CN116120282B - 具有ev71和/或cva16病毒抑制活性的化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗病毒药物领域，涉及一种具有EV71和/或CVA16病毒抑制活性的化合物及其应用。本发明的化合物具有式(I)结构，具有良好的EV71和/或CVA16病毒复制抑制活性，可以有效抑制EV71和/或CVA16病毒在宿主细胞内的复制及蛋白表达，有潜力作为抗EV71和/或CVA16病毒药物，用于预防和/或治疗由EV71和/或CVA16病毒引起的疾病和/或病症。
Description
技术领域
本发明属于抗病毒药物领域，涉及一种具有EV71和/或CVA16病毒抑制活性的化合物及其在制备抗EV71和/或CVA16病毒药物中的应用及其在医学中的用途，特别是用于预防和/或治疗与EV71和/或CVA16病毒相关的病症(包括手足口病)的用途。
背景技术
人肠道病毒71型(EV71)和柯萨奇病毒A组16型(CVA16)是人类手足口病的主要病原体。其中，EV71可以引起严重的中枢神经系统的感染，严重者可引起个体死亡。与EV71相比，CVA16引起的临床症状较轻，但也可引起严重的并发症，如肺炎、脑炎和心肌炎等(Pediatr Infect Dis J.2004Mar；23(3):276-8.)。EV71为单股正链RNA病毒，属于小核糖核酸病毒科，从属于肠道病毒A类(Nat Struct Mol Biol.19(2012)424-429)。
EV71和CVA16均是无核膜包被的单股正链RNA病毒，为一个二十面体，直径大小为20-30nm，属于小核糖核酸病毒科，从属于肠道病毒。其全基因组大小约为7400bp，由5’非翻译区(UTR)和3’非翻译区(UTR)，以及一个开放阅读框(ORF)组成，编码一个多聚蛋白。开放阅读框可以分为三个亚级结构，称为P1、P2和P3区域。P1区域主要编码四个结构蛋白，分为VP1、VP2、VP3和VP4。四个结构蛋白组装形成一个原体，五个原体组成一个五聚体，12个五聚体一起形成病毒基因组的病毒体(Clinical and Experimental Vaccine Research.6(2017)4-14)。VP1、VP2和VP3在病毒衣壳的外面，可以作为病毒的抗原决定簇，VP4位于病毒衣壳的内部位置(Nature.317(1985)145-153)。P2区域编码三个非结构蛋白，分为2A、2B和2C。P3区域编码四个非结构蛋白，分为3A、3B、3C和3D。2A和3C作为EV71病毒的蛋白酶，可以切割病毒的多聚蛋白的成熟。3D蛋白是RNA聚合酶，在病毒翻译的过程中起到至关重要的作用(The Lancet Infectious Diseases.10(2010)778-790；Journal of BiomedicalScience.21(2014)1-14)。在EV51 5’UTR区域含有一个内部核糖体入核位点(IRES)，代替了真核生物的5’帽子结构，起始病毒的翻译过程。当EV71病毒颗粒进入宿主细胞后，释放病毒基因组，病毒RNA可以借助IRES-依赖的方式进行翻译(Journal of Virology.85(2011)9658-9666)。
EV71是一种高度的亲神经性的病毒，EV71感染最常见的靶点是脑干(The NewEngland Journal of Medicine.341(1999)936-942)。EV71和CVA16感染途径与脊髓灰质炎病毒十分相似，主要有以下两个途径：第一种方式是病毒从血液经过血脑屏障，进而进入中枢神经系统，第二种方式是病毒通过末梢神经介导的逆向轴突运输进入中枢神经系统(Jama.207(1969)1481-1492；The Journal of General Virology.83(2002)1707-1720；Journal of Virology.78(2004)7186-7198；American Journal of ClinicalPathology.146(2016)95-106)。EV71能够导致脊髓灰质、脑干、下丘脑以及齿状核出现感染，并且炎症是其中最明显的感染症状(Journal of Neuropathology and ExperimentalNeurology.67(2008)162-169)。
目前小分子化合物抑制EV71的方式主要有以下四种：1、抑制病毒进入宿主细胞。VP1的构象改变在病毒进入宿主的过程中至关重要，EV71的表面蛋白VP1是EV71抗原决定簇的中和性抗体主要识别位点。吡啶基咪唑烷酮化合物，Pleconari和BPR0Z-194，可以结合VP1抑制EV71病毒构象的改变，从而抑制EV71的复制(Arch Virol.157(2012)669-679；Antimicrob Agents Chemother.48(2004)3523-3529)。2、抑制EV71病毒的蛋白酶。EV71蛋白酶2A和3C可以切割EV71多聚蛋白的成熟，对于EV71的功能发挥至关重要。芦平曲韦(Rupintrivir)可以通过抑制EV71 3C蛋白酶的活性从而达到抑制EV71复制的效果(Journal of Virology.85(2011)10319-10331)。3、抑制EV71复制的关键蛋白。EV71 RNA基因组复制依赖于EV71 RNA聚合酶3D，所以靶向3D蛋白可以很好地抑制EV71复制。核苷酸类似物——病毒唑(ribavirin)和NITD008，以及非核苷酸类似物——DTriP-22，已经被证实可以抑制3D聚合酶(J Am Coll Cardiol.12(1988)1334-1341；Antimicrobial Agents andChemotherapy.53(2009)2740-2747；Journal of Virology.88(2014)11915-11923)。4、抑制病毒的翻译过程。EV71 RNA的翻译依赖于IRES，所以调节IRES的功能对于EV71的复制至关重要。山柰酚(一种黄酮类药物)已经被证实可以通过抑制EV71 IRES的功能来抑制EV71的复制(Food Chem.128(2011)312-322)。
