CN114957383A - 一种拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。具体地，本发明公开了一种通式(I)所示的拟肽类化合物、或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物，或其代谢物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；本发明还公开了所述化合物在抑制包括SARS‑CoV‑2、SARS‑CoV、MERS‑CoV等冠状病毒，以及其他如EV71、EV68、诺如病毒等RNA病毒方面的应用。

Description

一种拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种阻断包括SARS-CoV-2等冠状病毒及其他RNA病毒复制的拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
RNA病毒容易突变，一些冠状病毒以及小分子RNA病毒、诺如病毒等给人类社会造成了严重的疾病困扰。冠状病毒从属于巢病毒目(Nidovirales)冠状病毒科的冠状病毒亚科。基于早期的血清学和随后的基因组学的证据，冠状病毒亚科分为α、β、γ和δ等4大属，其中β冠状病毒属又可分为A、B、C、D等4个谱系。7个已知的人类冠状病毒(HCoVs)中，HCoV-229E、HCoV-NL63属于α冠状病毒属。HCoV-OC43和HCoV-HKU1属于谱系A，SARS-CoV属于谱系B，MERS-CoV属于谱系C。SARS-CoV-2属于冠状病毒科冠状病毒属谱系B。
冠状病毒基因组是一个无节段的正义单链RNA。该正链进入宿主细胞后，可以直接作为mRNA链指导蛋白质的合成；也可以通过依赖RNA的RNA聚合酶(RDRP)作用，生成负链，再以负链为模板，在RDRP作用下，生成正链。这样就达到了复制的目的。同时，生成的正链也可作为mRNA指导蛋白质的合成。冠状病毒基因组大小为27-32kb，5'-端被加帽，3'-端被聚腺苷酸化，包含多个开放阅读框(ORF)。冠状病毒的基因顺序一致，为5'-复制酶-S-E-M-N-3'，同时基因组中散布着许多小的ORF，编码一些辅助蛋白。冠状病毒复制酶由占据基因组约三分之二的两个大的重叠的ORF(ORF1a和ORF1b)编码，并直接从基因组RNA翻译而来。但是，结构性和辅助性蛋白是从基因组转录/复制过程中产生的亚基因组RNA(sgRNA，subgenomicRNAs)进行翻译的。
SARS-CoV-2属于冠状病毒科冠状病毒属。目前造成了波及世界大多数国家的影响。针对SARS-CoV-2冠状病毒的复制过程，主蛋白酶(Mpro)，又称为3C样蛋白酶(3C-likeprotease，3CL)，是药物开发的关键靶标。3CL蛋白酶的抑制，可以有效阻断病毒多聚蛋白前体的切割，阻断病毒复制，抑制子代病毒的生成。因其在人体中没有相同的酶，具有较好的安全性，是目前公认的研发抗新冠状病毒药物的理想靶点。
急性冠状病毒导致了严重的社会影响，病毒已经产生多个变种，增加了抗击COVID-19的社会压力。开发低毒高效、具有自主知识产权的药物，满足患者需求，具有重大社会意义。
综上所述，本领域急需开发针对冠状病毒以及小分子RNA病毒、诺如病毒的3CL蛋白酶抑制剂以满足患者需要。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种阻断包括SARS-CoV-2等冠状病毒及其他RNA病毒复制的拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。
本发明的第一方面，提供了一种通式I所示拟肽类化合物、或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，或其组合的用途，用于制备(a)SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV和/或诺如病毒的3CL蛋白酶抑制剂；(b)RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶抑制剂；和(c)治疗和/或预防、缓解由SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV，和/或RNA病毒EV71和/或EV68和/或诺如病毒感染引起的疾病的药物：
Figure BDA0003578175450000021
其中，
*表示碳原子的立体化学异构分别独立地为S和/或R；
n为0或1；m为1、2、3；
R1选自下组：
Figure BDA0003578175450000031
其中，R5选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-10芳基；
X为O或S；
Y选自O、NH、N-Boc、N、或N-R5a；其中，当Y为N-R5a时，N-R5a和R5一起构成5-7元的含氮杂环；
R6选自下组：H、卤素或氰基；
R7选自下组：取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R8选自下组：氢、C1～C6烷基或-CO-C1～C6烷基；
R9为H、NH4+、或选自下组的金属离子：Na+、K+、Li+；
R10选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基，或取代或未取代的C3～C10环氧基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R11与R12各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯烃、取代或未取代的C2～C10炔烃；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
其中，R11和R12与相连的氧原子连接成环，形成含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-8元杂环；
R13与R14各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C3-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C10亚烯基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C10亚烯基、酰基、磺酰基；所述的取代各自独立地指被选自下组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、胺基、亚胺基、叔胺基、叠氮基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、三氟甲基；
R2’选自下组：氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C3～C10环烷基；所述的取代是指被1～2个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代是指被选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C6～C10芳基；
或当R2与R2’连接成环时，与R2相连的α碳原子，β碳原子，以及与R2’相连的α氮原子形成取代或未取代的5-10元杂环、5-12元杂芳环；所述的取代是指被1-3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C4环烷基；
R4选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代是指被1-3个各自独立地选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基酮羰基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1～C4酰基、酰胺基、磺酰基、氨基磺酰基、C1～C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
R4’选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基，所述的取代是指被1-3个卤素取代；
或当R4与R4’连接成环时，与R4相连的α碳原子，β碳原子，以及与R4’相连的α氮原子形成取代或未取代的5-10元杂环、5-12元杂芳环；所述的取代是指被1-3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C4环烷基；
R3选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代C3～C10环烷基、取代或未取代3～10元杂环基、取代或未取代C6～C14芳基、取代或未取代5～12元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基、卤代C6～C10芳基、C1～C6烷基羰氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1～C4酰基、酰胺基、磺酰基、氨基磺酰基、C1～C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
其中，所述的杂环基和所述的杂芳基各自独立地包含1、2或3个选自N、O、S的杂原子。
在另一优选例中，所述的由SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV，和/或RNA病毒EV71和/或EV68和/或诺如病毒感染引起的疾病选自下组：呼吸道感染、肺炎及其并发症、或其组合。
在另一优选例中，当R2与R2’连接成环时，R1选自下组：
Figure BDA0003578175450000051
当R2与R2’未连接成环时，且R2’为氢时，R1选自下组：
Figure BDA0003578175450000052
当R2与R2’未连接成环，且R2’不为氢时，R1选自下组：
Figure BDA0003578175450000053
其中，R5选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的3～7杂环基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-10芳基；
X为O或S；
Y选自O、NH、N-Boc、N、或N-R5a；其中，当Y为N-R5a时，N-R5a和R5一起构成5-7元的含氮杂环；
R6选自下组：H、F、Cl或氰基；
R7选自下组：取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R8选自下组：氢或-CO-C1～C4烷基；
R9为Na+；
R10选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基，或取代或未取代的C3～C6环氧基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R11与R12各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯烃、取代或未取代的C2～C6炔烃；或R11和R12与其相连的氧原子构成5-6元杂环基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R13与R14各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的C3-C10杂芳基、取代或未取代的C6-C14芳基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C3-C10杂芳基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C6-C10芳基C2-C5亚烯基、取代或未取代的C3-C10杂芳基C2-C5亚烯基、酰基、磺酰基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、三氟甲基；
R2’选自下组：氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代的C3～C6环烷基；所述的取代是指被1～2个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的3～7元杂环基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代是指被选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C6～C10芳基；
或当R2与R2’连接成环时，与R2相连的α碳原子，β碳原子，以及与R2’相连的α氮原子形成取代或未取代的5～10元杂环、5-10元杂芳环；所述的取代是指被1-3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C4环烷基；
R4选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C7环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代是指被1-3个各自独立地选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
R4’选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基，所述的取代是指被1-3个卤素取代；
或当R4与R4’连接成环时，与R4相连的α碳原子，β碳原子，以及与R4’相连的α氮原子形成取代或未取代的5～10元杂环、5-10元杂芳环；所述的取代是指被1-3个卤素取代；
R3选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代C3～C10环烷基、取代或未取代3～7元杂环基、取代或未取代C6～C10芳基、取代或未取代5～10元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C6～C8芳基、卤代C6～C8芳基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
其中，所述的杂环基和所述的杂芳基各自独立地包含1、2或3个选自N、O、S的杂原子。
在另一优选例中，R2与R2’与相连和相邻的原子形成的环具有选自下组的结构：
Figure BDA0003578175450000071
Figure BDA0003578175450000081
在另一优选例中，R4与R4’与相连和相邻的原子形成的环具有选自下组的结构：
Figure BDA0003578175450000082
在另一优选例中，当R2与R2’连接成环时，R1选自下组：
Figure BDA0003578175450000083
当R2与R2’未连接成环时，且R2’为氢时，R1选自下组：
Figure BDA0003578175450000084
当R2与R2’未连接成环，且R2’不为氢时，R1为
Figure BDA0003578175450000085
其中，R5选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；所述的取代是指被1～3个选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C6-10芳基；
R10选自下组：取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基，或取代或未取代的C3～C6环氧基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R11与R12各自独立地选自下组：氢、C1～C6烷基，或R11和R12与其相连的氧原子构成5-6元杂环基；
R13与R14各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的C6-C14芳基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C6-C10芳基C2-C5亚烯基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、三氟甲基；
R2’选自氢和C1～C6烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C6环烷基，或取代或未取代的C6～C8芳基；所述的取代是指被选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C6～C8芳基；
或当R2与R2’连接成环时，与R2相连的α碳原子，β碳原子，以及与R2’相连的α氮原子形成取代或未取代的5～10元杂环、5-10元杂芳环；所述的取代是指被1-3个卤素取代；
R4选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C7环烷基；所述的取代是指被1-3个各自独立地选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基；
R4’为氢；
R3选自下组：取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代5～10元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1～C4烷基、C1～C6烷氧基、卤代C6～C8芳基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
其中，所述的杂环基和所述的杂芳基各自独立地包含1、2或3个选自N、O、S的杂原子。
在另一优选例中，R5选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；所述的取代是指被1～3个选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C6-10芳基；
R3选自下组：取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代5～10元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1～C4烷基、C1～C6烷氧基、卤代C6～C8芳基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
其中，所述的杂环基和所述的杂芳基各自独立地包含1、2或3个选自N、O、S的杂原子。
在另一优选例中，当R2’为H时，R1选自下组：
Figure BDA0003578175450000101
当R2与R2’不成环，且R2’不为H时，R1选自下组：
Figure BDA0003578175450000102
当R2与R2’成环时，R1选自下组：
Figure BDA0003578175450000103
Figure BDA0003578175450000104
在另一优选例中，当R2与R2’不成环，且R2’不为氢时，R2’为甲基。
在另一优选例中，R3为取代或未取代的苯并杂芳环；所述的取代是指被1-3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，R3选自下组：取代或未取代的吲哚芳杂环、取代或未取代的芳杂环、取代或未取代的喹啉芳杂环、取代或未取代的呋喃芳杂环、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的喹喔啉、取代或未取代的喹啉芳杂环，所述的取代是指1个、2个或3个选自下组的基团取代：卤素、C1～C4烷基、C1～C6烷氧基、卤代C6～C8芳基。
在另一优选例中，R3选自下组：苯并二氧杂环戊烯、吲哚、异噁唑、2-氢丙吡喃、吡啶、吡唑、二氢咪唑并吡啶、咪唑并吡啶、苯并噻吩、二氢苯并二氧六环、喹喔啉、苯并呋喃、吲唑、苯并咪唑或喹啉。
在另一优选例中，R3具有选自下组的结构：
Figure BDA0003578175450000105
Figure BDA0003578175450000106
Figure BDA0003578175450000111
在另一优选例中，R3具有选自下组的结构：
Figure BDA0003578175450000112
Figure BDA0003578175450000113
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
表1
Figure BDA0003578175450000114
Figure BDA0003578175450000121
Figure BDA0003578175450000131
Figure BDA0003578175450000141
Figure BDA0003578175450000151
Figure BDA0003578175450000161
Figure BDA0003578175450000171
Figure BDA0003578175450000181
Figure BDA0003578175450000191
Figure BDA0003578175450000201
Figure BDA0003578175450000211
Figure BDA0003578175450000221
Figure BDA0003578175450000231
Figure BDA0003578175450000241
Figure BDA0003578175450000251
Figure BDA0003578175450000261
Figure BDA0003578175450000271
Figure BDA0003578175450000281
Figure BDA0003578175450000291
Figure BDA0003578175450000301
Figure BDA0003578175450000311
Figure BDA0003578175450000321
Figure BDA0003578175450000331
Figure BDA0003578175450000341
Figure BDA0003578175450000351
Figure BDA0003578175450000361
Figure BDA0003578175450000371
Figure BDA0003578175450000381
Figure BDA0003578175450000391
Figure BDA0003578175450000401
Figure BDA0003578175450000411
Figure BDA0003578175450000421
Figure BDA0003578175450000431
Figure BDA0003578175450000441
Figure BDA0003578175450000451
Figure BDA0003578175450000461
Figure BDA0003578175450000471
Figure BDA0003578175450000481
Figure BDA0003578175450000491
Figure BDA0003578175450000501
在另一优选例中，所述的化合物为表1中化合物5-11，15-16,56-62，65,67-171。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的拟肽类化合物的制备方法，包括步骤：
Figure BDA0003578175450000502
步骤(1)：在惰性溶剂中，将化合物Ia与化合物Ib在缩合剂存在的条件下反应，得到化合物Ic；
Figure BDA0003578175450000511
步骤(2)：在化合物Ic在惰性溶液与酸性溶液的混合溶液中反应得到化合物Id；
Figure BDA0003578175450000512
步骤(3)：在惰性溶剂中，将化合物Ie与化合物Id在缩合剂存在的条件下反应，得到化合物If；
Figure BDA0003578175450000513
步骤(4)：在化合物If在惰性溶液与酸性溶液的混合溶液中反应得到化合物Ig；
Figure BDA0003578175450000514
步骤(5)：在惰性溶剂中，将化合物Ih与化合物Ig在缩合剂存在的条件下反应，得到化合物Ii；
Figure BDA0003578175450000515
步骤(6):在惰性溶剂中，化合物Ii与还原剂发生还原反应，得到化合物Ij；
Figure BDA0003578175450000521
步骤(7):在惰性溶剂中，化合物Ij与氧化剂发生氧化反应，得到化合物Ik；
Figure BDA0003578175450000522
步骤(8):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物IL在三苯基膦存在下进行反应，得到化合物Im；
Figure BDA0003578175450000523
步骤(9):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物In在碱的存在下进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物Io；
Figure BDA0003578175450000524
步骤(10):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物Ip在碱的存在下进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物Iq；
Figure BDA0003578175450000525
步骤(11):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物Ir在碱的存在下反应，得到化合物Is；
Figure BDA0003578175450000526
步骤(12):在极性溶剂中，化合物Ik与亚硫酸盐反应，得到化合物It；在惰性溶剂中，化合物It与酸酐反应，得到化合物Iu；
Figure BDA0003578175450000531
步骤(13):在极性溶剂中，化合物Ii与氨水反应，得到化合物Iv；在无水惰性溶剂中，化合物Iv与酸酐反应，得到化合物Iw；
Figure BDA0003578175450000532
步骤(14):在极性溶剂中，化合物Ii在碱性条件下进行水解反应，得到化合物Ix；在惰性溶剂中，化合物Ix与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐进行缩合反应，得到化合物Iy；在惰性溶剂中，化合物物Iy与格式试剂反应，得到化合物Iz；
Figure BDA0003578175450000533
步骤(15)：在惰性溶剂中，化合物Ix与化合物Iα在碱的存在下反应，得到化合物Iβ；在惰性溶剂中，化合物Iβ在氧化剂存在下反应，得到化合物Iγ；在惰性溶剂中，化合物Iγ与化合物Iδ在碱存在下反应，得到化合物Iε；
Figure BDA0003578175450000534
步骤(16)：在惰性溶剂中，在催化量的酸的存在下，化合物Ik与醇类溶剂反应得到化合物Iζ；化合物Ik在相对应的醇类溶剂中搅拌，得到化合物Iη；
其中，R1、R2、R2’、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、X、Y定义与本发明第一方面中的定义相同。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：C1-C6烷烃类溶剂、C2-C6腈类溶剂、C2-C6醚类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，所述的缩合剂为HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)。
在另一优选例中，所述的酸性溶液选自下组：4M盐酸.1,4-二氧六环溶液。
在另一优选例中，所述的极性溶剂选自下组：水、C1-C6醇类溶剂、C2-C6酯类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的极性溶剂选自下组：水、乙醇、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述的还原剂为硼氢化物。
在另一优选例中，所述的氧化剂选自下组：Dess-Martin氧化剂、三氧化硫.吡啶氧化剂，或其组合。
在另一优选例中，所述的碱选自下组：哌啶、NaH、六甲基二硅基胺基锂，或其组合。
在另一优选例中，所述的醇类溶剂为选自下组的C1-C6醇类溶剂：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的催化量的酸为对甲苯磺酸。
在另一优选例中，所述的酸酐为三氟乙酸酐。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包括(a)治疗有效量的通式(I)所示的拟肽类化合物，或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，或其组合，和(b)药学上可接受的载体或赋形剂，其中，通式(I)所示的拟肽类化合物如本发明第一方面所述。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备(a)SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV和/或诺如病毒的3CL蛋白酶抑制剂；(b)RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶抑制剂；和(c)治疗和/或预防、缓解由SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV，和/或RNA病毒EV71和/或EV68和/或诺如病毒感染引起的疾病的药物。
在另一优选例中，所述的由SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV，和/或RNA病毒EV71和/或EV68和/或诺如病毒感染引起的相关疾病选自下组：呼吸道感染、肺炎及其并发症、或其组合。
本发明的第五方面，提供了一种治疗和/或预防、缓解SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV，和/或RNA病毒EV71和/或EV68和/或诺如病毒感染引起的相关疾病的方法，包括步骤：给有需要的对象施用安全有效量的通式I所示的拟肽类化合物，或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，或其组合，其中，所述的通式I所示的拟肽类化合物如上所述。
本发明的第六方面，提供了一种抑制SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV和/或诺如病毒的3CL蛋白酶的活性的方法，包括步骤：将通式I拟肽类化合物，或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或其组合与SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV，和/或诺如病毒的3CL蛋白酶接触，从而抑制SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV和/或诺如病毒的3CL蛋白酶的活性，其中，所述的通式I拟肽类化合物如上所述。
本发明的第七方面，提供了一种抑制RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶的活性的方法，包括步骤：将通式I所示的拟肽类化合物，或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，或其组合与RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶接触，从而抑制RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶的活性，其中，所述的通式I拟肽类化合物如上所述。
本发明的第八方面，提供了一种本发明第一方面所述的拟肽类化合物，或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，或其组合，
Figure BDA0003578175450000561
其中，
R1、R2、R2’、R3、R4、R4’、m、n如本发明第一方面所定义。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入地研究，通过大量筛选，意外地发现并合成了一系列结构新颖，能够有效抑制SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV等冠状病毒，和/或EV71和/或EV68和/或诺如病毒等RNA病毒感染的活性成分，即通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，或其组合。试验表明，本发明的活性成分可高效地抑制SARS-CoV-2等冠状病毒及其他小分子RNA病毒的3CL或3C蛋白酶的活性，从而抑制SARS-CoV-2等冠状病毒及其他小分子RNA病毒的复制和活性。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本文中，除特别说明之外，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1～C10醛基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1～C10烷基、氰基、羟基、硝基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、氨基。
除特别说明之外，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
术语“C1～C10烷基”指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，优选地，具有1～6个碳原子的直链或支链烷基；例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C2～C10烯基”指具有2～10个碳原子的直链或支链烷基，优选地，具有2～6个碳原子的直链或支链烷基；例如，乙烯、丙烯、丁烯，或类似基团。
术语“C2～C10炔基”指具有2～10个碳原子的直链或支链烷基，优选地，具有2～6个碳原子的直链或支链烷基；例如，乙炔、丙炔、丁炔，或类似基团。
术语“杂环基”是指具有选自N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，其可以是单环，也可以是双环形式，例如，并环、桥环或螺环形式。杂环基优选4-10元杂环基，更优选5-7元，更优选地为5-6元杂环基。杂环基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基等。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基、杂环基或环烷基环上(如形成[5+3]、[5+5]、[5+6]、[6+5]或[6+6]稠合环系等)，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。五元杂环意在包含五元杂环并3-7元环，五元杂环与3-7元环形成的螺环，五元杂环与4-7元环形成的桥环。六元杂环意在包含六元并3-7元环，六元杂环与3-7元环形成的螺环，六元杂环与4-7元环形成的桥环。
本发明中，术语“芳基”是指在环上不含杂原子的芳香族环基，所述芳基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。如苯基(即C6芳基或六元芳基)、萘基(即C10芳基或[6+6]芳基)等，其中六元芳基还意在包含六元芳基并5-6元环烷基和六元芳基并5-6元杂环基。术语“[5+6]芳基”是指稠合的6、5双环体系。芳基优选为C6-C14芳基，更优选地为C6-C10芳基。芳基的实例包括苯基、萘基。芳基可以是任选取代的或未取代的。
术语“杂芳基”指具有1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基，其可以是单环，也可以是稠环形式。本发明中，杂芳基优选地为5-6元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。术语“[5+6]杂芳基”是指稠合的6、5双环体系，如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基等。
术语“5～12元杂芳基”指具有选自下组的1～3个杂原子的5～12元芳基失去一个氢原子形成的基团：N、S、O，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的：例如吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基、咪唑并吡啶基、喹啉基或类似基团。
术语“C1～C10烷氧基”指具有1～10个碳原子的直链或支链烷氧基；优选地，具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、或类似基团。
术语“C2～C6烯基”指具有2～6个碳原子的烯烃失去一个或两个氢原子所形成的基团，所述的烯烃可以是单烯烃、二烯烃或三烯烃，例如-CH＝CH2、-C2H4＝CH2、-CH＝C2H4，或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体和(Z)、(E)的构象异构体。因此本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属与本发明的范围。
术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑、1H-苯并[d]咪唑与3H-苯并[d]咪唑，化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
在本文中，形成“C1～C6”，表示该基团可以具有1个至6个碳原子，例如1个、2个、3个、4个或5个。
活性成分
在本发明中，提供了一种可有效抑制SARS-CoV-2复制的活性成分。该活性成分为通式I所示的化合物，可有效预防、治疗和/或缓解COVID-19相关疾病。
应理解，本发明的活性成分包括通式(I)所示的拟肽类化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体、或其前药。应理解，本发明的活性成分还包括通式(I)化合物的晶型、无定形化合物、以及氘代化合物等形式。
所述“药学上可接受的盐”为通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式(I)化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或者谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式(I)化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式(I)化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸或乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
药物组合物和应用
本发明还提供了以通式(I)所示的拟肽类化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体及前药中的一种或多种的混合物为有效成分再制备治疗和/或预防、缓解由SARS-CoV-2和/或SARSCoV和/或MERS-CoV等冠状病毒，和/或EV71和/或EV68和/或诺如病毒等RNA病毒感染感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病的药物中的用途。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为0.001～99wt％的活性成分，优选的比例是通式(I)化合物作为活性成分占总重量的0.1wt％～90wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
需要的时候，在本发明药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其剂型配方的单位计量中通常包含0.05～400mg通式(I)化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含1mg～500mg通式(I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为0.01～400mg/kg体重，一次性服用，或0.01～200mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直找到最合适的剂量。
本发明的药物或抑制剂可通过各种不同方式施用，例如可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹导入机体。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；⑹吸附剂，例如，高岭土；(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如其他抗病毒药)联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其他治疗手段或者治疗药物联用。
制备方法
本发明的式I化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
Figure BDA0003578175450000621
步骤(1)：在惰性溶剂中，将化合物Ia与化合物Ib在缩合剂存在的条件下反应，得到化合物Ic；其中缩合剂优选为HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)；
Figure BDA0003578175450000622
步骤(2)：在化合物Ic在惰性溶液与盐酸溶液的混合溶液中反应得到化合物Id；其中盐酸溶液优选为4M盐酸.1,4-二氧六环溶液；
Figure BDA0003578175450000623
步骤(3)：在惰性溶剂中，将化合物Ie与化合物Id在缩合剂存在的条件下反应，得到化合物If；其中缩合剂优选为HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)；
Figure BDA0003578175450000624
步骤(4)：在化合物If在惰性溶液与盐酸溶液的混合溶液中反应得到化合物Ig；其中盐酸溶液优选为4M盐酸.1,4-二氧六环溶液；
Figure BDA0003578175450000625
步骤(5)：在惰性溶剂中，将化合物Ih与化合物Ig在缩合剂存在的条件下反应，得到化合物Ii；其中缩合剂优选为HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)；
Figure BDA0003578175450000631
步骤(6):在惰性溶剂中，化合物Ii在一定条件下进行还原反应，得到化合物Ij；其中还原剂优选为硼氢化物；
Figure BDA0003578175450000632
步骤(7):在惰性溶剂中，化合物Ij在一定条件下进行氧化反应，得到化合物Ik；其中氧化剂优选为Dess-Martin氧化剂或三氧化硫.吡啶氧化剂；
Figure BDA0003578175450000633
