CN118239980A - 一种抗流感病毒衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效抗病毒衍生物及其用途;所述的衍生物为如下式(I‑0)所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐,此外还公开了该衍生物的制备方法。本发明的化合物可以用于制备预防/治疗流感病毒的药物。
Description
本申请是申请日为2023年08月07日,申请号为202310984264.4,发明名称为“一种抗流感病毒衍生物及其用途”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有抗流感病毒活性的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐,及其制备方法以及在抗流感病毒方面的用途。
背景技术
流感病毒主要包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒四种。市场上主要的抗流感病毒药物有:金刚烷胺(Amantadine)、神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(Oseltamivir)或扎那米韦(Zanamivir)。但是,这些化合物使用至今也均出现了耐药性。
流感病毒的RNA聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(Cap-dependentendonuclease),抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可抑制致病毒的增殖。目前该酶已经成为开发抗病毒药物的有希望的靶标,很多公司把目光转向帽依赖性核酸内切酶,且已有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。即使是目前上市的帽依赖性核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦,目前也有报道存在耐药的情况,此外这些化合物多表现出较差的理化性质,如溶解度低、生物利用度低等,因此仍有必要开发新一代的帽依赖性核酸内切酶抑制剂
我们在细致研究后,发现一类硒代的含环丙基的化合物具有高效广谱的抗流感病毒的效果,进一步的研究表明该化合物具有特异性的分布,有望开发成抗流感病毒的药物。本发明化合物通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶,起到抑制病毒复制的作用。靶向病毒复制周期的更早阶段,因而具有更好的预防和治疗流感的作用。
发明内容
除本文另有特殊说明,本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
本发明提供一类具有抗流感病毒作用的化合物及其制备方法和用途。
本发明提供一种如式(I-0)所示,或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(I-0)中,Ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基;
X为S或Se,且当X为S时,式(I-0)中至少含有一个氘原子;
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C3的烷基、氘代的C1-C3的烷基,或Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基;
R为氢、其中,
X1为O原子或S原子;
n1为0、1或2;
每个R1或R2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基;
R3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团:C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基;
R4和R5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团:C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基、C6-C20的芳烷氧基;或R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环;其中,R6,R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢或C1-C3的烷基,或者R6和R7,R8和R9,R11和R12,R12和R13各自共同与所连接的碳原子组成芳环,且R4和R5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。
在一些实施方案中,本发明提供一种如下(I)式所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(I)中,Ra选自氢、氘、甲基;
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C3的烷基,或Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基;
R为氢、其中,
X1为O原子或S原子;
n1为0、1或2;
每个R1或R2各自独立地选自氢或甲基;
R3为选自下列基团:C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基;
R4和R5各自独立地为羟基或下列基团:C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基。