EV71感染已经成为一个非常严重的公共安全问题，特别是在亚太地区。由于EV71引发的临床症状较CVA16严重，所以大多数科研团队更倾向于研发抗EV71的药物，而抗CVA16药物的研究较少。目前，临床上还没有治疗由EV71和/或CVA16感染引起的疾病的特效药物，因此，开发有效地抗EV71和/或CVA16病毒的药物势在必行。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种具有EV71和/或CVA16病毒抑制活性的化合物，及其在制备抗EV71和/或CVA16病毒药物中的应用。
用于解决问题的方案
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
<第一方面>
本发明提供了一种具有EV71和/或CVA16病毒抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，所述化合物具有式(I)结构：
其中，
m为1-6中的任一整数；优选为1；
n为0、1或2；优选为1；
R1各自独立地为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或
若存在，R2各自独立地为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C4-C6环烷基。
优选地，所述化合物具有式(II)结构：
其中，R1、R2、R3如式(I)中所定义。
优选地，R1为氢、氘、卤素或更优选氢、卤素或/>进一步优选氢、溴或/>
优选地，R2为C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，进一步优选甲基。
优选地，R3为C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，进一步优选异丙基。
进一步地，所述化合物为化合物1、化合物2或化合物3：
<第二方面>
本发明提供了一种药物组合物，其包含根据<第一方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体。
优选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料或载体。
<第三方面>
本发明提供了一种药物制剂，其包含根据<第一方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，或者根据<第二方面>所述的药物组合物。
优选地，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂或干悬剂中的任意一种。
<第四方面>
本发明提供了一种药物联合形式，其包含根据<第一方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，或者根据<第二方面>所述的药物组合物，或者根据<第三方面>所述的药物制剂，以及预防和/或治疗手足口病的药物中的一种或几种。
<第五方面>
本发明提供了根据<第一方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，或者根据<第二方面>所述的药物组合物，或者根据<第三方面>所述的药物制剂，或者根据<第四方面>所述的药物联合形式在制备抗EV71和/或CVA16病毒药物中的应用。
优选地，所述药物为预防和/或治疗至少部分应答于EV71和/或CVA16病毒的疾病和/或病症的药物。
更优选地，所述药物为预防和/或治疗手足口病的药物。
发明的效果
本发明提供的化合物具有良好的EV71和/或CVA16病毒抑制活性，可以抑制EV71和/或CVA16病毒在宿主细胞内的复制及蛋白表达，且半数抑制浓度较低，有潜力作为抗EV71和/或CVA16病毒药物，用于临床上预防和/或治疗由EV71和/或CVA16病毒引起的疾病和/或病症。
附图说明
图1是实施例4中化合物1和2对EV71病毒滴度抑制的散点图。
图2是实施例4中化合物1和2抑制EV71病毒引起的细胞死亡的半数抑制率的柱形图。
图3是实施例4中化合物3抑制EV71病毒引起的细胞死亡的柱形图。
图4是实施例5中化合物1和2对EV71病毒RNA复制抑制的柱形图。
图5是实施例5中化合物3对EV71病毒RNA复制抑制的柱形图。
图6是实施例5中化合物1和2对EV71病毒RNA复制抑制的琼脂糖凝胶图。
图7是实施例6中化合物1和2对EV71病毒特异性3D表达抑制的免疫荧光图。
图8是实施例6中化合物1和2不同浓度下对EV71病毒3D和VP1表达抑制的蛋白免疫印迹图。
图9是实施例6中化合物3不同浓度下对EV71病毒3D和VP1表达抑制的蛋白免疫印迹图。
图10是实施例6中化合物1和2不同时间段对EV71病毒3D和VP1表达抑制的蛋白免疫印迹图。
图11是实施例7中化合物1抑制CVA16引起的细胞死亡的柱形图。
图12是实施例8中化合物1抑制CVA16病毒RNA复制的柱形图。
图13是实施例9中化合物1抑制CVA16病毒3D蛋白表达的蛋白免疫印迹图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
为了更为清晰地描述本发明的内容，现将所涉及的术语定义如下：
