CN109641042B - 用于治疗rsv的杂环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于治疗或抑制RSV及肺病毒科和副粘病毒科的相关成员(如人类偏肺病毒、腮腺炎病毒、人类副流感病毒及尼帕和亨德拉病毒)的化合物和组合物，以及治疗或预防其的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年5月10日提交的62/333,996号美国临时申请的权益，将其公开内容作为整体并入本文。
关于联邦政府资助研究与开发的声明
本发明是在国立卫生研究院(NIH)授予的资助HD079327和AI071002下经政府支持完成的。政府拥有本发明的某些权益。
技术领域
本发明涉及小分子治疗剂用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)及肺病毒科和副粘病毒科的相关成员(如人类偏肺病毒、腮腺炎病毒、人类副流感病毒及尼帕和亨德拉病毒)的用途。
背景技术
呼吸道合胞病毒(RSV)是副粘病毒科的成员，该副粘病毒科主要由通过呼吸途径传播的感染性强的不分节段的负极性RNA病毒组成。具体而言，RSV是单股反链病毒目(Mononegavirales)的成员，而该单股反链病毒目由副粘病毒科、肺病毒科、布尼亚病毒科、弹状病毒科和丝状病毒科中的不分节段的负链RNA病毒组成。人类RSV(通常也被称为RSV或HRSV)是肺病毒科的成员。基于结构蛋白中的遗传性和抗原性变异，RSV被分为两个亚组A和B(Mufson,M.等人，J.Gen.Virol.66:2111-2124)。肺病毒科的其它成员包括如牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSV)、小鼠肺炎病毒(PVM)和人类偏肺病毒等病毒。
除了上述基因组特征之外，科特征还包括含有一种或多种糖蛋白物质的脂质包膜，所述糖蛋白物质被认为与附着和进入宿主细胞有关。认为进入需要病毒包膜与宿主细胞膜融合的过程。被感染的细胞与例如其相邻细胞的融合也可导致在某些情况下形成融合多核细胞(称为合胞体)。认为融合过程是由糖蛋白介导的并且是与其它分类群中的多种包膜病毒共有的特征。在肺病毒和副粘病毒的情况下，病毒体特征性地表达介导膜融合的融合糖蛋白(F)。
呼吸道合胞病毒(RSV)是引起成人、儿童和婴儿急性上呼吸道和下呼吸道感染(LRTI)的主要原因。虽然处于风险的人群也包括住院者、老年人和高危成人，但由于不良后果在婴儿中普遍流行且程度严重，因而RSV主要被认为是一种儿科疾病。急性LRTI感染是导致全球儿童死亡和发病的主要原因。血清学证据表明，在西方世界，大约95％的儿童在2岁时就已经感染过RSV，并且100％的儿童在他们长到成年时均曾暴露于RSV。
因此，在不到1岁的儿童中，RSV疾病是导致因病毒感染引起的死亡的主要原因，并且可能会对老年人和免疫功能低下者造成生命危险。在整个生命过程中可能会发生再次感染RSV，但是早产的或患有支气管肺发育不良或先天性心脏缺陷的婴儿患有严重疾病的风险最高。在典型的情形中，气道上皮细胞最先感染RSV，随后从鼻咽快速扩散到下呼吸道，其可通过阻塞气道的过量的粘液、残存的坏死上皮细胞和炎性细胞影响呼吸功能。
RSV是一种季节性的感染性疾病，在北半球通常在11月至3月/4月发病。在更加炎热的气候中，该年度性的流行病更为多变，通常与雨季相合。大多数情况下，RSV感染只会引起轻微的上呼吸道疾病，产生类似于普通感冒的症状。然而，严重病毒感染可能会导致毛细支气管炎或肺炎，这可能导致住院或死亡。此外，由于对RSV感染的免疫应答不产生保护作用，因此RSV感染在整个成年期再次发生。已经观察到每年成人再感染率为3-6％。
RSV感染给医疗保健系统带来了沉重的负担。在患有RSV感染的婴儿(例如免疫缺陷婴儿)的情况下尤其如此，其在医院花费的平均时间是其它患者的两倍(7-8天相比于3-4天)。患有与急性RSV相关的毛细支气管炎或与RSV相关的肺炎的婴儿进行住院治疗涉及利用氧疗法、防止脱水的液体、鼻吸和呼吸支持的支持性护理管理。还会带来与父母将工作时间用于照顾孩子相关的经济影响。
到目前为止，对于开发有效RSV疫苗的尝试是徒劳的，因为该病毒整体免疫原性差，并且在感染后中和性抗体的滴度迅速减弱。尽管利巴韦林已被批准用于RSV治疗，但由于功效和毒性问题，尚未将其广泛用于临床用途。采用人源化的中和性抗体帕利珠单抗以用于高风险儿科患者的免疫预防，但高成本阻止大规模实施。
因此，对于可用于治疗和预防RSV感染的新的化合物仍存在迫切的未被满足的需求。小分子药物样治疗剂极有望为RSV疾病管理和预防提供新的途径。因此，本发明的一个目的是提供用于治疗感染RSV的人类患者和其它宿主的新的小分子治疗种类。
发明内容
本文公开了在需要其的患者中抑制RSV、或者治疗或预防RSV感染的化合物、组合物和方法。通过向需要其的患者给予含有式1的抗-RSV化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以抑制RSV，并且可以治疗或预防RSV感染：
其中
X选自O、S或NR7；
z和y独立地选自0-6的整数；
R1和R2独立地选自Ra、ORa,、N(Ra)2、SRa、其中Ra在每种情况下独立地选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C3-12杂芳基、C1-8烷基-C3-8环烷基、C1-8烷基-C2-8杂环基、C1-8烷基-C6-12芳基和C1-8烷基-C3-12杂芳基；并且在N(Ra)2存在时，
R3、R4、R5和R6独立地选自独立地选自-Ra、-ORa,、-N(Ra)2、-SRa、-SO2Ra、-SO2N(Ra)2；-C(O)Ra、OC(O)Ra、-COORa、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2；其中Ra独立地选自以上给出的定义、R7在存在时是Ra、C(O)Ra、SO2Ra、COORa、C(O)N(Ra)2，
其中R3和R4或R5和R6两者之一可以一起形成双键，
其中R4和R6或R3和R5两者之一可以一起形成羰基、亚胺或烯烃；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7或Ra基团中的任意两个或更多个可以一起形成环。
在以下描述中阐述了一个或多个实施例的详情。根据说明书和权利要求，其它的特性、目的和优点将是显而易见的。
附图说明
图1包括对根据本发明的RSV抑制剂[RSVP-172944]的病毒产量相对于浓度的函数的描述。
图2包括对根据本发明的RSV抑制剂[RSVP-172944]的RdRp活性相对于浓度的函数的描述。
图3包括以表格形式对根据本发明的RSV抑制剂[RSVP-172944]的活性的描述。
具体实施方式
在公开和描述本发明的化合物、组合物、方法和系统之前，应当理解该方法和系统不限于特定的合成方法、特定的化合物、特定的组分或具体的组合物。还应理解的是，本文所使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而不旨在限制性的。
如在说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。在本文中可以将范围表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定值。当表达这类范围时，另一实施方式包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将理解该特定值形成另一个实施方式。还将理解的是，每个范围的两个端点相对于另一端点都是明显的，并且独立于另一端点。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例以及所述事件或情况不发生的实例。
贯穿本说明书的整个说明书部分和权利要求书部分，词语“包括(comprise)”和该词语的变体，如“包括(comprising)”和“包含(comprises)”是指“包括但不限于”，并且并不旨在排除，例如，其它添加物、组分、整数和步骤。“示例性”是指“一个实例(an exampleof)”，并不旨在表示优选或理想的实施方式的指示。“如(such as)”不是用于限制性意义，而是用于说明目的。
公开的是可用于实施所公开的方法和系统的组分。在本文中公开了这些和其它组分，并且应当理解，当这些组分的组合、子集、相互作用、组等被公开时，虽然可能并未明确公开每一种不同的各自组合和集体组合以及这些组合的变换的特定参考，但是在本文中特别考虑和描述了所有方法和系统的每一种情形。这适用于本申请的所有方面，包括但不限于所公开方法中的步骤。因此，如果存在可以实施的各种附加步骤，则应理解，可以在所公开方法的任何特定实施方式或实施方式的组合中实施这些附加步骤中的每一步骤。
