至今也均出现了耐药性。
流感病毒的RNA聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(Cap-dependentendonuclease)，抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可抑制致病毒的增殖。目前该酶已经成为开发抗病毒药物的有希望的靶标，很多公司把目光转向帽依赖性核酸内切酶，且已有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。即使是目前上市的帽依赖性核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦，目前也有报道存在耐药的情况，此外这些化合物多表现出较差的理化性质，如溶解度低、生物利用度低等，因此仍有必要开发新一代的帽依赖性核酸内切酶抑制剂
我们在细致研究后，发现一类硒代的含环丙基的化合物具有高效广谱的抗流感病毒的效果，进一步的研究表明该化合物具有特异性的分布，有望开发成抗流感病毒的药物。本发明化合物通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶，起到抑制病毒复制的作用。靶向病毒复制周期的更早阶段，因而具有更好的预防和治疗流感的作用。
发明内容
除本文另有特殊说明，本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
本发明提供一类具有抗流感病毒作用的化合物及其制备方法和用途。
本发明提供一种如式(I-0)所示，或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(I-0)中，Ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
X为S或Se,且当X为S时，式(I-0)中至少含有一个氘原子；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C3的烷基、氘代的C1-C3的烷基，或Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基；
R为氢、其中，
X1为O原子或S原子；
n1为0、1或2；
每个R1或R2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
R3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基；
R4和R5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基、C6-C20的芳烷氧基；或R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环；其中，R6，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢或C1-C3的烷基，或者R6和R7，R8和R9，R11和R12，R12和R13各自共同与所连接的碳原子组成芳环，且R4和R5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。
在一些实施方案中，本发明提供一种如下(I)式所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(I)中，Ra选自氢、氘、甲基；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C3的烷基，或Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基；
R为氢、其中，
X1为O原子或S原子；
n1为0、1或2；
每个R1或R2各自独立地选自氢或甲基；
R3为选自下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基；
R4和R5各自独立地为羟基或下列基团：C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基。
在一些实施方案中，本发明提供一种如下(I)式所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
式(I)中，Ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C3的烷基、氘代C1-C3的烷基，或Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基；
R为氢、其中，
X1为O原子或S原子；
n1为0、1或2；
每个R1或R2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
R3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基；
R4和R5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基、C6-C20的芳烷氧基；或R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环；其中，R6，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢或C1-C3的烷基，或者R6和R7，R8和R9，R11和R12，R12和R13各自共同与所连接的碳原子组成芳环，且R4和R5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(Ⅱ)所示：
式(Ⅱ)中取代基的定义如式(I-0)和/或式(I)所定义的。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(Ⅲ)所示：
式(Ⅲ)中取代基的定义如式(I-0)和/或式(I)所定义的。