在一些实施方案中,本发明提供一种如下(I)式所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(I)中,Ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基;
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C3的烷基、氘代C1-C3的烷基,或Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基;
R为氢、其中,
X1为O原子或S原子;
n1为0、1或2;
每个R1或R2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基;
R3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团:C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基;
R4和R5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团:C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基、C6-C20的芳烷氧基;或R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环;其中,R6,R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢或C1-C3的烷基,或者R6和R7,R8和R9,R11和R12,R12和R13各自共同与所连接的碳原子组成芳环,且R4和R5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。
在一些实施方案中,本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐,如式(Ⅱ)所示:
式(Ⅱ)中取代基的定义如式(I-0)和/或式(I)所定义的。
在一些实施方案中,本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐,如式(Ⅲ)所示:
式(Ⅲ)中取代基的定义如式(I-0)和/或式(I)所定义的。
在本申请的实施方案中,所述的溶剂化物是指化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物,药学上可接受的溶剂包括乙醇,异丙醇、乙酸、乙醇胺。
在本申请的实施方案中,所述的C1-C8的烷基是指分子中含有1~8个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
在本申请的实施方案中,所述的C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基是指分子中含1~8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子或硫原子的基团,包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2-乙基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、异丁硫基等。
在本申请的实施方案中,所述的C1-C8的烷胺基是指分子中含1~8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入-NH-或者-NH2基团的基团,包含单烷胺基、双烷胺基及环烷胺基,包括但不限于甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基等。
在本申请的实施方案中,所述的C1-C3的烷基是指分子中含有1~3个碳原子烷烃,包括:甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。
在本申请的实施方案中,所述的C6-C20的芳烷氧基是指6-20个碳原子的芳烷基与氧原子相连的基团,包括但不限于苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基。
在本申请的实施方案中,所述氘代是指分子中任一合理的位置上氢原子被氘原子取代。
在一些实施方案中,Ra为氢;在一些实施方案中,Ra为氘;在一些实施方案中,Ra为甲基;在一些实施方案中,Ra为氘代甲基。
在一些实施方案中,Rb和Rc均为氢;在一些实施方案中,Rb和Rc均为氘;在一些实施方案中,Rb为氢,Rc为氘;
在一些实施方案中,Rb和Rc各自独立地为C1-C3的烷基;在一些实施方案中,Rb为氢,Rc为C1-C3的烷基;在一些实施方案中,Rb为氘,Rc为C1-C3的烷基;
在一些实施方案中,Rb和Rc各自独立地为氘代的C1-C3的烷基;在一些实施方案中,Rb为氢,Rc为氘代的C1-C3的烷基;在一些实施方案中,Rb为氘,Rc为氘代的C1-C3的烷基;
在一些实施方案中,Rb为C1-C3的烷基,Rc为氘代的C1-C3的烷基;
在一些实施方案中,Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基;在一些实施方案中,Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成氘代环丙基。
在一些实施方案中,X为S,此时式(I-0)中至少含有一个氘原子;
在一些实施方案中,X为Se。
在一些实施方案中,R为氢;在一些实施方案中,R为在一些实施方案中,R为/>
在一些实施方案中,n1为0;在一些实施方案中,n1为1;在一些实施方案中,n1为2。
在一些实施方案中,X1为O原子;在一些实施方案中,X1为S原子。