步骤(8):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物IL在三苯基膦存在下进行反应，得到化合物Im；
Figure BDA0003578175450000634
步骤(9):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物In在碱的存在下进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物Io；碱优选为哌啶；
Figure BDA0003578175450000635
步骤(10):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物Ip在碱的存在下进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物Iq；碱优选为NaH；
Figure BDA0003578175450000641
步骤(11):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物Ir在碱的存在下反应，得到化合物Is；碱优选为六甲基二硅基胺基锂；
Figure BDA0003578175450000642
步骤(12):在极性溶剂中，化合物Ik与亚硫酸盐反应，得到化合物It；在惰性溶剂中，化合物与酸酐反应，得到化合物Iu；
Figure BDA0003578175450000643
步骤(13):在极性溶剂中，化合物Ii与氨水反应，得到化合物Iv；在无水惰性溶剂中，化合物Iv与酸酐反应，得到化合物Iw；酸酐优选为三氟乙酸酐；
Figure BDA0003578175450000644
步骤(14):在极性溶剂中，化合物Ii在碱性条件下进行水解反应，得到化合物Ix；在惰性溶剂中，化合物Ix与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐进行缩合反应，得到化合物Iy；在惰性溶剂中，化合物物Iy与格式试剂反应，得到化合物Iz；
Figure BDA0003578175450000651
步骤(15)：在惰性溶剂中，化合物Ix与化合物Iα在碱的存在下反应，得到化合物Iβ；在惰性溶剂中，化合物Iβ在氧化剂存在下反应，得到化合物Iγ；在惰性溶剂中，化合物Iγ与化合物Iδ在碱存在下反应，得到化合物Iε；
Figure BDA0003578175450000652
步骤(16)：在惰性溶剂中，催化量的酸存在下，化合物Ik与醇类溶剂反应得到化合物Iζ；化合物Ik在醇类溶剂中与溶剂反应，得到化合物Iη；
其中，R1、R2、R2’、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、X、Y定义与本发明第一方面的定义相同。
附图说明
图1：化合物72在RD细胞中测试得到的抑制EV71 3C蛋白酶活性数据。
图2：化合物72在RD细胞中测试得到的CC50数据。
图3：化合物68在小鼠灌胃给药(10mg/kg)和静脉给药(5mg/kg)后对应的血药浓度随时间的变化曲线。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
仪器：核磁共振由GEMINI-300型、Brucker AMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS(四甲基硅基)为内标，化学位移单位为ppm,耦合常数单位为Hz；质谱由FinniganMAT-711型，MAT-95和LCQ-DECA型质谱仪以及IonSpec 4.7Tesla质谱仪测定。
柱层析用硅胶200-300目(青岛海洋化工生产)；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显色。除另有说明外，以下实施例中所用常规试剂、药品均购自国药集团。实验中所用试剂及溶剂均按反应具体情况处理。
实施例1：化合物1
Figure BDA0003578175450000661
合成路线：
Figure BDA0003578175450000671
化合物1-2的合成：
氩气保护下，将N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯1-1(6g，21.8mmol)溶于60mL无水四氢呋喃中，-78℃条件下缓慢滴加LiHMDS(1M in THF)的四氢呋喃溶液(47mL,47mmol)，滴加过程保持温度稳定在-78℃，持续1小时。滴毕后在-78℃条件下搅拌1小时。将溴乙腈(2.79g，23.3mmol)溶于20mL四氢呋喃中，随后将该溶液缓慢滴加到反应体系中，滴加过程持续1～2小时。控温-78℃，继续反应20小时。TLC监测(碘缸显色)反应完毕后，向反应液中加入3mL甲醇及冰醋酸与四氢呋喃的混合溶液22.7mL(v/v＝1/7.5)淬灭反应，搅拌10min后升温至室温。倾入40mL饱和氯化钠溶液充分搅拌，可见反应体系分层。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(PE:EA＝4:1)得到淡黄色油状物1-2 3.9g，收率为58％。
化合物1-3的合成：
将化合物1-2(3g，9.45mmol)溶于无水甲醇70mL,冰浴下搅拌至0℃后加入六水合二氯化钴(1.35g，5.67mmol)，溶液即变为紫红色。10min后分批少量加入硼氢化钠(2.15g，56.7mmol)，观察到溶液颜色变为紫黑色，反应液继续在冰浴下反应1h后转为室温反应。15h后用饱和NH4Cl溶液5mL淬灭后继续搅拌10min，利用硅藻土滤除固体后将滤液减压蒸干，用水60mL和乙酸乙酯90X 3mL萃取，合并有机相，以无水Na2SO4干燥1h后减压浓缩，柱层析分离(PE:EA＝1：2)得到白色固体1-3 1.38g，产率51％。
化合物1-4的合成：
将中间体1-3(1g，3.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，在0℃条件下加入4M HCl二氧六环溶液(9mL,35mmol)，反应在室温条件下持续搅拌12h，然后将溶液蒸干得到中间体1-4，直接进行下一步反应无需纯化。
化合物1-6的合成：
将化合物1-5(1.1g，3.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，将反应液冷却至-20℃,然后将HATU(1.9g，4.9mmol)加入反应液，搅拌二十分钟后将上一步得到的中间体1-4加入反应液，再次于-20℃搅拌30分钟，随后将DIPEA(1.7mL,10.5mmol)滴加入反应液。
反应搅拌12h后，分别用饱和氯化铵溶液(40X 3mL)、饱和碳酸氢钠溶液(40X3mL)、饱和氯化钠溶液(40X 3mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥1h后，减压蒸馏，柱层析分离(DCM:MeOH＝40：1v/v)，得到白色固体1-6 1.3g，产率83％。
化合物1-7的合成：
将化合物1-6(1.5g，3.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，在0℃条件下加入4M HCl二氧六环溶液(9mL,35mmol)，反应在室温条件下持续搅拌12h，然后将溶液蒸干得到中间体1-7，直接进行下一步反应无需纯化。
化合物1-9的合成：
将化合物1-8(0.76g，3.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，将反应液冷却至-20℃,然后将HATU(1.9g，4.9mmol)加入反应液，搅拌二十分钟后将上一步得到的中间体1-7加入反应液，再次于-20℃搅拌30分钟，随后将DIPEA(1.7mL,10.5mmol)滴加入反应液。
反应搅拌12h后，分别用饱和氯化铵溶液(40X 3mL)、饱和碳酸氢钠溶液(40X3mL)、饱和氯化钠溶液(40X 3mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥1h后，减压蒸馏，柱层析分离(DCM:MeOH＝30：1v/v)，得到白色固体1-9 1.6g，产率85％。
化合物1-10的合成：
将化合物1-9(1.5g，3.11mmol)溶于40mL四氢呋喃中，分批缓慢加入硼氢化钠(705mg，18.55mmol)，之后逐滴加入甲醇1mL,室温下搅拌约4小时。
待反应完毕后，加入约40mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取。有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1v/v)，得到白色固体1-10 0.98g，产率70％。
化合物1-11的合成：
将化合物1-10(0.9g，1.98mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(1.26g，2.97mmol)，室温下搅拌。TLC检测反应完全后，反应液使用饱和硫代硫酸钠溶液萃取至澄清，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩。柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1，v/v)，得到白色固体1-11 0.54g，产率60％。
化合物1的合成：
将化合物1-11(0.1g，0.22mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入三苯基膦(64mg，0.24mmol)，化合物1-12(27mg，0.24mmol)，室温下搅拌过夜。TLC检测反应完全后，反应液浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1，v/v)，得到白色固体化合物1(96mg)，产率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77–11.44(m,1H),8.51–8.33(m,2H),7.72–7.53(m,2H),7.42(dd,J＝8.1,3.2Hz,1H),7.27(d,J＝2.5Hz,1H),7.21–7.13(m,1H),7.04(td,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.51–6.39(m,1H),4.63–4.45(m,2H),3.47(ddd,J＝21.8,13.8,2.7Hz,2H),3.12(ddt,J＝21.9,15.2,8.5Hz,2H),2.88(d,J＝7.2Hz,3H),2.40–1.95(m,4H),1.84–1.43(m,10H),1.14(dd,J＝20.2,10.2Hz,2H),0.89(dt,J＝21.5,9.4Hz,2H).ESI-MS m/z548.2[M+H]+
实施例2：化合物2
Figure BDA0003578175450000701
用化合物2-1替换实施例1中的马来酰亚胺1-12，合成方法参考化合物1的合成，得到化合物2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.53(d,J＝10.6Hz,1H),7.71–7.63(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.26–7.18(m,3H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),7.09(d,J＝11.3Hz,1H),6.54(dt,J＝6.2,1.0Hz,1H),4.48–4.34(m,2H),4.08(dq,J＝12.5,8.0Hz,1H),3.96(dq,J＝12.3,7.9Hz,1H),3.26–3.14(m,3H),3.15(t,J＝0.9Hz,1H),2.54(p,J＝7.1Hz,1H),2.04(dt,J＝12.6,7.0Hz,1H),1.94(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.86–1.64(m,4H),1.61–1.38(m,11H),1.22(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z 562.3[M+H]+
实施例3：化合物3
Figure BDA0003578175450000702
用化合物3-1替换实施例1中的马来酰亚胺1-12，合成方法参考化合物1的合成，得到化合物3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.57(d,J＝10.8Hz,1H),7.69–7.63(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.25–7.16(m,3H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),7.09(d,J＝11.3Hz,1H),6.54(dt,J＝6.2,1.0Hz,1H),4.61(hept,J＝6.9Hz,1H),4.49–4.34(m,2H),3.26–3.12(m,4H),2.54(p,J＝7.1Hz,1H),2.04(dt,J＝12.6,7.0Hz,1H),1.94(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.86–1.64(m,4H),1.61–1.53(m,1H),1.56–1.48(m,4H),1.49(dd,J＝2.3,1.1Hz,1H),1.50–1.43(m,3H),1.43(t,J＝6.6Hz,5H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 576.3[M+H]+
实施例4：化合物4
Figure BDA0003578175450000711
用化合物4-1替换实施例1中的马来酰亚胺1-12，合成方法参考化合物1的合成，得到化合物4。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.57(d,J＝10.8Hz,1H),7.67(dt,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.25–7.16(m,4H),7.09(d,J＝11.4Hz,1H),6.55(dt,J＝6.0,0.9Hz,1H),4.49–4.34(m,2H),3.27–3.18(m,1H),3.21–3.12(m,3H),2.54(p,J＝7.1Hz,1H),2.04(dt,J＝12.8,7.0Hz,1H),1.94(dt,J＝12.3,7.0Hz,1H),1.86–1.64(m,4H),1.61–1.38(m,11H),1.47(s,9H).ESI-MS m/z 590.3[M+H]+
实施例5：化合物5
Figure BDA0003578175450000712
将化合物1-11(100mg，0.22mmol)溶于3mL无水二氯甲烷，室温搅拌状态下滴加化合物5-1(24mg，0.24mmol)，哌啶(2.2μL，22μmol)，室温反应4小时，减压浓缩。柱层析分离(DCM:MeOH＝20：1)，得白色固体化合物5(70mg)，产率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62–11.55(m,1H),8.65–8.43(m,2H),7.74–7.40(m,4H),7.27(q,J＝6.1,4.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),4.83–4.44(m,2H),3.80(d,J＝5.7Hz,2H),3.24–2.98(m,3H),2.42–2.08(m,3H),1.83–1.52(m,10H),1.43(td,J＝10.5,5.5Hz,1H),1.19–1.11(m,2H),1.01–0.84(m,2H).ESI-MS m/z 534.2[M+H]+
实施例6：化合物6
Figure BDA0003578175450000721
用化合物6-1替换实施例5中的化合物5-1，合成方法参考化合物5的合成，得到化合物6。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.58(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),8.59(t,J＝8.0Hz,1H),8.47(dd,J＝22.9,8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(dd,J＝7.9,2.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(dt,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.27(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.2,6.8,1.2Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),4.77(tdd,J＝10.5,8.2,4.2Hz,1H),4.61–4.45(m,1H),4.25(dqd,J＝10.0,7.1,2.4Hz,2H),3.22–3.00(m,2H),2.44–2.33(m,1H),2.30–2.01(m,2H),1.82–1.52(m,10H),1.42(ddd,J＝14.2,10.5,4.4Hz,1H),1.26(td,J＝7.1,4.9Hz,3H),1.14–1.08(m,2H),1.01–0.80(m,2H).ESI-MS m/z 548.2[M+H]+
实施例7：化合物7
Figure BDA0003578175450000722
用化合物7-1替换实施例5中的化合物5-1，合成方法参考化合物5的合成，得到化合物7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.64–11.54(m,1H),8.61(dd,J＝11.3,7.5Hz,1H),8.48(dd,J＝13.6,7.9Hz,1H),7.72–7.59(m,2H),7.53–7.44(m,2H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.22–7.16(m,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),4.90–4.71(m,1H),4.62–4.45(m,1H),4.17(dtd,J＝9.3,6.6,2.4Hz,2H),3.14(ddd,J＝22.0,9.6,7.2Hz,2H),2.44–1.99(m,3H),1.79–1.57(m,12H),1.19–1.08(m,2H),0.99–0.82(m,5H).ESI-MS m/z 562.3[M+H]+
实施例8：化合物8
Figure BDA0003578175450000731
用化合物8-1替换实施例5中的化合物5-1，合成方法参考化合物5的合成，得到化合物8。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.61–11.53(m,1H),8.67–8.16(m,2H),7.75–7.58(m,2H),7.52–7.39(m,2H),7.31–7.23(m,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),5.13–4.71(m,2H),4.61–4.36(m,1H),3.21–2.99(m,2H),2.45–1.92(m,3H),1.83–1.55(m,10H),1.44–1.33(m,1H),1.24(dt,J＝21.9,6.1Hz,6H),1.14–1.06(m,2H),1.02–0.83(m,2H).ESI-MS m/z 562.3[M+H]+
实施例9：化合物9
Figure BDA0003578175450000732
用化合物9-1替换实施例5中的化合物5-1，合成方法参考化合物5的合成，得到化合物9。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.52(s,1H),8.57(d,J＝10.8Hz,1H),8.08(d,J＝10.4Hz,1H),7.67(ddd,J＝7.0,2.5,1.5Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),7.25–7.16(m,4H),4.49–4.38(m,2H),3.34(s,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.02(dt,J＝12.7,7.1Hz,1H),1.93(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),1.86–1.64(m,4H),1.50(s,9H),1.61–1.39(m,11H).ESI-MS m/z 633.3[M+H]+
实施例10：化合物10
Figure BDA0003578175450000741
用化合物10-1替换实施例5中的化合物5-1，合成方法参考化合物5的合成，得到化合物10。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.52(s,1H),8.57(d,J＝10.8Hz,1H),8.08(d,J＝10.4Hz,1H),7.70–7.64(m,1H),7.46–7.40(m,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),7.25–7.16(m,4H),4.49–4.36(m,3H),4.26(dq,J＝12.3,7.9Hz,1H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.02(dt,J＝12.7,7.1Hz,1H),1.93(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),1.86–1.64(m,4H),1.61–1.52(m,1H),1.50(s,9H),1.55–1.38(m,9H),1.24(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MSm/z 647.3[M+H]+
实施例11：化合物11的合成
Figure BDA0003578175450000742
用化合物11-1替换实施例5中的化合物5-1，合成方法参考化合物5的合成，得到化合物11。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.52(s,1H),8.57(d,J＝10.8Hz,1H),8.08(d,J＝10.4Hz,1H),7.67(ddd,J＝6.6,2.4,1.4Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),7.25–7.15(m,4H),4.49–4.38(m,2H),3.79(dt,J＝12.3,7.1Hz,1H),3.70(dt,J＝12.3,7.1Hz,1H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.02(dt,J＝12.7,7.1Hz,1H),1.93(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),1.86–1.64(m,6H),1.50(s,9H),1.61–1.38(m,10H),0.95(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z 661.3[M+H]+
实施例12：化合物12的合成
Figure BDA0003578175450000751
将化合物9(80mg，126μmol)溶于2mL二氯甲烷，在0℃条件下加入4MHCl二氧六环溶液(2mL,7.8mmol)，反应在室温条件下持续搅拌12h，然后将溶液蒸干，薄层色谱分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到白色固体化合物12(40mg)，产率59％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.53(d,J＝10.6Hz,1H),8.11(q,J＝2.7Hz,1H),8.08(d,J＝10.4Hz,1H),7.67(ddd,J＝4.3,3.4,1.5Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.25–7.16(m,4H),7.03(d,J＝6.2Hz,1H),4.43(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.4,7.0,6.1Hz,1H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.87(d,J＝2.7Hz,3H),2.41(p,J＝7.0Hz,1H),2.07(dt,J＝12.2,7.1Hz,1H),1.94(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),1.86–1.73(m,2H),1.70(ddd,J＝14.1,12.6,7.3Hz,2H),1.61–1.38(m,13H).ESI-MS m/z 533.2[M+H]+
实施例13：化合物13的合成
Figure BDA0003578175450000752
用化合物10替换实施例12中的化合物9，合成方法参考化合物12的合成，得到化合物13。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.53(d,J＝10.6Hz,1H),8.08(d,J＝10.4Hz,1H),7.87(t,J＝5.8Hz,1H),7.67(dtd,J＝5.6,3.8,1.5Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.25–7.16(m,4H),7.03(d,J＝6.2Hz,1H),4.43(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.4,7.0,6.1Hz,1H),3.39–3.18(m,4H),2.41(p,J＝7.0Hz,1H),2.07(dt,J＝12.2,7.1Hz,1H),1.94(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.86–1.65(m,4H),1.61–1.38(m,11H),1.16(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z 547.3[M+H]+
实施例14：化合物14的合成
Figure BDA0003578175450000761
用化合物11替换实施例12中的化合物9，合成方法参考化合物12的合成，得到化合物14。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.53(d,J＝10.6Hz,1H),8.08(d,J＝10.4Hz,1H),7.78(t,J＝5.7Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.26–7.18(m,3H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),7.03(d,J＝6.2Hz,1H),4.43(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.4,7.0,6.1Hz,1H),3.25–3.20(m,1H),3.23–3.10(m,3H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.07(dt,J＝12.2,7.1Hz,1H),1.94(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.86–1.65(m,4H),1.61–1.38(m,14H),0.82(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z 561.3[M+H]+
实施例15：化合物15的合成
Figure BDA0003578175450000762
用化合物15-1替换实施例5中的化合物5-1，合成方法参考化合物5的合成，得到化合物15。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.49(s,1H),8.57(d,J＝10.8Hz,1H),8.08(d,J＝10.4Hz,1H),7.70–7.64(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.38–7.26(m,5H),7.25–7.16(m,5H),5.22(dt,J＝12.4,1.0Hz,1H),5.17(dt,J＝12.4,1.0Hz,1H),4.45(dt,J＝10.8,7.0Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.4,6.9,6.1Hz,1H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.07–1.91(m,2H),1.86–1.64(m,4H),1.61–1.38(m,12H).ESI-MS m/z 610.3[M+H]+
实施例16：化合物16的合成
Figure BDA0003578175450000771
用化合物16-1替换实施例5中的化合物5-1，合成方法参考化合物5的合成，得到化合物16。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.57(d,J＝10.8Hz,1H),8.07(d,J＝10.4Hz,1H),7.69–7.64(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.25–7.13(m,4H),7.09(d,J＝6.2Hz,1H),4.45(dt,J＝10.8,7.1Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.4,6.9,6.1Hz,1H),3.49(td,J＝7.0,5.6Hz,4H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.06(dt,J＝12.6,7.0Hz,1H),1.97(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),1.86–1.63(m,11H),1.61–1.38(m,12H).ESI-MS m/z587.3[M+H]+
实施例17：化合物17的合成
Figure BDA0003578175450000772
用化合物17-1替换实施例5中的化合物5-1，合成方法参考化合物5的合成，得到化合物17。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.24(d,J＝298.3Hz,1H),9.09(dd,J＝42.6,6.7Hz,1H),8.73(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),8.00–7.47(m,2H),7.43–7.29(m,1H),7.28–6.92(m,5H),6.70–6.38(m,1H),5.50–4.63(m,2H),3.38–2.81(m,2H),2.67–2.15(m,2H),2.14–1.55(m,11H),1.41(s,1H),1.15(dd,J＝20.9,9.6Hz,2H),1.05–0.83(m,2H).ESI-MS m/z582.2[M+H]+
实施例18：化合物18的合成
Figure BDA0003578175450000781
化合物18-3的合成：
将重氮化合物18-1(0.76g,3.48mmol)溶于35mL二氯甲烷中，降温至0℃，缓慢滴加四氟硼酸.乙醚络合物化合物18-2(0.62g，3.83mmol),室温搅拌5小时，反应液用冰水20mL淬灭，用二氯甲烷30X 3mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(PE:EA＝10:1),得到无色液体化合物18-3(0.58g)，产率80％。
化合物18的合成：
将化合物1-11(100mg，0.22mmol)溶于10mL乙腈中，加入化合物18-3(51mg，0.24mmol)，碳酸铯(144mg，0.44mmol)，反应12小时，反应液加入8mL水，8X 3mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离，得到白色固体化合物18(71.4mg)，产率60％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.22(s,1H),8.42(dd,J＝22.4,7.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(ddd,J＝8.2,6.9,1.1Hz,1H),7.13–7.05(m,2H),6.84(d,J＝13.2Hz,1H),6.09(dd,J＝32.5,8.4Hz,1H),4.94–4.81(m,2H),4.28(qd,J＝7.9,7.1,5.0Hz,2H),3.15(dt,J＝27.1,8.6Hz,2H),2.48(p,J＝8.3Hz,1H),2.36–2.12(m,2H),1.90–1.51(m,10H),1.33(q,J＝7.1Hz,3H),1.24–1.08(m,3H),1.05–0.86(m,2H).ESI-MS m/z 541.2[M+H]+
实施例19：化合物19的合成
Figure BDA0003578175450000791
将化合物1-11(0.15g,0.33mmol)溶于乙酸乙酯/乙醇/水(7mL,v/v/v，4/2/1)的混合溶液中，加入化合物19-1，40℃下搅拌2小时，溶液冷却过滤，溶液浓缩后，用二氯甲烷打浆过滤除去未反应完全的原料醛，得到化合物19(130mg)，产率71％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.58(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),8.44(ddd,J＝27.4,20.2,8.1Hz,1H),8.02–7.52(m,2H),7.51–7.37(m,2H),7.25(dq,J＝6.5,4.2,3.7Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),5.50(dd,J＝80.3,5.9Hz,1H),4.62–4.41(m,1H),4.35–4.04(m,1H),4.02–3.77(m,1H),3.07(dddd,J＝40.0,18.7,14.8,9.9Hz,2H),2.16(dddd,J＝17.1,14.4,7.6,3.5Hz,1H),2.05–1.88(m,1H),1.81–1.51(m,10H),1.36(ddd,J＝10.9,6.7,3.3Hz,1H),1.26–1.11(m,2H),1.04–0.79(m,2H).ESI-MS m/z 557.2[M+H]+
实施例20：化合物20的合成
Figure BDA0003578175450000792
将化合物19和醋酸酐在乙腈中油浴加热，柱层析分离得到化合物20。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.49(s,1H),8.57(d,J＝10.8Hz,1H),7.80(d,J＝12.3Hz,1H),7.67(ddd,J＝5.6,3.2,1.5Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.25–7.18(m,3H),7.12(t,J＝4.6Hz,1H),5.40(d,J＝7.0Hz,1H),4.55–4.40(m,2H),3.27(dtd,J＝12.4,7.0,4.6Hz,1H),3.19(dtd,J＝12.4,7.1,4.6Hz,1H),2.48(p,J＝7.0Hz,1H),2.13(s,2H),2.01(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.92(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),1.83(dt,J＝12.3,7.0Hz,1H),1.81–1.70(m,2H),1.72–1.65(m,1H),1.61–1.37(m,12H).ESI-MS m/z 599.2[M+H]+
实施例21：化合物21的合成
Figure BDA0003578175450000801
化合物21-1的合成：
将化合物1-9(0.15g，0.31mmol)溶于3mL甲醇，室温搅拌状态下加入3mL氨水(w/％25-28)，室温过夜，TLC监测反应完全后，加入6mL乙酸乙酯，3mL饱和氯化钠溶液，萃取分离有机相，无水硫酸钠干燥减压浓缩后，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)，得到白色固体化合物21-1(117mg)，收率81％。
化合物21的合成：
将化合物21-1(0.1g，0.214mmol)溶于5mL无水乙腈，降温至0℃,滴加三乙胺(0.052g，0.428mmol)，之后缓慢滴加三氟乙酸酐(0.11g,0.235mmol),逐步升温到室温，继续反应1h。点板监测。加入5mL乙酸乙酯，分别用5mL饱和氯化铵溶液、5mL饱和碳酸氢钠溶液、5mL饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水氯化钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)，得到白色固体化合物21(67mg)，收率69％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.99(s,1H),8.76(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),6.42(s,1H),4.83(dtd,J＝28.5,9.5,8.7,5.9Hz,2H),3.25(t,J＝9.3Hz,1H),2.35(dddd,J＝32.3,28.4,15.0,8.1Hz,4H),1.83–1.57(m,9H),1.17(ddt,J＝20.6,15.0,6.1Hz,3H),1.10–0.84(m,3H).ESI-MS m/z 450.2[M+H]+
实施例22：化合物22的合成
Figure BDA0003578175450000811
化合物22-1的合成：
将化合物1-3(1g，3.5mmol)溶于甲醇10mL中，加入5mL水，室温搅拌状态下，加入氢氧化锂一水合物(290mg，7.0mmol)，室温反应过夜，点板监测反应完全后，加入2M盐酸溶液调节反应体系为中性，加入10mL乙酸乙酯和6mL饱和氯化钠溶液，萃取分离有机相，水相用乙酸乙酯10X 2mL萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠10mL洗涤，分离有机相，无水硫酸钠干燥，加压浓缩后得化合物22-1(850mg，3.1mmol)，无需纯化直接进行下一步反应，产率89％。
化合物22-3的合成：
将化合物22-1(850mg，3.1mmol)加入二氯甲烷(20mL)中,N,N-二甲基甲酰胺(3mL)助溶，将反应液冷却至-20℃,然后将HATU(1.4g，3.7mmol)加入反应液，搅拌二十分钟后将化合物22-2(304mg，3.1mmol)加入反应液，再次于-20℃搅拌30分钟，随后将DIPEA(1.4mL,9.4mmol)滴加入反应液。反应搅拌12h后，分别用饱和氯化铵溶液(20X 3mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20X 3mL)、饱和氯化钠溶液(20X 3mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥1h后，减压蒸馏，柱层析分离(DCM:MeOH＝50：1v/v)，得到无色液体化合物22-3(0.8g)，产率82％。
化合物22-5的合成：
将化合物22-3(0.75g，2.4mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，0℃下缓慢滴加化合物22-4(9.5mL,1M in THF)，逐渐升至室温反应2小时，加入饱和氯化铵溶液15mL进行淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝40：1v/v),得到无色液体化合物22-5(0.5g)，产率71％。
化合物22-6的合成：
将化合物22-5(0.5g，1.7mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在0℃条件下加入4M HCl二氧六环溶液(5mL)，反应在室温条件下持续搅拌12h，然后将溶液蒸干得到中间体22-6，直接进行下一步反应无需纯化。
化合物22-8的合成：
将化合物1-5(0.6g，2.2mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，反应液冷却至-20℃,然后将HATU(0.97g，2.6mmol)加入反应液，搅拌二十分钟后将上一步中间体22-6加入反应液，再次于-20℃搅拌30分钟，随后将DIPEA(1mL,6.6mmol)滴加入反应液。
反应搅拌12h后，分别用饱和氯化铵溶液(15X 3mL)、饱和碳酸氢钠溶液(15X3mL)、饱和氯化钠溶液(15X 3mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥1h后，减压蒸馏，柱层析分离(DCM:MeOH＝40：1v/v)，得到白色固体化合物22-3(0.6g)，产率62％。
化合物22-9的合成：
将化合物22-8(0.6g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在0℃条件下加入4M HCl二氧六环溶液(5mL)，反应在室温条件下持续搅拌12h，然后将溶液蒸干得到中间体22-9，直接进行下一步反应无需纯化。
化合物22的合成：
将化合物1-8(0.25g，1.55mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，反应液冷却至-20℃,然后将HATU(0.7g，1.86mmol)加入反应液，搅拌二十分钟后将上一步中间体22-9加入反应液，再次于-20℃搅拌30分钟，随后将DIPEA(0.7mL,4.65mmol)滴加入反应液。
反应搅拌12h后，分别用饱和氯化铵溶液(15X 3mL)、饱和碳酸氢钠溶液(15X3mL)、饱和氯化钠溶液(15X 3mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥1h后，减压蒸馏，柱层析分离(DCM:MeOH＝20：1v/v)，得到白色固体化合物22(0.35g)，产率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.52(dd,J＝15.8,8.2Hz,1H),8.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(t,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(s,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.14(d,J＝6.9Hz,1H),5.90(s,1H),5.23–5.00(m,1H),4.59(dq,J＝24.2,8.8Hz,1H),3.10(q,J＝10.9,9.2Hz,2H),2.39–2.10(m,2H),2.06–1.89(m,1H),1.80(s,3H),1.77–1.28(m,10H),1.12(q,J＝10.7,10.3Hz,3H),0.89(dd,J＝21.3,10.2Hz,2H).ESI-MS m/z 493.2[M+H]+