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸和苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括(但不限于)碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺或四丁基氢氧化铵等。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成本发明的化合物。
术语“同位素标记物”表示同位素包括(但不只限于)2H、3H、11C、13C、14C、15N等。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式，包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体和几何异构体(包括顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“预防”是指例如当患者或受试者处于易患病状或者处于疾病或病状的风险中时，可以完全或几乎完全阻止疾病或病状(例如感染、缺血或再灌注损伤)发生；预防还可以包括抑制，即阻止病状的发展。
术语“治疗”是指：1)抑制该疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病状或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；或2)改善该疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂。
所有萃取溶剂未经说明，均用无水Na2SO4干燥。
1H NMR用varian-400型核磁共振仪记录，TMS(四甲基硅烷)为内标。
在活性效果测试中，若无特别说明，溶解化合物的溶剂均采用DMSO(二甲亚砜)。
实施例1：
化合物1是由如下方法合成的：
将市售化合物1-1(160mg,1.1mmol)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶(200mg,1.2mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中。再向反应体系加入N,N-二异丙基乙胺(194mg,1.5mmol)后，于130℃下搅拌过夜。TLC板检测反应完全后，反应液冷至室温。向反应液中依次加入异丙胺(729mg,12mmol)、N,N-二异丙基乙胺(194mg,1.5mmol)后，于120℃下搅拌过夜。反应液冷至室温后，加入乙酸乙酯稀释(50mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*5)，有机相分离后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1-20/1)得黄色固体化合物1(20mg,6.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.14(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.68-7.59(m,1H),7.40(s,1H),7.26(s,1H),7.09(s,1H),5.91(s,1H),4.24-4.06(m,1H),2.25(s,3H),1.30(s,6H).
实施例2：
化合物2是由如下方法合成的：
1)中间体2-2的合成：
将4-氯-6-甲基-2-甲硫基嘧啶(524mg,3.0mmol)与化合物2-1(669mg,3.0mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中。氮气环境下，在冰水浴下逐滴加入二(三甲基硅基)氨基钠(3.0mL,2M,6.0mmol)的四氢呋喃溶液。常温反应两小时后，饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。有机相合并，干燥浓缩。残余物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1-1/0)得中间体2-2(758mg,70％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),6.89(s,1H),6.31(s,1H),2.60(s,3H),2.36(s,3H).
2)中间体2-3的合成：
将中间体2-2(361mg,1.0mmol)溶于(3mL)四氢呋喃中，使用氮气保护后，加入水(0.15mL)与单过硫酸氢钾(636mg,2.0mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩，得到粗品中间体2-3(1.0g)，为黄色固体，直接用于下一步反应。
3)化合物2的合成：
将粗品中间体2-3(1.0g,1.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(645mg,5.0mmol)和异丙胺(590mg,10.0mmol)，100℃下搅拌过夜。待冷却至常温，将溶液倒入冰水(20mL)中，有固体析出。过滤，固体使用乙醚淋洗，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1-1/0)得到黄色固体化合物2(223mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),6.66(s,1H),5.95(s,1H),4.86(d,J＝6.4Hz,1H),4.25-4.12(m,1H),2.25(s,3H),1.29(d,J＝5.6Hz,6H).