在一些的实施方案中,R1和R2均为氢;在一些具体的实施方案中,R1或R2均为氘;在一些实施方案中,R1和R2均为甲基;在一些实施方案中,R1和R2均为氘代甲基;
在一些具体的实施方案中,R1为甲基,R2为氢;在一些具体的实施方案中,R1为氘代甲基,R2为氢;
在一些具体的实施方案中,R1为氘代甲基,R2为氘。
在一些实施方案中,R3选自下列基团:C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C18的烷胺基;优选地,R3选自下列基团:C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基;更优地,R3为C1-C8的烷氧基;
在一些实施方案中,R3选自一个或多个氢原子被氘取代下列基团:C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C18的烷胺基;优选地,R3选自一个或多个氢原子被氘取代下列基团:C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基;更优地,R3为一个或多个氢原子被氘取代的C1-C8的烷氧基。
在一些具体的实施方案中,n1为1,X1为O原子,R1和R2均为氢,R3为C1-C8的烷氧基或C1-C8的烷基;
在一些具体的实施方案中,n1为1,X1为O原子,R1和R2均为氢,R3为一个或多个氢原子被氘取代C1-C8的烷氧基、或一个或多个氢原子被氘取代C1-C8的烷基;
在一些具体的实施方案中,n1为0,X1为O原子,R3为C1-C8的烷氧基或C1-C8的烷基;
在一些具体的实施方案中,n1为0,X1为O原子,R3为一个或多个氢原子被氘取代C1-C8的烷氧基,或一个或多个氢原子被氘取代C1-C8的烷基。
在一些实施方案中,R4和R5均为羟基;在一些实施方案中,R4和R5为下列基团:C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基;在一些实施方案中,R4和R5为C6-C20的芳烷氧基,优选地,R4和R5为苄氧基;
在一些实施方案中,R4和R5为一个或多个氢原子被氘取代的下列基团:C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基;
在一些实施方案中,R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环;其中,R6,R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢或C1-C3的烷基,或者R6和R7,R8和R9,R11和R12,R12和R13各自共同与所连接的碳原子组成芳环;
在一些实施方案中,R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环,且R4和R5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代。
在一些具体的实施方案中,n1为1,X1为O原子,R1和R2均为氢,R4和R5均为羟基;在一些具体的实施方案中,n1为0,X1为O原子,R4和R5均为羟基。
在一些实施方案中,R为氢时,化合物药学上可接受的盐可成碱金属盐、碱土金属盐、胺盐和氨基酸盐;优选地,药学上可接受的盐包括:钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐等。
在一些实施方案中,R4和R5均为羟基时,化合物药学上可接受的盐可成碱金属盐、碱土金属盐、胺盐和氨基酸盐;优选地,药学上可接受的盐包括:钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐等。
在本发明的实施方案中,所述的药学上可接受的盐采用常规成盐的方法得到。
在本发明的实施方案中,所述的药学上可接受的盐采用核磁、质谱、原子吸收光谱、元素分析、熔点检测等手段进行结构确证。
在本发明的实施方案中,式(I-0)或/和式(I)包含两个手性中心,本发明化合物或其中间体通过手性分离可得到单一构型化合物。
在一些具体的实施方案中,本发明化合物是如式(I-0)或/和式(I)所示的单一构型的光学异构体。
在本发明的实施方案中,单一构型的光学异构体经电子圆二色谱进行绝对构型确定。
在本发明的实施方案中,消旋体及单一构型的光学异构体按照中国药典2020年版-四部-0621旋光度测定法进行旋光度测试。
本发明中参照文献、专利及本发明中实施例中的合成方法合成得到的对比例化合物,经检测纯度均>98%时用于相关生物试验。
本发明提供的化合物,包括但不限于下列化合物:
或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
本发明提供的化合物的金属盐,包括但不限于下列化合物:
本发明的另一方面是提供了含有上述化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制备的药组合物。药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂的一种或者几种的组合。该药物组合物可用于抗流感病毒。
进一步地,所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或吸入制剂。
本发明的第三方面,本发明提供了上述化合物,包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐,或其药物组合物,用于抗流感病毒的用途。
本发明提供了上述化合物,包化合物,包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐,或其药物组合物在制备抗流感病毒的药物中用途。
本发明提供了一种预防或治疗流感病毒感染的方法,所述的方法包括对有相应需要的个体施用治疗有效量的上述化合物,包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