除非另有说明，否则具有仅显示为实线而非楔形或虚线的化学键的化学式考虑了每一种可能的异构体，例如每一种对映异构体、非对映异构体和内消旋化合物及异构体的混合物，如外消旋或scalemic混合物。
如在本文中所使用的术语“烷基”是支化或非支化的烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等。烷基基团还可以是取代或未取代的。除非另有说明，术语“烷基”包括取代的和未取代的烷基基团两者。烷基基团可以被一个或多个基团取代，其包括但不限于如本文描述的烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。不含有碳-碳双键或碳-碳三键的烷基基团被称为饱和的烷基基团，而含有一个或多个这类键的烷基基团被称为不饱和的烷基基团。可以将具有双键的不饱和烷基基团称为烯基基团，可以将具有三键的不饱和烷基称为炔基基团。除非另有相反的说明，术语烷基包括饱和基团和不饱和基团两者。
在本文中所使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的不基于芳香族碳的环。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基”是如上定义的环烷基基团，其中环的至少一个碳原子被杂原子(例如，但不限于氮、氧、硫、硒或磷)取代。环烷基基团和杂环烷基基团可以是取代的或未取代的。除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”包括取代的和未取代的环烷基基团和杂环烷基基团两者。环烷基基团和杂环烷基基团可以被一个或多个基团取代，其包括但不限于如本文描述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。不含有碳-碳双键或碳-碳三键的环烷基基团被称为饱和的环烷基基团，而含有一个或多个这类键(但仍不是芳香族的)的环烷基基团被称为不饱和的环烷基基团。除非另有相反的说明，术语烷基包括饱和基团和不饱和基团两者。
在本文中所使用的术语“芳基”是由碳原子组成的芳香环。芳基基团的实例包括但不限于苯基和萘基等。术语“杂芳基”是如上定义的芳基基团，其中环的至少一个碳原子被杂原子(例如但不限于氮、氧、硫、硒或磷)取代。芳基基团和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。除非另有说明，否则术语“芳基”和“杂芳基”包括取代和未取代的芳基基团和杂芳基基团两者。芳基基团和杂芳基基团可以被一个或多个基团取代，其包括但不限于如本文描述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
示例性的杂芳基环和杂环基环包括：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基(cirrnolinyl)、十氢喹啉基、2H,6H～1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3b]四氢呋喃、呋喃基、呋咕基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧代吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、喹宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基和呫吨基。
术语“烷氧基”、“环烷氧基”、“杂环烷氧基”、“环烷氧基”、“芳氧基”和“杂芳氧基”具有上述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的含义，进一步提供所述基团是通过氧原子连接的。
如在本文中所使用的，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。从广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、支化和非支化的、碳环和杂环的及芳香族和非芳香族的取代基。示例性取代基包括例如下面描述的那些。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且是相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或本文所描述的有机化合物的任何可允许的取代基，其满足杂原子的化合价。本公开内容并不旨在以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。此外，术语“取代(substitution)”或“被取代(substituted with)”包括隐含的条件，即这种取代与被取代的原子和取代基的可允许的价态相符，并且取代产生稳定的化合物，例如不会通过如重排、环化、消除等自发进行转化的化合物。除非特别说明，否则被称为“被取代的(substituted)”取代基是指取代基被以下中的一种或多种取代：如本文描述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。在具体实例中，被称为被取代的基团被质子基团取代，该质子基团是取决于pH而可以为质子化或去质子化的基团。
除非另有说明，否则术语“患者”是指任何哺乳动物生物体，包括但不限于人类。
药学上可接受的盐是保留母体化合物所期望的生物活性并不会产生不期望的毒理学作用的盐。这些盐的实例是由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸等)形成的酸加成盐；由有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和聚半乳糖醛酸等)形成的盐；由元素的阴离子(如氯、溴和碘)形成的盐；由金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂和氢氧化镁)形成的盐；由金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙和碳酸镁)形成的盐；由金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠和碳酸氢钾)形成的盐；由金属硫酸盐(例如硫酸钠和硫酸钾)形成的盐；和由金属硝酸盐(例如硝酸钠和硝酸钾)形成的盐。可以使用本领域熟知的方法制备药学上可接受的和非药学上可接受的盐，例如，通过将足够碱性的化合物(如胺)与包含生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。也可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
本文公开了在需要其的患者中抑制RSV或者治疗或预防RSV感染的化合物、组合物和方法，其是通过向患者给予有效量的至少一种RSV抑制性化合物进行的。在某些实施方式中，RSV抑制性化合物具有式1的结构或其药学上可接受的盐：
其中
X选自O、S或NR7；
z和y独立地选自0-6的整数；
R1和R2独立地选自Ra、ORa,、N(Ra)2、SRa、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa,、C(＝O)N(Ra)2、C(＝O)SRa，其中Ra在每种情况下独立地选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C3-12杂芳基、C1-8烷基-C3-8环烷基、C1-8烷基-C2-8杂环基、C1-8烷基-C6-12芳基和C1-8烷基-C3-12杂芳基；并且在N(Ra)2存在时，所述两个Ra基团可以一起形成环；
R3、R4、R5和R6独立地选自独立地选自-Ra、-ORa,、-N(Ra)2、-SRa、-SO2Ra、-SO2N(Ra)2；-C(O)Ra、OC(O)Ra、-COORa、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2；其中Ra独立地选自以上给出的定义、R7在存在时是Ra、C(O)Ra、SO2Ra、COORa、C(O)N(Ra)2，
其中R3和R4或R5和R6两者之一可以一起形成双键，
其中R4和R6或R3和R5两者之一可以一起形成羰基、亚胺或烯烃；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7或Ra基团中的任意两个或更多个可以一起形成环。