在本申请的实施方案中，所述的溶剂化物是指化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物，药学上可接受的溶剂包括乙醇，异丙醇、乙酸、乙醇胺。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷基是指分子中含有1～8个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子或硫原子的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2-乙基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、异丁硫基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷胺基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入-NH-或者-NH2基团的基团，包含单烷胺基、双烷胺基及环烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C3的烷基是指分子中含有1～3个碳原子烷烃，包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。
在本申请的实施方案中，所述的C6-C20的芳烷氧基是指6-20个碳原子的芳烷基与氧原子相连的基团，包括但不限于苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基。
在本申请的实施方案中，所述氘代是指分子中任一合理的位置上氢原子被氘原子取代。
在一些实施方案中，Ra为氢；在一些实施方案中，Ra为氘；在一些实施方案中，Ra为甲基；在一些实施方案中，Ra为氘代甲基。
在一些实施方案中，Rb和Rc均为氢；在一些实施方案中，Rb和Rc均为氘；在一些实施方案中，Rb为氢，Rc为氘；
在一些实施方案中，Rb和Rc各自独立地为C1-C3的烷基；在一些实施方案中，Rb为氢，Rc为C1-C3的烷基；在一些实施方案中，Rb为氘，Rc为C1-C3的烷基；
在一些实施方案中，Rb和Rc各自独立地为氘代的C1-C3的烷基；在一些实施方案中，Rb为氢，Rc为氘代的C1-C3的烷基；在一些实施方案中，Rb为氘，Rc为氘代的C1-C3的烷基；
在一些实施方案中，Rb为C1-C3的烷基，Rc为氘代的C1-C3的烷基；
在一些实施方案中，Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基；在一些实施方案中，Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成氘代环丙基。
在一些实施方案中，X为S，此时式(I-0)中至少含有一个氘原子；
在一些实施方案中，X为Se。
在一些实施方案中，R为氢；在一些实施方案中，R为在一些实施方案中，R为/>
在一些实施方案中，n1为0；在一些实施方案中，n1为1；在一些实施方案中，n1为2。
在一些实施方案中，X1为O原子；在一些实施方案中，X1为S原子。
在一些的实施方案中，R1和R2均为氢；在一些具体的实施方案中，R1或R2均为氘；在一些实施方案中，R1和R2均为甲基；在一些实施方案中，R1和R2均为氘代甲基；
在一些具体的实施方案中，R1为甲基，R2为氢；在一些具体的实施方案中，R1为氘代甲基，R2为氢；
在一些具体的实施方案中，R1为氘代甲基，R2为氘。
在一些实施方案中，R3选自下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C18的烷胺基；优选地，R3选自下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基；更优地，R3为C1-C8的烷氧基；
在一些实施方案中，R3选自一个或多个氢原子被氘取代下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C18的烷胺基；优选地，R3选自一个或多个氢原子被氘取代下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基；更优地，R3为一个或多个氢原子被氘取代的C1-C8的烷氧基。
在一些具体的实施方案中，n1为1，X1为O原子，R1和R2均为氢，R3为C1-C8的烷氧基或C1-C8的烷基；
在一些具体的实施方案中，n1为1，X1为O原子，R1和R2均为氢，R3为一个或多个氢原子被氘取代C1-C8的烷氧基、或一个或多个氢原子被氘取代C1-C8的烷基；
在一些具体的实施方案中，n1为0，X1为O原子，R3为C1-C8的烷氧基或C1-C8的烷基；
在一些具体的实施方案中，n1为0，X1为O原子，R3为一个或多个氢原子被氘取代C1-C8的烷氧基，或一个或多个氢原子被氘取代C1-C8的烷基。
在一些实施方案中，R4和R5均为羟基；在一些实施方案中，R4和R5为下列基团：C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基；在一些实施方案中，R4和R5为C6-C20的芳烷氧基，优选地，R4和R5为苄氧基；
在一些实施方案中，R4和R5为一个或多个氢原子被氘取代的下列基团：C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基；
在一些实施方案中，R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环；其中，R6，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢或C1-C3的烷基，或者R6和R7，R8和R9，R11和R12，R12和R13各自共同与所连接的碳原子组成芳环；
在一些实施方案中，R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环，且R4和R5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代。
在一些具体的实施方案中，n1为1，X1为O原子，R1和R2均为氢，R4和R5均为羟基；在一些具体的实施方案中，n1为0，X1为O原子，R4和R5均为羟基。