本发明的化合物在体内或外均具有更强的抗病毒活性,表现出较好的安全范围;
本发明化合物对多种流感病毒株包括禽流感病毒株均有效,对奥司他韦耐药的流感病毒及其它耐药株也有效,且有优于其它相似结构的活性;特别是对于乙型流感的抑制方面显示出更优的活性;
本发明化合物的体内抗流感病毒活性明显提高,肺部病毒滴度更低,组织病理学结果也显示本发明化合物治疗后肺部组织的病变更轻微;
进一步的研究发现,本发明化合物在动物试验中具有良好的肺组织分布,这与其在体内抗流感病毒试验中表现出的肺部病毒滴度低、肺组织病变更轻微的结果一致,更有利于发挥其抗流感病毒的作用,预期具有很大的临床价值和治疗优势。
本发明化合物的药代动力学研究显示出了其平均吸收时间更小,这说明口服给药后可更快速的吸收,进而更快的发挥药效。
附图说明
图1为流感病毒小鼠模型药效试验肺组织病毒滴度。
具体实施方式
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明,所有化合物的结构均经MS或1H-NMR确定,所有涉及的单一构型的光学异构体,均经旋光度测试或电子圆二色谱进行构型确定。
本实施例中如无特殊说明,使用的溶剂与试剂均为普通商业品。起始物料均为外购商业原料。
实施例一:9a的合成
化合物3a的合成
将5g化合物1a、2.95g化合物2a和7ml三乙胺加至40ml的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和40ml甲苯的混合溶剂中,体系加热至130℃反应8小时。加水搅拌析出固体。体系过滤得化合物3a的白色固体7.03g。无需分离,直接用于下一步反应。
化合物4a的合成
将5.84g化合物2-溴-1,1-二甲氧基乙烷和5g化合物3a加至40ml的DCM中,室温下体系中缓慢加入3.9g叔丁醇钾。加毕,体系加热至40℃反应5小时。体系降至室温,加入水搅拌15min中,分液,有机相浓缩至干,过硅胶柱纯化得到5.2g化合物4a,收率74%;1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.83-7.88(m,2H),7.68-7.70(m,2H),4.46(t,1H),3.81(s,2H),3.55(d,2H),3.31(s,6H),0.47-0.95(m,4H)。
化合物5a的合成
5g化合物4a加至15ml的乙醇和15ml水中,体系加热至60℃。加入1.5g水合肼水溶液(80%),继续在60℃下反应5小时。体系浓缩至干,降温至室温,加入40ml的DCM和40ml的1N的NaOH水溶液。分出有机相,水相继续用DCM萃取2次,合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥后,浓缩至干,得到2.75g化合物5a的粗品,不经进一步分离,直接用于下一步。
化合物7a的合成
5g化合物6a加入至10ml的DMA中,加入1.62g氢化钠(60%),3.2g碘甲烷。体系在25℃下搅拌12h,加入100ml水搅拌0.5h,用EA萃取。有机相合并后依次用0.5N的稀盐酸、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后浓缩至干得4.65g油状物。该油状物中加入30ml的DMA、3.54g的Boc肼及13.47g吡啶对甲苯磺酸盐。体系加热至60℃反应18小时。反应结束后,体系用水和EA萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,浓缩至干。经硅胶柱纯化得到4.68g化合物7a,收率61.65%;产品为黄色油状物,ESI-MS(+):m/z=375.2。
化合物8a的合成
4.5g化合化合物7a加至30ml的乙醇中,加入24ml的1N的NaOH溶液。体系在60℃反应15小时,用稀盐酸调节PH值。体系用DCM(二氯甲烷)萃取,有机相合并,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后浓缩至干,得到灰白色固体。将得到的灰白色固体加入至DCM中,25℃下加入2.53g化合物5a、4ml的三乙胺和6.85g的HATU。体系在25℃下搅拌11h,加水稀释,DCM萃取。合并有机相,饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后过硅胶柱得到4.1g化合物8a,收率66%;产品为白色固体,ESI-MS(+):m/z=518.3。
化合物9a的合成
将3g化合物8a中加入20ml乙腈和4ml水,体系加热至60℃,滴加1.7g甲磺酸,继续在该温度下反应5小时。反应结束,体系降温至室温,加入碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱性。体系浓缩,加DCM和水萃取,分出有机相,无水硫酸钠干燥后浓缩至干,过硅胶柱纯化得到化合物9a的白色固体1.21g,收率59%。ESI-MS(+):m/z=354.2。
实施例二:21a的合成
化合物15a的合成
三口瓶中置换氮气后,加入226ml苯基溴化镁(2.8mol/L),在冰水浴下降温至10℃以下,分批次加入硒粉49.9g,控制反应温度不超过30℃,硒粉加完后反应2小时。冰水浴下加入2mol/L盐酸,反应放热明显,加EA萃取,分液,有机相旋干,得到产物15a为棕色油状物,有强烈臭味。直接进行下一步反应。
化合物17a的合成
三口瓶中置换氮气后,加入81.18g的LDA(二异丙基氨基锂),在干冰-乙醇溶液下降温至-30℃,滴加50g化合物3,4-二氟苯甲酸的THF溶液,滴加过程中放热明显,控制反应体系温度低于-20℃,反应2小时,加入DMF,放热明显,控制反应体系温度低于-20℃,无需控温,逐步转入室温,反应过夜,取样检测反应结束。向反应体系加入HCl,放热明显,加EA萃取,分液,有机相旋干,得化合物17a的粗品72g,所得产物直接用于下一步反应,所得粗品为黄色固体,收率122%(物料中有DMF未旋干)。