实施例23：化合物23的合成
Figure BDA0003578175450000831
用化合物23-1替换实施例22中的化合物22-4，合成方法参考化合物22的合成，得到化合物23。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.56(s,1H),8.51(d,J＝10.6Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),7.48–7.39(m,2H),7.27–7.18(m,3H),7.13(t,J＝4.6Hz,1H),6.22(td,J＝13.3,1.7Hz,1H),6.02(dd,J＝13.4,2.4Hz,1H),5.96(dd,J＝13.3,2.5Hz,1H),4.45(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.37(dtd,J＝11.5,7.0,1.8Hz,1H),3.32–3.16(m,2H),2.50(p,J＝7.0Hz,1H),1.95–1.65(m,7H),1.61–1.54(m,1H),1.57–1.49(m,3H),1.49(dddd,J＝9.6,6.8,4.5,3.4Hz,3H),1.48–1.37(m,5H).ESI-MS m/z 479.2[M+H]+
实施例24：化合物24的合成
Figure BDA0003578175450000841
用化合物24-1替换实施例22中的化合物22-4，合成方法参考化合物22的合成，得到化合物24。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.56(s,1H),8.53(d,J＝10.6Hz,1H),7.79(d,J＝10.3Hz,1H),7.67(ddd,J＝6.2,2.8,1.6Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.26–7.18(m,3H),7.08(t,J＝4.6Hz,1H),4.48(ddt,J＝30.8,10.6,7.0Hz,2H),3.20(tt,J＝7.2,4.6Hz,2H),2.50(p,J＝7.0Hz,1H),2.06(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),1.97(dt,J＝12.6,7.0Hz,1H),1.92(s,2H),1.83(dq,J＝12.1,7.0Hz,1H),1.80–1.71(m,2H),1.74–1.65(m,1H),1.61–1.53(m,1H),1.57–1.47(m,4H),1.50–1.37(m,6H).ESI-MS m/z 491.2[M+H]+
实施例25：化合物25的合成
Figure BDA0003578175450000842
用化合物25-1替换实施例22中的化合物22-4，合成方法参考化合物22的合成，得到化合物25。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.56(s,1H),8.53(d,J＝10.6Hz,1H),7.71–7.63(m,1H),7.55(d,J＝11.3Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.26–7.18(m,3H),7.13(t,J＝4.6Hz,1H),6.85(dq,J＝15.2,6.4Hz,1H),6.20(dtd,J＝15.2,2.0,1.1Hz,1H),4.45(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.37(dtd,J＝11.4,7.0,1.7Hz,1H),3.32–3.23(m,1H),3.19(dtd,J＝12.5,7.1,4.6Hz,1H),2.49(p,J＝7.0Hz,1H),2.01–1.92(m,4H),1.89–1.65(m,5H),1.61–1.53(m,1H),1.57–1.50(m,2H),1.53–1.47(m,2H),1.50–1.37(m,6H).ESI-MS m/z 493.2[M+H]+
实施例26：化合物26的合成
Figure BDA0003578175450000851
化合物26-2的合成：
将化合物26-1(1g)置于二氯甲烷(10mL)中，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，分离有机相，旋干溶剂。将处理后的26-1用10mL无水苯溶解，加入1.76g三苯基膦，氮气保护条件下，回流2小时，旋干溶剂，加入3mL乙醚对残渣进行碾磨，抽滤，石油醚洗涤，得到白色固体化合物26-2(2.1g)，产率89％。
化合物26的合成：
将化合物26-2(100mg，0.26mmol)置于无水四氢呋喃(5mL)，0℃条件下滴加LHMDS(47mg，1M in THF)，反应液逐渐变澄清后，继续搅拌30分钟，将含有化合物1-11(60mg，0.18mmol)的无水四氢呋喃溶液(3mL)缓慢滴入反应液，反应4小时。加入10mL饱和氯化铵溶液和10mL乙酸乙酯，萃取分离有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(DCM:MeOH＝20：1)，得到化合物26(40mg)，产率57％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.03(s,1H),8.51(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.41–7.34(m,1H),7.22(tt,J＝7.0,1.4Hz,3H),7.14–7.06(m,2H),7.05–7.02(m,1H),6.65(d,J＝3.1Hz,2H),6.33(s,1H),4.84(td,J＝8.8,5.4Hz,1H),4.69(ddt,J＝11.5,7.5,3.6Hz,1H),3.17(dtd,J＝25.6,9.7,7.3Hz,2H),2.54–2.34(m,1H),2.31(dddd,J＝11.9,8.8,6.9,2.2Hz,1H),1.88–1.60(m,9H),1.45–1.36(m,1H),1.19–1.04(m,4H),0.96(qd,J＝12.3,3.4Hz,2H).ESI-MS m/z 528.2[M+H]+
实施例27：化合物27的合成
Figure BDA0003578175450000861
化合物27的合成参考化合物26的合成，相应中间体26-1替换为27-1。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.26(d,J＝43.1Hz,1H),8.67(s,2H),7.69(t,J＝10.0Hz,1H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.49(d,J＝6.7Hz,1H),7.41(q,J＝7.9Hz,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.16–7.00(m,3H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),6.55(s,1H),5.01–4.63(m,2H),3.17(d,J＝25.3Hz,2H),2.32(m,1H),2.09(d,J＝39.7Hz,1H),1.94–1.43(m,10H),1.03(ddt,J＝78.2,21.7,10.7Hz,6H).ESI-MS m/z 529.2[M+H]+
实施例28：化合物28的合成
Figure BDA0003578175450000862
化合物28的合成参考化合物26的合成，相应中间体26-1替换为28-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.68–8.37(m,2H),8.01(dd,J＝46.5,8.1Hz,2H),7.78–7.37(m,6H),7.31(s,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),6.82(s,2H),4.81–4.51(m,2H),3.12(dt,J＝20.3,9.2Hz,2H),2.45–2.36(m,1H),2.24–1.94(m,2H),1.69(dt,J＝41.1,23.1Hz,10H),1.42(s,1H),1.23(s,2H),0.95(t,J＝12.1Hz,2H).ESI-MS m/z 584.2[M+H]+
实施例29：化合物29的合成
Figure BDA0003578175450000871
化合物29的合成参考化合物26的合成，相应中间体26-1替换为29-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.57(d,J＝10.8Hz,1H),7.69–7.64(m,1H),7.66–7.60(m,1H),7.54–7.49(m,1H),7.46–7.34(m,3H),7.25–7.18(m,2H),7.21–7.16(m,1H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),6.96(d,J＝11.2Hz,1H),6.41(dd,J＝15.0,0.9Hz,1H),6.15(dd,J＝15.0,6.2Hz,1H),4.45(dt,J＝10.8,7.1Hz,1H),4.09(dtdd,J＝11.2,7.1,6.1,1.0Hz,1H),3.26–3.12(m,2H),2.45(p,J＝7.1Hz,1H),2.02(dt,J＝12.2,7.1Hz,1H),1.91(dt,J＝12.4,7.0Hz,1H),1.86–1.64(m,4H),1.61–1.38(m,11H).ESI-MS m/z568.2[M+H]+
实施例30：化合物30的合成
Figure BDA0003578175450000872
化合物30的合成参考化合物26的合成，相应中间体26-1替换为30-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.53(d,J＝10.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),7.46–7.37(m,2H),7.26–7.16(m,4H),6.96(d,J＝11.2Hz,1H),6.46–6.39(m,1H),6.05(dd,J＝15.1,6.1Hz,1H),4.43(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.09(dtdd,J＝11.2,7.0,6.1,1.0Hz,1H),3.27–3.12(m,2H),2.40(p,J＝7.0Hz,1H),2.02(dt,J＝12.2,7.1Hz,1H),1.91(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),1.86–1.66(m,4H),1.62–1.38(m,12H).ESI-MS m/z 518.2[M+H]+
实施例31：化合物31的合成
Figure BDA0003578175450000881
化合物31的合成参考化合物26的合成，相应中间体26-1替换为31-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65–11.61(m,1H),8.67–8.60(m,1H),8.57(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.53–8.46(m,2H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.45–7.41(m,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.04(ddd,J＝8.1,6.9,1.1Hz,1H),6.95–6.83(m,1H),6.61(dd,J＝15.8,1.5Hz,1H),4.74–4.52(m,2H),3.18–3.01(m,2H),2.38(td,J＝12.1,11.4,6.7Hz,1H),2.18–1.94(m,2H),1.86–1.46(m,10H),1.20–0.81(m,5H).ESI-MS m/z 529.2[M+H]+
实施例32：化合物32的合成
Figure BDA0003578175450000882
化合物32的合成参考化合物26的合成，相应中间体26-1替换为32-1。
δ10.16(d,J＝55.8Hz,1H),9.07(s,1H),8.58(t,J＝4.3Hz,1H),8.24(t,J＝8.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.6,3.9Hz,2H),7.21(q,J＝7.2Hz,1H),7.08(q,J＝6.8,5.0Hz,2H),7.04(s,1H),6.94(dd,J＝15.6,5.8Hz,1H),6.60–6.50(m,2H),4.87(t,J＝7.7Hz,1H),4.69(dd,J＝11.5,5.8Hz,1H),3.18(dd,J＝24.9,14.2Hz,2H),2.56–2.40(m,1H),2.29(t,J＝9.1Hz,2H),1.88–1.80(m,2H),1.77–1.51(m,8H),1.45–1.36(m,1H),1.18–1.08(m,2H),1.01–0.87(m,2H).ESI-MS m/z 529.2[M+H]+
实施例33：化合物33的合成
Figure BDA0003578175450000891
将化合物22和间氯过氧苯甲酸于乙腈中室温搅拌得到化合物33。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.55(d,J＝10.6Hz,1H),7.77(d,J＝11.2Hz,1H),7.71–7.65(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.26–7.18(m,3H),7.12(t,J＝4.6Hz,1H),4.45(dtd,J＝11.0,7.0,4.9Hz,2H),3.68(d,J＝12.4Hz,1H),3.58(d,J＝12.4Hz,1H),3.32–3.14(m,2H),2.52(p,J＝7.1Hz,1H),2.04(dt,J＝12.3,6.9Hz,1H),1.95(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.89–1.65(m,5H),1.62–1.38(m,16H).ESI-MS m/z 509.2[M+H]+
实施例34：化合物34的合成
Figure BDA0003578175450000892
将化合物34-1(29mg，0.24mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,0℃条件下，分批次加入NaH(10mg，60％dispersion in mineral oil)，20分钟后，缓慢加入溶有化合物1-11(100mg，0.22mmol)的无水四氢呋喃溶液(3mL)，反应2小时，点板监测。加入5mL饱和氯化铵溶液和5mL乙酸乙酯，分离有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得到白色固体化合物34(60mg)，产率49％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.53(d,J＝10.6Hz,1H),7.67(ddt,J＝4.9,3.6,1.5Hz,1H),7.48(d,J＝6.2Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.35(d,J＝10.3Hz,1H),7.25–7.16(m,4H),4.43(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.3,7.0,6.1Hz,1H),3.50(s,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.04(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.96(dt,J＝12.5,7.2Hz,1H),1.86–1.65(m,4H),1.61–1.38(m,11H).ESI-MSm/z 554.2[M+H]+
实施例35：化合物35的合成
Figure BDA0003578175450000901
化合物35的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-5替换为35-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.56(s,1H),8.44(d,J＝10.6Hz,1H),7.72–7.65(m,2H),7.43(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.29–7.15(m,9H),7.10(t,J＝4.6Hz,1H),4.74(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.52(dt,J＝9.9,7.0Hz,1H),3.25–3.02(m,4H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.7,7.0Hz,1H),2.01(dt,J＝12.5,7.2Hz,1H),1.81(ddq,J＝43.2,12.4,7.1Hz,2H).ESI-MS m/z 444.2[M+H]+
实施例36：化合物36的合成
Figure BDA0003578175450000902
化合物36的合成参考化合物1-11和化合物18的合成，相应中间体1-5替换为35-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.51(d,J＝10.6Hz,1H),7.67(ddd,J＝6.3,3.4,1.5Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.29–7.16(m,11H),6.20(d,J＝6.2Hz,1H),6.10(d,J＝6.2Hz,1H),4.85(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.30–4.14(m,3H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),3.06(ddt,J＝12.5,7.0,0.9Hz,1H),3.00(ddt,J＝12.4,7.1,1.0Hz,1H),2.40(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.3,7.1Hz,1H),1.94(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),1.81(dq,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.71(dq,J＝12.4,7.2Hz,1H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z535.2[M+H]+
实施例37：化合物37的合成
Figure BDA0003578175450000911
化合物37的合成参考化合物1-11和化合物5的合成，相应中间体1-5替换为35-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.51(d,J＝10.6Hz,1H),8.12(d,J＝10.4Hz,1H),7.67(ddd,J＝4.3,3.4,1.5Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.30–7.16(m,11H),4.85(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.4,6.9,6.1Hz,1H),3.72(s,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),3.06(ddt,J＝12.4,7.0,0.9Hz,1H),3.00(ddt,J＝12.4,7.0,1.0Hz,1H),2.41(p,J＝7.0Hz,1H),2.07(dt,J＝12.1,7.0Hz,1H),1.94(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.81(dq,J＝12.4,7.1Hz,1H),1.72(dq,J＝12.4,7.1Hz,1H).ESI-MS m/z 528.2[M+H]+
实施例38：化合物38的合成
Figure BDA0003578175450000912
化合物38的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-5和1-8替换为35-1和38-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.37(d,J＝11.3Hz,1H),7.82(t,J＝4.4Hz,1H),7.69(d,J＝9.9Hz,1H),7.61(t,J＝4.5Hz,1H),7.30–7.22(m,6H),7.25–7.16(m,2H),7.10(t,J＝4.6Hz,1H),4.79(dt,J＝11.3,7.0Hz,1H),4.49(dt,J＝9.9,7.0Hz,1H),3.25–3.10(m,2H),3.06(dt,J＝7.0,0.9Hz,2H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.7,7.0Hz,1H),2.01(dt,J＝12.5,7.2Hz,1H),1.81(ddq,J＝43.2,12.4,7.1Hz,2H).ESI-MS m/z445.1[M+H]+
实施例39：化合物39的合成
Figure BDA0003578175450000921
化合物39的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-8替换为38-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝11.5Hz,1H),7.82(t,J＝4.4Hz,1H),7.70(d,J＝9.9Hz,1H),7.60(t,J＝4.5Hz,1H),7.30–7.20(m,2H),7.10(t,J＝4.6Hz,1H),4.57(dt,J＝11.5,7.0Hz,1H),4.49(dt,J＝9.9,7.0Hz,1H),3.25–3.10(m,2H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.8,7.0Hz,1H),2.01(dt,J＝12.5,7.2Hz,1H),1.90–1.66(m,4H),1.61–1.29(m,12H).ESI-MS m/z 451.2[M+H]+
实施例40：化合物40的合成
Figure BDA0003578175450000922
化合物40的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-8替换为40-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.44(d,J＝10.6Hz,1H),7.73–7.65(m,2H),7.37(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.33–7.23(m,2H),7.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(t,J＝4.6Hz,1H),4.52(dt,J＝9.8,7.0Hz,1H),4.34(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.25–3.10(m,2H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.01(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),1.85(dq,J＝12.4,7.0Hz,1H),1.82–1.65(m,3H),1.61–1.54(m,1H),1.56–1.51(m,1H),1.52(s,1H),1.53–1.47(m,2H),1.50–1.38(m,6H).ESI-MS m/z 464.2[M+H]+
实施例41：化合物41的合成
Figure BDA0003578175450000931
化合物41的合成参考化合物1-11和化合物18的合成，相应中间体1-8替换为40-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.49(d,J＝10.6Hz,1H),7.68(dt,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.42–7.37(m,1H),7.29(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),7.19(t,J＝4.6Hz,1H),7.15(d,J＝11.1Hz,1H),6.20(d,J＝6.2Hz,0H),6.10(d,J＝6.2Hz,0H),4.33–4.14(m,4H),3.93(s,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.40(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.2,7.1Hz,1H),1.94(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),1.86–1.65(m,4H),1.61–1.38(m,11H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z 555.2[M+H]+
实施例42：化合物42的合成
Figure BDA0003578175450000932
化合物42的合成参考化合物1-11和化合物18的合成，相应中间体1-5替换为42-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.53(d,J＝10.6Hz,1H),7.67(dtd,J＝5.6,3.7,1.5Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.30(td,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.25–7.16(m,5H),7.08(dq,J＝7.2,1.4Hz,2H),6.97(tt,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.20(d,J＝6.2Hz,0H),6.10(d,J＝6.2Hz,0H),4.81(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.30–4.19(m,2H),4.23–4.14(m,1H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.96–2.84(m,2H),2.40(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.94(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),1.81(dq,J＝12.3,7.1Hz,1H),1.71(dq,J＝12.5,7.0Hz,1H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z 553.2[M+H]+
实施例43：化合物43的合成
Figure BDA0003578175450000941
化合物43的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-5替换为42-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.44(d,J＝10.3Hz,1H),7.71–7.65(m,2H),7.38(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.32–7.20(m,4H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),7.11–7.04(m,2H),6.98(tt,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.80(dt,J＝10.4,7.1Hz,1H),4.52(dt,J＝9.9,7.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.25–3.10(m,2H),2.96–2.85(m,2H),2.49(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.01(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.90–1.72(m,2H).ESI-MS m/z 476.2[M+H]+
实施例44：化合物44的合成
Figure BDA0003578175450000942
化合物44的合成参考化合物1-8和化合物21的合成，相应中间体1-5和1-8替换为42-1和44-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.37(d,J＝11.7Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(d,J＝9.9Hz,1H),7.63(dt,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),7.41–7.30(m,2H),7.28(td,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.12–7.04(m,3H),6.98(tt,J＝7.7,1.5Hz,1H),4.76(dt,J＝11.7,7.0Hz,1H),4.49(dt,J＝9.9,7.0Hz,1H),3.25–3.10(m,2H),2.91(ddt,J＝7.0,2.7,1.1Hz,2H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.8,7.0Hz,1H),2.01(dt,J＝12.5,7.2Hz,1H),1.85(dq,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.81–1.71(m,1H).ESI-MS m/z 463.1[M+H]+
实施例45：化合物45的合成
Figure BDA0003578175450000951
化合物45的合成参考化合物1-8和化合物21的合成，相应中间体1-5和1-8替换为42-1和45-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.70(d,J＝11.5Hz,1H),8.46(s,1H),7.69(d,J＝9.9Hz,1H),7.49(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(td,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),7.11–7.05(m,2H),6.97(tt,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.86(dt,J＝11.4,7.0Hz,1H),4.49(dt,J＝9.9,7.0Hz,1H),3.24–3.11(m,2H),2.99–2.87(m,2H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.3,7.1Hz,1H),2.01(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.88–1.72(m,2H).ESI-MS m/z 541.0[M+H]+
实施例46：化合物46的合成
Figure BDA0003578175450000952
化合物46的合成参考化合物1-11和化合物18的合成，相应中间体1-8替换为46-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.71(s,1H),8.53(d,J＝10.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.19–7.12(m,3H),7.09(t,J＝1.6Hz,1H),6.82(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.20(d,J＝6.2Hz,0H),6.10(d,J＝6.2Hz,0H),4.43(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.25(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.24–4.19(m,1H),4.22–4.14(m,1H),3.83(s,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.94(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),1.86–1.65(m,4H),1.61–1.38(m,11H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z 571.2[M+H]+
实施例47：化合物47的合成
Figure BDA0003578175450000961
化合物47的合成参考化合物1-11和化合物18的合成，相应中间体1-8替换为47-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.59(s,1H),8.53(d,J＝10.8Hz,1H),7.64–7.60(m,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.12(m,4H),6.20(d,J＝6.2Hz,1H),6.10(d,J＝6.2Hz,1H),4.43(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.30–4.14(m,3H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.40(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.2,7.1Hz,1H),1.94(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),1.86–1.65(m,5H),1.61–1.38(m,13H),1.32–1.25(m,3H).ESI-MS m/z 575.2[M+H]+
实施例48：化合物48的合成
Figure BDA0003578175450000962
化合物48的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-8替换为48-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.58(d,J＝10.6Hz,1H),7.70(d,J＝9.9Hz,1H),7.64(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.36(td,J＝7.4,5.1Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(t,J＝4.6Hz,1H),7.03(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.50(ddt,J＝23.6,10.6,7.0Hz,2H),3.25–3.10(m,2H),2.49(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.3,7.0Hz,1H),2.01(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),1.90–1.65(m,4H),1.61–1.47(m,5H),1.50–1.38(m,7H).ESI-MS m/z 468.2[M+H]+
实施例49：化合物49的合成
Figure BDA0003578175450000971
化合物49的合成参考化合物1-11和化合物19的合成，相应中间体1-8替换为49-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.59(s,1H),8.55(d,J＝10.8Hz,1H),7.94(ddd,J＝7.5,4.9,1.5Hz,1H),7.78(d,J＝12.4Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.12(t,J＝4.6Hz,1H),7.06(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),4.74(dd,J＝10.3,7.0Hz,1H),4.43(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.15(dq,J＝12.5,7.1Hz,1H),4.04(d,J＝10.1Hz,1H),3.32–3.14(m,2H),2.45(p,J＝7.0Hz,1H),2.02(dt,J＝12.1,7.1Hz,1H),1.96–1.65(m,6H),1.61–1.38(m,13H).ESI-MSm/z 575.1[M+H]+
实施例50：化合物50的合成
Figure BDA0003578175450000972
化合物50的合成参考化合物1-11和化合物5的合成，相应中间体1-8替换为50-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.56(s,1H),8.60(d,J＝10.6Hz,1H),8.12(d,J＝10.4Hz,1H),7.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.30–7.16(m,7H),7.10(ddd,J＝7.9,6.9,2.1Hz,1H),4.85(dt,J＝10.6,7.1Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.4,6.9,6.1Hz,1H),3.72(s,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),3.06(ddt,J＝12.5,7.0,0.9Hz,1H),3.03–2.96(m,1H),2.41(p,J＝7.0Hz,1H),2.07(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.94(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.81(dq,J＝12.2,7.1Hz,1H),1.72(dq,J＝12.4,7.2Hz,1H).ESI-MS m/z 546.2[M+H]+
实施例51：化合物51的合成
Figure BDA0003578175450000981
化合物51的合成参考化合物1-11和化合物5的合成，相应中间体1-8替换为51-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.61(d,J＝11.5Hz,1H),8.28–8.21(m,2H),8.19(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.08(d,J＝10.4Hz,1H),7.99(dq,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.75(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.55(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),4.37(dt,J＝11.5,7.0Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.4,6.9,6.1Hz,1H),3.72(s,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.41(p,J＝7.0Hz,1H),2.07(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.94(dt,J＝12.6,7.0Hz,1H),1.86–1.65(m,4H),1.61–1.38(m,11H).ESI-MS m/z 546.2[M+H]+
实施例52：化合物52的合成
Figure BDA0003578175450000991
化合物52-2的合成：
将化合物52-1(0.58g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，将反应液冷却至-20℃,然后将HATU(1.2g，3.2mmol)加入反应液，搅拌二十分钟后将化合物1-7(1g，2.7mmol)加入反应液，再次于-20℃搅拌30分钟，随后将DIPEA(1.2mL,8.1mmol)滴加入反应液。反应搅拌12h后，分别用饱和氯化铵溶液(20X 3mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20X 3mL)、饱和氯化钠溶液(20X3mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥1h后，减压蒸馏，柱层析分离(DCM:MeOH＝30：1v/v)，得到白色固体52-2(1g)，产率71％。
化合物52-3的合成：
将化合物52-2(1g，1.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在0℃条件下加入4M HCl二氧六环溶液(10mL)，反应在室温条件下持续搅拌12h，然后将溶液蒸干得到中间体52-3，直接进行下一步反应无需纯化。
化合物52-4的合成：
将化合物51-1(0.3g，1.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，将反应液冷却至-20℃,然后将HATU(0.76g，2.0mmol)加入反应液，搅拌二十分钟后将上一步的中间体52-3加入反应液，再次于-20℃搅拌30分钟，随后将DIPEA(0.75mL,5.0mmol)滴加入反应液。反应搅拌12h后，分别用饱和氯化铵溶液(20X3mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20X 3mL)、饱和氯化钠溶液(20X3mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥1h后，减压蒸馏，柱层析分离(DCM:MeOH＝20：1v/v)，得到白色固体化合物52-4(0.64g)，产率64％。