实施例3：
化合物3是由如下方法合成的：
1)中间体3-1的合成：
将化合物2(100mg,0.27mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入炔丙基氨基甲酸叔丁酯(93mg,0.6mmol)、二异丙胺(1mL)、二(三苯基磷)二氯化钯(7mg,0.01mmol)和CuI(1mg,0.005mmol)，在氮气气氛下加热到100℃，搅拌20h。待冷却至常温，滤除不溶固体。滤液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取3次。有机相合并，用饱和食盐水洗涤3次。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1-1/0)得黄色固体中间体3-1(80mg,66％)。
2)中间体3-2的合成：
将中间体3-1(80mg,0.18mmol)溶于甲醇(2mL)，加入10％钯碳(8mg)。置换氢气，常温反应过夜。反应液减压浓缩，得到黄色固体中间体3-2(80mg,100％)，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.05-6.98(m,1H),5.89(s,1H),4.65-4.57(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.27-3.17(m,2H),2.09(s,3H),2.05-2.00(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.45(s,9H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H).
3)中间体3-3的合成：
中间体3-2(80mg,0.18mmol)溶于甲醇(1mL)，加入3M氯化氢的甲醇溶液(1mL,3mmol)，常温搅拌5h。待反应完毕，减压浓缩得黄色固体中间体3-3(70mg,100％)，为盐酸盐，直接用于下一步反应。
4)化合物3的合成：
中间体3-3(70mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入化合物Biotin-NC-3(123mg,0.27mmol)和三乙胺(50mg,0.5mmol)，常温搅拌过夜。待反应完毕，减压浓缩，经柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝100/10/1)得黄色固体化合物3(28mg,22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(br s,1H),8.59(s,1H),8.56(br s,1H),7.94(brs,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),8.68(br s,1H),6.42(s,1H),6.36(s,1H),5.96(s,1H),4.32-4.26(m,1H),4.16-4.06(m,2H),3.15-3.05(m,3H),3.04-2.97(m,2H),2.84-2.73(m,3H),2.57(d,J＝12.4Hz,1H),2.15(s,3H),2.10-1.98(m,4H),1.85-1.75(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.53-1.43(m,5H),1.42-1.33(m,2H),1.30-1.18(m,10H).
实施例4：化合物1、2和3的抗EV71病毒活性测试
实验步骤：
1)将RD细胞种在12板孔中，隔天待细胞长至90％，加入MOI＝0.25的EV71感染RD细胞；
2)24小时后，用细胞刮刀将细胞刮下，收取细胞碎片和病毒上清，-80℃反复冻融三次，2000转速/5分钟，收取上清，将收取的病毒做10倍梯度稀释，每个浓度做3个复孔；
3)在96孔板中种RD细胞，待细胞生长90％，弃去培养基，加入梯度稀释的病毒的同时加入不同梯度的化合物1、2或3(5μM、10μM和20μM)处理RD细胞；
4)24小时后，弃去培养基，PBS洗一遍，每孔加入30μL结晶紫，孵育2分钟后，用双蒸水反复清洗，干燥后，在显微镜下数噬菌斑，计算滴度。
通过图1和图2得知，随着浓度梯度的升高，化合物1和2可以有效地抑制EV71在RD细胞中的病毒滴度(图1)。并且，进一步发现，化合物1和2抑制EV71引起RD细胞死亡的半数抑制浓度(IC50)分别为3.075μM和5.716μM(图2)。化合物3在10μM和20μM都能显著抑制EV71引起的RD细胞死亡，一定范围内呈现出剂量依赖性(图3)。图3中的“D”表示只预处理溶媒DMSO，未用化合物3预处理RD细胞。
实施例5：化合物1、2和3对EV71病毒复制的抑制能力测试
实验步骤：
1)分别用化合物1、2和3预处理RD细胞1小时；
2)用EV71感染上述RD细胞8小时；
3)弃去上清，收细胞，提取RNA，反转成cDNA；
4)利用EV71的特异性QPCR引物，检测EV71病毒RNA在细胞中的表达量，利用半定量PCR的方法定量EV71的RNA水平。
通过图4、图5和图6得知，化合物1、2和3可以有效地减少EV71 RNA在细胞内的复制(图4和图5)。同时，采用半定量PCR的方法定量EV71的RNA水平，检测EV71的特异性RNA片段：VP1、2A、2AB、3ABC和3D，发现化合物1和2可以有效地抑制EV71 RNA的复制(图6)。图4、图5以及图6中的“D”表示只处理溶媒DMSO，未用化合物1、2和3预处理RD细胞。