化合物18a的合成
三口瓶中置换氮气后,加入58.81g化合物15a、49.6g化合物17a、300ml甲苯,17.6g樟脑磺酸,升温至70℃,反应过夜。反应体系降至室温,加入NaOH溶液,分液,水相加EA萃取后,合并有机相,有机相用饱和NaCl洗涤后旋干,粗产品:123.08g,所得粗品用PE打浆后抽滤,得产品34.4g,打浆滤液回收产品14.83g。化合物18a为橘黄色固体,收率为47.9%。
化合物19a的合成
三口瓶中加入16.9g的AlCl3、250ml甲苯,体系在冰水浴降温,加入17.1g四甲基二硅氧烷,搅拌均匀,加入化合物18a(34.4g)的甲苯溶液150ml,反应轻微放热,AlCl3逐步溶解,加热至80℃,反应1小时;停止反应,加入硫酸溶液(16.2mL+240mL水),分液,水相用EA萃取,有机相旋干,粗产物用PE打浆后抽滤,得19a的黄色粉末状固体22g,产品理论量:34.68g,收率:63.4%。直接用于下一步反应。
化合物20a的合成:
三口瓶中加入429g多聚磷酸,加热至80℃,加入42g化合物19a,升温至120℃,反应体系粘稠,颜色由黄色转变为深紫色,反应1小时,取样,加水,EA处理后;降低反应温度至100℃以下,加入水搅拌均匀,加EA萃取,分离有机相,旋干,粗产物用PE打浆,过滤得产物3.4g,滤液经柱层析分离得产物10g,化合物20a为无色至淡黄色絮状固体,理论产量:39.69g,实际产出:13.4g,收率:33.76%;1H NMR(DMSO-D6,400MHz):δ7.95-8.09(d.1H),7.54-7.67(d,1H),731-7.52(m,3H),7.20-7.29(m,1H),4.21-4.27(s,2H)。
化合物21a的合成:
向三口瓶中加入2.12g化合物20a和20ml乙醇,体系搅拌。在冰水浴下滴加硼氢化钠(0.26g)的乙醇溶液,反应体系有轻微升温现象,滴加完成后转入室温反应,物料逐步溶解,反应液溶清后,取样检测,反应完成后进行处理;加2mol/L盐酸,至无气泡产生,pH=4~6,有大量固体析出,抽滤得固体,滤液用EA萃取,分离有机相,有机相旋干,合并固体得到产物21a,为棕色固体,直接用于下一步反应。
实施例三:DS1491和DS1494的合成
化合物22a的合成:
向单口瓶中加入0.8g化合物9a、0.77g化合物21a、1.8g化合物T3P(丙基磷酸酐,50%EA溶液)、0.33g甲磺酸及10ml的EA,升温至回流,反应过夜,取样检测,反应完成后进行处理;后处理:加入饱和碳酸氢钠水溶液,至无气泡放出,分液,水相用EA萃取,合并有机相,旋干,过硅胶柱纯化。然后手性柱制备分离得到0.52g化合物22a,收率:37%。
化合物DS1491的合成:
向单口瓶中加入0.5g化合物22a、0.17g化合物LiCl及5ml的DMA(N,N-二甲基乙酰胺),升温至100℃,反应液黄色浑浊,反应2小时,取样检测,反应完成后进行处理;加入饱和碳酸氢钠水溶液,有固体析出,抽滤,滤液用EA萃取,有机相旋干,过硅胶柱纯化得到0.34g化合物DS1491,收率77%;ESI-MS(+):m/z=558.1。
化合物DS1494的合成:
向单口瓶中加入0.3g化合物DS1491、150mg的K2CO3、10mg的KI及110mg氯甲基碳酸二甲酯。体系中加入5mL的DMA,升温至60℃,反应过夜,取样检测,反应完成后进行处理。反应体系降温至室温,加入2N HCl,加水,有固体析出,加入EA和水萃取,分出有机相,用无水硫酸钠干燥后,旋干,经柱层析分离后,得到化合物0.21g化合物DS1494,收率:61%。ESI-MS(+):m/z=646.1。
实施例四:化合物DS1492和DS1495的合成
化合物1b的合成
氮气保护下,1g化合物20a溶解在15ml的THF中,在0℃下,缓慢加入140mg的氢化铝锂-D4,体系升温至25℃反应8小时。体系降温至0℃,加水淬灭反应。体系用2N盐酸和EA萃取。有机相浓缩至干,柱层析得到化合物1b共0.58g,收率57%,ESI-MS(+):m/z=314.0。
化合物2b的合成
参照化合物22a的合成方法,化合物9a和化合物1b合成得到化合物2b共0.36g,收率35%;ESI-MS(+):m/z=649.2。
化合物DS1492的合成
参照化合物DS1491的合成方法,合成得到化合物DS1492共0.21g,收率795;ESI-MS(+):m/z=559.1。
化合物DS1495的合成
参照化合物DS1494的合成方法,合成得到化合物DS1495共0.13g,收率63%;ESI-MS(+):m/z=647.1。
实施例五:化合物DS1493和DS1496的合成
化合物1c的合成:
氮气保护下,1g化合物20a溶解在15ml的THF中,在-20℃下,缓慢滴加4ml的甲基锂试剂(1.6M的乙醚溶液),体系自然升温至25℃反应8小时。体系降温至0℃,加水淬灭反应。浓缩至干,EA和水萃取。分出有机相并浓缩至干。柱层析得到化合物1c共0.77g,收率73%,ESI-MS(+):m/z=327.1。
化合物2c的合成
参照化合物22a的合成方法,化合物9a和化合物1c合成得到化合物2c共0.33g,收率23%;ESI-MS(+):m/z=662.1。
化合物DS1493的合成
参照化合物DS1491的合成方法,合成得到化合物DS1493共0.19g,收率73%;ESI-MS(+):m/z=571.1。
化合物DS1496的合成
参照化合物DS1494的合成方法,合成得到化合物DS1496共95mg,收率55%;ESI-MS(+):m/z=660.1。
实施例六:DS1497的合成
化合物1d的合成:
反应瓶中加入1g化合物DS1491、0.7g氯甲基磷酸叔丁酯和1ml三乙胺,加入10毫升DMF(N,N-二甲基甲酰胺),体系45℃反应8小时。体系加水析晶过滤得到化合物1d的粗品约0.59g,收率42%,ESI-MS(+):m/z=779.5。产品不经进一步纯化直接用于下一步。