化合物52-5的合成：
将化合物52-4(0.6g，1.0mmol)溶于15mL四氢呋喃中，分批缓慢加入硼氢化钠(230mg，6.1mmol)，之后逐滴加入甲醇1mL,室温下搅拌约4小时。待反应完毕后，加入约10mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取。有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1v/v)，得到白色固体52-5(0.4g)，产率70％。
化合物52-6的合成：
将化合物52-5(0.35g，0.6mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(0.4g，0.9mmol)，室温下搅拌。TLC检测反应完全后，反应液使用饱和硫代硫酸钠溶液萃取至澄清，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩。柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1，v/v)，得到白色固体52-6(0.21g)，产率60％。
化合物52的合成
将化合物52-6(150mg，0.27mmol)溶于3mL无水二氯甲烷，室温搅拌状态下滴加化合物5-1(29mg，0.29mmol)，哌啶(5.3μL，53μmol)，室温反应4小时，减压浓缩。柱层析分离(DCM:MeOH＝20：1)，得白色固体化合物52(70mg)，产率41％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.43(d,J＝11.9Hz,1H),8.28–8.21(m,2H),8.19(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.08(d,J＝10.4Hz,1H),8.02–7.96(m,1H),7.78–7.71(m,2H),7.54(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),4.51(dd,J＝11.9,7.0Hz,1H),4.26(dt,J＝11.4,7.0Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.4,6.9,6.1Hz,1H),3.74(s,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.21–2.08(m,J＝6.8Hz,1H),2.02(dt,J＝12.3,7.0Hz,1H),1.95(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),1.81(dq,J＝12.4,7.1Hz,1H),1.77–1.68(m,1H),1.68(t,J＝7.0Hz,2H),1.61–1.37(m,11H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 645.3[M+H]+
实施例53：化合物53的合成
Figure BDA0003578175450001011
化合物53的合成参考化合物1-11和化合物18的合成，相应中间体1-8替换为53-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.60(s,1H),8.42(d,J＝11.0Hz,1H),7.73(d,J＝11.2Hz,1H),7.67(ddd,J＝7.0,2.5,1.5Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.25–7.16(m,4H),7.20–7.12(m,1H),6.24(d,J＝6.2Hz,1H),6.14(d,J＝6.0Hz,0H),4.51(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),4.30–4.14(m,4H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.18(dp,J＝13.6,6.9Hz,1H),2.04(dt,J＝12.4,7.0Hz,1H),1.95(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.81(dq,J＝12.5,7.1Hz,1H),1.76–1.68(m,1H),1.68(t,J＝7.0Hz,2H),1.61–1.46(m,7H),1.48–1.43(m,3H),1.46–1.37(m,2H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 640.3[M+H]+
实施例54：化合物54的合成
Figure BDA0003578175450001012
化合物54的合成参考化合物1-11和化合物18的合成，相应中间体1-8替换为54-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.72(s,1H),8.35(d,J＝11.2Hz,1H),7.74(d,J＝11.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝4.6Hz,1H),7.17–7.12(m,2H),7.13(t,J＝1.6Hz,1H),6.81(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.24(d,J＝6.2Hz,1H),6.14(d,J＝6.0Hz,0H),4.51(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),4.32–4.14(m,4H),3.83(s,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.19(dq,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.04(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.95(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.81(dq,J＝12.5,7.1Hz,1H),1.76–1.68(m,1H),1.68(t,J＝7.0Hz,2H),1.60–1.37(m,12H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 670.3[M+H]+
实施例55：化合物55的合成
Figure BDA0003578175450001021
化合物55的合成参考化合物1-11和化合物18的合成，相应中间体1-8替换为56-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝11.7Hz,1H),7.76(d,J＝11.3Hz,1H),7.58–7.53(m,2H),7.25(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.19(t,J＝4.6Hz,1H),7.15(d,J＝11.2Hz,1H),7.07(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.92(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.24(d,J＝6.2Hz,1H),6.14(d,J＝6.0Hz,1H),4.99(t,J＝1.2Hz,2H),4.38(dd,J＝11.6,7.1Hz,1H),4.30–4.14(m,4H),3.21(td,J＝7.1,4.5Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.04(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.00–1.85(m,2H),1.81(dq,J＝12.5,7.1Hz,1H),1.76–1.68(m,1H),1.68(t,J＝7.0Hz,2H),1.60–1.37(m,12H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 655.3[M+H]+
实施例56：化合物56的合成
Figure BDA0003578175450001031
化合物56的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-8替换为56-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84(dd,J＝11.5,8.0Hz,2H),7.71(d,J＝9.9Hz,1H),7.58–7.53(m,2H),7.25(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.20(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.13(t,J＝4.6Hz,1H),6.93(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),4.99(t,J＝1.1Hz,2H),4.52(dt,J＝9.9,7.1Hz,1H),4.38(dd,J＝11.6,7.1Hz,1H),4.27(dt,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.24–3.10(m,2H),2.55(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),2.01(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.97–1.80(m,2H),1.80–1.72(m,1H),1.69(td,J＝7.0,1.9Hz,2H),1.61–1.36(m,12H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H).ESI-MS m/z 564.3[M+H]+
实施例57：化合物57的合成
Figure BDA0003578175450001032
化合物57的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-8替换为57-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(d,J＝1.5Hz,1H),8.78(t,J＝1.7Hz,1H),8.33(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.29(d,J＝11.2Hz,1H),8.03(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.74–7.66(m,2H),7.13(t,J＝4.6Hz,1H),4.56–4.43(m,2H),4.27(dt,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.24–3.10(m,2H),2.55(p,J＝7.0Hz,1H),2.21–2.10(m,1H),2.13–2.05(m,1H),2.01(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.84(dq,J＝12.1,7.0Hz,1H),1.80–1.72(m,1H),1.69(td,J＝7.0,1.9Hz,2H),1.61–1.36(m,11H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 561.3[M+H]+
实施例58：化合物58的合成
Figure BDA0003578175450001041
化合物58的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-8替换为58-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.36(d,J＝11.9Hz,1H),7.84(d,J＝11.3Hz,1H),7.71(d,J＝9.9Hz,1H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),6.59(s,1H),4.56–4.44(m,2H),4.31(dt,J＝11.4,7.1Hz,1H),3.25–3.10(m,2H),2.52(s,3H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.21–2.06(m,2H),2.01(dt,J＝12.4,7.0Hz,1H),1.90–1.64(m,4H),1.62–1.37(m,12H),0.94(d,J＝6.8Hz,2H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 515.2[M+H]+
实施例59：化合物59的合成
Figure BDA0003578175450001042
化合物59的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-8替换为59-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J＝12.3Hz,1H),7.84(d,J＝10.3Hz,1H),7.71(d,J＝9.9Hz,1H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),6.57(s,1H),4.52(dt,J＝9.9,7.1Hz,1H),4.42(d,J＝12.3Hz,1H),4.28(dt,J＝10.3,7.0Hz,1H),3.25–3.10(m,2H),2.56(q,J＝7.0Hz,1H),2.52(s,2H),2.10(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),2.01(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.84(dq,J＝12.5,7.0Hz,1H),1.80–1.72(m,1H),1.74–1.64(m,2H),1.61–1.37(m,11H),0.97(s,6H).ESI-MS m/z 529.3[M+H]+
实施例60：化合物60的合成
Figure BDA0003578175450001051
化合物60的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-8替换为60-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.89(d,J＝11.3Hz,1H),7.74–7.64(m,2H),7.46–7.39(m,1H),7.25–7.18(m,3H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),4.52(dt,J＝9.9,7.1Hz,1H),4.34(dd,J＝9.2,7.0Hz,1H),4.27(dt,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.25–3.10(m,2H),2.55(p,J＝7.0Hz,1H),2.14–2.05(m,2H),2.01(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.89–1.80(m,1H),1.80–1.72(m,1H),1.69(td,J＝7.0,1.9Hz,2H),1.61–1.37(m,11H),1.39–1.29(m,2H),1.29–1.17(m,2H).ESI-MS m/z 547.3[M+H]+
实施例61：化合物61的合成
Figure BDA0003578175450001052
化合物61的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-8替换为61-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝11.3Hz,1H),7.73–7.65(m,2H),7.64(t,J＝1.5Hz,1H),7.59(dtd,J＝7.3,1.5,0.7Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),6.49(d,J＝15.2Hz,1H),4.52(dt,J＝9.9,7.1Hz,1H),4.36(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),4.27(dt,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.24–3.10(m,2H),2.55(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),2.05–1.88(m,2H),1.89–1.80(m,1H),1.80–1.72(m,1H),1.69(td,J＝7.0,1.9Hz,2H),1.61–1.36(m,11H),0.86(d,J＝6.9Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 570.2[M+H]+
实施例62：化合物62的合成
Figure BDA0003578175450001061
化合物62的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-8替换为62-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J＝11.0Hz,1H),7.76(d,J＝11.3Hz,1H),7.67(d,J＝9.9Hz,1H),7.52(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.38(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(t,J＝4.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),4.56–4.43(m,2H),4.33–4.26(m,4H),4.29–4.23(m,1H),3.24–3.10(m,2H),2.55(p,J＝7.0Hz,1H),2.19–2.10(m,1H),2.13–2.05(m,1H),2.01(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.84(dq,J＝12.1,7.0Hz,1H),1.80–1.72(m,1H),1.69(td,J＝7.0,1.9Hz,2H),1.61–1.36(m,12H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H).ESI-MSm/z 568.3[M+H]+
实施例63：化合物63的合成
Figure BDA0003578175450001062
化合物63的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-5替换为63-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.56(s,1H),8.47(d,J＝10.8Hz,1H),7.73–7.65(m,2H),7.43(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.26–7.15(m,3H),7.10(t,J＝4.6Hz,1H),4.51(ddt,J＝31.9,10.6,7.0Hz,2H),3.25–3.10(m,2H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.8,6.9Hz,1H),2.01(dt,J＝12.5,7.2Hz,1H),1.90–1.65(m,6H),1.68–1.57(m,2H),1.60–1.52(m,5H),1.55–1.48(m,1H).ESI-MS m/z 436.2[M+H]+
实施例64：化合物64的合成
Figure BDA0003578175450001071
化合物64的合成参考化合物1-11和化合物18的合成，相应中间体1-5替换为63-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.58(s,1H),8.53(d,J＝10.6Hz,1H),7.68(dtt,J＝4.2,3.1,1.5Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.22(d,J＝3.5Hz,1H),7.24–7.19(m,2H),7.21–7.12(m,2H),6.20(d,J＝6.2Hz,1H),6.10(d,J＝6.2Hz,1H),4.43(dt,J＝10.6,7.0Hz,1H),4.30–4.14(m,3H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.40(p,J＝7.0Hz,1H),2.09(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.94(dt,J＝12.4,7.1Hz,1H),1.86–1.65(m,6H),1.67–1.62(m,1H),1.65–1.61(m,2H),1.64–1.51(m,4H),1.54–1.46(m,1H),1.27(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z 527.2[M+H]+
实施例65：化合物65的合成
Figure BDA0003578175450001081
化合物1-4的合成：
将中间体1-3(1g，3.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，在0℃条件下加入4M HCl二氧六环溶液(9mL,35mmol)，反应在室温条件下持续搅拌12h，然后将溶液蒸干得到中间体1-4，直接进行下一步反应无需纯化。
化合物65-2的合成：
将化合物65-1(0.98g，3.5mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，将反应液冷却至-20℃,然后将HATU(1.9g，4.9mmol)加入反应液，搅拌二十分钟后将上一步得到的中间体1-4加入反应液，再次于-20℃搅拌30分钟，随后将DIPEA(1.7mL,10.5mmol)滴加入反应液。
反应搅拌12h后，分别用饱和氯化铵溶液(40X 3mL)、饱和碳酸氢钠溶液(40X3mL)、饱和氯化钠溶液(40X 3mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥1h后，减压蒸馏，柱层析分离(DCM:MeOH＝40：1v/v)，得到白色固体65-2 1.3g，产率82％。
化合物65-3的合成：
将化合物65-2(1.3g，2.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在0℃条件下加入4M HCl二氧六环溶液(9mL,35mmol)，反应在室温条件下持续搅拌12h，然后将溶液蒸干得到中间体65-3，直接进行下一步反应无需纯化。
化合物65-4的合成：
将化合物1-8(0.47g，2.9mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，将反应液冷却至-20℃,然后将HATU(1.3g，3.5mmol)加入反应液，搅拌二十分钟后将上一步得到的中间体1-7加入反应液，再次于-20℃搅拌30分钟，随后将DIPEA(1.7mL,10.5mmol)滴加入反应液。
反应搅拌12h后，分别用饱和氯化铵溶液(40X 3mL)、饱和碳酸氢钠溶液(40X3mL)、饱和氯化钠溶液(40X 3mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥1h后，减压蒸馏，柱层析分离(DCM:MeOH＝30：1v/v)，得到白色固体65-4 1.1g，产率85％。
化合物65-5的合成：
将化合物65-4(1.0g，2.4mmol)溶于40mL四氢呋喃中，分批缓慢加入硼氢化钠(540mg，14.3mmol)，之后逐滴加入甲醇1mL,室温下搅拌约4小时。待反应完毕后，加入约40mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取。有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1v/v)，得到白色固体65-5 0.77g，产率70％。
化合物65的合成：
将化合物65-4(0.7g，1.61mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(0.96g，2.27mmol)，室温下搅拌。TLC检测反应完全后，反应液使用饱和硫代硫酸钠溶液萃取至澄清，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩。柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1，v/v)，得到白色固体65 0.4g，产率60％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.54(d,J＝6.2Hz,1H),9.45(s,1H),7.43(dt,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.29–7.10(m,8H),7.07(t,J＝4.6Hz,1H),6.49–6.43(m,2H),4.53(t,J＝7.0Hz,1H),4.35(dtd,J＝11.9,6.9,6.1Hz,1H),3.32–3.11(m,3H),3.15(s,3H),3.07(ddt,J＝12.3,7.0,0.9Hz,1H),2.49(p,J＝7.0Hz,1H),2.13–1.98(m,2H),1.87–1.68(m,2H).ESI-MS m/z 433.5[M+H]+
实施例66：化合物66的合成
Figure BDA0003578175450001091
化合物66的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1替换为66-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.57–9.52(m,2H),8.46(d,J＝11.3Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.37–7.26(m,5H),7.25–7.18(m,3H),7.11(t,J＝4.6Hz,1H),5.97(d,J＝12.4Hz,1H),4.65–4.58(m,2H),4.52(d,J＝12.3Hz,1H),4.42–4.29(m,2H),3.32–3.14(m,2H),2.53(p,J＝7.0Hz,1H),2.08(dt,J＝12.2,7.1Hz,1H),2.00(dt,J＝12.4,7.2Hz,1H),1.81(dq,J＝12.6,7.0Hz,1H),1.72(dq,J＝12.2,7.0Hz,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 491.2[M+H]+
实施例67：化合物67的合成
Figure BDA0003578175450001101
化合物67的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1替换为67-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.54(d,J＝6.2Hz,1H),9.45(s,1H),7.44(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.25(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.20(td,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.15(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.07(t,J＝4.6Hz,1H),6.41(d,J＝11.9Hz,1H),6.22(d,J＝1.4Hz,1H),4.34(dtd,J＝11.9,6.9,6.1Hz,1H),4.16–4.10(m,1H),3.21(tdd,J＝7.1,4.6,1.2Hz,2H),3.14(s,2H),2.49(p,J＝7.0Hz,1H),2.09(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.00(dt,J＝12.4,7.0Hz,1H),1.87–1.74(m,2H),1.77–1.70(m,1H),1.73–1.65(m,2H),1.68–1.59(m,1H),0.92–0.84(m,3H),0.87–0.79(m,3H).ESI-MS m/z 399.5[M+H]+
实施例68：化合物68的合成
Figure BDA0003578175450001102
化合物68的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1替换为68-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.77(s,1H),9.54(d,J＝6.2Hz,1H),7.68(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.23(td,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.22–7.15(m,2H),7.07(t,J＝4.6Hz,1H),6.86(d,J＝11.9Hz,1H),4.35(dtd,J＝11.9,7.0,6.2Hz,1H),4.26–4.20(m,1H),4.20–4.13(m,1H),3.32–3.16(m,2H),2.48(p,J＝7.0Hz,1H),2.17(hd,J＝7.0,0.7Hz,1H),2.12–1.99(m,2H),2.01–1.94(m,1H),1.87–1.67(m,4H),1.55–1.24(m,8H).ESI-MS m/z 451.2[M+H]+
实施例69：化合物69的合成
Figure BDA0003578175450001111
化合物69的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1替换为69-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.77(s,1H),9.54(d,J＝6.2Hz,1H),7.68(dt,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.23(td,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),7.07(t,J＝4.6Hz,1H),6.65(d,J＝11.9Hz,1H),4.34(dtd,J＝11.9,6.9,6.2Hz,1H),4.25(t,J＝7.0Hz,1H),3.58(s,2H),3.32–3.16(m,2H),2.49(p,J＝7.0Hz,1H),2.09(dt,J＝12.6,7.0Hz,1H),2.02(dt,J＝12.5,7.2Hz,1H),1.88(d,J＝6.9Hz,1H),1.85–1.68(m,7H).ESI-MS m/z 423.2[M+H]+
实施例70：化合物70的合成
Figure BDA0003578175450001112
化合物70的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1替换为70-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.77(s,1H),9.54(d,J＝6.2Hz,1H),7.68(dt,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.43(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.23(td,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),7.07(t,J＝4.6Hz,1H),6.76(d,J＝12.1Hz,1H),4.69(p,J＝7.0Hz,1H),4.35(dtd,J＝12.3,6.9,6.1Hz,1H),4.26(d,J＝7.1Hz,1H),3.32–3.16(m,2H),2.49(p,J＝7.0Hz,1H),2.36(h,J＝7.0Hz,1H),2.13–1.98(m,3H),1.98–1.66(m,9H).ESI-MS m/z 423.2[M+H]+
实施例71：化合物71的合成
Figure BDA0003578175450001121
化合物71的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1替换为71-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.81(s,1H),9.54(d,J＝6.2Hz,1H),7.68(dt,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.52(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.43(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.33–7.15(m,5H),7.07(t,J＝4.6Hz,1H),7.04–6.92(m,2H),4.93(t,J＝7.0Hz,1H),4.35(dtd,J＝11.9,6.9,6.1Hz,1H),3.67(ddd,J＝12.4,6.9,1.0Hz,1H),3.44(ddd,J＝12.5,7.0,0.9Hz,1H),3.32–3.16(m,2H),2.49(p,J＝7.0Hz,1H),2.09(dt,J＝12.3,7.0Hz,1H),2.02(dt,J＝12.4,7.1Hz,1H),1.82(dq,J＝12.1,7.0Hz,1H),1.73(dq,J＝12.5,7.0Hz,1H).ESI-MS m/z445.2[M+H]+
实施例72：化合物72的合成
Figure BDA0003578175450001122
化合物72的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1替换为72-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.68(s,1H),9.54(d,J＝6.2Hz,1H),7.67(dt,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.43(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.27–7.12(m,6H),7.12–7.04(m,2H),6.83(d,J＝11.9Hz,1H),4.82–4.73(m,2H),4.43(t,J＝7.0Hz,1H),4.35(dtd,J＝11.9,7.0,6.2Hz,1H),3.32–3.16(m,2H),2.98(ddd,J＝12.4,7.0,1.0Hz,1H),2.83(ddd,J＝12.4,6.9,1.0Hz,1H),2.49(p,J＝7.0Hz,1H),2.08(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.00(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.82(dq,J＝12.1,7.0Hz,1H),1.73(dq,J＝12.4,7.0Hz,1H).ESI-MS m/z459.2[M+H]+
实施例73：化合物73的合成
Figure BDA0003578175450001131
化合物73的合成参考化合物1-11和化合物18的合成，相应中间体1-5替换为68-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.92(s,1H),7.67(ddd,J＝5.4,3.5,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝11.0Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.25–7.16(m,5H),6.20(d,J＝6.2Hz,1H),6.10(d,J＝6.2Hz,1H),4.85–4.79(m,1H),4.27–4.14(m,5H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.40(p,J＝7.0Hz,1H),2.23–1.89(m,5H),1.86–1.66(m,5H),1.55–1.45(m,3H),1.48–1.42(m,2H),1.45–1.37(m,1H),1.40–1.32(m,1H),1.35–1.25(m,4H),1.25(s,1H).ESI-MS m/z539.2[M+H]+
实施例74：化合物74的合成
Figure BDA0003578175450001132
化合物74的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1替换为74-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.65(s,1H),9.54(d,J＝6.2Hz,1H),7.68(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.26–7.13(m,3H),7.07(t,J＝4.6Hz,1H),6.64(d,J＝11.7Hz,1H),4.35(dtd,J＝11.9,6.9,6.1Hz,1H),4.24(t,J＝7.0Hz,1H),4.17–3.97(m,2H),3.32–3.16(m,2H),2.53–2.46(m,1H),2.48–2.38(m,1H),2.26(tdd,J＝20.8,12.5,6.8Hz,1H),2.13–1.98(m,2H),1.87–1.68(m,2H).ESI-MS m/z 433.1[M+H]+
实施例75：化合物75的合成
Figure BDA0003578175450001141
化合物75的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1替换为75-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.77(s,2H),9.54(d,J＝6.2Hz,2H),7.68(dt,J＝7.3,1.7Hz,2H),7.43(dd,J＝7.1,1.7Hz,2H),7.26–7.15(m,6H),7.07(t,J＝4.6Hz,2H),6.78(d,J＝11.9Hz,2H),5.10(pd,J＝7.0,0.7Hz,1H),5.01(pd,J＝7.1,0.7Hz,1H),4.39–4.29(m,4H),3.95(dd,J＝12.5,6.9Hz,1H),3.94–3.85(m,2H),3.83(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.32–3.16(m,4H),2.49(p,J＝7.0Hz,2H),2.29(dddt,J＝49.2,25.1,12.4,6.9Hz,4H),2.09(dt,J＝12.5,7.0Hz,2H),2.00(dt,J＝12.4,7.0Hz,2H),1.87–1.71(m,5H).ESI-MS m/z 415.1[M+H]+
实施例76：化合物76的合成
Figure BDA0003578175450001142
化合物76的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1替换为76-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.77(s,2H),9.54(d,J＝6.2Hz,2H),7.68(dt,J＝7.3,1.7Hz,2H),7.43(dd,J＝7.2,1.7Hz,2H),7.23(td,J＝7.4,1.6Hz,2H),7.22–7.15(m,4H),7.07(t,J＝4.6Hz,2H),6.78(d,J＝11.9Hz,2H),5.13(pd,J＝7.1,0.9Hz,1H),5.04(pd,J＝7.0,0.7Hz,1H),4.39–4.29(m,4H),3.79(dddd,J＝36.4,25.1,12.5,6.9Hz,4H),3.32–3.16(m,4H),2.49(p,J＝7.0Hz,2H),2.36(ddt,J＝25.2,12.4,7.0Hz,2H),2.19(ddt,J＝25.2,12.6,6.9Hz,2H),2.09(dt,J＝12.5,7.0Hz,2H),2.00(dt,J＝12.4,7.0Hz,2H),1.87–1.71(m,5H).ESI-MS m/z 415.1[M+H]+
实施例77：化合物77的合成
Figure BDA0003578175450001151
化合物77的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1替换为77-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.77(s,1H),9.54(d,J＝6.2Hz,1H),7.68(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.23(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.22–7.15(m,2H),7.07(t,J＝4.6Hz,1H),6.70(d,J＝11.9Hz,1H),4.40–4.30(m,2H),3.96(dt,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.88(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),3.32–3.16(m,2H),2.49(p,J＝7.0Hz,1H),2.09(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.00(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),1.92–1.56(m,9H).ESI-MS m/z 411.2[M+H]+
实施例78：化合物78的合成
Figure BDA0003578175450001152
化合物78的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-5替换为化合物72-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.68(s,1H),7.71–7.64(m,2H),7.43(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.27–7.12(m,6H),7.12–7.07(m,2H),4.82–4.73(m,2H),4.53–4.45(m,2H),3.25–3.10(m,2H),2.94(ddd,J＝12.4,7.0,1.0Hz,1H),2.86(ddd,J＝12.3,7.0,0.9Hz,1H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.8,7.0Hz,1H),2.01(dt,J＝12.4,7.2Hz,1H),1.81(ddq,J＝43.2,12.4,7.1Hz,2H).ESI-MS m/z 456.2[M+H]+