在一些实施方案中，R为氢时，化合物药学上可接受的盐可成碱金属盐、碱土金属盐、胺盐和氨基酸盐；优选地，药学上可接受的盐包括：钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐等。
在一些实施方案中，R4和R5均为羟基时，化合物药学上可接受的盐可成碱金属盐、碱土金属盐、胺盐和氨基酸盐；优选地，药学上可接受的盐包括：钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐等。
在本发明的实施方案中，所述的药学上可接受的盐采用常规成盐的方法得到。
在本发明的实施方案中，所述的药学上可接受的盐采用核磁、质谱、原子吸收光谱、元素分析、熔点检测等手段进行结构确证。
在本发明的实施方案中，式(I-0)或/和式(I)包含两个手性中心，本发明化合物或其中间体通过手性分离可得到单一构型化合物。
在一些具体的实施方案中，本发明化合物是如式(I-0)或/和式(I)所示的单一构型的光学异构体。
在本发明的实施方案中，单一构型的光学异构体经电子圆二色谱进行绝对构型确定。
在本发明的实施方案中，消旋体及单一构型的光学异构体按照中国药典2020年版-四部-0621旋光度测定法进行旋光度测试。
本发明中参照文献、专利及本发明中实施例中的合成方法合成得到的对比例化合物，经检测纯度均>98％时用于相关生物试验。
本发明提供的化合物，包括但不限于下列化合物：
或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
本发明提供的化合物的金属盐，包括但不限于下列化合物：
本发明的另一方面是提供了含有上述化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制备的药组合物。药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂的一种或者几种的组合。该药物组合物可用于抗流感病毒。
进一步地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或吸入制剂。
本发明的第三方面，本发明提供了上述化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或其药物组合物，用于抗流感病毒的用途。
本发明提供了上述化合物，包化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备抗流感病毒的药物中用途。
本发明提供了一种预防或治疗流感病毒感染的方法，所述的方法包括对有相应需要的个体施用治疗有效量的上述化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
本发明的化合物在体内或外均具有更强的抗病毒活性，表现出较好的安全范围；
本发明化合物对多种流感病毒株包括禽流感病毒株均有效，对奥司他韦耐药的流感病毒及其它耐药株也有效，且有优于其它相似结构的活性；特别是对于乙型流感的抑制方面显示出更优的活性；
本发明化合物的体内抗流感病毒活性明显提高，肺部病毒滴度更低，组织病理学结果也显示本发明化合物治疗后肺部组织的病变更轻微；
进一步的研究发现，本发明化合物在动物试验中具有良好的肺组织分布，这与其在体内抗流感病毒试验中表现出的肺部病毒滴度低、肺组织病变更轻微的结果一致，更有利于发挥其抗流感病毒的作用，预期具有很大的临床价值和治疗优势。
本发明化合物的药代动力学研究显示出了其平均吸收时间更小，这说明口服给药后可更快速的吸收，进而更快的发挥药效。
附图说明
图1为流感病毒小鼠模型药效试验肺组织病毒滴度。
具体实施方式
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS或1H-NMR确定，所有涉及的单一构型的光学异构体，均经旋光度测试或电子圆二色谱进行构型确定。
本实施例中如无特殊说明，使用的溶剂与试剂均为普通商业品。起始物料均为外购商业原料。
实施例一：9a的合成
化合物3a的合成
将5g化合物1a、2.95g化合物2a和7ml三乙胺加至40ml的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和40ml甲苯的混合溶剂中，体系加热至130℃反应8小时。加水搅拌析出固体。体系过滤得化合物3a的白色固体7.03g。无需分离，直接用于下一步反应。
化合物4a的合成
将5.84g化合物2-溴-1,1-二甲氧基乙烷和5g化合物3a加至40ml的DCM中，室温下体系中缓慢加入3.9g叔丁醇钾。加毕，体系加热至40℃反应5小时。体系降至室温，加入水搅拌15min中，分液，有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到5.2g化合物4a，收率74％；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.83-7.88(m,2H),7.68-7.70(m,2H),4.46(t,1H),3.81(s,2H),3.55(d,2H),3.31(s,6H),0.47-0.95(m,4H)。
化合物5a的合成
5g化合物4a加至15ml的乙醇和15ml水中，体系加热至60℃。加入1.5g水合肼水溶液(80％)，继续在60℃下反应5小时。体系浓缩至干，降温至室温，加入40ml的DCM和40ml的1N的NaOH水溶液。分出有机相，水相继续用DCM萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到2.75g化合物5a的粗品，不经进一步分离，直接用于下一步。
化合物7a的合成
5g化合物6a加入至10ml的DMA中，加入1.62g氢化钠(60％)，3.2g碘甲烷。体系在25℃下搅拌12h，加入100ml水搅拌0.5h，用EA萃取。有机相合并后依次用0.5N的稀盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干得4.65g油状物。该油状物中加入30ml的DMA、3.54g的Boc肼及13.47g吡啶对甲苯磺酸盐。体系加热至60℃反应18小时。反应结束后，体系用水和EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。经硅胶柱纯化得到4.68g化合物7a，收率61.65％；产品为黄色油状物,ESI-MS(+):m/z＝375.2。