如在本文中所使用的，术语烯烃包括未取代的亚甲基(例如，＝CH2)，以及落入在R3、R4、R5或R6的定义内的官能团的取代基。术语亚胺包括伯亚胺(例如，＝NH)以及落入在R7定义内的官能团的取代的亚胺。
在某些实施方式中，X是S。RSV抑制性化合物可以具有式1a的结构
其中R1-R6、y和z具有式1化合物给出的含义。
在一些情况下，R3和R4一起形成环，优选芳基环或杂芳基环。在一些情况下，R3和R4能够一起形成苯环，例如RSV抑制性化合物可以具有式1b或1b-i的结构：
其中R1、R2、X、y和z如上定义，a选自0、1、2、3和4，并且R8包括-Ra、-ORa,、-N(Ra)2、-SRa、-SO2Ra、-SO2N(Ra)2；-C(O)Ra、OC(O)Ra、-COORa、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2。当存在多个R8基团时，每个R8基团独立地选自以上提供的列表。在一些实施方式中，a优选为0。
在某些实施方式中，优选z为0且y为1：
其中R1-R8、X和a具有以上给出的含义。
在以上化合物(例如，式1、式1a、式1b、式1b-I、式1-xy、式1a-xy、式1b-xy和式1b-i-xy)的某些优选实施方式中，将R1定义为N(Ra)2。在特别优选的实施方式中，N(Ra)2是选自以下的基团：
其中R7如以上定义，R9独立地选自-Ra、-ORa,、-N(Ra)2、-SRa、-SO2Ra、-SO2N(Ra)2；-C(O)Ra、OC(O)Ra、-COORa、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2，其中Ra具有以上给出的含义，并且任意两个或更多个R9基团可以一起形成环，以及b选自0、1、2、3和4。在某些优选的实施方式中，R1是下式的基团：
在以上化合物(例如，式1、式1a、式1b、式1b-I、式1-xy、式1a-xy、式1b-xy和式1b-i-xy)的某些优选实施方式中，将R2定义为C(＝O)N(Ra)2。例如，R2可以是C(＝O)NHRa，其中R2中存在的Ra基团是C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C3-12杂芳基。优选的基团包括C5-6环烷基和C6芳基。
根据本发明且被称为“C”系列的以下化合物如下表1所示：
表1：本发明化合物
在以上方面中所定义的化合物是RSV抗病毒剂，并且可用于治疗RSV感染。因此，本发明的这些化合物可用于治疗RSV疾病，如毛细支气管炎或肺炎，或者可用于减少潜在的或预先存在的呼吸系统疾病或病症的恶化，其中RSV感染是所述恶化的原因。该潜在的或预先存在的呼吸系统疾病或病症可以包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和免疫抑制(如骨髓移植接受者所经历的免疫抑制)。以上化合物还可以与一种或多种其它的RSV抗病毒剂组合。
可以将本发明化合物配制成药物组合物，并向人类患者给予，如下面较为详细地进行阐述。可以以多种合适的方式(包括口腔、静脉内、局部、肠胃外、皮下、真皮内或通过吸入)递送该化合物。示例性的给药途径包括口颊、口腔、静脉内、肌内、局部、皮下、直肠、阴道、肠胃外、肺部、鼻内、眼部等，如下文更为详细地进行阐述。
可以通过在合适的动物模型中比较化合物的体外活性和体内活性来确定包含在本发明药物组合物中的本发明化合物的有用剂量。通常，液体组合物中的本发明化合物的浓度将在约0.1重量％至约95重量％的范围内，优选从约0.5重量％至约25重量％。半固体或固体组合物中的浓度将在约0.1重量％至100重量％的范围内，优选约0.5重量％至约5重量％。对于成人而言，通常用于静脉内注射，皮下、肌内或局部给药、输注、吞服或栓剂的单一剂量为从约0.001至约5000mg，并且每日给予约1次至约3次，以产生约0.01至约500mg/kg的水平。
可以将该化合物与一种或多种其它的用于治疗或预防RSV感染的药剂共同给药。可以将其它药剂单独配制，并且与本发明化合物在相同时间或不同时间进行给药。可以将其它药剂与本发明化合物共同配制以得到组合剂型。
药物组合物和给药方式
本发明还提供了包含式(1)化合物和药学上可接受的溶媒、辅料或载体的药物组合物，并且该组合物的形式可以适用于如下阐述的多种不同的患者给药方式。
药物组合物还可以包含一种或多种其它的RSV抗病毒剂(如
BMS-4337715、TMC3531216、MDT-637(以前称为VP-14637)、GS-5806、RSV604、ALNRSV01、AL-8176(或ALS-8176))和/或可以被开发作为病毒进入、组装、复制、外出或宿主-病毒相互作用的抑制剂的其它药剂，或者将药物组合物与一种或多种其它的RSV抗病毒剂(如
BMS-4337715、TMC3531216、MDT-637(以前称为VP-14637)、GS-5806、RSV604、ALNRSV01、AL-8176(或ALS-8176))和/或可以被开发作为病毒进入、组装、复制、外出或宿主-病毒相互作用的抑制剂的其它药剂组合给药。
术语“组合物”旨在包含将活性成分与常规的溶媒、载体(carriers)和辅料以及作为囊材(carrier)的封装材料配制成活性成分(含有或不含有其它载体)被封装囊材包围的胶囊的剂型。任何囊材需要是“药学上可接受的”，这表示其与组合物的其它成分相容并且对受试者无害。本发明的组合物可以含有如上描述的其它治疗剂，并且可以根据如药物配制领域公知的那些技术，例如通过使用常规的固体或液体溶媒或稀释剂以及适合于所需给药方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来进行配制(例如，参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,Lippincott Williams&Wilkins)。
药物组合物包括适合用于口腔、直肠、鼻腔、局部(包括口颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药的那些或者适合用于通过吸入或吹入给药的形式。
因此，可以将本发明的化合物与常规的佐剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式，并且以这种形式的化合物可以采用固体(如片剂或填充的胶囊剂)、或液体(如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂)或填充有相同物质的胶囊剂全部用于口服使用，以栓剂的形式用于直肠给药；或以无菌注射溶液剂的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。
此类药物组合物和其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，其含有或不含有其它的活性化合物或成分，并且此类单位剂型可以含有任何合适的有效量的活性成分，其与所使用的预期日剂量范围相当。
为了由本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料的物质。
合适的溶媒、载体或辅料包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包含通过提供活性组分(含有或不含有载体)被囊材包围(因而使活性组分与囊材结合)的胶囊来配制活性化合物和作为囊材的封装材料的剂型。同样地，包括扁囊剂和锭剂(lozenges)。可以将片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂用于用作适合于口服给药的固体形式。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液剂。例如，可以将肠胃外注射液体制剂配制成以聚乙二醇水性溶液形式的溶液剂。
无菌液体形式的组合物包括无菌的溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可以将活性成分溶解或混悬于药学上可接受的载体(如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物)中。
因此，可以将根据本发明的组合物配制成用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输注)，并且其可以以单位剂量形式存在于安瓿瓶、预先填充的注射器、小容量输注容器或存在于添加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采用如油性或水性溶媒的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可以含有配制用试剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散助剂。可替换地，活性成分可以是以粉末的形式，其通过将无菌固体进行无菌分离或通过将溶液冷冻干燥而获得，用于在使用前与合适的溶媒(例如无菌的无热原水)重构。