实施例79：化合物79的合成
Figure BDA0003578175450001161
化合物79的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-5替换为68-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.77(s,1H),7.73–7.65(m,2H),7.43(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.26–7.15(m,3H),7.10(t,J＝4.6Hz,1H),4.49(dt,J＝9.7,7.1Hz,1H),4.26–4.17(m,2H),3.25–3.10(m,2H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.21(h,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.06–1.94(m,2H),1.91–1.67(m,4H),1.55–1.28(m,7H).ESI-MSm/z 448.2[M+H]+
实施例80：化合物80的合成
Figure BDA0003578175450001162
化合物80的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-5和1-8替换为68-1和80-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.92(s,1H),7.96–7.90(m,1H),7.71(d,J＝9.7Hz,1H),7.21–7.16(m,1H),7.16–7.07(m,3H),4.49(dt,J＝9.7,7.1Hz,1H),4.24(q,J＝6.9Hz,2H),3.25–3.10(m,2H),2.49(p,J＝7.0Hz,1H),2.21(p,J＝7.0Hz,1H),2.10(dt,J＝12.3,7.0Hz,1H),2.00(ddt,J＝12.4,11.7,6.9Hz,2H),1.91–1.66(m,5H),1.55–1.44(m,5H),1.47–1.37(m,1H),1.39–1.29(m,1H).ESI-MS m/z 466.2[M+H]+
实施例81：化合物81的合成
Figure BDA0003578175450001163
化合物81的合成参考化合物1-11和化合物5的合成，相应中间体1-5和5-1替换为68-1和6-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.92(s,1H),8.49(d,J＝10.2Hz,1H),7.71–7.63(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.25–7.16(m,5H),4.85–4.79(m,1H),4.30(dq,J＝12.7,8.1Hz,1H),4.26–4.18(m,2H),4.22–4.14(m,1H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.17(hd,J＝7.0,0.7Hz,1H),2.07(dt,J＝12.2,7.1Hz,1H),1.96(ddt,J＝24.0,12.6,7.0Hz,2H),1.91–1.76(m,2H),1.78–1.67(m,2H),1.54–1.27(m,10H).ESI-MS m/z 546.2[M+H]+
实施例82：化合物82的合成
Figure BDA0003578175450001171
化合物82的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-5替换为70-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.77(s,1H),7.72–7.65(m,2H),7.43(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.23(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.21–7.14(m,2H),7.10(t,J＝4.6Hz,1H),4.61(p,J＝7.0Hz,1H),4.57–4.48(m,2H),3.25–3.10(m,2H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.36(h,J＝7.0Hz,1H),2.14–1.97(m,3H),1.97–1.74(m,7H),1.69(dq,J＝12.2,6.9Hz,1H).ESI-MS m/z 420.2[M+H]+
实施例83：化合物83的合成
Figure BDA0003578175450001172
化合物83的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-5和1-8替换为70-1和80-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.96–7.89(m,1H),7.69(d,J＝10.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.15(d,J＝1.4Hz,1H),7.14–7.07(m,2H),4.64(p,J＝7.0Hz,1H),4.57–4.48(m,2H),3.25–3.10(m,2H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.36(h,J＝7.0Hz,1H),2.14–1.97(m,3H),1.95–1.87(m,1H),1.90–1.83(m,2H),1.86–1.78(m,2H),1.80–1.75(m,1H),1.78–1.70(m,1H),1.72–1.63(m,1H).ESI-MS m/z 438.1[M+H]+
实施例84：化合物84的合成
Figure BDA0003578175450001181
化合物84的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-5和1-8替换为70-1和84-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.42(d,J＝13.4Hz,1H),8.28–8.21(m,2H),8.18(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),8.02–7.96(m,1H),7.78–7.71(m,2H),7.55(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),4.69–4.61(m,1H),4.59(d,J＝13.4Hz,1H),4.51(dt,J＝10.1,7.1Hz,1H),4.44(d,J＝7.1Hz,1H),3.25–3.10(m,2H),2.53(p,J＝7.0Hz,1H),2.42(h,J＝7.0Hz,1H),2.11(dt,J＝12.2,7.0Hz,1H),2.01(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),1.92(dq,J＝11.7,6.9Hz,1H),1.90–1.83(m,2H),1.87–1.80(m,2H),1.83–1.64(m,4H),1.00(s,7H).ESI-MS m/z 545.2[M+H]+
实施例85：化合物85的合成
Figure BDA0003578175450001182
化合物85的合成参考化合物1-9和化合物21的合成，相应中间体1-5和1-8替换为70-1和85-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.33(d,J＝13.2Hz,1H),8.28–8.21(m,2H),8.18(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.99(ddt,J＝7.0,1.6,1.0Hz,1H),7.78–7.71(m,2H),7.55(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),4.89(p,J＝6.9Hz,1H),4.55–4.47(m,2H),4.44(d,J＝7.1Hz,1H),3.25–3.10(m,2H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),2.42(h,J＝7.0Hz,1H),2.16–1.97(m,3H),1.97–1.88(m,2H),1.91–1.80(m,3H),1.84–1.64(m,4H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 531.2[M+H]+
实施例86：化合物86的合成
Figure BDA0003578175450001191
化合物86的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1和1-8替换为70-1和85-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.54(d,J＝6.2Hz,1H),8.33(d,J＝13.2Hz,1H),8.28–8.21(m,2H),8.18(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.99(ddt,J＝7.0,1.6,1.0Hz,1H),7.75(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.55(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.12(t,J＝4.6Hz,1H),6.76(d,J＝12.1Hz,1H),4.64(p,J＝7.0Hz,1H),4.51(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),4.41(d,J＝7.0Hz,1H),4.36(dtd,J＝12.1,7.0,6.1Hz,1H),3.32–3.14(m,2H),2.53(p,J＝7.0Hz,1H),2.44(h,J＝7.0Hz,1H),2.13–1.66(m,13H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z534.2[M+H]+
实施例87：化合物87的合成
Figure BDA0003578175450001192
化合物87的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1和1-8替换为72-1和85-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.54(d,J＝6.2Hz,1H),8.46(d,J＝13.0Hz,1H),8.28–8.21(m,2H),8.17(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.99(ddt,J＝6.9,1.6,0.9Hz,1H),7.75(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.55(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.27–7.19(m,2H),7.14(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.10(t,J＝4.6Hz,1H),7.08–7.03(m,1H),6.82(d,J＝11.7Hz,1H),4.86(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),4.81(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),4.50(dd,J＝13.1,7.0Hz,1H),4.45(t,J＝7.0Hz,1H),4.34(dtd,J＝11.9,7.0,6.2Hz,1H),3.32–3.22(m,1H),3.19(dtd,J＝12.4,7.1,4.6Hz,1H),3.02(ddd,J＝12.5,7.0,0.9Hz,1H),2.95(ddd,J＝12.4,7.0,1.1Hz,1H),2.54(p,J＝7.0Hz,1H),2.13–2.01(m,2H),1.98(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),1.86–1.77(m,1H),1.72(dq,J＝12.4,7.1Hz,1H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MSm/z 570.2[M+H]+
实施例88：化合物88的合成
Figure BDA0003578175450001201
化合物88的合成参考化合物65的合成，相应中间体65-1和1-8替换为68-1和85-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.54(d,J＝6.2Hz,1H),8.42(d,J＝13.2Hz,1H),8.28–8.21(m,2H),8.17(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.99(ddt,J＝6.9,1.6,1.0Hz,1H),7.75(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.55(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.10(t,J＝4.6Hz,1H),6.86(d,J＝11.9Hz,1H),4.55(tt,J＝7.1,0.9Hz,1H),4.51(dd,J＝13.1,7.0Hz,1H),4.34(dtd,J＝11.9,7.0,6.1Hz,1H),3.77(qd,J＝7.0,0.7Hz,1H),3.32–3.14(m,2H),2.54(p,J＝7.0Hz,1H),2.18(hd,J＝7.0,0.7Hz,1H),2.13–2.00(m,3H),1.96(ddt,J＝24.7,12.3,7.0Hz,2H),1.81(dq,J＝12.4,7.0Hz,1H),1.77–1.65(m,2H),1.54–1.39(m,6H),1.41–1.31(m,1H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 562.3[M+H]+
实施例89：化合物89的合成
Figure BDA0003578175450001211
化合物89的合成参考化合物65，相应中间体65-1和1-8替换为69-1和85-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.54(d,J＝6.2Hz,1H),8.42(d,J＝13.0Hz,1H),8.28–8.21(m,2H),8.18(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.99(ddt,J＝6.9,1.6,0.9Hz,1H),7.75(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.55(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.12(t,J＝4.6Hz,1H),6.64(d,J＝11.7Hz,1H),4.48(dd,J＝13.1,7.1Hz,1H),4.34(dtd,J＝11.9,7.0,6.2Hz,1H),4.28(t,J＝7.0Hz,1H),3.34(s,2H),3.32–3.14(m,2H),2.55(p,J＝7.0Hz,1H),2.13–1.89(m,6H),1.88–1.77(m,4H),1.72(dq,J＝12.4,7.1Hz,1H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z 534.2[M+H]+
实施例90：化合物90的合成
Figure BDA0003578175450001212
化合物90的合成参考化合物65，相应中间体65-1和1-8替换为74-1和85-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.54(d,J＝6.2Hz,1H),8.44(d,J＝13.0Hz,1H),8.28–8.21(m,2H),8.18(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.99(dt,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.75(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.55(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.12(t,J＝4.6Hz,1H),6.64(d,J＝11.7Hz,1H),4.45(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),4.34(dtd,J＝11.9,7.0,6.2Hz,1H),4.26(t,J＝7.0Hz,1H),3.87(td,J＝20.9,2.4Hz,2H),3.32–3.14(m,2H),2.61–2.53(m,1H),2.57–2.45(m,1H),2.33(tdd,J＝20.8,12.3,7.0Hz,1H),2.07(ddt,J＝13.7,10.2,6.9Hz,2H),2.04–1.94(m,1H),1.81(dq,J＝12.4,7.0Hz,1H),1.72(dq,J＝12.4,7.1Hz,1H),0.86(d,J＝6.9Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 544.2[M+H]+
实施例91：化合物91的合成
Figure BDA0003578175450001221
将化合物68(100mg,0.22mmol)溶于3mL甲醇中室温搅拌过夜，旋干得到化合物91。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.67(s,1H),7.71–7.63(m,1H),7.54(d,J＝11.5Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.27–7.19(m,2H),7.22–7.14(m,1H),7.10(t,J＝4.6Hz,1H),5.37(d,J＝6.2Hz,1H),4.81(tt,J＝7.0,0.7Hz,1H),4.52(dd,J＝7.0,6.2Hz,1H),4.23–4.15(m,1H),3.79(dq,J＝11.5,7.0Hz,1H),3.32(s,2H),3.32–3.16(m,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.22–2.12(m,1H),2.00(dt,J＝12.3,7.0Hz,1H),1.96–1.83(m,2H),1.86–1.78(m,2H),1.78–1.67(m,2H),1.55–1.47(m,2H),1.48(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),1.49–1.44(m,1H),1.46–1.36(m,1H),1.39–1.23(m,2H).ESI-MS m/z 483.2[M+H]+
实施例92：化合物92的合成
Figure BDA0003578175450001222
将化合物68(100mg,0.22mmol)溶于10mL甲苯，加入对甲苯磺酸(4mg，0.022mmol)，滴入乙二醇(15mg，0.24mmol)，回流4小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，柱层析分离得到化合物92(70mg，64％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.92(s,1H),7.67(ddt,J＝6.3,5.0,2.5Hz,1H),7.59(d,J＝11.7Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.26–7.19(m,2H),7.19(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(t,J＝4.6Hz,1H),4.91(d,J＝7.0Hz,1H),4.82(tt,J＝6.9,0.8Hz,1H),4.23–4.15(m,1H),3.92(s,4H),3.90(dq,J＝11.9,7.0Hz,1H),3.27(dtd,J＝12.4,7.1,4.6Hz,1H),3.19(dtd,J＝12.4,7.1,4.6Hz,1H),2.50(p,J＝7.0Hz,1H),2.17(hd,J＝7.0,0.7Hz,1H),2.00–1.77(m,6H),1.79–1.66(m,2H),1.55–1.44(m,5H),1.47–1.38(m,1H),1.40–1.30(m,1H).ESI-MSm/z 495.2[M+H]+
实施例93：化合物93的合成：
Figure BDA0003578175450001231
化合物93-8的合成：
其中中间体93-7合成参考1-8；将化合物93-8(2.0g,mmol)溶于45mL甲醇和15mL水中，加入一水合氢氧化锂(523mg,12.46mmol)，室温反应2h；监测原料反应毕，加入1M HCl调节pH至9.0，加入乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得白色固体93-9，直接用于下一步。
ESI-MS m/z 468.2[M+H]+
化合物93-10的合成：
将化合物93-8(1.0g,2.14mmol)溶于30mL二氯甲烷，冷却至-20℃，加入HATU(1.22g,3.21mmol)活化30min，而后依次加入硫鎓盐(779mg,4.28mmol)和碱(830mg,6.42mmol)，保持低温反应过夜。反应液加入适量二氯甲烷后，依次使用1M HCl(50mL×3)、饱和碳酸氢钠(50mL×3)和饱和氯化钠(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，柱层析分离得到900mg白色固体93-10，收率76％。ESI-MS m/z 551.2[M+H]+
化合物93-11的合成：
将化合物93-10(800mg,1.45mmol)溶于20mL四氢呋喃和10mL水，加入Oxone(1.0g,2.91mmol)，室温反应30min，加入适量水稀释后，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并二氯甲烷，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得白色固体93-11，直接用于下一步。ESI-MS m/z 496.2[M+H]+
化合物93的合成：
Figure BDA0003578175450001241
将化合物93-11(200mg,0.40mmol)溶于10mL二氯甲烷，冷却至-20℃，加入HATU(230mg,0.61mmol)活化30min，而后依次加入硫鎓盐(86mg,0.81mmol)和碱(156mg,1.21mmol)，保持低温反应过夜。反应液加入适量二氯甲烷后，依次使用1M HCl(20mL×3)、饱和碳酸氢钠(20mL×3)和饱和氯化钠(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，柱层析分离得到210mg白色固体93-10，收率88％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.69(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),7.42–7.35(m,2H),7.35–7.23(m,5H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.53–4.34(m,4H),3.72(dd,J＝12.3,3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.3Hz,1H),3.26–3.14(m,2H),2.61(tdd,J＝8.9,6.9,4.3Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.13(ddd,J＝15.1,8.8,7.3Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.0,8.8,7.3Hz,1H),1.80–1.42(m,10H).ESI-MS m/z 585.2[M+H]+
实施例94：化合物94的合成
Figure BDA0003578175450001251
化合物94的合成参照化合物93，相应中间体93-1替换为94-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.53(m,1H),7.44–7.35(m,2H),7.35–7.22(m,5H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.47(dt,J＝5.8,1.1Hz,2H),4.45–4.33(m,2H),3.72(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.34–3.17(m,2H),2.60(tt,J＝7.0,4.9Hz,1H),2.51–2.40(m,2H),2.12(dt,J＝15.4,7.1Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,1H),1.88(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.5Hz,1H),1.80(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.6Hz,1H),1.76–1.42(m,6H).ESI-MS m/z 571.2[M+H]+
实施例95：化合物95的合成
Figure BDA0003578175450001252
化合物95的合成参考化合物93，将相应中间体93-12替换为95-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.41–4.35(m,1H),3.75–3.60(m,3H),3.27–3.14(m,2H),2.61(tdd,J＝8.9,6.9,4.3Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.13(ddd,J＝15.1,8.8,7.3Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.0,8.8,7.3Hz,1H),1.81–1.33(m,20H)。ESI-MS m/z577.3[M+H]+
实施例96：化合物96的合成
Figure BDA0003578175450001253
化合物96的合成参照化合物93，将相应中间体93-1和93-12替换为96-1和96-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.41–4.35(m,1H),3.75–3.68(m,1H),3.68–3.60(m,2H),3.33–3.21(m,2H),2.60(tt,J＝7.0,4.9Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.12(dt,J＝15.4,7.1Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,1H),1.88(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.5Hz,1H),1.80(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.6Hz,1H),1.76–1.33(m,16H).ESI-MS m/z 563.3[M+H]+
实施例97：化合物97的合成
Figure BDA0003578175450001261
化合物97的合成参考化合物93，将相应中间体93-12替换为97-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.62–7.52(m,2H),7.43–7.34(m,2H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.41–4.35(m,1H),3.98(dq,J＝7.6,3.8Hz,1H),3.72(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.27–3.14(m,2H),2.63(tdd,J＝8.8,7.0,4.2Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.13(ddd,J＝15.1,8.8,7.3Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.0,8.8,7.3Hz,1H),1.91–1.80(m,2H),1.80–1.42(m,16H).ESI-MS m/z 563.3[M+H]+
实施例98：化合物98的合成
Figure BDA0003578175450001262
化合物98的合成参考化合物93，将相应中间体93-1和93-12替换为98-1和98-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.62–7.52(m,2H),7.43–7.34(m,2H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.41–4.35(m,1H),3.99(dp,J＝7.6,3.8Hz,1H),3.72(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.33–3.21(m,2H),2.60(tt,J＝7.0,4.9Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.12(dt,J＝15.4,7.1Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,1H),1.92–1.42(m,16H).ESI-MS m/z 563.3[M+H]+
实施例99：化合物99的合成
Figure BDA0003578175450001271
化合物99的合成参考化合物93，将相应中间体93-12替换为99-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.43–7.34(m,2H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.44(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.40–4.35(m,1H),3.87–3.78(m,1H),3.72(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.27–3.14(m,2H),2.63(tdd,J＝8.8,7.0,4.2Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.13(ddd,J＝15.1,8.8,7.3Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.0,8.8,7.3Hz,1H),1.93–1.42(m,16H).ESI-MS m/z 548.3[M+H]+
实施例100：化合物100的合成
Figure BDA0003578175450001272
化合物100的合成参考化合物93，将相应中间体93-1和93-12替换为100-1和100-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.43–7.34(m,2H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.45(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.41–4.35(m,1H),3.83(dp,J＝7.6,4.3Hz,1H),3.72(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,1H),2.50–2.44(m,2H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,1H),1.96–1.42(m,14H).ESI-MS m/z 535.2[M+H]+
实施例101：化合物101的合成
Figure BDA0003578175450001281
化合物101的合成参考化合物93，相应中间体93-12替换为101-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.87–7.81(m,2H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.34(m,2H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.44(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.40–4.35(m,1H),3.72(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.27–3.14(m,2H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.63(tdd,J＝8.8,7.0,4.2Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.13(ddd,J＝15.1,8.8,7.3Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.0,8.8,7.3Hz,1H),1.81–1.42(m,10H),0.73–0.60(m,4H).ESI-MS m/z 535.2[M+H]+
实施例102：化合物102的合成
Figure BDA0003578175450001282
化合物102的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-12替换为102-1和102-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝9.7Hz,3H),7.84(d,J＝7.7Hz,3H),7.76–7.68(m,3H),7.63(d,J＝1.8Hz,3H),7.60–7.52(m,3H),7.43–7.34(m,6H),6.13(t,J＝3.1Hz,3H),4.45(dt,J＝9.7,7.3Hz,3H),4.41–4.35(m,3H),3.72(dd,J＝12.4,3.1Hz,3H),3.63(dd,J＝12.4,1.2Hz,3H),3.33–3.26(m,5H),3.26–3.21(m,1H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,3H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,3H),2.50–2.44(m,6H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,3H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,3H),1.88(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.5Hz,3H),1.80(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.6Hz,3H),1.76–1.54(m,10H),1.54–1.42(m,8H),0.73–0.60(m,12H).ESI-MS m/z 521.2[M+H]+
实施例103：化合物103的合成
Figure BDA0003578175450001291
化合物103的合成参考化合物93，相应中间体93-12替换为103-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.33(t,J＝4.2Hz,1H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.45–4.35(m,2H),3.72(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.3Hz,1H),3.31(qd,J＝6.4,4.4Hz,2H),3.27–3.14(m,2H),2.61(tdd,J＝8.9,6.9,4.3Hz,1H),2.46(dddd,J＝9.6,5.3,3.4,1.8Hz,2H),2.13(ddd,J＝15.0,8.9,7.4Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.0,8.8,7.3Hz,1H),1.81–1.42(m,10H),1.24(t,J＝6.4Hz,3H).ESI-MS m/z 523.3[M+H]+
实施例104：化合物104的合成
Figure BDA0003578175450001292
化合物104的合成参考化合物103，相应中间体93-1和93-12替换为104-1和104-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.33(t,J＝4.2Hz,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.45–4.35(m,2H),3.72(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.35–3.21(m,4H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.11(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),2.02(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),1.88(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.5Hz,1H),1.80(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.6Hz,1H),1.76–1.59(m,3H),1.59–1.55(m,1H),1.55–1.42(m,3H),1.24(t,J＝6.4Hz,3H).ESI-MS m/z 509.2[M+H]+
实施例105：化合物105的合成
Figure BDA0003578175450001301
化合物105的合成参考化合物93，相应中间体93-12替换为105-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝9.9Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.51(t,J＝5.1Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.41–4.35(m,1H),3.72(dd,J＝12.4,3.1Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.3Hz,1H),3.27–3.14(m,2H),2.84(d,J＝5.3Hz,3H),2.63(tdd,J＝8.8,7.0,4.2Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.13(ddd,J＝15.0,8.9,7.4Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.0,8.8,7.3Hz,1H),1.81–1.42(m,10H).ESI-MS m/z 509.2[M+H]+
实施例106：化合物106的合成
Figure BDA0003578175450001302
化合物106的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-12替换为106-1和106-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.52–7.48(m,1H),7.43–7.34(m,2H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.41–4.35(m,1H),3.72(dd,J＝12.4,3.1Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.84(d,J＝5.3Hz,3H),2.60(tt,J＝6.9,5.0Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.11(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),2.02(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),1.88(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.5Hz,1H),1.80(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.6Hz,1H),1.76–1.65(m,2H),1.65–1.54(m,2H),1.50(m,3H).ESI-MS m/z 495.1[M+H]+
实施例107：化合物107的合成
Figure BDA0003578175450001311
化合物107的合成参考化合物93，相应中间体93-12替换为107-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.79–7.68(m,2H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.34(m,2H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),6.71(d,J＝7.7Hz,1H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.48(dt,J＝10.1,7.7Hz,1H),4.41–4.35(m,1H),3.72(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,1.3Hz,1H),3.27–3.14(m,2H),2.63(tdd,J＝8.8,7.0,4.2Hz,1H),2.50–2.44(m,2H),2.12(ddd,J＝15.0,8.8,7.8Hz,1H),1.91(ddd,J＝15.0,8.8,7.7Hz,1H),1.81–1.42(m,10H).ESI-MS m/z 495.1[M+H]+