化合物DS1497的合成:
氮气保护下,反应瓶中加入0.5g化合物1d和5ml无水二氯甲烷,体系室温搅拌下,滴加1ml三氟乙酸,25℃搅拌3小时。体系浓缩至干,加入异丙醇和水结晶得到0.29g化合物DS1497,收率69%,ESI-MS(+):m/z=668.1,ESI-MS(-):m/z=606.2。
实施例七:化合物DS1831的合成:
向单口瓶中加入70mg化合物DS1491、82mg的Cs2CO3、2.1mg的KI、30mg化合物氯甲基磷酸二乙酯和10mL的DMA。体系升温至50℃,反应2.5h,反应完成。反应体系降温至室温,用EA和水萃取,分离有机相,有机相用无水硫酸钠干燥后,旋干,经柱层析分离后,得到55.45mg化合物DS1831,收率61%,ESI-MS(+):m/z=724.1。
实施例八:化合物DS1833的合成:
化合物DS1833-1的合成
反应瓶中加入1.1g氘代甲醇、5.2ml三乙胺和30ml二氯甲烷,体系降温至0℃后,缓慢滴入4g氯甲酸氯甲酯。滴毕,体系自然升至室温反应3小时。加水淬灭反应,二氯甲烷萃取,分出有机相,有机相用无水硫酸钠干燥后,浓缩至干,得到化合物DS1833-1的液体3.28g,收率83%。
化合物DS1833的合成
参照化合物DS1494的合成方法,以化合物DS1491和DS1833-1为物料,合成得到78mg化合物DS1833,收率55%,ESI-MS(+):m/z=649.1。
实施例九:化合物DS14914的合成:
将1g化合物DS1497加入至10ml的无水乙醇中,体系升温至30℃,加入120mg的氢氧化钠,搅拌2小时,冷却至-10℃,过滤,所得产品经减压干燥即为DS14914,收率90%,含量99.7%,ESI-MS(+):m/z=734.1(M+Na),元素分析:实测值:Na,6.33%;Se,11.02%;理论值:Na,6.47%;Se,11.12%。
实施例十:化合物DS14915的合成:
将0.6g化合物DS14914溶于25ml的去离子水中,加入185mg二水合醋酸锌的去离子水(5ml)溶液,室温搅拌2小时,过滤,所得产品减压干燥即为DS14915,收率84%,纯度99.4%,ESI-MS(+):m/z=729.9(M+H),元素分析:实测值:Se,10.66%;Zn,8.81%;理论值:Se,10.82%;Zn,8.96%。
实施例十一:化合物DS1836的合成:
将1g化合物DS1491加入至10ml的无水乙醇中,体系升温至50℃,加入100mg的氢氧化钾,搅拌2小时,冷却至0℃,过滤,所得产品经减压干燥即为DS1836,收率95%,含量99.1%,ESI-MS(+):m/z=617.9(M+Na),元素分析:实测值:K,6.65%;Se,13.15%;理论值:K,6.58%;Se,13.28%。
按照与上述实施例同样的方法,使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物,合成了下列实施例化合物:
参照本发明及文献中金属盐的合成方法,得到下列实施例化合物:
对比例一:M41和M42的合成
参照化合物DS1491和DS1494的合成方法合成上述两对比例化合物M41和M42。
完全按照文献(CN113226327B)中合成方法合成化合物M43。
实施例十二:抗流感病毒细胞活性实验
将MDCK细胞接种于96孔培养板中,置于5%CO2,37℃培养箱中培养。细胞指数生长期时,加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的细胞培养维持液,每个浓度设3个复孔,同时设正常细胞对照孔。加样品后培养72小时,以CPE法进行样品的细胞毒性试验。另将MDCK细胞接种于96孔培养板中,置于5%CO2,37℃培养箱中培养。培养24小时后感染流感病毒(A/汉防/359/95(H3N2)),病毒吸附2小时后弃病毒液,加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的细胞培养维持液,每个浓度设3个复孔,同时设细胞对照孔和病毒对照孔,置于5%CO2,37℃培养箱中培养。以CPE法进行受试样品的抗病毒试验,待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)。用Reed-Muench法分别计算样品对细胞的半数有毒浓度(TC50)和抑制50%细胞病变效应的药物有效浓度(EC50),如表1所示:
表1:化合物的细胞毒性及对流感病毒的抑制活性
注:表1中IAV表示A/汉防/359/95(H3N2)病毒株
实验表明,本发明化合物具有很好的体外抗流感病毒活性及较大的治疗指数(TC50/EC50)。与对比例化合物M41及巴洛沙韦相比,本发明的化合物DS1491至DS1493(活性成分)的体外抗流感病毒活性明显更优,且治疗指数更大。与对比例化合物M42及巴洛沙韦酯相比,本发明化合物中的前药化合物也具有更优的体外抗流感病毒活性和更大的治疗指数。
实施例十三:对其它流感病毒的活性
按照下述方法测定了化合物对甲型流感病毒(IAV)A/WSN/33(H1N1)、A/PR/8/34(H1N1)(PR8)、A/Weiss/43(H1N1)奥司他韦耐药株、B型流感病毒B/Beijing-Haidian/1386/2013(BV)、B/Massachusetts/2/2012(BY-3)五个真病毒毒株的抗病毒效果。具体实验方法如下:将MDCK接种于24孔板中,每孔接种1×105个细胞,接种后置于5%CO2,37℃培养箱中培养。细胞培养24h后,每孔加入梯度稀释的待测化合物。化合物加入1h后用不同株的流感病毒进行感染。并设置正常细胞对照孔和病毒对照孔。以CPE法进行受试样品的抗病毒试验,待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)。用Reed-Muench法分别计算样品EC50。实验重复三次。结果如表2所示。