适合用于注射使用的药物形式包括无菌可注射的溶液剂或分散剂，以及用于临时制备无菌可注射溶液剂的无菌粉剂。它们在制备和储存条件下应当是稳定的，并且可以防止氧化和微生物(如细菌或真菌)的污染作用。
用于可注射溶液或分散液的溶剂或分散介质可以包含用于化合物的任何常规溶剂或载体系统，并且可以包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。
适合用于注射使用的药物形式可以是通过任何合适的途径递送的，包括静脉内、肌内、脑内、鞘内、硬膜外注射或输注。
通过将所需量的活性化合物与所需的多种其它成分(如上文列举的那些)掺入至适当的溶剂中，随后过滤灭菌来制备无菌的可注射溶液。通常，通过将多种无菌的活性成分掺入至无菌溶媒中来制备分散剂，所述无菌溶媒含有基础分散介质和来自上文列举那些的所需的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液剂的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法是将先前无菌过滤的活性成分与任何其它所需成分的溶液进行真空干燥或冷冻干燥。
当活性成分被例如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体适当保护时，可以将其口服给药，或者可以将该活性成分包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可以将该活性成分压制成片剂，或者可以将该活性成分直接掺入至饮食食物。对于口服的治疗性给药，可以将活性化合物与辅料混合，并以可吞服的片剂、口含片、药片(troches)、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片剂(wafer)等形式使用。
治疗上有用的组合物中的活性化合物的量应当足以获得合适的剂量。
片剂、药片、丸剂、胶囊剂等也可以含有以下所列出的组分：粘合剂，如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁等；和甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，其还可以含有液体载体。
多种其它材料可以作为包衣存在，或者另外地改变剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或两者对片剂、丸剂或胶囊剂进行包衣。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(如樱桃或橙子调味剂)。当然，用于制备任何剂量单位形式的任何材料应该是药学上纯的，并且以使用量基本上是无毒的。此外，可以将活性化合物掺入至持续释放的制剂和配制剂型中，包括允许将活性肽特异性递送至特定肠道区域的那些。
可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合用于口服使用的水性溶液剂。可以通过将良好细碎的活性组分分散在含有粘性材料(如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它熟知的助悬剂(suspending agents))的水中来制备适合用于口服使用的水性混悬剂(suspensions)。
药学上可接受的载体和/或稀释剂包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。
还包括固体形式的制剂，其旨在在临用前将其转化为用于口服给药的液体形式的制剂。这种液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然的甜味剂、分散助剂、增稠剂、增溶剂等。
对于局部给药至表皮，可将本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂，或配制成透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质配制，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散助剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适合用于在口腔中局部给药的制剂包括含有在调味基质中的活性剂的锭剂，该调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；含有在惰性基质中的活性成分的锭剂，该惰性基质为如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；和含有在合适的液体载体中的活性成分的漱口剂。
通过常规手段(例如用滴管、移液管或喷雾器)将溶液剂或混悬剂直接施用于鼻腔。可以以单剂量或多剂量形式来提供制剂。在滴管或移液管的后者情况下，可以通过向患者给予适当的预先确定体积的溶液或混悬液来实现。
在喷雾器的情况下，可以例如通过计量雾化喷雾泵的方式来实现。为了改善鼻腔递送和保留，根据本发明的化合物可以被环糊精包封，或者其与预期增强鼻粘膜中的递送和保留的其它药剂一起配制。
还可以通过气溶胶制剂的方式来实现呼吸道给药，其中用含有合适的推进剂的加压包来提供活性成分，该推进剂为如氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、氢氟烃(HFC)(例如氢氟烷烃(HFA))、二氧化碳或其它合适的气体。
气溶胶还可以方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。可以通过提供计量阀来控制药物剂量。
可替换地，可以以干燥粉末的形式来提供活性成分，例如在合适的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的化合物的粉末混合物。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在于例如如明胶的胶囊剂或药筒剂，或泡罩包装中，由此可以通过吸入器给予粉末剂。
在用于呼吸道给药的制剂(包括鼻内制剂)中，该化合物通常具有较小的粒径，例如5至10微米或更小的量级。可以通过本领域已知的方法(例如通过微粉化)来获得这种粒度。
在需要时，可以采用适合用于持续释放活性成分的制剂。
药物制剂优选为以单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分为多个含有适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是分装制剂，该包装体含有多个离散量的制剂，如小瓶或安瓿瓶中的分装片剂、胶囊剂和粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是以分装形式的任何适当数量的胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂。
为了便于给药和剂量统一，以剂量单位形式配制成肠胃外组合物是特别有利的。本文所用的剂量单位形式是指适合为多个待治疗受试者提供统一剂量的多个物理上离散的单位；每个单位含有预先确定量的活性物质，经计算可与所需的药物载体一起产生所需的治疗效果。本发明的新型剂量单位形式的技术参数取决于并直接依赖于(a)活性物质的独特特征和要实现的特定治疗效果，和(b)将用于治疗患有如本文详细公开的使身体健康受损的患病病症的活体受试者中病毒感染的活性物质复合的领域中固有的局限性。
本发明还包括不存在载体的化合物，其中化合物是以单位剂量形式。
用于鼻内给药的液体剂型或粉剂、用于口服给药的片剂或胶囊剂以及用于静脉内给药的液体剂型是优选的组合物。
如以上阐述的化合物可用于抑制RSV或者治疗或预防RSV感染或由副粘病毒科的相关成员(如腮腺炎病毒、人类副流感病毒以及尼帕和亨德拉病毒)引起的其它感染的方法。如下文所使用的，提及RSV还包括副粘病毒科的这些相关成员。还可以将化合物用于治疗RSV疾病，或减少潜在的或已经存在的呼吸系统疾病的恶化，其中RSV感染是所述恶化的原因。RSV疾病可以包括毛细支气管炎或肺炎。潜在的或已经存在的呼吸系统疾病或病症可以包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和免疫抑制(如骨髓移植接受者所经历的免疫抑制)。