实施例108：化合物108的合成
Figure BDA0003578175450001312
化合物108的合成参考化合物93，相应中间体93-3替换为108-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.88(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.34(m,2H),7.34–7.22(m,5H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.68(d,J＝7.1Hz,1H),4.47(dt,J＝5.7,1.0Hz,2H),4.41(dt,J＝9.9,7.4Hz,1H),3.61–3.52(m,2H),3.27–3.14(m,2H),2.61(tdd,J＝8.9,6.9,4.3Hz,1H),2.13(ddd,J＝15.2,8.8,7.3Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.0,8.8,7.3Hz,1H),1.81–1.68(m,3H),1.68–1.61(m,1H),1.45(dd,J＝7.1,5.3Hz,1H),1.10–1.02(m,7H).ESI-MS m/z 585.3[M+H]+
实施例109：化合物109的合成
Figure BDA0003578175450001313
化合物109的合成参考化合物93，相应中间体93-3和93-12替换为109-1和109-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝9.7Hz,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.34(m,2H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.68(d,J＝7.1Hz,1H),4.44(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),3.61–3.52(m,2H),3.27–3.14(m,2H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.61(tdd,J＝8.9,6.9,4.3Hz,1H),2.13(ddd,J＝15.2,8.8,7.3Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.0,8.8,7.3Hz,1H),1.81–1.67(m,3H),1.67–1.61(m,1H),1.45(dd,J＝7.1,5.3Hz,1H),1.10–1.02(m,7H),0.73–0.60(m,4H).ESI-MS m/z 535.3[M+H]+
实施例110：化合物110的合成
Figure BDA0003578175450001321
化合物110的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-12替换为110-1和110-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.34(m,2H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.45(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.41–4.35(m,1H),3.72(dd,J＝12.3,3.0Hz,1H),3.63(dd,J＝12.3,1.3Hz,1H),3.33–3.21(m,2H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,1H),1.88(dddd,J＝12.4,4.9,3.8,2.5Hz,1H),1.84–1.44(m,8H),1.44(s,9H).ESI-MS m/z 537.3[M+H]+
实施例111：化合物111的合成
Figure BDA0003578175450001322
化合物111的合成参考化合物93，相应中间体93-12替换为111-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.34(m,2H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.44(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.40–4.35(m,1H),3.72(dd,J＝12.3,3.1Hz,1H),3.63(dd,J＝12.3,1.3Hz,1H),3.27–3.14(m,2H),2.61(tdd,J＝8.9,6.9,4.3Hz,1H),2.50–2.42(m,2H),2.13(ddd,J＝15.2,8.8,7.3Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.0,8.8,7.3Hz,1H),1.81–1.44(m,10H),1.44(s,8H).ESI-MS m/z 551.3[M+H]+
实施例112：化合物112的合成
Figure BDA0003578175450001331
化合物112的合成参考化合物93，相应中间体93-3和93-12替换为112-1和112-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝9.7Hz,1H),7.76–7.68(m,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.34(m,2H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.68(d,J＝7.1Hz,1H),4.45(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),3.61–3.52(m,2H),3.27–3.14(m,2H),2.61(tdd,J＝8.9,6.9,4.3Hz,1H),2.13(ddd,J＝15.2,8.8,7.3Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.0,8.8,7.3Hz,1H),1.80–1.59(m,4H),1.48–1.43(m,10H),1.10–1.02(m,7H).ESI-MS m/z551.3[M+H]+
实施例113：化合物113的合成
Figure BDA0003578175450001332
化合物113的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-6替换为113-1和113-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.84(s,3H),8.11(t,J＝5.8Hz,3H),7.84(d,J＝9.9Hz,3H),7.73–7.65(m,3H),7.47–7.39(m,3H),7.35–7.22(m,14H),7.21–7.13(m,6H),7.08(d,J＝1.8Hz,3H),6.13(t,J＝3.1Hz,3H),4.58(dd,J＝7.7,1.1Hz,3H),4.47(dt,J＝5.7,1.0Hz,6H),4.41(dt,J＝9.9,7.4Hz,3H),3.81(dd,J＝12.4,3.1Hz,3H),3.73(dd,J＝12.4,1.3Hz,3H),3.33–3.26(m,5H),3.26–3.21(m,1H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,3H),2.50–2.46(m,1H),2.44(dtd,J＝6.9,3.5,1.8Hz,4H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,3H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,3H),1.88(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.5Hz,3H),1.80(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.6Hz,3H),1.76–1.68(m,3H),1.68–1.61(m,3H),1.61–1.55(m,3H),1.55–1.48(m,6H),1.48–1.42(m,2H).ESI-MS m/z 570.3[M+H]+
实施例114：化合物114的合成
Figure BDA0003578175450001341
化合物114的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-6替换为114-1和114-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(t,J＝5.8Hz,3H),7.84(d,J＝9.9Hz,3H),7.66(ddd,J＝7.2,1.9,0.9Hz,3H),7.39–7.18(m,21H),7.12(d,J＝1.9Hz,3H),6.13(t,J＝3.1Hz,3H),4.58(dd,J＝7.7,1.1Hz,3H),4.47(dt,J＝5.8,1.1Hz,6H),4.41(dt,J＝9.9,7.4Hz,3H),3.81(dd,J＝12.4,3.1Hz,3H),3.73(dd,J＝12.4,1.3Hz,3H),3.33–3.26(m,5H),3.26–3.21(m,1H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,3H),2.50–2.41(m,6H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,3H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,3H),1.88(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.5Hz,3H),1.80(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.6Hz,3H),1.76–1.66(m,4H),1.66–1.54(m,6H),1.54–1.48(m,7H),1.48–1.42(m,2H).ESI-MS m/z 588.3[M+H]+
实施例115：化合物115的合成
Figure BDA0003578175450001342
化合物115的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-6替换为115-1和115-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.81(s,3H),8.11(t,J＝5.8Hz,3H),8.02–7.95(m,3H),7.84(d,J＝9.9Hz,3H),7.35–7.22(m,15H),7.20(d,J＝2.2Hz,2H),7.16(ddd,J＝16.1,8.2,2.3Hz,4H),7.08(s,3H),6.13(t,J＝3.1Hz,3H),4.58(dd,J＝7.7,1.1Hz,3H),4.47(dt,J＝5.6,1.0Hz,6H),4.44–4.39(m,3H),3.81(dd,J＝12.4,3.1Hz,3H),3.73(dd,J＝12.4,1.3Hz,3H),3.33–3.26(m,5H),3.26–3.21(m,1H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,3H),2.50–2.41(m,6H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,3H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,3H),1.88(m,3H),1.80(m,3H),1.76–1.68(m,3H),1.68–1.55(m,6H),1.55–1.48(m,6H),1.46(m,2H).ESI-MS m/z 588.3[M+H]+
实施例116：化合物116的合成
Figure BDA0003578175450001351
化合物116的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-6替换为116-1和116-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.94(s,3H),8.11(t,J＝5.8Hz,3H),7.84(d,J＝9.9Hz,3H),7.55(dt,J＝8.1,2.1Hz,3H),7.49(dd,J＝7.2,5.0Hz,3H),7.35–7.22(m,15H),7.11–7.04(m,6H),6.13(t,J＝3.1Hz,3H),4.58(dd,J＝7.7,1.1Hz,3H),4.50–4.44(m,7H),4.44–4.39(m,2H),3.81(dd,J＝12.4,3.1Hz,3H),3.73(dd,J＝12.4,1.3Hz,3H),3.33–3.26(m,5H),3.26–3.21(m,1H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,3H),2.46(qdd,J＝6.7,3.3,1.7Hz,6H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,3H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,3H),1.88(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.5Hz,3H),1.80(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.6Hz,3H),1.76–1.66(m,4H),1.66–1.54(m,6H),1.54–1.48(m,6H),1.48–1.42(m,2H).ESI-MS m/z 588.3[M+H]+
实施例117：化合物117的合成
Figure BDA0003578175450001352
化合物117的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-6替换为117-1和117-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.81(s,3H),8.11(t,J＝5.8Hz,3H),7.84(d,J＝9.9Hz,3H),7.51(d,J＝5.1Hz,3H),7.40(dd,J＝7.9,1.2Hz,3H),7.38–7.22(m,18H),7.15(td,J＝8.0,1.5Hz,3H),6.13(t,J＝3.1Hz,3H),4.58(dd,J＝7.6,1.1Hz,3H),4.47(dt,J＝5.7,1.0Hz,6H),4.41(dt,J＝9.9,7.4Hz,3H),3.81(dd,J＝12.4,3.1Hz,3H),3.73(dd,J＝12.4,1.3Hz,3H),3.33–3.26(m,5H),3.26–3.21(m,1H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,3H),2.50–2.46(m,1H),2.44(dtd,J＝6.9,3.5,1.8Hz,5H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,3H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,3H),1.88(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.5Hz,3H),1.80(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.6Hz,3H),1.76–1.66(m,4H),1.66–1.54(m,6H),1.54–1.48(m,6H),1.46(dddd,J＝9.3,5.6,2.3,1.3Hz,2H).ESI-MS m/z 588.3[M+H]+
实施例118：化合物118的合成
Figure BDA0003578175450001361
化合物118的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-6替换为118-1和118-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(t,J＝5.8Hz,3H),8.05–7.99(m,3H),7.90–7.81(m,6H),7.77(d,J＝2.2Hz,3H),7.43(ddd,J＝7.5,6.5,1.2Hz,3H),7.40–7.35(m,3H),7.35–7.33(m,1H),7.32(d,J＝1.3Hz,2H),7.31–7.22(m,11H),6.13(t,J＝3.1Hz,3H),4.50–4.37(m,12H),3.76–3.64(m,6H),3.33–3.26(m,5H),3.26–3.21(m,1H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,3H),2.50–2.40(m,6H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,3H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,3H),1.88(m,3H),1.80(m,3H),1.76–1.67(m,4H),1.67–1.55(m,6H),1.55–1.48(m,6H),1.46(m,2H).ESI-MS m/z587.1[M+H]+
实施例119：化合物119的合成
Figure BDA0003578175450001362
化合物119的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-6替换为119-1和119-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.17(s,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.02(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.98(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.84(d,J＝9.9Hz,1H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.54(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),4.49–4.45(m,2H),4.45–4.39(m,1H),3.78(dd,J＝12.3,3.0Hz,1H),3.72(dd,J＝12.4,1.4Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.9Hz,1H),2.50–2.41(m,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.82(dtd,J＝12.1,3.7,2.2Hz,1H),1.77–1.66(m,1H),1.66–1.54(m,2H),1.54–1.48(m,2H),1.46(dddd,J＝9.4,3.8,2.5,1.1Hz,1H).ESI-MS m/z 583.2[M+H]+
实施例120：化合物120的合成
Figure BDA0003578175450001371
化合物120的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-6替换为120-1和120-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.34(d,J＝8.3Hz,2H),8.11(t,J＝5.8Hz,2H),8.06–7.98(m,4H),7.97–7.91(m,2H),7.84(d,J＝9.9Hz,2H),7.73(td,J＝7.9,1.1Hz,2H),7.53(td,J＝7.9,1.2Hz,2H),7.35–7.22(m,10H),6.13(t,J＝3.1Hz,2H),4.54(dd,J＝7.8,1.0Hz,2H),4.49–4.45(m,4H),4.45–4.39(m,2H),3.78(dd,J＝12.4,3.1Hz,2H),3.72(dd,J＝12.5,1.3Hz,2H),3.33–3.26(m,4H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,2H),2.50–2.46(m,1H),2.44(dddd,J＝6.9,4.7,1.9,1.1Hz,3H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,2H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,2H),1.88(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.5Hz,2H),1.84–1.42(m,14H).ESI-MS m/z582.2[M+H]+
实施例121：化合物121的合成
Figure BDA0003578175450001372
化合物121的合成参考化合物93，相应中间体93-1和93-6替换为121-1和121-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.17(s,3H),8.11(t,J＝5.8Hz,3H),8.00(ddd,J＝20.4,8.2,1.3Hz,6H),7.84(d,J＝9.9Hz,3H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,3H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,3H),7.35–7.22(m,15H),6.13(t,J＝3.1Hz,3H),4.54(dd,J＝7.6,1.0Hz,3H),4.50–4.44(m,7H),4.44–4.39(m,2H),3.78(dd,J＝12.3,3.0Hz,3H),3.72(dd,J＝12.4,1.4Hz,3H),3.33–3.26(m,5H),3.26–3.21(m,1H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,3H),2.50–2.41(m,6H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,3H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,3H),1.88(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.5Hz,3H),1.80(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.6Hz,3H),1.76–1.67(m,4H),1.67–1.54(m,6H),1.54–1.48(m,6H),1.46(dddd,J＝7.7,3.9,2.9,1.9Hz,2H).ESI-MS m/z583.2[M+H]+
实施例122：化合物122的合成
Figure BDA0003578175450001381
化合物122的合成参考化合物93，相应中间体93-1、93-6和93-12替换为122-1、122-2和122-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.17(s,3H),8.00(ddd,J＝20.3,8.3,1.3Hz,6H),7.87–7.81(m,6H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,3H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,3H),6.13(t,J＝3.1Hz,3H),4.54(dd,J＝7.6,1.0Hz,3H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,3H),3.78(dd,J＝12.3,3.0Hz,3H),3.72(dd,J＝12.4,1.4Hz,3H),3.33–3.26(m,5H),3.26–3.21(m,1H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,3H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,3H),2.50–2.41(m,6H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,3H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,3H),1.88(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.5Hz,3H),1.80(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.6Hz,3H),1.76–1.66(m,4H),1.66–1.54(m,6H),1.54–1.48(m,6H),1.48–1.42(m,2H),0.73–0.60(m,12H).ESI-MS m/z 533.2[M+H]+
实施例123：化合物123的合成
Figure BDA0003578175450001391
化合物123的合成参考化合物93，相应中间体93-1、93-6和93-12替换为123-1、123-2和123-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.34(d,J＝8.3Hz,2H),8.06–7.98(m,4H),7.97–7.91(m,2H),7.87–7.81(m,4H),7.73(td,J＝7.9,1.1Hz,2H),7.53(td,J＝7.8,1.1Hz,2H),6.13(t,J＝3.1Hz,2H),4.54(dd,J＝7.7,1.0Hz,2H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,2H),3.78(dd,J＝12.4,3.1Hz,2H),3.72(dd,J＝12.5,1.3Hz,2H),3.29–3.21(m,4H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,2H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,2H),2.50–2.46(m,1H),2.44(dddd,J＝6.9,4.7,1.9,1.0Hz,3H),2.12(dt,J＝15.2,7.1Hz,2H),2.02(dt,J＝15.0,7.1Hz,2H),1.88(dddd,J＝12.5,5.0,3.8,2.5Hz,2H),1.80(dddd,J＝12.5,4.9,3.8,2.6Hz,2H),1.76–1.68(m,2H),1.68–1.42(m,10H),0.73–0.60(m,8H).ESI-MS m/z 532.2[M+H]+
实施例124：化合物124的合成
Figure BDA0003578175450001392
化合物124的合成参考化合物93，相应中间体93-1、93-6、93-12和93-3替换为124-1、124-2、124-3和124-4。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.08–8.00(m,2H),7.97–7.91(m,1H),7.88–7.81(m,2H),7.73(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.53(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.73(ddd,J＝6.6,4.8,1.0Hz,1H),4.43(dt,J＝9.3,7.3Hz,1H),4.14(dddd,J＝5.7,3.9,2.9,0.7Hz,1H),3.29–3.21(m,2H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),2.14–2.07(m,1H),2.07–1.98(m,2H),1.98–1.88(m,1H),1.88–1.82(m,2H),1.82–1.68(m,2H),1.67–1.52(m,2H),1.52–1.28(m,4H),0.73–0.60(m,4H).ESI-MS m/z 546.3[M+H]+
实施例125：化合物125的合成
Figure BDA0003578175450001401
化合物125的合成参考化合物93，相应中间体93-1、93-6、93-12和93-3替换为125-1、125-2、125-3和125-4。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.02(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.98(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.77–4.70(m,1H),4.53(dt,J＝9.5,7.3Hz,1H),4.47(dt,J＝5.7,1.0Hz,2H),4.15(dddd,J＝5.8,4.0,3.1,0.8Hz,1H),3.32–3.26(m,2H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),2.14–2.07(m,1H),2.07–1.68(m,7H),1.67–1.52(m,2H),1.52–1.28(m,4H).ESI-MS m/z 597.3[M+H]+
实施例126：化合物126的合成
Figure BDA0003578175450001402
化合物126的合成参考化合物93，相应中间体93-1、93-6、93-12和93-3替换为126-1、126-2、126-3和126-4。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.00(ddd,J＝20.4,8.2,1.3Hz,2H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.78(ddd,J＝6.5,4.8,0.8Hz,1H),4.53(dt,J＝9.5,7.3Hz,1H),4.47(dt,J＝5.8,1.1Hz,2H),4.15–4.09(m,1H),3.33–3.26(m,2H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,1H),2.17–1.98(m,4H),1.92–1.84(m,1H),1.84–1.73(m,4H),1.65–1.28(m,6H).ESI-MS m/z 597.3[M+H]+
实施例127：化合物127的合成
Figure BDA0003578175450001411
化合物127的合成参考化合物93，相应中间体93-1、93-6、93-12和93-3替换为127-1、127-2、127-3和127-4。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,1H),8.00(ddd,J＝20.4,8.3,1.3Hz,2H),7.88–7.81(m,2H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.78(ddd,J＝6.5,4.8,0.8Hz,1H),4.43(dt,J＝9.3,7.3Hz,1H),4.15–4.09(m,1H),3.29–3.21(m,2H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.60(tt,J＝6.9,4.9Hz,1H),2.17–1.98(m,4H),1.92–1.73(m,5H),1.65–1.28(m,6H),0.73–0.60(m,4H).ESI-MS m/z547.3[M+H]+
实施例128：化合物128的合成
Figure BDA0003578175450001412
化合物128的合成参考化合物93，相应中间体93-6和93-3替换为128-1和128-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.00(ddd,J＝20.4,8.2,1.3Hz,2H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.74(ddt,J＝6.7,4.8,0.9Hz,1H),4.52(dt,J＝9.3,7.3Hz,1H),4.47(dt,J＝5.7,1.0Hz,2H),4.15(dddd,J＝5.8,4.0,3.1,0.8Hz,1H),3.29–3.16(m,2H),2.67(tt,J＝7.7,5.9Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),2.14–2.08(m,1H),2.07–2.00(m,2H),2.00–1.88(m,2H),1.88–1.82(m,1H),1.82–1.52(m,7H),1.52–1.28(m,4H).ESI-MS m/z 611.3[M+H]+
实施例129：化合物129的合成
Figure BDA0003578175450001421
化合物129的合成参考化合物93，相应中间体93-6、93-12和93-3替换为129-1、129-2和129-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,1H),8.00(ddd,J＝20.2,8.3,1.3Hz,2H),7.88–7.81(m,2H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.74(ddt,J＝6.6,4.8,0.8Hz,1H),4.42(dt,J＝9.5,7.3Hz,1H),4.15(dddd,J＝5.9,4.0,3.1,0.8Hz,1H),3.29–3.16(m,2H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.67(tt,J＝7.7,5.9Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),2.11(t,J＝7.5Hz,1H),2.07–1.95(m,2H),1.95–1.89(m,1H),1.86(ddd,J＝12.3,6.8,4.0Hz,1H),1.83–1.52(m,7H),1.52–1.28(m,4H),0.73–0.60(m,4H).ESI-MS m/z 561.3[M+H]+
实施例130：化合物130的合成
Figure BDA0003578175450001422
化合物130的合成参考化合物93，相应中间体93-6和93-3替换为130-1和130-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.00(ddd,J＝20.4,8.2,1.3Hz,2H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.78(ddd,J＝6.5,4.8,0.8Hz,1H),4.52(dt,J＝9.3,7.3Hz,1H),4.47(dt,J＝5.7,1.0Hz,2H),4.15–4.09(m,1H),3.29–3.16(m,2H),2.67(tt,J＝7.7,5.9Hz,1H),2.18–2.08(m,2H),2.06(ddd,J＝12.5,4.9,4.0Hz,1H),1.99(dt,J＝15.1,7.5Hz,1H),1.86–1.28(m,13H).ESI-MS m/z 611.3[M+H]+
实施例131：化合物131的合成
Figure BDA0003578175450001431
化合物131的合成参考化合物93，相应中间体93-6、93-12和93-3替换为131-1、131-2和131-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,2H),8.00(ddd,J＝20.4,8.2,1.3Hz,4H),7.88–7.81(m,4H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,2H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,2H),6.26(t,J＝4.0Hz,2H),4.78(ddd,J＝6.5,4.8,0.8Hz,2H),4.42(dt,J＝9.5,7.3Hz,2H),4.15–4.09(m,2H),3.29–3.16(m,4H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,2H),2.67(tt,J＝7.7,5.9Hz,2H),2.18–2.11(m,3H),2.11–2.08(m,1H),2.06(ddd,J＝12.5,4.9,4.0Hz,2H),1.99(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.86–1.79(m,3H),1.79–1.72(m,6H),1.72–1.36(m,16H),1.36–1.28(m,2H),0.73–0.60(m,8H).ESI-MS m/z 561.3[M+H]+
实施例132：化合物132的合成
Figure BDA0003578175450001432
化合物132的合成参考化合物93，相应中间体93-6和93-3替换为132-1和132-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.00(ddd,J＝20.4,8.2,1.3Hz,2H),7.84(d,J＝9.9Hz,1H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.65(d,J＝4.6Hz,1H),4.56(dq,J＝4.4,2.9Hz,1H),4.47(dt,J＝5.7,1.0Hz,2H),4.42(dt,J＝9.7,7.4Hz,1H),3.29–3.16(m,2H),2.67(tt,J＝7.7,5.9Hz,1H),2.45(dtt,J＝4.7,3.6,2.4Hz,1H),2.13(dt,J＝15.1,7.5Hz,1H),2.04–1.91(m,2H),1.90(dd,J＝3.1,2.3Hz,1H),1.86–1.60(m,8H).ESI-MS m/z 583.3[M+H]+
实施例133：化合物133的合成
Figure BDA0003578175450001441
化合物133的合成参考化合物93，相应中间体93-6和93-3替换为133-1和133-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.18(s,2H),8.11(t,J＝5.8Hz,2H),8.00(ddd,J＝20.4,8.2,1.3Hz,4H),7.84(d,J＝9.9Hz,2H),7.75(td,J＝8.4,1.3Hz,2H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.35–7.22(m,10H),6.26(t,J＝4.0Hz,2H),4.74(d,J＝4.6Hz,2H),4.53(dq,J＝4.2,2.9Hz,2H),4.47(dt,J＝5.7,1.0Hz,4H),4.42(dt,J＝9.7,7.4Hz,2H),3.29–3.16(m,4H),2.67(tt,J＝7.7,5.9Hz,2H),2.42(tq,J＝4.8,2.4Hz,2H),2.13(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),2.04–1.97(m,3H),1.96(t,J＝1.4Hz,1H),1.94–1.87(m,2H),1.86–1.60(m,16H).ESI-MS m/z 561.3[M+H]+
实施例134：化合物134的合成
Figure BDA0003578175450001442
化合物134的合成参考化合物93，相应中间体93-6和93-3替换为134-1和134-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.57–4.50(m,2H),4.47(dt,J＝5.7,1.0Hz,2H),3.77–3.71(m,1H),3.27–3.14(m,2H),2.63(tdd,J＝8.8,7.0,4.2Hz,1H),2.21–2.13(m,1H),2.13–2.08(m,1H),2.07–2.00(m,2H),2.00–1.88(m,2H),1.85(ddd,J＝12.3,6.8,4.0Hz,1H),1.81–1.52(m,7H),1.52–1.28(m,4H).ESI-MS m/z617.3[M+H]+
实施例135：化合物135的合成
Figure BDA0003578175450001443
化合物135的合成参考化合物93，相应中间体93-6和93-3替换为135-1和135-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.71(d,J＝9.7Hz,1H),7.35–7.22(m,6H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.63(ddt,J＝6.6,5.0,0.9Hz,1H),4.52(dt,J＝9.3,7.3Hz,1H),4.47(dt,J＝5.7,1.0Hz,2H),3.78–3.72(m,1H),3.27–3.14(m,2H),2.63(tdd,J＝8.8,7.0,4.2Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),2.14–2.08(m,1H),2.07–1.82(m,4H),1.81–1.52(m,7H),1.52–1.41(m,2H),1.41–1.29(m,2H).ESI-MS m/z 632.3[M+H]+
实施例136：化合物136的合成
Figure BDA0003578175450001451
化合物136的合成参考化合物93，相应中间体93-6和93-3替换为136-1和136-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.48(s,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.50(d,J＝9.9Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),7.17(d,J＝9.9Hz,1H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.78(ddt,J＝6.6,5.0,0.9Hz,1H),4.57–4.45(m,3H),4.17(dddd,J＝5.7,3.9,3.0,0.8Hz,1H),3.27–3.14(m,2H),2.63(tdd,J＝8.8,7.0,4.2Hz,1H),2.21–2.14(m,1H),2.14–2.08(m,1H),2.07–1.82(m,4H),1.81–1.52(m,7H),1.52–1.41(m,2H),1.41–1.36(m,1H),1.36–1.28(m,1H).ESI-MS m/z 616.3[M+H]+