化合物8a的合成
4.5g化合化合物7a加至30ml的乙醇中，加入24ml的1N的NaOH溶液。体系在60℃反应15小时，用稀盐酸调节PH值。体系用DCM(二氯甲烷)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到灰白色固体。将得到的灰白色固体加入至DCM中，25℃下加入2.53g化合物5a、4ml的三乙胺和6.85g的HATU。体系在25℃下搅拌11h，加水稀释，DCM萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后过硅胶柱得到4.1g化合物8a，收率66％；产品为白色固体，ESI-MS(+):m/z＝518.3。
化合物9a的合成
将3g化合物8a中加入20ml乙腈和4ml水，体系加热至60℃，滴加1.7g甲磺酸，继续在该温度下反应5小时。反应结束，体系降温至室温，加入碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱性。体系浓缩，加DCM和水萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，过硅胶柱纯化得到化合物9a的白色固体1.21g，收率59％。ESI-MS(+):m/z＝354.2。
实施例二：21a的合成
化合物15a的合成
三口瓶中置换氮气后，加入226ml苯基溴化镁(2.8mo l/L)，在冰水浴下降温至10℃以下，分批次加入硒粉49.9g，控制反应温度不超过30℃，硒粉加完后反应2小时。冰水浴下加入2mo l/L盐酸，反应放热明显，加EA萃取，分液，有机相旋干，得到产物15a为棕色油状物，有强烈臭味。直接进行下一步反应。
化合物17a的合成
三口瓶中置换氮气后，加入81.18g的LDA(二异丙基氨基锂)，在干冰-乙醇溶液下降温至-30℃，滴加50g化合物3,4-二氟苯甲酸的THF溶液，滴加过程中放热明显，控制反应体系温度低于-20℃，反应2小时，加入DMF，放热明显，控制反应体系温度低于-20℃，无需控温，逐步转入室温，反应过夜，取样检测反应结束。向反应体系加入HCl，放热明显，加EA萃取，分液，有机相旋干，得化合物17a的粗品72g，所得产物直接用于下一步反应，所得粗品为黄色固体，收率122％(物料中有DMF未旋干)。
化合物18a的合成
三口瓶中置换氮气后，加入58.81g化合物15a、49.6g化合物17a、300ml甲苯，17.6g樟脑磺酸，升温至70℃，反应过夜。反应体系降至室温，加入NaOH溶液，分液，水相加EA萃取后，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤后旋干，粗产品：123.08g，所得粗品用PE打浆后抽滤，得产品34.4g，打浆滤液回收产品14.83g。化合物18a为橘黄色固体，收率为47.9％。
化合物19a的合成
三口瓶中加入16.9g的Al Cl3、250ml甲苯，体系在冰水浴降温，加入17.1g四甲基二硅氧烷，搅拌均匀，加入化合物18a(34.4g)的甲苯溶液150ml，反应轻微放热，Al Cl3逐步溶解，加热至80℃，反应1小时；停止反应，加入硫酸溶液(16.2mL+240mL水)，分液，水相用EA萃取，有机相旋干，粗产物用PE打浆后抽滤，得19a的黄色粉末状固体22g，产品理论量：34.68g，收率：63.4％。直接用于下一步反应。
化合物20a的合成：
三口瓶中加入429g多聚磷酸，加热至80℃，加入42g化合物19a，升温至120℃，反应体系粘稠，颜色由黄色转变为深紫色，反应1小时，取样，加水,EA处理后；降低反应温度至100℃以下，加入水搅拌均匀，加EA萃取，分离有机相，旋干，粗产物用PE打浆，过滤得产物3.4g，滤液经柱层析分离得产物10g，化合物20a为无色至淡黄色絮状固体，理论产量：39.69g，实际产出：13.4g，收率：33.76％；1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ7.95-8.09(d.1H),7.54-7.67(d,1H),731-7.52(m,3H),7.20-7.29(m,1H),4.21-4.27(s,2H)。
化合物21a的合成：
向三口瓶中加入2.12g化合物20a和20ml乙醇，体系搅拌。在冰水浴下滴加硼氢化钠(0.26g)的乙醇溶液，反应体系有轻微升温现象，滴加完成后转入室温反应，物料逐步溶解，反应液溶清后，取样检测，反应完成后进行处理；加2mol/L盐酸，至无气泡产生，pH＝4～6，有大量固体析出，抽滤得固体，滤液用EA萃取，分离有机相，有机相旋干，合并固体得到产物21a，为棕色固体，直接用于下一步反应。
实施例三：DS1491和DS1494的合成
化合物22a的合成：
向单口瓶中加入0.8g化合物9a、0.77g化合物21a、1.8g化合物T3P(丙基磷酸酐，50％EA溶液)、0.33g甲磺酸及10ml的EA，升温至回流，反应过夜，取样检测，反应完成后进行处理；后处理：加入饱和碳酸氢钠水溶液，至无气泡放出，分液，水相用EA萃取，合并有机相，旋干，过硅胶柱纯化。然后手性柱制备分离得到0.52g化合物22a,收率：37％。
化合物DS1491的合成：
向单口瓶中加入0.5g化合物22a、0.17g化合物LiCl及5ml的DMA(N,N-二甲基乙酰胺)，升温至100℃，反应液黄色浑浊，反应2小时，取样检测，反应完成后进行处理；加入饱和碳酸氢钠水溶液，有固体析出，抽滤，滤液用EA萃取，有机相旋干，过硅胶柱纯化得到0.34g化合物DS1491,收率77％；ES I-MS(+):m/z＝558.1。
化合物DS1494的合成：