治疗可以是治疗性治疗或预防性治疗或预防。通常，术语“治疗”是指影响受试者、组织或细胞以获得所需的药理学和/或生理学作用，并且包括：(a)抑制病毒感染或RSV疾病，如通过使其发展或进一步发展停滞；(b)缓解或改善病毒感染或RSV疾病的影响，如通过引起病毒感染或RSV疾病的影响消退；(c)降低病毒感染或RSV疾病的发生率，或(d)防止病毒感染或RSV疾病在易患病毒感染或RSV疾病或者具有其风险(但尚未被诊断为具有保护性药理学和/或生理学作用以使得病毒感染或RSV疾病不会在受试者、组织或细胞中发展或发生)的受试者、组织或细胞中发生。
术语“受试者”是指患有需要用式(1)化合物治疗的疾病的任何动物，特别是哺乳动物，如人类。特别优选的治疗组包括危险人群，如住院受试者、老年人、高危成人和婴儿。在本发明的一个实施方式中，向需要其的患者或受试者给予有效量的以上化合物或其药物组合物。
术语“给予(administering)”或“给药(administered)”应当被理解为是指向患有待治疗或预防的疾病或病症或具有待治疗或预防的疾病或病症的风险的受试者提供本发明的化合物或药物组合物。
如上所述，尽管已经特别参考治疗RSV感染和疾病(特别是人类和动物RSV感染或疾病)描述了本发明，但是应当理解，本发明也可用于治疗肺病毒亚科(更具体地，肺病毒属和偏肺病毒属)的其它病毒。
剂量
术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医师或其它临床医生正在寻求以引发受试者、组织或细胞的生物学或医学反应的式(1)化合物的量。
“有效量”通常被认为将会对治疗所要治疗的病症或抑制RSV有效的量，并且该有效量基于多种因素(包括待治疗的患者的年龄、体重和病症)而变化。因此，本领域技术人员将能够容易地针对待治疗RSV、RSV相关病症的每名患者确定具体的有效量，或者确定在给定病例中抑制RSV的具体有效量。
在RSV感染或疾病的治疗中，合适的剂量水平通常为每天每千克受试者体重约0.01至约500mg，其可以以单剂量或多剂量进行给药。例如，可以将剂量选择为向待治疗的受试者给予的剂量的任意这些范围内的任意剂量，用于治疗效果和/或症状调整。
如上所述，应当理解，任何特定受试者的具体剂量水平和剂量频率可以是变化的，并且将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、代谢稳定性和化合物的作用时间长度、年龄、体重、常规健康状态、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度及受试者接受的治疗。
制备方法
本发明化合物通常可以由以下方法制备。除非另有说明，否则每一种化合物的基团如前定义。
关于制备方法的常规信息：在本发明的合成中，在真空下用旋转蒸发器进行所有蒸发。在室温下将分析样品真空干燥(1-5mmHg)。在硅胶板上进行薄层色谱(TLC)，通过UV光(214和254nm)将斑点可视化。采用硅胶(200-300目)进行柱纯化和快速色谱法。按照体积将溶剂体系报道为混合物。以Bruker 400(400MHz)光谱仪记录所有的NMR光谱。用氘代溶剂作为内标，以ppm为单位以δ值报道1H化学位移。数据报道如下：化学位移，多重性(s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，br＝宽，m＝多重态)，耦合常数(Hz)，积分。
如下面进一步描述的，如下示意性地示出制备根据本发明化合物的常规方法：
有关这种常规方法的其它信息包含在下面的实施例中。
实施例
下文阐述了以下实施例以说明根据所公开主题的方法和结果。这些实施例并不旨在包括本文所公开的主题的所有方面，而是旨在说明代表性的方法、组合物和结果。这些实施例并不是要排除本发明的等同物和变化形式，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
尽管已经做出努力以确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数是指重量份，温度以℃表示或为环境温度，并且压力是大气压或接近大气压。存在多种反应条件的大量变化和组合，例如组分浓度、温度、压力、以及可用于优化从所描述的方法所获得的产物纯度和产率的其它反应范围和条件。仅仅需要合理的常规实验来优化这些工艺条件。
实施例1：
制备本发明化合物的常规方法
在下面报道的所有实验数据中，使用了以下缩写：
rt：室温
UV：紫外线
HPLC：高压液相色谱
Rt：保留时间
LCMS：液相色谱质谱
NMR：核磁共振波谱
CC：柱色谱
TLC：薄层色谱
sat：饱和的
aq：水性的
DCM：二氯甲烷
DCE：二氯乙烷
DMF：二甲基甲酰胺
DIPEA：二异丙基乙胺
EtOAc：乙酸乙酯
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
t-BuOK：叔丁醇钾
n-BuOH：正丁醇
EtOH：乙醇
HOAc：乙酸
o/n：过夜
h：小时
min：分钟
HATU：O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
常规信息：在真空下用旋转蒸发器进行所有蒸发。在室温下将分析样品真空干燥(1-5mmHg)。在硅胶板上进行薄层色谱(TLC)，通过UV光(214和254nm)将斑点可视化。采用硅胶(200-300目)进行柱纯化和快速色谱法。按照体积将溶剂体系报道为混合物。以Bruker400(400MHz)光谱仪记录所有的NMR光谱。用氘代溶剂作为内标，以ppm为单位以δ值报道1H化学位移。数据报道如下：化学位移，多重性(s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，br＝宽，m＝多重态)，耦合常数(Hz)，积分。
常规的合成方法：
制备本发明化合物的常规合成方法如下：
常规方法的示例性实验步骤
1. 2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(C-2)的合成如下所示：
将C-1(20.0g，159.8mmol)、2-氯乙酸甲酯(20.8g，191.7mmol)和KOH(17.9g，319.5mmol)在水(80mL)和EtOH(400mL)中的混合物在80℃下搅拌20h。将混合物真空浓缩。用水(150mL)稀释残余物，并搅拌数分钟。通过过滤收集所得固体，用水洗涤(100mL×3)并真空干燥，得到为浅棕色固体的期望化合物C-2(14.5g，产率55％)。
Agilent LCMS1200-6110柱：Waters X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：在1.5min内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续0.5min，最后在0.1min内转变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并在此条件下保持0.1min。纯度为98.7％(在254nm下)。Rt＝0.870min；MS计算值：165.1；MS实测值：166.3[M+H]+。
2. 2-(3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酸叔丁酯(C-3)的合成如下所示：
向C-2(20.0g，121.1mmol)的DMF(150mL)溶液中分批地加入NaH(60％，5.3g，133.2mmol)，并将温度保持在0℃。搅拌10min后，在5min内逐滴添加2-溴乙酸叔丁酯(28.3g，145.3mmol)。在添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌2h。用水(200mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(100mL×2)，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/EtOAc＝5/1)，得到为黄色油状物的C-3(18.0g，产率53％)。
Agilent LCMS1200-6110柱：Waters X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6min内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续1.4min，最后在0.05min内转变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并在此条件下保持0.7min。Rt＝1.874min；MS计算值：279.1；MS实测值：302.2[M+Na]+。