表2:对其它流感病毒的抑制活性
注:A/WSN/33=A/WSN/33(H1N1);PR8=A/PuertoRico/8/1934(H1N1);OSE-R=A/Weiss/43(H1N1)奥司他韦耐药株;HD=B/Beijing-Haidian/1386/2013(BV);BY-3=BY/Massachusetts/02/2012
实验表明,本发明化合物对奥司他韦耐药株和乙型流感病毒均具有较好的活性。与对比例化合物M42相比,本发明中的化合物的活性显著提高,更极显著的高于Ribavirin;对乙型流感病毒的抑制活性,本发明化合物也显著优于对比例化合物M43。
实施例十四:病毒滴度试验及组织病理学检查
C57BL/6J小鼠15只(雌性,8周,18-20g),分成5组(组A、组B、组C、组D和组E),每组3只。滴鼻接种半致死剂量的A/PR/8/34(H1N1)病毒后,组A/组B/组C分别灌胃给予试验药物(组A:DS1494;组B:DS1833;组C:M42,均用1%甲基纤维素溶液混悬给药,各组给药剂量均为2mg/kg),组D口服灌胃给予同体积的1%甲基纤维素溶液,组E腹腔注射试验药物DS1835(给药剂量为1.4mg/kg,生理盐水溶解),各组均为每天给药1次。于感染后5天收取肺组织样品,左肺病理学检查,右肺匀浆进行TCID50测定。病毒滴度结果如图1所示。
肺部病毒滴度试验结果表明:与溶媒组相比,其它各组的肺组织病毒滴度更低;且与对比例化合物M42相比,在相同剂量下,本发明的化合物DS1494组和DS1833组的小鼠肺组织病毒滴度更低,显示出更优的抗流感病毒效果;DS1835在相对更低的剂量下腹腔注射给药,结果显示出最低的肺组织病毒滴度。
肺组织病理学检查结果表明:组D(模型)小鼠肺组织结构明显受损,肺泡结构模糊,局部实质化,上皮细胞变性坏死;组E(腹腔注射DS1835)小鼠肺组织支气管结构清晰,上皮细胞形态完整、排列整齐;组A(灌胃DS1494)、组B(灌胃DS1833)和组C(灌胃M42)小鼠肺组织支气管结构清晰,上皮细胞排列整齐,少量炎细胞浸润,组C小鼠肺组织可见少量上皮细胞坏死;与对比例化合物M42相比,本发明化合物治疗的小鼠的肺部病变更轻微,本发明化合物可改善流感病毒引起的肺组织病理损伤。
以上结果说明本发明化合物具有更好的抗流感病毒的效果。
实施例十五:小鼠组织分布试验
DBA/1J小鼠(6周龄至8周龄,雌性)18只,在给药前一天称重小鼠以计算给药量。随机分成2组,每组9只,通过口服灌胃给药DS1494及M42(均为2mg/kg,1%甲基纤维素溶液混悬)。在以下3个时间点对小鼠进行采样:2小时、4小时和8小时(每个时间点3只小鼠)。在每个时间点通过CO2安乐死小鼠。从安乐死的小鼠中收集器官(肺、肝、肾、脾和心脏),表面用生理盐水将血液清洗干净后,用滤纸吸干水分,称重,至于玻璃匀浆管中,加入3倍生理盐水进行研磨匀浆,即得各组织匀浆液。匀浆液置-80℃保存。生物样本经处理后通过LC-MS/MS分析样品(DS1494组检测DS1491,M42组检测M41)。
结果显示:给药后2小时,两个化合物在上述组织中均达到了最高浓度,其中在肺组织中,DS1494组中DS1491的浓度高于M42组中M41的浓度。且在给药后4小时和8小时,DS1494组中DS1491的浓度下降速度远低于M42组中M41的浓度下降速度;至给药后8小时,DS1494组中DS1491的浓度约相当于M42组中M41的浓度的4倍。
实施例十六:食蟹猴PK研究
食蟹猴,普通级,24只,雌雄各半,年龄3-6岁,体重2.5-4kg,随机分为8组,标记为A1组、B1组、C1组、D1组和A2组、B2组、C2组、D2组。A1组、B1组、C1组和D1组用于口服灌胃给药(po),给药前禁食不禁水过夜;A2组、B2组、C2组和D2组用于静脉注射给药(iv),给药前不禁食不禁水过夜。
口服灌胃样品用0.5%CMC-Na水溶液配制成混悬液给药,给药剂量为2mg/kg;其中A1组给M42,B1组给DS1494,C1组给DS1833,D1组给DS1837。静脉注射样品用混合溶剂(5%DMSO+35%PEG400+60%注射用水)溶解配制成溶液,给药剂量为0.5mg/kg;其中A2组给M42,B2组给DS1494,C2组给DS1833,D2组给DS1837。
对于口服灌胃组,经股静脉采集给药前(0h)、给药结束后1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h和24h血液;对于静脉注射组,经股静脉采集给药前(0h)、给药结束后0.033h、0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h和24小时血液。将每次采集的约1.5mL血液置于含肝素抗凝剂管中,在2~8℃的条件下冷冻离心10分钟,LC/MS/MS检测血浆中目标待测物(M42和DS1837给药组检测化合物M41,DS1833组和DS1494组检测化合物DS1491)。通过不同时间点的血药浓度数据,运用DAS计算药代动力学参数,结果如表3所示。
表3:食蟹猴PK参数
PK参数 | 单位 | M42 | DS1494 | DS1833 | DS1837 |
Tmax* | h | 3 | 2 | 2 | 3 |
MAT | h | 6.45 | 5.11 | 4.58 | 4.96 |
*为口服灌胃数据
结果表明:本发明化合物达峰时间Tmax和平均吸收时间MAT(MAT=MRT(po)-MRT(iv))均较小,与对照组M42相比,给药后快速吸收。本发明中其它化合物也显示出该特点。
本申请描述了多个实施例,但是该描述是示例性的,而不是限制性的,在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (8)