实施例137：化合物137的合成
Figure BDA0003578175450001452
化合物137的合成参考化合物93，相应中间体93-6和93-3替换为137-1和137-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.37–7.22(m,6H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.68(ddt,J＝6.6,5.0,0.7Hz,1H),4.57–4.45(m,3H),4.32–4.24(m,4H),3.74(dtd,J＝4.8,4.0,0.7Hz,1H),3.27–3.14(m,2H),2.63(tdd,J＝8.8,7.0,4.2Hz,1H),2.18–2.08(m,2H),2.08–2.02(m,1H),2.02–1.94(m,1H),1.86–1.61(m,7H),1.61–1.55(m,1H),1.55–1.48(m,2H),1.48–1.43(m,2H),1.43–1.36(m,1H),1.36–1.28(m,1H).ESI-MS m/z 617.3[M+H]+
实施例138：化合物138的合成
Figure BDA0003578175450001461
化合物138的合成参考化合物93，相应中间体93-6、93-3和93-12替换为138-1、138-2和138-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝9.9Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝7.7Hz,2H),6.71(t,J＝7.9Hz,4H),6.26(t,J＝4.0Hz,2H),4.55–4.49(m,3H),4.49–4.45(m,1H),3.77–3.71(m,2H),3.27–3.14(m,4H),2.61(tdd,J＝8.9,6.9,4.3Hz,2H),2.21–2.14(m,2H),2.14–2.07(m,2H),2.03(ddd,J＝12.5,5.9,4.9Hz,2H),1.98–1.86(m,5H),1.86–1.81(m,1H),1.81–1.53(m,14H),1.53–1.28(m,8H).ESI-MS m/z 527.2[M+H]+
实施例139：化合物139的合成
Figure BDA0003578175450001462
化合物139的合成参考化合物93，相应中间体93-6、93-3和93-12替换为139-1、139-2和139-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝9.9Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),6.71(t,J＝7.9Hz,2H),6.26(t,J＝4.0Hz,1H),4.56(ddd,J＝6.7,4.9,0.8Hz,1H),4.49(dt,J＝9.7,7.7Hz,1H),3.75–3.69(m,1H),3.27–3.14(m,2H),2.61(tdd,J＝8.9,6.9,4.3Hz,1H),2.17–2.11(m,2H),2.11–2.07(m,1H),2.07–2.02(m,1H),1.91(ddd,J＝15.0,8.8,7.7Hz,1H),1.86–1.37(m,13H),1.37–1.28(m,1H).ESI-MS m/z527.2[M+H]+
实施例140：化合物140的合成
Figure BDA0003578175450001471
化合物140的合成参考化合物93，相应中间体93-1、93-6和93-12替换为140-1、140-2和140-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.34(d,J＝8.4Hz,2H),8.06–7.98(m,4H),7.97–7.91(m,2H),7.79–7.70(m,4H),7.53(td,J＝7.8,1.1Hz,2H),6.96(d,J＝7.7Hz,2H),6.71(d,J＝7.7Hz,2H),6.13(t,J＝3.1Hz,2H),4.54(dd,J＝7.7,1.0Hz,2H),4.47(dt,J＝10.1,7.7Hz,2H),3.78(dd,J＝12.4,3.1Hz,2H),3.72(dd,J＝12.5,1.3Hz,2H),3.33–3.26(m,4H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.8Hz,2H),2.50–2.46(m,1H),2.46–2.41(m,3H),2.13(dt,J＝15.6,7.9Hz,2H),1.98(dt,J＝15.2,7.7Hz,2H),1.93–1.85(m,2H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,2H),1.77–1.42(m,12H).ESI-MS m/z 492.2[M+H]+
实施例141：化合物141的合成
Figure BDA0003578175450001472
化合物141的合成参考化合物93，相应中间体93-1、93-6和93-12替换为141-1、141-2和141-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.17(s,3H),8.00(ddd,J＝20.3,8.3,1.3Hz,6H),7.79–7.71(m,6H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,3H),6.96(d,J＝7.7Hz,3H),6.71(d,J＝7.7Hz,3H),6.13(t,J＝3.1Hz,3H),4.54(dd,J＝7.6,1.0Hz,3H),4.47(dt,J＝10.1,7.7Hz,3H),3.78(dd,J＝12.4,3.0Hz,3H),3.72(dd,J＝12.5,1.4Hz,3H),3.33–3.26(m,5H),3.26–3.22(m,1H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.8Hz,3H),2.50–2.41(m,6H),2.13(dt,J＝15.6,7.9Hz,3H),1.98(dt,J＝15.2,7.7Hz,3H),1.93–1.85(m,3H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,3H),1.77–1.66(m,4H),1.66–1.54(m,6H),1.54–1.48(m,6H),1.48–1.42(m,2H).ESI-MS m/z 493.2[M+H]+
实施例142：化合物142的合成
Figure BDA0003578175450001481
化合物142的合成参考化合物93，相应中间体93-1、93-6和93-12替换为142-1、142-2和142-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝10.2Hz,1H),7.22–7.15(m,2H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.7Hz,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.52–4.42(m,2H),4.33–4.24(m,4H),3.73–3.64(m,2H),3.33–3.26(m,2H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.8Hz,1H),2.46(dtdd,J＝6.1,3.6,3.0,2.5,1.7Hz,2H),2.13(dt,J＝15.4,7.8Hz,1H),1.98(dt,J＝15.2,7.7Hz,1H),1.93–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.77–1.66(m,1H),1.66–1.60(m,1H),1.60–1.54(m,1H),1.54–1.48(m,2H),1.48–1.42(m,1H).ESI-MS m/z 499.2[M+H]+
实施例143：化合物143的合成
Figure BDA0003578175450001491
化合物143的合成参考化合物93的合成。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.96(d,J＝11.2Hz,1H),7.87(d,J＝9.7Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.36–7.22(m,5H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.51–4.37(m,5H),3.64(dd,J＝12.4,1.5Hz,1H),3.51(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.45(dddd,J＝7.3,4.4,3.3,2.2Hz,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.6Hz,1H),1.94–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.75–1.64(m,1H),1.64–1.40(m,5H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z 684.3[M+H]+
实施例144：化合物144的合成
Figure BDA0003578175450001501
化合物144的合成参考化合物143，相应中间体143-9替换为144-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.91(s,1H),8.14–8.06(m,2H),7.87(d,J＝9.7Hz,1H),7.73–7.66(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.35–7.22(m,5H),7.21–7.12(m,2H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.65(d,J＝9.5Hz,1H),4.49–4.36(m,4H),3.64(dd,J＝12.4,1.5Hz,1H),3.51(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),3.33–3.22(m,2H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.45(dddd,J＝7.3,4.4,3.3,2.2Hz,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.6Hz,1H),1.94–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.55(m,2H),1.55–1.48(m,2H),1.48–1.40(m,1H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z 683.3[M+H]+
实施例145：化合物145的合成
Figure BDA0003578175450001502
化合物145的合成参考化合物143，相应中间体143-9替换为145-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.24(d,J＝10.8Hz,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.87(d,J＝9.7Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.50(s,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.61(d,J＝10.6Hz,1H),4.49–4.36(m,4H),3.64(dd,J＝12.4,1.5Hz,1H),3.51(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.9Hz,1H),2.52(s,3H),2.49–2.41(m,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.6Hz,1H),1.94–1.85(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.40(m,5H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z649.3[M+H]+
实施例146：化合物146的合成
Figure BDA0003578175450001511
化合物146的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-15替换为146-1和146-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.91(s,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.83(s,1H),7.73–7.66(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.21–7.12(m,2H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.64(d,J＝9.7Hz,1H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.42–4.36(m,1H),3.64(dd,J＝12.4,1.5Hz,1H),3.55–3.47(m,1H),3.33–3.22(m,2H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.49–2.41(m,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.6Hz,1H),1.94–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.40(m,5H),1.00(s,9H),0.73–0.60(m,4H).ESI-MS m/z 633.3[M+H]+
实施例147：化合物147的合成
Figure BDA0003578175450001512
化合物147的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-15替换为147-1和147-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.24(d,J＝10.8Hz,1H),7.87(d,J＝9.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(s,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.61(d,J＝10.6Hz,1H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.42–4.36(m,1H),3.71–3.61(m,2H),3.51(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),3.33–3.22(m,2H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.9Hz,1H),2.52(s,3H),2.45(dddd,J＝7.3,4.4,3.3,2.2Hz,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.6Hz,1H),1.94–1.85(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.2Hz,1H),1.75–1.33(m,16H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z 641.3[M+H]+
实施例148：化合物148的合成
Figure BDA0003578175450001521
化合物148的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-15替换为148-1和148-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.91(s,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.87(d,J＝9.7Hz,1H),7.73–7.66(m,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.21–7.12(m,2H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.65(d,J＝9.5Hz,1H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.42–4.36(m,1H),3.71–3.61(m,2H),3.51(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.45(dddd,J＝7.3,4.4,3.3,2.2Hz,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.6Hz,1H),1.94–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.75–1.33(m,16H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z 675.3[M+H]+
实施例149：化合物149的合成
Figure BDA0003578175450001522
化合物149的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-15替换为149-1和149-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.96(d,J＝11.2Hz,1H),7.87(d,J＝9.7Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.60–7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.52–4.42(m,2H),4.42–4.36(m,1H),3.71–3.61(m,2H),3.51(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.49–2.41(m,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.02(dt,J＝15.0,7.6Hz,1H),1.94–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.75–1.33(m,16H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z676.3[M+H]+
实施例150：化合物150的合成
Figure BDA0003578175450001531
化合物150的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-6替换为150-1和150-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.16(d,J＝10.2Hz,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.87(d,J＝9.7Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.50(s,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.57(dd,J＝10.3,6.8Hz,1H),4.50–4.45(m,2H),4.45–4.39(m,1H),3.60(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),3.42(dd,J＝12.4,3.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.9Hz,1H),2.52(s,3H),2.45(dddd,J＝7.3,4.4,3.3,2.3Hz,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–2.02(m,1H),2.00(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),1.94–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.1,3.7,2.2Hz,1H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.56(m,2H),1.56–1.51(m,2H),1.48–1.40(m,1H),0.91(dd,J＝6.9,0.9Hz,6H).ESI-MS m/z 634.3[M+H]+
实施例151：化合物151的合成
Figure BDA0003578175450001532
化合物151的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-6替换为151-1和151-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(t,J＝5.8Hz,1H),7.99(d,J＝10.8Hz,1H),7.87(d,J＝9.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.36–7.22(m,5H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.52–4.45(m,3H),4.45–4.39(m,1H),3.60(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),3.42(dd,J＝12.4,3.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.45(dddd,J＝7.3,4.4,3.3,2.3Hz,2H),2.17–1.97(m,3H),1.94–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.3,3.8,2.3Hz,1H),1.75–1.64(m,1H),1.64–1.56(m,2H),1.56–1.51(m,2H),1.48–1.40(m,1H),0.91(dd,J＝7.0,0.9Hz,6H).ESI-MS m/z 670.3[M+H]+
实施例152：化合物152的合成
Figure BDA0003578175450001541
化合物152的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-6替换为152-1和152-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.91(s,1H),8.14–8.04(m,2H),7.87(d,J＝9.7Hz,1H),7.73–7.66(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.35–7.22(m,5H),7.21–7.12(m,2H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.61(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),4.50–4.45(m,2H),4.45–4.39(m,1H),3.60(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),3.42(dd,J＝12.4,3.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.45(dddd,J＝7.2,4.2,3.2,2.2Hz,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.97(m,2H),1.94–1.85(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.2Hz,1H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.40(m,5H),0.91(dd,J＝6.9,0.9Hz,6H).ESI-MSm/z 669.3[M+H]+
实施例153：化合物153的合成
Figure BDA0003578175450001542
化合物153的合成参考化合物143，相应中间体143-9、143-6和143-15替换为153-1、153-2和153-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.91(s,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.73–7.66(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.21–7.12(m,2H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.61(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.42–4.36(m,1H),3.60(dd,J＝12.4,1.7Hz,1H),3.42(dd,J＝12.4,3.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.45(dddd,J＝7.3,4.4,3.3,2.3Hz,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.97(m,2H),1.94–1.85(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.2Hz,1H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.40(m,5H),0.91(dd,J＝6.9,0.9Hz,6H),0.73–0.60(m,4H).ESI-MS m/z 619.3[M+H]+
实施例154：化合物154的合成
Figure BDA0003578175450001551
化合物154的合成参考化合物143，相应中间体143-9、143-6和143-15替换为154-1、154-2和154-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.16(d,J＝10.2Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),6.50(s,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.57(dd,J＝10.3,6.8Hz,1H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),4.42–4.36(m,1H),3.60(dd,J＝12.4,1.6Hz,1H),3.42(dd,J＝12.4,3.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.52(s,3H),2.45(dddd,J＝7.3,4.3,3.3,2.2Hz,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–2.02(m,1H),2.00(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),1.94–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.75–1.65(m,1H),1.65–1.40(m,5H),0.91(dd,J＝6.9,0.9Hz,6H),0.73–0.60(m,4H).ESI-MS m/z 585.3[M+H]+
实施例155：化合物155的合成
Figure BDA0003578175450001552
化合物155的合成参考化合物143，相应中间体143-3和143-9替换为155-1和155-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.24(d,J＝10.8Hz,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.04(d,J＝9.7Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.50(s,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.65–4.58(m,2H),4.50–4.45(m,2H),4.45–4.39(m,1H),3.70(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.52(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.52(s,3H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.43(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),1.06(d,J＝21.2Hz,7H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z649.3[M+H]+
实施例156：化合物156的合成
Figure BDA0003578175450001561
化合物156的合成参考化合物143，相应中间体143-3替换为156-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.04(d,J＝9.7Hz,1H),7.96(d,J＝11.2Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.36–7.22(m,5H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.63(d,J＝7.7Hz,1H),4.52–4.45(m,3H),4.45–4.39(m,1H),3.70(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.52(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.9Hz,1H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.43(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),1.06(d,J＝21.2Hz,7H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z 684.3[M+H]+
实施例157：化合物157的合成
Figure BDA0003578175450001562
化合物157的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-3替换为157-1和157-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.91(s,1H),8.14–8.06(m,2H),8.04(d,J＝9.7Hz,1H),7.73–7.66(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.35–7.22(m,5H),7.21–7.12(m,2H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.68–4.60(m,2H),4.50–4.45(m,2H),4.45–4.39(m,1H),3.70(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.52(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.9Hz,1H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.43(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),1.06(d,J＝21.2Hz,7H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z 683.3[M+H]+
实施例158：化合物158的合成
Figure BDA0003578175450001571
化合物158的合成参考化合物143，相应中间体143-9、143-3和143-15替换为158-1、158-2和158-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.24(d,J＝10.8Hz,1H),8.04(d,J＝9.7Hz,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.50(s,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.65–4.58(m,2H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),3.70(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.52(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.33–3.22(m,2H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.9Hz,1H),2.52(s,3H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.43(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),1.06(d,J＝21.2Hz,7H),1.00(s,9H),0.67(dq,J＝4.7,1.4Hz,4H).ESI-MS m/z 599.3[M+H]+
实施例159：化合物159的合成
Figure BDA0003578175450001572
化合物159的合成参考化合物143，相应中间体143-3和143-15替换为159-1和159-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J＝9.7Hz,1H),7.96(d,J＝11.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.60–7.52(m,1H),7.43–7.34(m,2H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.63(d,J＝7.7Hz,1H),4.51–4.42(m,2H),3.70(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.52(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.9Hz,1H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.43(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),1.06(d,J＝21.2Hz,7H),1.00(s,9H),0.72–0.60(m,4H).ESI-MS m/z 634.3[M+H]+
实施例160：化合物160的合成
Figure BDA0003578175450001581
化合物160的合成参考化合物143，相应中间体143-9、143-3和143-15替换为160-1、160-2和160-3。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.91(s,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(d,J＝9.7Hz,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.73–7.66(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.21–7.12(m,2H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.67–4.60(m,2H),4.47(dt,J＝9.7,7.3Hz,1H),3.70(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.52(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.78(dp,J＝7.7,4.8Hz,1H),2.68(tdd,J＝7.7,5.7,3.9Hz,1H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.43(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),1.06(d,J＝21.2Hz,7H),1.00(s,9H),0.72–0.61(m,4H).ESI-MSm/z 633.3[M+H]+
实施例161：化合物161的合成
Figure BDA0003578175450001582
化合物161的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-3替换为161-1和161-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.16(d,J＝1.5Hz,1H),8.85–8.79(m,2H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.04(dd,J＝10.2,4.5Hz,2H),7.35–7.22(m,5H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.65–4.58(m,2H),4.49–4.45(m,2H),4.45–4.39(m,1H),3.70(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.52(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.94–1.85(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.43(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),1.06(d,J＝21.2Hz,7H),1.00(s,9H).ESI-MSm/z 646.3[M+H]+
实施例162：化合物162的合成
Figure BDA0003578175450001591
化合物162的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-3替换为162-1和162-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.25(s,1H),8.20(d,J＝10.6Hz,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.07–7.98(m,3H),7.76(td,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.60(td,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.62(s,2H),4.49–4.45(m,2H),4.45–4.39(m,1H),3.70(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.52(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.43(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),1.06(d,J＝21.2Hz,7H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z 696.2[M+H]+
实施例163：化合物163的合成
Figure BDA0003578175450001592
化合物163的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-3替换为163-1和163-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.35(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.08–8.01(m,3H),7.94(dt,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.73(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.53(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.65–4.57(m,2H),4.50–4.45(m,2H),4.45–4.39(m,1H),3.70(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.52(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.33–3.22(m,2H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.07–1.99(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.82(dtd,J＝12.2,3.7,2.3Hz,1H),1.43(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),1.06(d,J＝21.2Hz,7H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z 695.2[M+H]+