3. 4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-羧酸乙酯(C-4d)的合成如下所示：
在-78℃下向C-3(10.0g，35.8mmol)的THF(150mL)溶液中逐滴加入LiHMDS(1M的THF溶液，71.6mL，71.6mmol)。在该温度下搅拌10min后，在5min内逐滴加入氯甲酸乙酯(3.9g，35.8mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌2h。用饱和NH4Cl溶液(100mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(100mL×2)，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/EtOAc＝4/1)，得到为棕色油状物的C-4d(8.0g，产率64％)。
Agilent LCMS1200-6110柱：Waters X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6min内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续1.4min，最后在0.05min内转变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并在此条件下保持0.7min。纯度为74.7％。Rt＝1.923min；MS计算值：351.1；MS实测值：374.0[M+Na]+。
4. 2-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酸(C-5f)的合成如下所示：
在室温下将C-4d(150mg，0.43mmol)在TFA(2mL)中的混合物搅拌1h。通过浓缩除去溶剂，得到为黄色油状物的C-5f(120mg，产率95％)，将其直接用于下一步骤。
Agilent LCMS1200-6110柱：Waters X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在1.6min内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续1.4min，最后在0.05min内转变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并在此条件下保持0.7min。纯度为72.1％。Rt＝1.526min；MS计算值：295.0；MS实测值：296.0[M+H]+。
5. 4-(2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-羧酸乙酯(C-6f)的合成如下所示：
在氮气下，将C-5f(120mg，0.41mmol)、HATU(311mg，0.82mmol)、DIPEA(210mg，1.63mmol)和环己胺(40mg，0.41mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌16h。用水(30mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(20mL×2)，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/EtOAc＝2/1)，得到为棕色油状物的C-6f(110mg，产率72％)。
Agilent LCMS1200-6110柱：Waters X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：在1.5min内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续0.5min，最后在0.1min内转变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并在此条件下保持0.1min。纯度为>95％(在254nm下)。Rt＝1.280min；MS计算值：376.1；MS实测值：377.4[M+H]+。
6. 4-(2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-2-羧酸(C-7f)的合成如下所示：
向C-6f(100mg，0.27mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入2N NaOH(0.27mL，0.54mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。用水(20mL)稀释混合物，然后用稀释的盐酸调节至pH＝2～3，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(20mL×2)，经硫酸钠干燥，并浓缩至干，得到为白色固体的C-7f(90mg，产率97％)。
Agilent LCMS1200-6110柱：Waters X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：1.5mL/min；流动相：在1.5min内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续0.5min，最后在0.1min内转变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并在此条件下保持0.1min。纯度为>99％(在254nm下)。Rt＝1.096min；MS计算值：348.1；MS实测值：349.3[M+H]+。
7.N-环己基-2-(3-氧代-2-(哌啶-1-羰基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酰胺(AVG-044)的合成如下所示：
在氮气下，将C-7f(90mg，0.26mmol)、HATU(160mg，0.42mmol)、DIPEA(134mg，1.03mmol)和哌啶(22mg，0.26mmol)在THF(4mL)中的混合物在室温下搅拌16h。用水(20mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(20mL×2)，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过制备型TLC纯化残余物(石油醚/EtOAc＝1/1)，得到为白色固体的AVG-044(23mg，产率21％)。
Agilent LCMS1200-6110柱：Waters X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在3.0min内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下持续1.0min，最后在0.05min内转变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并在此条件下保持0.7min。纯度为97.3％。Rt＝2.684min；MS计算值：415.2；MS实测值：416.1[M+H]+。
Agilent HPLC 1200柱：L-柱2ODS(150mm*4.6mm*5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：在10min内从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]，然后在此条件下保持5min，最后在0.1min内转变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]，并在此条件下保持5min。纯度为97.3％。Rt＝9.907min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.06(ddd,J＝7.6,7.6,0.8Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),5.39(d,J＝17.2Hz,1H),4.41(s,1H),3.86(d,J＝17.2Hz,1H),3.83-3.76(m,1H),3.57-3.51(m,2H),3.41-3.16(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.69-1.65(m,6H),1.58-1.55(m,2H),1.43-1.35(m,1H),1.33-1.25(m,2H),1.20-1.03(m,3H).