实施例6：化合物1、2和3对EV71病毒蛋白表达的抑制能力测试
免疫荧光实验步骤：
1)将RD细胞种在置于6孔板的玻璃片种，待细胞生长至80％，分别用化合物1和2预处理RD细胞1小时；
2)加入MOI＝0.25的EV71感染RD细胞；
3)8小时后，弃去培养基，再加入PBS清洗一遍，用4％多聚甲醛固定细胞10分钟，再加入PBS清洗三次；
4)用0.3％Triton X-100渗透细胞，再用3％BSA封闭细胞1.5小时；加入1:1000稀释的EV71-3D抗体过夜，PBS清洗三次，加入1:1000稀释的荧光二抗1.5小时，并且避光操作；
5)最后，在避光条件下用DAPI染细胞核10分钟，利用荧光显微镜拍片，检查病毒3D蛋白的表达。
Western blot实验步骤：
1)将RD细胞种于6孔板中，密度为5*105个/每孔；
2)24小时后，用不同浓度的化合物1、2或3预处理RD细胞1小时；
3)用EV71感染RD细胞8小时；
4)弃去上清，收集细胞，应用细胞裂解液重悬细胞，并置于冰上20min；
5)4℃，13000×g离心20min后收集上清，western blot分析目的条带。
实验结果如图7至图10所示。
通过免疫荧光实验，我们发现化合物1和2可以有效地抑制EV71特异性蛋白3D在宿主细胞内的表达(图7)。在相同的时间条件下，我们用不同浓度的化合物1、2和3处理RD细胞1个小时，再加入EV71感染RD细胞8小时，发现随着浓度梯度的升高，化合物1、2和3可以有效地抑制EV71特异性蛋白VP1和3D的表达(图8和图9)。用相同浓度的化合物1和2处理RD细胞，在EV71感染RD细胞的不同时间条件下，8小时、10小时以及12小时，EV71病毒特异性蛋白的表达随着时间的延长越来越多，而化合物1和2在不同的时间条件下都可以有效地抑制病毒特异性蛋白的表达(见图10，图10中的“D”表示只预处理溶媒DMSO，未用化合物1和2预处理RD细胞)。
综合实施例4-6，我们可以得出结论：小分子化合物1、2和3可以有效地抑制EV71在宿主细胞内的复制。
实施例7：化合物1对CVA16病毒引起的细胞死亡的抑制能力测试
实验步骤：
1)将RD细胞种于96孔板中，密度为5000个/每孔；
2)24小时后，用化合物1预处理RD细胞2h，化合物的浓度为20μM；
3)用CVA16感染RD细胞18小时；
4)应用Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay kit检测细胞活性。
实验结果如图11所示，化合物1可以有效地减少CVA16引起的RD细胞死亡。
实施例8：化合物1对CVA16病毒RNA复制的抑制能力测试
实验步骤：
1)将RD细胞种于6孔板中，密度为3*105个/每孔；
2)24小时后，用不同浓度的化合物1预处理RD细胞2h；
3)用CVA16(MOI＝5)感染RD细胞8h；
4)弃去上清，收集细胞，提取总RNA并反转成cDNA；
5)利用CVA16的特异性QPCR引物，检测CVA16病毒RNA在细胞中的表达量。
实验结果如图12所示，化合物1可以有效地减少CVA16病毒RNA的复制，并且在一定范围内呈现出剂量依赖性。
实施例9：化合物1对CVA16病毒蛋白表达的抑制能力测试
实验步骤：
1)将RD细胞种于6孔板中，密度为5*105个/每孔；
2)24小时后，用不同浓度的化合物1预处理RD细胞2h；
3)用CVA16(MOI＝5)感染RD细胞8h；
4)弃去上清，收集细胞，应用细胞裂解液重悬细胞，并置于冰上20min；
5)4℃，13000×g离心20min后收集上清，western blot分析目的条带。
实验结果如图13所示，化合物1可以有效地抑制CVA16病毒的3D蛋白的表达(图13)。综合图11-13，我们可以得出小分子化合物1可以有效地抑制CVA16在宿主细胞内的复制。
综上，本发明的化合物可以有效地抑制EV71和/或CVA16在宿主细胞内的复制，有潜力作为临床上预防和/或治疗由EV71和/或CVA16引起的疾病和/或病症的药物。
Claims (8)
1.化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为化合物1、化合物2或化合物3：
2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，
所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料或载体。
4.一种药物制剂，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求2或3所述的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，
所述药物制剂为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂或干悬剂中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求2或3所述的药物组合物，或者根据权利要求4或5所述的药物制剂在制备抗EV71和/或CVA16病毒药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，
所述药物为预防和/或治疗至少部分由EV71和/或CVA16病毒引起的疾病和/或病症的药物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，
所述药物为预防和/或治疗手足口病的药物。
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