实施例164：化合物164的合成
Figure BDA0003578175450001601
化合物164的合成参考化合物143，相应中间体143-9和143-3替换为164-1和164-2。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.35(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(t,J＝5.8Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.98–7.91(m,2H),7.82(d,J＝10.4Hz,1H),7.73(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.53(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.35–7.22(m,5H),6.13(t,J＝3.1Hz,1H),4.65–4.56(m,2H),4.47(dt,J＝5.7,1.0Hz,2H),4.46–4.42(m,1H),3.52–3.45(m,1H),3.33–3.26(m,2H),2.67(tdd,J＝7.8,5.7,3.9Hz,1H),2.21–2.07(m,2H),2.02(dt,J＝15.0,7.6Hz,1H),1.94–1.28(m,12H),1.00(s,9H).ESI-MS m/z 709.2[M+H]+
实施例165：化合物165的合成
Figure BDA0003578175450001602
化合物165的合成参考化合物1和化合物5，相应中间体1-5和5-1替换为68-1和165-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.92(s,1H),8.49(d,J＝10.3Hz,1H),7.71–7.63(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.25–7.16(m,5H),4.34–4.23(m,2H),4.19(dtd,J＝10.3,6.9,6.1Hz,1H),3.72(s,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.41(p,J＝7.0Hz,1H),2.22(h,J＝7.0Hz,1H),2.05(ddt,J＝21.0,12.5,7.0Hz,2H),1.94(dt,J＝12.6,7.0Hz,1H),1.90–1.77(m,2H),1.77–1.67(m,2H),1.54–1.43(m,5H),1.46–1.39(m,1H),1.41–1.31(m,1H).ESI-MSm/z 532.2[M+H]+
实施例166：化合物166的合成
Figure BDA0003578175450001611
化合物166的合成参考化合物1和化合物5，相应中间体1-5和5-1替换为68-1和166-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.92(s,1H),8.49(d,J＝10.2Hz,1H),7.70–7.63(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.26–7.17(m,4H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),4.34–4.23(m,2H),4.19(dtd,J＝10.3,7.0,6.1Hz,1H),4.15–4.02(m,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.22(h,J＝7.0Hz,1H),2.05(ddt,J＝21.0,12.4,7.1Hz,2H),1.98–1.60(m,6H),1.60–1.39(m,7H),1.41–1.31(m,1H),0.89(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z 560.2[M+H]+
实施例167：化合物167的合成
Figure BDA0003578175450001612
化合物167的合成参考化合物1和化合物5，相应中间体1-5和5-1替换为68-1和167-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.92(s,1H),8.49(d,J＝10.3Hz,1H),7.70–7.63(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.26–7.18(m,4H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),5.10(hept,J＝6.8Hz,1H),4.31(t,J＝7.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.3,6.9,6.1Hz,1H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.22(h,J＝7.0Hz,1H),2.05(ddt,J＝21.0,12.5,7.0Hz,2H),1.98–1.87(m,1H),1.90–1.76(m,2H),1.78–1.67(m,2H),1.54–1.31(m,7H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z 560.2[M+H]+
实施例168：化合物168的合成
Figure BDA0003578175450001621
化合物168的合成参考化合物1和化合物5，相应中间体1-5和5-1替换为68-1和168-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.92(s,1H),8.49(d,J＝10.3Hz,1H),7.69–7.63(m,1H),7.46–7.39(m,1H),7.25–7.16(m,4H),7.16(t,J＝4.6Hz,1H),4.35(t,J＝7.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,1H),4.19(dtd,J＝10.3,6.9,6.1Hz,1H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.22(h,J＝7.0Hz,1H),2.05(ddt,J＝21.0,12.4,7.1Hz,2H),1.94(dt,J＝12.6,7.0Hz,1H),1.87(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),1.85–1.76(m,1H),1.78–1.67(m,2H),1.49(s,9H),1.54–1.47(m,1H),1.50–1.44(m,3H),1.47–1.40(m,1H),1.43–1.31(m,1H).ESI-MS m/z 574.2[M+H]+
实施例169：化合物169的合成
Figure BDA0003578175450001622
化合物169的合成参考化合物1和化合物5，相应中间体1-5和5-1替换为68-1和169-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.88(s,1H),8.48(d,J＝10.4Hz,1H),7.67(dt,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.46–7.39(m,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),7.25–7.16(m,4H),4.42(dtd,J＝10.2,6.9,6.1Hz,1H),4.35(t,J＝7.0Hz,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,1H),3.34(s,2H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.20(h,J＝7.0Hz,1H),2.02(dtd,J＝12.7,7.1,3.7Hz,2H),1.93(dt,J＝12.4,6.9Hz,1H),1.87(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),1.85–1.76(m,1H),1.78–1.65(m,2H),1.50(s,9H),1.54–1.32(m,6H).ESI-MS m/z 631.3[M+H]+
实施例170：化合物170的合成
Figure BDA0003578175450001631
化合物170的合成参考化合物1和化合物5，相应中间体1-5和5-1替换为68-1和170-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.88(s,1H),8.50(d,J＝10.3Hz,1H),7.67(dt,J＝7.0,1.6Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),7.25–7.15(m,4H),4.47–4.37(m,2H),4.35(t,J＝7.0Hz,1H),4.26(dq,J＝12.3,7.9Hz,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,1H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.20(h,J＝7.0Hz,1H),2.02(dtd,J＝12.7,7.1,3.7Hz,2H),1.98–1.76(m,3H),1.78–1.65(m,2H),1.50(s,9H),1.54–1.32(m,7H),1.24(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z 631.3[M+H]+
实施例171：化合物171的合成
Figure BDA0003578175450001632
化合物171的合成参考化合物1和化合物5，相应中间体1-5和5-1替换为68-1和171-1。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.88(s,1H),8.50(d,J＝10.3Hz,1H),7.67(ddd,J＝6.9,2.6,1.5Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),7.25–7.15(m,4H),4.42(dtd,J＝10.3,6.9,6.1Hz,1H),4.31(t,J＝7.0Hz,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,1H),3.79(dt,J＝12.3,7.1Hz,1H),3.70(dt,J＝12.3,7.1Hz,1H),3.21(td,J＝7.1,4.6Hz,2H),2.46(p,J＝7.0Hz,1H),2.20(h,J＝7.0Hz,1H),2.02(dtd,J＝12.7,7.1,3.7Hz,2H),1.98–1.65(m,7H),1.50(s,9H),1.54–1.32(m,7H),0.95(t,J＝8.0Hz,3H).ESI-MS m/z 659.3[M+H]+
药理活性试验
1.1 2019新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性评价
将重组SARS-CoV-2 3CL蛋白酶(最终浓度为30nM)与系列浓度化合物混合在80μL分析缓冲液(50mM Tris–HCl，pH 7.3，1mM EDTA)中，并孵育10分钟。通过添加40μL最终浓度为20μM的荧光底物来启动反应。之后，在320nm(激发)/405nm处产生荧光信号(发射)，立即用Bio-Tek Synergy4平板阅读器每隔30秒测量10分钟。与添加DMSO的空白对照相比，计算添加不同浓度化合物反应的Vmax得到IC50曲线。对于部分化合物，抗SARS-CoV-2 3CL蛋白酶IC50在9种浓度和3种独立实验下测量得到。对于部分化合物，抗SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制活性通过三个浓度梯度抑制率水平表示。所有实验数据均使用GraphPad Prism软件进行分析。实验结果如表2所示。
表2：2019新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性
Figure BDA0003578175450001641
Figure BDA0003578175450001651
Figure BDA0003578175450001661
Figure BDA0003578175450001671
Figure BDA0003578175450001681
表3：2019新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性
化合物 SARS-CoV-2 3CL IC<sub>50</sub>(μM)
5 0.514±0.193
9 0.644±0.066
19 0.372±0.036
67 0.073
69 0.088±0.001
70 0.059
74 0.095
实验结果表明：多数化合物在1μM浓度水平时仍具有较好的SARS-CoV-23CL蛋白酶抑制活性。一些化合物的IC50值小于100nM。其中化合物67和化合物70的IC50值为73nM和59nM。
2.1化合物对2019新型冠状病毒复制抑制活性评价
非洲绿猴肾Vero E6细胞从美国菌种保存中心(ATCC)获得，保存在含有10％胎牛血清(FBS)，1％抗生素/抗真菌药(Gibco Invitrogen)的DMEM培养基中，于37度条件下放置在含有5％CO2的加湿培养箱。测试用的毒株为临床分离的SARS-CoV-2(nCoV-2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019)。测试实验在P3实验室进行。
测定化合物对2019新型冠状病毒(2019-nCov)复制抑制活性：在96孔中加入100μ1/孔梯度浓度的化合物，随后加入50μ1/孔病毒缓冲液，随后立即加入50μ1/孔培养好后的Vero E6细胞(rhabdomyosarcoma cells),37℃培养3-4天，直到观察到最大细胞病变效果。吸去培养基，加入75μ1 5％MTS的酚红培养基，37℃,5％CO2培养1.5小时，测定各孔在498nM波长的荧光值，画出化合物浓度与细胞反应的曲线图，用在Accelrys公司定制的软件计算化合物抑制病毒的EC50。
表4：化合物9的抗SARS-CoV-2活性数据
Figure BDA0003578175450001691
Figure BDA0003578175450001701
化合物9的SARS-CoV-2 EC50＝1.088μM。
其他部分化合物1μM水平的抗SARS-CoV-2(Vero E6细胞)活性数据
表5：部分化合物在Vero E6细胞中抗SARS-CoV-2活性数据
化合物 抑制率％(10μM浓度)
5 98.53
19 99.24
35 39.42
93 93.58
101 92.38
109 49.62
115 97.28
116 98.50
119 50.07
试验结果表明：部分化合物具有抑制SARS-CoV-2活性能力。化合物9的SARS-CoV-2EC50＝1.088μM，化合物5、化合物19和化合物116在浓度为10μM水平时，对SARS-CoV-2抑制率大于98％。
3.1化合物72对EV71 3C蛋白酶活性测试
在RD细胞株测试了化合物72抑制EV71 3C蛋白酶的活性；化合物72具有EV71抑制活性；IC50＝1.97μM(图1所示)；CC50>100μM(图2所示)
4.1化合物68、69的药代动力学评价
我们进一步评估了化合物68在小鼠体内的药代情况。
给药方案：
雄性ICR(SD-1)小鼠6只，体重22-25 g。随机分成2组，每组3只。按照灌胃和静脉方案分别给药。
实验前禁食12 h，自由饮水。给药后2 h统一进食。
实验分组、采血时间点及样片处理如表6所示：
表6化合物68给药方案
Figure BDA0003578175450001711
灌胃给药溶媒方案选择DMSO/0.5％HPMC(5/95,v/v)配制到最终浓度。静脉给药溶媒方案选择DMSO/EtOH/PEG300/0.9％NaCl(5/5/40/50,v/v/v/v)配制到最终浓度。
化合物69的评价方案与化合物68一致，实验结果如表7、表8所示。其中，化合物68口服暴露量为1288h*ng/mL，注射给药暴露量为6178h*ng/mL，口服生物利用度为10.4％。化合物69口服暴露量为615h*ng/mL，注射给药暴露量为3484h*ng/mL，口服生物利用度为8.83％。
表7化合物68小鼠药代动力学参数
Figure BDA0003578175450001712
Figure BDA0003578175450001721
表8化合物69小鼠药代动力学参数
Figure BDA0003578175450001722
化合物68在比格犬体内的药代情况如下所示：
Figure BDA0003578175450001723
Figure BDA0003578175450001731
试验前禁食12h，自由饮水。给药后4h统一进食。清洗期一周。
Figure BDA0003578175450001732
表9化合物68比格犬药代动力学参数
Figure BDA0003578175450001733
Figure BDA0003578175450001741
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

1.一种通式I所示拟肽类化合物、或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或其组合的用途，其特征在于，用于制备(a)SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV和/或诺如病毒的3CL蛋白酶抑制剂；(b)RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶抑制剂；和(c)治疗和/或预防、缓解由SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV，和/或RNA病毒EV71和/或EV68，和/或诺如病毒感染引起的疾病的药物：
Figure FDA0003578175440000011
其中，
*表示碳原子的立体化学异构分别独立地为S和/或R；
n为0或1；m为1、2、3；
R1选自下组：
Figure FDA0003578175440000012
其中，R5选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-10芳基；
X为O或S；
Y选自O、NH、N-Boc、N、或N-R5a；其中，当Y为N-R5a时，N-R5a和R5一起构成5-7元的含氮杂环；
R6选自下组：H、卤素或氰基；
R7选自下组：取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R8选自下组：氢、C1～C6烷基或-CO-C1～C6烷基；
R9为H、NH4+、或选自下组的金属离子：Na+、K+、Li+；
R10选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基，或取代或未取代的C3～C10环氧基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R11与R12各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯烃、取代或未取代的C2～C10炔烃；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
其中，R11和R12与相连的氧原子连接成环，形成含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-8元杂环；
R13与R14各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C3-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C1-C10亚烷基、取代或未取代的C6-C20芳基C2-C10亚烯基、取代或未取代的C3-C20杂芳基C2-C10亚烯基、酰基、磺酰基；所述的取代各自独立地指被选自下组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、胺基、亚胺基、叔胺基、叠氮基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、三氟甲基；
R2’选自下组：氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C3～C10环烷基；所述的取代是指被1～2个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代是指被选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C6～C10芳基；
或当R2与R2’连接成环时，与R2相连的α碳原子，β碳原子，以及与R2’相连的α氮原子形成取代或未取代的5-10元杂环、5-12元杂芳环；所述的取代是指被1-3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C4环烷基；
R4选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基；所述的取代是指被1-3个各自独立地选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基酮羰基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1～C4酰基、酰胺基、磺酰基、氨基磺酰基、C1～C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
R4’选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基，所述的取代是指被1-3个卤素取代；
或当R4与R4’连接成环时，与R4相连的α碳原子，β碳原子，以及与R4’相连的α氮原子形成取代或未取代的5-10元杂环、5-12元杂芳环；所述的取代是指被1-3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C4环烷基；
R3选自下组：取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C2～C10烯基、取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代C3～C10环烷基、取代或未取代3～10元杂环基、取代或未取代C6～C14芳基、取代或未取代5～12元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基、卤代C6～C10芳基、C1～C6烷基羰氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1～C4酰基、酰胺基、磺酰基、氨基磺酰基、C1～C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
其中，所述的杂环基和所述的杂芳基各自独立地包含1、2或3个选自N、O、S的杂原子。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，
当R2与R2’连接成环时，R1选自下组：
Figure FDA0003578175440000041
当R2与R2’未连接成环时，且R2’为氢时，R1选自下组：
Figure FDA0003578175440000042
当R2与R2’未连接成环，且R2’不为氢时，R1选自下组：
Figure FDA0003578175440000043
其中，R5选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的3～7杂环基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-10芳基；
X为O或S；
Y选自O、NH、N-Boc、N、或N-R5a；其中，当Y为N-R5a时，N-R5a和R5一起构成5-7元的含氮杂环；
R6选自下组：H、F、Cl或氰基；
R7选自下组：取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R8选自下组：氢或-CO-C1～C4烷基；
R9为Na+；
R10选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基，或取代或未取代的C3～C6环氧基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R11与R12各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯烃、取代或未取代的C2～C6炔烃；或R11和R12与其相连的氧原子构成5-6元杂环基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R13与R14各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的C3-C10杂芳基、取代或未取代的C6-C14芳基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C3-C10杂芳基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C6-C10芳基C2-C5亚烯基、取代或未取代的C3-C10杂芳基C2-C5亚烯基、酰基、磺酰基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、三氟甲基；
R2’选自下组：氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代的C3～C6环烷基；所述的取代是指被1～2个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的3～7元杂环基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代是指被选自下组的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C6～C10芳基；
或当R2与R2’连接成环时，与R2相连的α碳原子，β碳原子，以及与R2’相连的α氮原子形成取代或未取代的5～10元杂环、5-10元杂芳环；所述的取代是指被1-3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C4环烷基；
R4选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C7环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代是指被1-3个各自独立地选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
R4’选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基，所述的取代是指被1-3个卤素取代；
或当R4与R4’连接成环时，与R4相连的α碳原子，β碳原子，以及与R4’相连的α氮原子形成取代或未取代的5～10元杂环、5-10元杂芳环；所述的取代是指被1-3个卤素取代；
R3选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、取代或未取代C3～C10环烷基、取代或未取代3～7元杂环基、取代或未取代C6～C10芳基、取代或未取代5～10元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C6～C8芳基、卤代C6～C8芳基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
其中，所述的杂环基和所述的杂芳基各自独立地包含1、2或3个选自N、O、S的杂原子。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，
当R2与R2’连接成环时，R1选自下组：
Figure FDA0003578175440000061
当R2与R2’未连接成环时，且R2’为氢时，R1选自下组：
Figure FDA0003578175440000062
当R2与R2’未连接成环，且R2’不为氢时，R1为
Figure FDA0003578175440000063
其中，R5选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；所述的取代是指被1～3个选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C6-10芳基；
R10选自下组：取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代的C2～C6炔基，或取代或未取代的C3～C6环氧基；所述的取代指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基；
R11与R12各自独立地选自下组：氢、C1～C6烷基，或R11和R12与其相连的氧原子构成5-6元杂环基；
R13与R14各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的C6-C14芳基C1-C5亚烷基、取代或未取代的C6-C10芳基C2-C5亚烯基；所述取代各自独立地指被选自下组的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、三氟甲基；
R2’选自氢和C1～C6烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C6环烷基，或取代或未取代的C6～C8芳基；所述的取代是指被选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C6～C8芳基；
或当R2与R2’连接成环时，与R2相连的α碳原子，β碳原子，以及与R2’相连的α氮原子形成取代或未取代的5～10元杂环、5-10元杂芳环；所述的取代是指被1-3个卤素取代；
R4选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C7环烷基；所述的取代是指被1-3个各自独立地选自下组的基团取代：卤素、C1～C6烷基；
R4’为氢；
R3选自下组：取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代5～10元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1～C4烷基、C1～C6烷氧基、卤代C6～C8芳基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
其中，所述的杂环基和所述的杂芳基各自独立地包含1、2或3个选自N、O、S的杂原子。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，
R5选自下组：取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基；所述的取代是指被1～3个选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C6-10芳基；
R3选自下组：取代或未取代的C2～C6烯基、取代或未取代5～10元杂芳基；所述的取代是指被1～3个选自下组的基团取代：卤素、C1～C4烷基、C1～C6烷氧基、卤代C6～C8芳基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5～7元环；
其中，所述的杂环基和所述的杂芳基各自独立地包含1、2或3个选自N、O、S的杂原子。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，
当R2’为H时，R1选自下组：
Figure FDA0003578175440000071
Figure FDA0003578175440000081
当R2与R2’不成环，且R2’不为H时，R1选自下组：
Figure FDA0003578175440000082
当R2与R2’成环时，R1选自下组：
Figure FDA0003578175440000083
Figure FDA0003578175440000084
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R2与R2’与相连和相邻的原子形成的环具有选自下组的结构：
Figure FDA0003578175440000085
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物选自下组：
表1
Figure FDA0003578175440000086
Figure FDA0003578175440000091
Figure FDA0003578175440000101
Figure FDA0003578175440000111
Figure FDA0003578175440000121
Figure FDA0003578175440000131
Figure FDA0003578175440000141
Figure FDA0003578175440000151
Figure FDA0003578175440000161
Figure FDA0003578175440000171
Figure FDA0003578175440000181
Figure FDA0003578175440000191
Figure FDA0003578175440000201
Figure FDA0003578175440000211
Figure FDA0003578175440000221
Figure FDA0003578175440000231
Figure FDA0003578175440000241
Figure FDA0003578175440000251
Figure FDA0003578175440000261
Figure FDA0003578175440000271
Figure FDA0003578175440000281
Figure FDA0003578175440000291
Figure FDA0003578175440000301
Figure FDA0003578175440000311
Figure FDA0003578175440000321
Figure FDA0003578175440000331
Figure FDA0003578175440000341
Figure FDA0003578175440000351
Figure FDA0003578175440000361
Figure FDA0003578175440000371
Figure FDA0003578175440000381
Figure FDA0003578175440000391
Figure FDA0003578175440000401
Figure FDA0003578175440000411
Figure FDA0003578175440000421
Figure FDA0003578175440000431
Figure FDA0003578175440000441
Figure FDA0003578175440000451
Figure FDA0003578175440000461
Figure FDA0003578175440000471
Figure FDA0003578175440000481
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物为表1中化合物5-11，15-16，56-62，65，67-171。
9.一种权利要求1所述的拟肽类化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
Figure FDA0003578175440000482
步骤(1)：在惰性溶剂中，将化合物Ia与化合物Ib在缩合剂存在的条件下反应，得到化合物Ic；
Figure FDA0003578175440000483
步骤(2)：在化合物Ic在惰性溶液与酸性溶液的混合溶液中反应得到化合物Id；
Figure FDA0003578175440000491
步骤(3)：在惰性溶剂中，将化合物Ie与化合物Id在缩合剂存在的条件下反应，得到化合物If；
Figure FDA0003578175440000492
步骤(4)：在化合物If在惰性溶液与酸性溶液的混合溶液中反应得到化合物Ig；
Figure FDA0003578175440000493
步骤(5)：在惰性溶剂中，将化合物Ih与化合物Ig在缩合剂存在的条件下反应，得到化合物Ii；
Figure FDA0003578175440000494
步骤(6):在惰性溶剂中，化合物Ii与还原剂发生还原反应，得到化合物Ij；
Figure FDA0003578175440000495
步骤(7):在惰性溶剂中，化合物Ij与氧化剂发生氧化反应，得到化合物Ik；
Figure FDA0003578175440000501
步骤(8):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物IL在三苯基膦存在下进行反应，得到化合物Im；
Figure FDA0003578175440000502
步骤(9):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物In在碱的存在下进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物Io；
Figure FDA0003578175440000503
步骤(10):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物Ip在碱的存在下进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物Iq；
Figure FDA0003578175440000504
步骤(11):在惰性溶剂中，化合物Ik与化合物Ir在碱的存在下反应，得到化合物Is；
Figure FDA0003578175440000505
步骤(12):在极性溶剂中，化合物Ik与亚硫酸盐反应，得到化合物It；在惰性溶剂中，化合物It与酸酐反应，得到化合物Iu；
Figure FDA0003578175440000506
步骤(13):在极性溶剂中，化合物Ii与氨水反应，得到化合物Iv；在无水惰性溶剂中，化合物Iv与酸酐反应，得到化合物Iw；
Figure FDA0003578175440000511
步骤(14):在极性溶剂中，化合物Ii在碱性条件下进行水解反应，得到化合物Ix；在惰性溶剂中，化合物Ix与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐进行缩合反应，得到化合物Iy；在惰性溶剂中，化合物物Iy与格式试剂反应，得到化合物Iz；
Figure FDA0003578175440000512
步骤(15)：在惰性溶剂中，化合物Ix与化合物Iα在碱的存在下反应，得到化合物Iβ；在惰性溶剂中，化合物Iβ在氧化剂存在下反应，得到化合物Iγ；在惰性溶剂中，化合物Iγ与化合物Iδ在碱存在下反应，得到化合物Iε；
Figure FDA0003578175440000513
步骤(16)：在惰性溶剂中，在催化量的酸的存在下，化合物Ik与醇类溶剂反应得到化合物Iζ；化合物Ik在相对应的醇类溶剂中搅拌，得到化合物Iη；
其中，R1、R2、R2’、R3、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、X、Y定义与权利要求1中的定义相同。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括(a)治疗有效量的通式(I)所示的拟肽类化合物，或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或其组合，和(b)药学上可接受的载体或赋形剂，其中，通式(I)所示的拟肽类化合物如权利要求1中所述。
11.一种如权利要求10所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备(a)SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV和/或诺如病毒的3CL蛋白酶抑制剂；(b)RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶抑制剂；和(c)治疗和/或预防、缓解由SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV，和/或RNA病毒EV71和/或EV68，和/或诺如病毒感染引起的疾病的药物。
12.一种治疗和/或预防、缓解SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV，和/或RNA病毒EV71和/或EV68和/或诺如病毒感染引起的相关疾病的方法，其特征在于，包括步骤：给有需要的对象施用安全有效量的通式I所示的拟肽类化合物，或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，或其组合，其中，所述的通式I所示的拟肽类化合物如权利要求1中所述。
13.一种抑制SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV和/或诺如病毒的3CL蛋白酶的活性的方法，其特征在于，包括步骤：将通式I拟肽类化合物，或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，或其组合与SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV，和/或诺如病毒的3CL蛋白酶接触，从而抑制SARS-CoV-2和/或SARS-CoV和/或MERS-CoV和/或诺如病毒的3CL蛋白酶的活性，其中，所述的通式I拟肽类化合物如权利要求1所述。
14.一种抑制RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶的活性的方法，其特征在于，包括步骤：将通式I所示的拟肽类化合物，或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，或其组合与RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶接触，从而抑制RNA病毒EV71和/或EV68的3C蛋白酶的活性，其中，所述的通式I拟肽类化合物如权利要求1所述。
15.一种权利要求1所述的拟肽类化合物，或其外消旋体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、药物活性的代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，或其组合，
Figure FDA0003578175440000531
其中，
R1、R2、R2’、R3、R4、R4’、m、n如权利要求1所定义。
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