向单口瓶中加入0.3g化合物DS1491、150mg的K2CO3、10mg的KI及110mg氯甲基碳酸二甲酯。体系中加入5mL的DMA，升温至60℃，反应过夜，取样检测，反应完成后进行处理。反应体系降温至室温，加入2N HCl，加水，有固体析出，加入EA和水萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋干，经柱层析分离后，得到化合物0.21g化合物DS1494，收率：61％。ES I-MS(+):m/z＝646.1。
实施例四：化合物DS1492和DS1495的合成
化合物1b的合成
氮气保护下，1g化合物20a溶解在15ml的THF中，在0℃下，缓慢加入140mg的氢化铝锂-D4，体系升温至25℃反应8小时。体系降温至0℃，加水淬灭反应。体系用2N盐酸和EA萃取。有机相浓缩至干，柱层析得到化合物1b共0.58g,收率57％，ES I-MS(+):m/z＝314.0。
化合物2b的合成
参照化合物22a的合成方法，化合物9a和化合物1b合成得到化合物2b共0.36g，收率35％；ES I-MS(+):m/z＝649.2。
化合物DS1492的合成
参照化合物DS1491的合成方法，合成得到化合物DS1492共0.21g，收率795；ES I-MS(+):m/z＝559.1。
化合物DS1495的合成
参照化合物DS1494的合成方法，合成得到化合物DS1495共0.13g，收率63％；ES I-MS(+):m/z＝647.1。
实施例五：化合物DS1493和DS1496的合成
化合物1c的合成：
氮气保护下，1g化合物20a溶解在15ml的THF中，在-20℃下，缓慢滴加4m l的甲基锂试剂(1.6M的乙醚溶液)，体系自然升温至25℃反应8小时。体系降温至0℃，加水淬灭反应。浓缩至干，EA和水萃取。分出有机相并浓缩至干。柱层析得到化合物1c共0.77g,收率73％，ES I-MS(+):m/z＝327.1。
化合物2c的合成
参照化合物22a的合成方法，化合物9a和化合物1c合成得到化合物2c共0.33g，收率23％；ES I-MS(+):m/z＝662.1。
化合物DS1493的合成
参照化合物DS1491的合成方法，合成得到化合物DS1493共0.19g，收率73％；ES I-MS(+):m/z＝571.1。
化合物DS1496的合成
参照化合物DS1494的合成方法，合成得到化合物DS1496共95mg，收率55％；ES I-MS(+):m/z＝660.1。
实施例六：DS1497的合成
化合物1d的合成：
反应瓶中加入1g化合物DS1491、0.7g氯甲基磷酸叔丁酯和1ml三乙胺，加入10毫升DMF(N,N-二甲基甲酰胺),体系45℃反应8小时。体系加水析晶过滤得到化合物1d的粗品约0.59g，收率42％，ES I-MS(+):m/z＝779.5。产品不经进一步纯化直接用于下一步。
化合物DS1497的合成：
氮气保护下，反应瓶中加入0.5g化合物1d和5ml无水二氯甲烷，体系室温搅拌下，滴加1m l三氟乙酸，25℃搅拌3小时。体系浓缩至干，加入异丙醇和水结晶得到0.29g化合物DS1497，收率69％，ES I-MS(+):m/z＝668.1,ES I-MS(-):m/z＝666.2。
实施例七：化合物DS1831的合成：
向单口瓶中加入70mg化合物DS1491、82mg的Cs2CO3、2.1mg的KI、30mg化合物氯甲基磷酸二乙酯和10mL的DMA。体系升温至50℃，反应2.5h，反应完成。反应体系降温至室温，用EA和水萃取，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，经柱层析分离后，得到55.45mg化合物DS1831,收率61％，ESI-MS(+):m/z＝724.1。
实施例八：化合物DS1833的合成：
化合物DS1833-1的合成
反应瓶中加入1.1g氘代甲醇、5.2ml三乙胺和30ml二氯甲烷，体系降温至0℃后，缓慢滴入4g氯甲酸氯甲酯。滴毕，体系自然升至室温反应3小时。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到化合物DS1833-1的液体3.28g，收率83％。
化合物DS1833的合成
参照化合物DS1494的合成方法，以化合物DS1491和DS1833-1为物料，合成得到78mg化合物DS1833,收率55％，ES I-MS(+):m/z＝649.1。
实施例九：化合物DS14914的合成：
将1g化合物DS1497加入至10ml的无水乙醇中，体系升温至30℃，加入120mg的氢氧化钠，搅拌2小时，冷却至-10℃，过滤，所得产品经减压干燥即为DS14914,收率90％，含量99.7％，ES I-MS(+):m/z＝734.1(M+Na)，元素分析：实测值：Na,6.33％；Se,11.02％；理论值：Na,6.47％；Se,11.12％。
实施例十：化合物DS14915的合成：
将0.6g化合物DS14914溶于25ml的去离子水中，加入185mg二水合醋酸锌的去离子水(5m l)溶液，室温搅拌2小时，过滤，所得产品减压干燥即为DS14915,收率84％，纯度99.4％，ES I-MS(+):m/z＝729.9(M+H),元素分析：实测值：Se,10.66％；Zn,8.81％；理论值：Se,10.82％；Zn,8.96％。
实施例十一：化合物DS1836的合成：
将1g化合物DS1491加入至10ml的无水乙醇中，体系升温至50℃，加入100mg的氢氧化钾，搅拌2小时，冷却至0℃，过滤，所得产品经减压干燥即为DS1836,收率95％，含量99.1％,ES I-MS(+):m/z＝617.9(M+Na),元素分析：实测值：K,6.65％；Se,13.15％；理论值：K,6.58％；Se,13.28％。
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物：
/>
参照本发明及文献中金属盐的合成方法，得到下列实施例化合物：
对比例一：M41和M42的合成
参照化合物DS1491和DS1494的合成方法合成上述两对比例化合物M41和M42。
完全按照文献(CN113226327B)中合成方法合成化合物M43。
实施例十二：抗流感病毒细胞活性实验