1.一种化合物,如式(I-0)所示,或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(I-0)中,Ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基;
X为S或Se,且当X为S时,式(I-0)中至少含有一个氘原子;
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C3的烷基、氘代的C1-C3的烷基,或Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基;
R为氢、或/>且当X为Se时,R不为氢和/>其中,
X1为O原子或S原子;
n1为0、1或2;
每个R1或R2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基;
R3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团:C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基;
R4和R5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团:C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基、C6-C20的芳烷氧基;或R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环;其中,R6,R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢或C1-C3的烷基,或者R6和R7,R8和R9,R11和R12,R12和R13各自共同与所连接的碳原子组成芳环,且R4和R5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。
2.根据权利要求1所述的化合物,或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(I-0)中,Ra选自氢、氘或甲基;
X为Se;
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C3的烷基、氘代的C1-C3的烷基,或Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基;
R为其中,
X1为O原子或S原子;
n1为0、1或2;
每个R1或R2各自独立地选自氢或甲基;
R3为选自下列基团:C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基;
R4和R5各自独立地为羟基或下列基团:C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基。
3.一种化合物,如式(I)所示,或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(I)中,Ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基;
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C3的烷基、氘代的C1-C3的烷基,或Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基;
R为其中,
X1为O原子或S原子;
n1为0、1或2;
每个R1或R2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基;
R3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团:C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基;
R4和R5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团:C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基、C6-C20的芳烷氧基;或R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环;其中,R6,R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢或C1-C3的烷基,或者R6和R7,R8和R9,R11和R12,R12和R13各自共同与所连接的碳原子组成芳环,且R4和R5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。
4.一种化合物,如式(Ⅲ)所示,或其同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(Ⅲ)中取代基的定义如权利要求1所定义的。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物,选自如下结构:
或其同位素衍生物、药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物,其包括权利要求1-5中任一项所述的化合物或其同位素衍生物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物,所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或吸入制剂。
8.权利要求1-5中任一项所述的化合物,或其同位素衍生物、药学上可接受的盐,或权利要求6或7所述的药物组合物在制备抗流感病毒的药物中用途。
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