7.N-环己基-2-(2-(吗啉-4-羰基)-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-基)乙酰胺(AVG-054)的合成如下所示：
在氮气下，将C-7f(90mg，0.26mmol)、HATU(160mg，0.42mmol)、DIPEA(134mg，1.03mmol)和吗啉(23mg，0.26mmol)在THF(4mL)中的混合物在室温中搅拌16h。用水(20mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(20mL×2)，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到为白色固体的AVG-054(24mg，产率22％)。
制备型HPLC条件：
1.1色谱设备
Gilson Prep-HPLC系统：GX-281样品管理器，306泵，806测压模块，811D DYNAMIC混合器，UV/VIS-156
1.2色谱条件
柱：Waters X-BridgeTM Prep C 185μm OBDTM，30×100mm
流速：20mL/min
梯度：
波长：214nm和254nm。
Agilent LCMS1200-6110柱：Waters X-Bridge C18(50mm*4.6mm*3.5μm)；柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在3.0min内从95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]至0％[水+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，然后在此条件下保持1.0min，最后在0.05min内转变为95％[水+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，并在此条件下保持0.7min。纯度为>99％。Rt＝2.268min；MS计算值：417.2；MS实测值：418.0[M+H]+。
Agilent HPLC 1200柱：L-柱2ODS(150mm*4.6mm*5.0μm)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；流动相：在10min内从95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]至0％[水+0.1％TFA]和100％[CH3CN+0.1％TFA]，然后在此条件下保持5min，最后在0.1min内转变为95％[水+0.1％TFA]和5％[CH3CN+0.1％TFA]，并在此条件下保持5min。纯度为>99％。Rt＝8.103min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.08(ddd,J＝7.6,7.4,0.8Hz,1H),6.96(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),5.39(d,J＝17.2Hz,1H),4.39(s,1H),3.90(d,J＝17.2Hz,1H),3.84-3.74(m,3H),3.71-3.62(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.47-3.37(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.48-1.22(m,3H),1.19-1.01(m,3H).
实施例2：
细胞系和转染
在37℃和5％CO2下，将人类癌细胞(HEp-2，ATCC CCL-23)、人类肺癌细胞(A549，ATCC CCL-185)、人类支气管上皮细胞(BEAS-2B，ATCC CRL-9609)、人类胚肾细胞(293T，ATCC CRL-3216)、麦丁达比犬肾细胞(MDCK，ATCC CCL-34)培养在补充有7.5％胎牛血清的Dulbecco的改良Eagle培养基(DMEM)中。将Lipofectamine 2000或GeneJuice用于所有的瞬时转染反应。
RSV扩增和病毒体纯化
使recRSV原种在以0.01pfu/细胞的感染复数(MOI)接种的HEp-2细胞中生长。将被感染的细胞在37℃下保持16h，随后在32℃下孵育5至7天。通过一个冷冻/解冻循环将与细胞结合的子代病毒释放出来，并通过TCID50滴定测定HEp-2细胞的滴度。探索了两种从病毒原种中去除污染性荧光素酶蛋白的可替代的策略。使培养上清液中的子代病毒体(IAV原种)或通过冷冻/解冻循环从经过感染的细胞中释放出的子代病毒体(RSV原种)澄清(4,000×g，4℃下持续20min)，然后沉淀(60,000×g，4℃下持续30min)。将沉淀的物质重新悬浮于TNE缓冲液(50mM Tris/Cl pH 7.2，10mM EDTA)中，并通过20/60％一步蔗糖梯度的TNE缓冲液纯化(100,000×g，4℃下持续90min)。从梯度相交区收获病毒体。
384孔板格式的自动化HTS程序
使用配备有两个10-μl蠕动泵歧管的MultiFlo自动化分配器(BioTek)将BEAS-2B细胞(8×103/孔)以30μl/孔注入至条形码白壁/透明底384孔板中，收集(150×g，在25℃下持续90秒)，并在37℃和5％CO2下孵育5个小时。使用连接到Hamilton Nimbus液体处理器的移液头的高密度针式工具(pin tool)(V&P Scientific)将化合物加至5μM的终浓度(20nl/孔)，随后使用MultiFlo分配器单元以10μl/孔进行感染，旋转收集(150×g，在25℃下持续90秒)，并在37℃和5％CO2下孵育40个小时。溶媒(DMSO)的终浓度为0.05％。在冲压时，通过Nimbus单元自动检测并记录源板和测定板的条形码。使用带有集成条形码读取器(Biotek)(其连接到H1Biotek协同板读取器)的堆叠器单元，自动加载板，注入荧光素酶底物(15μl/孔)，并在三分钟滞后时间后，记录生物发光。通过板条形码自动保存读数。为了分析初级筛选的原始数据，通过从板溶媒对照的平均值减去每个值，然后将结果除以板溶媒对照和阳性对照的平均值之间的差异，来计算每种化合物的归一化相对抑制值。将命中候选物定义为针对任意一种病毒靶标或两种病毒靶标显示出≥75％的归一化信号强度抑制的化合物。
剂量反应逆向筛选(counterscreen)
使用Nimbus液体处理器以384孔板制备命中候选物的2倍系列稀释溶液，每种稀释溶液一式三份。随后如前所述加入BEAS-2B细胞(8×103/孔)，使用针式工具转移系列稀释溶液，并评估感染有重组病毒株的细胞或未被感染的细胞的细胞活力，其中该重组病毒株表达明显的荧光素酶报告基因。如上所述记录报告基因信号。为了确定细胞活力，将细胞(5μl/孔)在37℃下孵育40个小时后，加入PrestoBlue底物(life technologies)，并且在37℃下孵育45分钟后使用H1协同板读数器记录最高的荧光读数(激发560nm；发射590nm；仪器增益85)。采用四参数变量斜率回归模型来确定50％活性浓度(EC50)和毒性浓度(CC50)。
RSV小基因组报告基因测定
在组成型RNApol I启动子的控制下通过产生位于5'-和3'-非编码区之间的萤火虫荧光素酶开放阅读框来构建RSV小基因组报告基因质粒(pHH-RSV-repl-firefly)，并将其转移至含有RNApol I启动子的pHH质粒骨架。将Huh-7细胞与该质粒和表达质粒pRSV-L、pRSV-M2-1、pRSV-N和pRSV-P(其编码RSV聚合酶蛋白亚基)共转染。添加各测试化合物的系列稀释溶液，在转染后40个小时测定荧光素酶报告基因活性，如果可能的话计算EC50浓度。
病毒产量减少的测定
将Hep2细胞接种在12孔板形式中，并暴露于化合物的系列稀释物(3倍，最高20μM)，然后用含有L19F分离物的融合蛋白的重组RSV-A2以0.1的感染复数(MOI)进行感染。在37℃下孵育48个小时后收获与细胞结合的子代病毒体，并在Hep2细胞上进行TCID50滴定。基于Spearman Karber方法计算病毒滴度，并通过四参数变量斜率回归模型确定基于病毒产量的抑制浓度。