将MDCK细胞接种于96孔培养板中,置于5％CO2，37℃培养箱中培养。细胞指数生长期时，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的细胞培养维持液，每个浓度设3个复孔，同时设正常细胞对照孔。加样品后培养72小时，以CPE法进行样品的细胞毒性试验。另将MDCK细胞接种于96孔培养板中,置于5％CO2，37℃培养箱中培养。培养24小时后感染流感病毒(A/汉防/359/95(H3N2))，病毒吸附2小时后弃病毒液，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的细胞培养维持液，每个浓度设3个复孔，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，置于5％CO2,37℃培养箱中培养。以CPE法进行受试样品的抗病毒试验，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)。用Reed-Muench法分别计算样品对细胞的半数有毒浓度(TC50)和抑制50％细胞病变效应的药物有效浓度(EC50)，如表1所示：
表1：化合物的细胞毒性及对流感病毒的抑制活性
注：表1中IAV表示A/汉防/359/95(H3N2)病毒株
实验表明，本发明化合物具有很好的体外抗流感病毒活性及较大的治疗指数(TC50/EC50)。与对比例化合物M41及巴洛沙韦相比，本发明的化合物DS1491至DS1493(活性成分)的体外抗流感病毒活性明显更优，且治疗指数更大。与对比例化合物M42及巴洛沙韦酯相比，本发明化合物中的前药化合物也具有更优的体外抗流感病毒活性和更大的治疗指数。
实施例十三：对其它流感病毒的活性
按照下述方法测定了化合物对甲型流感病毒(IAV)A/WSN/33(H1N1)、A/PR/8/34(H1N1)(PR8)、A/Weiss/43(H1N1)奥司他韦耐药株、B型流感病毒B/Beijing-Haidian/1386/2013(BV)、B/Massachusetts/2/2012(BY-3)五个真病毒毒株的抗病毒效果。具体实验方法如下：将MDCK接种于24孔板中，每孔接种1×105个细胞，接种后置于5％CO2，37℃培养箱中培养。细胞培养24h后，每孔加入梯度稀释的待测化合物。化合物加入1h后用不同株的流感病毒进行感染。并设置正常细胞对照孔和病毒对照孔。以CPE法进行受试样品的抗病毒试验，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)。用Reed-Muench法分别计算样品EC50。实验重复三次。结果如表2所示。
表2：对其它流感病毒的抑制活性
注：A/WSN/33＝A/WSN/33(H1N1)；PR8＝A/PuertoRico/8/1934(H1N1)；OSE-R＝A/Weiss/43(H1N1)奥司他韦耐药株；HD＝B/Beijing-Haidian/1386/2013(BV)；BY-3＝BY/Massachusetts/02/2012
实验表明，本发明化合物对奥司他韦耐药株和乙型流感病毒均具有较好的活性。与对比例化合物M42相比，本发明中的化合物的活性显著提高,更极显著的高于Ribavirin；对乙型流感病毒的抑制活性，本发明化合物也显著优于对比例化合物M43。
实施例十四：病毒滴度试验及组织病理学检查
C57BL/6J小鼠15只(雌性，8周，18-20g)，分成5组(组A、组B、组C、组D和组E)，每组3只。滴鼻接种半致死剂量的A/PR/8/34(H1N1)病毒后，组A/组B/组C分别灌胃给予试验药物(组A：DS1494；组B：DS1833；组C：M42，均用1％甲基纤维素溶液混悬给药,各组给药剂量均为2mg/kg)，组D口服灌胃给予同体积的1％甲基纤维素溶液,组E腹腔注射试验药物DS1835(给药剂量为1.4mg/kg,生理盐水溶解),各组均为每天给药1次。于感染后5天收取肺组织样品，左肺病理学检查，右肺匀浆进行TCID50测定。病毒滴度结果如图1所示。
肺部病毒滴度试验结果表明:与溶媒组相比，其它各组的肺组织病毒滴度更低；且与对比例化合物M42相比，在相同剂量下，本发明的化合物DS1494组和DS1833组的小鼠肺组织病毒滴度更低，显示出更优的抗流感病毒效果；DS1835在相对更低的剂量下腹腔注射给药，结果显示出最低的肺组织病毒滴度。
肺组织病理学检查结果表明：组D(模型)小鼠肺组织结构明显受损，肺泡结构模糊，局部实质化，上皮细胞变性坏死；组E(腹腔注射DS1835)小鼠肺组织支气管结构清晰，上皮细胞形态完整、排列整齐；组A(灌胃DS1494)、组B(灌胃DS1833)和组C(灌胃M42)小鼠肺组织支气管结构清晰，上皮细胞排列整齐，少量炎细胞浸润，组C小鼠肺组织可见少量上皮细胞坏死；与对比例化合物M42相比，本发明化合物治疗的小鼠的肺部病变更轻微，本发明化合物可改善流感病毒引起的肺组织病理损伤。
以上结果说明本发明化合物具有更好的抗流感病毒的效果。
实施例十五：小鼠组织分布试验
DBA/1J小鼠(6周龄至8周龄，雌性)18只，在给药前一天称重小鼠以计算给药量。随机分成2组，每组9只，通过口服灌胃给药DS1494及M42(均为2mg/kg，1％甲基纤维素溶液混悬)。在以下3个时间点对小鼠进行采样：2小时、4小时和8小时(每个时间点3只小鼠)。在每个时间点通过CO2安乐死小鼠。从安乐死的小鼠中收集器官(肺、肝、肾、脾和心脏)，表面用生理盐水将血液清洗干净后，用滤纸吸干水分，称重，至于玻璃匀浆管中，加入3倍生理盐水进行研磨匀浆，即得各组织匀浆液。匀浆液置-80℃保存。生物样本经处理后通过LC-MS/MS分析样品(DS1494组检测DS1491,M42组检测M41)。
结果显示：给药后2小时，两个化合物在上述组织中均达到了最高浓度，其中在肺组织中，DS1494组中DS1491的浓度高于M42组中M41的浓度。且在给药后4小时和8小时，DS1494组中DS1491的浓度下降速度远低于M42组中M41的浓度下降速度；至给药后8小时，DS1494组中DS1491的浓度约相当于M42组中M41的浓度的4倍。
实施例十六：食蟹猴PK研究
食蟹猴，普通级，24只，雌雄各半，年龄3-6岁，体重2.5-4kg,随机分为8组，标记为A1组、B1组、C1组、D1组和A2组、B2组、C2组、D2组。A1组、B1组、C1组和D1组用于口服灌胃给药(po)，给药前禁食不禁水过夜；A2组、B2组、C2组和D2组用于静脉注射给药(iv)，给药前不禁食不禁水过夜。
口服灌胃样品用0.5％CMC-Na水溶液配制成混悬液给药，给药剂量为2mg/kg；其中A1组给M42，B1组给DS1494,C1组给DS1833,D1组给DS1837。静脉注射样品用混合溶剂(5％DMSO+35％PEG400+60％注射用水)溶解配制成溶液，给药剂量为0.5mg/kg；其中A2组给M42，B2组给DS1494,C2组给DS1833,D2组给DS1837。
对于口服灌胃组，经股静脉采集给药前(0h)、给药结束后1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h和24h血液；对于静脉注射组，经股静脉采集给药前(0h)、给药结束后0.033h、0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h和24小时血液。将每次采集的约1.5mL血液置于含肝素抗凝剂管中，在2～8℃的条件下冷冻离心10分钟，LC/MS/MS检测血浆中目标待测物(M42和DS1837给药组检测化合物M41，DS1833组和DS1494组检测化合物DS1491)。通过不同时间点的血药浓度数据，运用DAS计算药代动力学参数，结果如表3所示。
表3：食蟹猴PK参数
| PK参数 | 单位 | M42 | DS1494 | DS1833 | DS1837 |
| Tmax* | h | 3 | 2 | 2 | 3 |
| MAT | h | 6.45 | 5.11 | 4.58 | 4.96 |
*为口服灌胃数据
结果表明：本发明化合物达峰时间Tmax和平均吸收时间MAT(MAT＝MRT(po)-MRT(iv))均较小，与对照组M42相比，给药后快速吸收。本发明中其它化合物也显示出该特点。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (7)
1.一种化合物,如式(I)所示，或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(I)中，Ra选自氢、氘、甲基；
Rb和Rc均为氢；
R为氢、其中，
X1为O原子；
n1为1；
R1和R2均为氢；
R3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：C1-C8的烷氧基。
2.一种化合物，如式(Ⅱ)所示，或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(Ⅱ)中取代基的定义如权利要求1所定义的。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，选自如下结构：
或其同位素衍生物、药学上可接受的盐。
4.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，选自如下结构：
或其同位素衍生物。
5.一种药物组合物，其包括权利要求1-3中任一项所述的化合物或其同位素衍生物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或吸入制剂。
7.权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其同位素衍生物、药学上可接受的盐，或权利要求5或6所述的药物组合物在制备抗流感病毒的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211221175 | 2022-10-08 | ||
| CN2022112211756 | 2022-10-08 | ||
| CN2022113957951 | 2022-11-09 | ||
| CN202211395795 | 2022-11-09 | ||
| CN202310548302 | 2023-05-16 | ||
| CN2023105483021 | 2023-05-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117003766A CN117003766A (zh) | 2023-11-07 |
| CN117003766B true CN117003766B (zh) | 2024-02-02 |
Family
ID=88566921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310984264.4A Active CN117003766B (zh) | 2022-10-08 | 2023-08-07 | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117003766B (zh) |
| WO (1) | WO2024074080A1 (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019141179A1 (zh) * | 2018-01-17 | 2019-07-25 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 |
| WO2021007506A1 (en) * | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. | Compounds useful to treat influenza virus infections |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4219508B1 (en) * | 2015-04-28 | 2024-06-05 | Shionogi & Co., Ltd | Substituted polycyclic pyridone derivative and prodrug thereof |