统计学分析
将Excel和Prism 6(GraphPad)软件包用于数据分析。通过非配对双尾t检验或单向方差分析(ANOVA)分别与Tukey多重比较后检验结合来评估样品组之间差异的统计学显著性。
RSV-172944的测定结果示于图1-2中。
所附权利要求的组合物和方法并不受限于本文描述的特定组合物和方法的范围，该特定组合物和方法旨在举例说明权利要求的一些方面，并且具有等同功能的任何组合物和方法都意图落入权利要求的范围。除了本文显示和描述的那些之外，组合物和方法的各种改变均意图落入所附权利要求的范围内。此外，虽然仅仅具体地描述了本文公开的某些代表性组合物和方法步骤，但是组合物和方法步骤的其它组合也意图落入所附权利要求的范围内，即使没有具体叙述。因此，步骤、元件、组分或组成的组合可以在此处或下文被明确提及，然而，即使未明确说明，还包括步骤、元件、组分和组成的其它组合。在本文所使用的术语“包含(comprising)”及其变体与术语“包括(including)”及其变体同义使用，并且是开放式非限制性的术语。尽管在本文中已经使用术语“包括(comprising)”和“包括(including)”来描述各种实施方式，但是也可以使用术语“基本上由......组成(consisting essentially of)”和“由......组成(consisting of)”来代替“包括(comprising)”和“包括(including)”以提供本发明的且已经被公开的更为具体的实施方式。除了在实施例中或另有说明之外，在说明书和权利要求中使用的表示成分、反应条件等的量的所有数字应至少被理解，不是试图限制权利要求范围的等同原则的应用，而是根据有效数字的数量和普通的舍入方法来进行解释。
实施例3：C系列化合物的附加测试
进行附加测试以确定本发明化合物的附加参数。在下表中，分析了一组选定的C系列化合物的MS、LC和NMR，如下提供了结果。
实施例4：某些化合物的效价范围(EC50值)
测试了所选化合物的效价范围(EC50值)，如下提供结果：
Claims (33)
1.一种用于抑制呼吸道合胞病毒RSV的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下组成的组：
3.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体、溶媒或辅料。
4.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备用于抑制呼吸道合胞病毒RSV的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中经由选自由口颊给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
6.根据权利要求4所述的用途，其中经由口腔给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
7.根据权利要求4所述的用途，其中经由静脉内给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
8.根据权利要求4所述的用途，其中经由吸入给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
9.根据权利要求4所述的用途，其中经由真皮内给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
10.根据权利要求4所述的用途，其中经由肌内给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
11.根据权利要求4所述的用途，其中经由局部给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
12.根据权利要求4所述的用途，其中经由皮下给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
13.根据权利要求4所述的用途，其中经由直肠给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
14.根据权利要求4所述的用途，其中经由阴道给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
15.根据权利要求4所述的用途，其中经由肠胃外给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
16.根据权利要求4所述的用途，其中经由肺部给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
17.根据权利要求4所述的用途，其中经由鼻内给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
18.根据权利要求4所述的用途，其中经由眼部给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
19.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗呼吸道合胞病毒RSV感染的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中经由选自由口颊给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
21.根据权利要求19所述的用途，其中经由口腔给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
22.根据权利要求19所述的用途，其中经由静脉内给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
23.根据权利要求19所述的用途，其中经由吸入给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
24.根据权利要求19所述的用途，其中经由真皮内给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
25.根据权利要求19所述的用途，其中经由肌内给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
26.根据权利要求19所述的用途，其中经由局部给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
27.根据权利要求19所述的用途，其中经由皮下给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
28.根据权利要求19所述的用途，其中经由直肠给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
29.根据权利要求19所述的用途，其中经由阴道给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
30.根据权利要求19所述的用途，其中经由肠胃外给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
31.根据权利要求19所述的用途，其中经由肺部给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
32.根据权利要求19所述的用途，其中经由鼻内给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
33.根据权利要求19所述的用途，其中经由眼部给药途径给予所述化合物或所述药物组合物。
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