| CN112778330A (zh) * | 2019-11-05 | 2021-05-11 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含吡啶酮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| US20240025921A1 (en) * | 2021-01-08 | 2024-01-25 | Phaeno Therapeutics Co., Ltd. | Pyridone multiple-membered ring derivatives and use thereof |
-
2023
- 2023-08-07 WO PCT/CN2023/111457 patent/WO2024074080A1/zh unknown
- 2023-08-07 CN CN202310984264.4A patent/CN117003766B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019141179A1 (zh) * | 2018-01-17 | 2019-07-25 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 |
| WO2021007506A1 (en) * | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. | Compounds useful to treat influenza virus infections |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘洁.氘代药物进展.《化工设计通讯》.2016,第42卷(第4期),第199、238页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117003766A (zh) | 2023-11-07 |
| WO2024074080A1 (zh) | 2024-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3835296A1 (en) | Ketoamide compound and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof | |
| EP2970184A1 (en) | Compounds and uses thereof for the modulaton of hemoglobin | |
| CN106554347B (zh) | Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN108947949B (zh) | 抗焦虑氘代化合物及其医药用途 | |
| CN112125920B (zh) | 一类多环苯并双呋喃化合物及其作为抗rsv药物中的应用 | |
| CN117003766B (zh) | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 | |
| CN111670191B (zh) | 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用 | |
| CN110981865B (zh) | 一种用于治疗脑胶质瘤的药物及其制备方法 | |
| CN115677698B (zh) | 一种高效抗病毒化合物及其用途 | |
| CN114014866A (zh) | 一种5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| TWI419894B (zh) | ４-苯胺基呋喃［２，３－ｂ］喹啉衍生物，其製備方法以及包含有此等衍生物的藥學組成物 | |
| CN115160301A (zh) | 一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途 | |
| WO2024098856A1 (zh) | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 | |
| CN113603689B (zh) | 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途 | |
| CN117069685B (zh) | 肉桂酰基烷聚酮化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112028950B (zh) | 一种三苄糖苷的制备方法 | |
| CN116283929B (zh) | 诱导egfr降解的化合物及其应用 | |
| JP7076845B2 (ja) | ３，４－ジヒドロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン系化合物の結晶形およびその調製方法 | |
| WO2023185763A1 (zh) | 一种拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN116925018A (zh) | 大黄酸-哌嗪-呋喃酮杂化物及其制备方法和应用 | |
| CN115141206A (zh) | 一种ɑ-硫辛酸石蒜碱偶联物及其制备方法和应用 | |
| CN118047811A (zh) | 一种抗流感病毒磷酸酯类化合物及其用途 | |
| CN116253695A (zh) | Hsp90抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN117327084A (zh) | 小檗胺衍生物及其制备方法和在抗病毒以及治疗白细胞减少症方面的应用 | |
| CN117343069A (zh) | 一种新型化合物及其药物组合物和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40101381 Country of ref document: HK |