CN101443320A

CN101443320A - 作为β2肾上腺素受体激动剂的苯并噻唑衍生物

Info

Publication number: CN101443320A
Application number: CNA200780017549XA
Authority: CN
Inventors: 莉莲·阿尔卡拉兹; 安德鲁·利斯特; 加里·佩劳迪厄
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-03-14
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2009-05-27
Also published as: ZA200807362B

Abstract

本发明提供了式(I)化合物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物和他们在制备用于治疗诸如ARDS、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、COPD、哮喘或鼻炎中的用途。所述化合物是β2肾上腺素受体激动剂。

Description

作为β2肾上腺素受体激动剂的苯并噻唑衍生物

技术领域

本发明涉及二胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。

背景技术

肾上腺素受体为一类G蛋白偶联受体，其分成两个主要的亚家族，即α和β。将这些亚家族进一步分成亚型，其中β亚家族具有至少3个成员：β1、β2和β3。β2肾上腺素受体(以下称为β2受体)主要表达在平滑肌细胞上。

激动气道平滑肌上的β2受体会引起松弛，因此引起支气管舒张。通过这种机制，β2激动剂作为所有支气管收缩剂(bronchoconstrictor)物质的功能性拮抗剂而发挥作用，所述支气管收缩剂物质例如为天然存在的组胺和乙酰胆碱及实验物质醋甲胆碱和卡巴胆碱。将β2激动剂广泛地用于治疗气道疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，在文献中已对此进行了详尽的评论，并且将此并入到有关这些疾病治疗的国家指南(national guideline)中(British Guideline on the Management of Asthma，NICE guideline No.12 on theManagement of COPD)。

β2激动剂分类成短效或长效β2激动剂。短效β2激动剂(SABAs)，例如沙丁胺醇，具有2-4小时的作用持续时间。它们适于急性支气管收缩期间的救护性药物疗法，但不适于持续性药物疗法，因为这些药物的有益作用在夜晚逐渐减弱。长效β2激动剂(LABAs)目前具有约12小时的作用持续时间，每日给药两次，以提供连续的支气管舒张作用。当与吸入性皮质类固醇一起给予时，它们是特别有效的。当吸入性皮质类固醇与SABAs联用时，没有观察到这个益处(Kips and Pauwels，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2001，164，923-932)。对于哮喘，建议将LABAs作为对已接受吸入性皮质类固醇的患者的附加治疗，以减少夜间觉醒，并且减少疾病恶化的发生率。皮质类固醇和LABAs便于在单一的吸入器中联合给药，以提高患者依从性。

现有的LABAs存在诸多缺点，因此需要这种类型的新药。沙美特罗，作为常用的LABA，具有狭窄的安全限度，并且与β2受体全身性激动相关的副作用(例如震颤、低钾血(hypokalaemia)、心动过速和高血压)是常见的。沙美特罗也是起效缓慢的，这妨碍了将其用于救护性治疗和维持治疗。各种现有的LABAs都是每日给药两次，而在医疗上，期望每日进行一次治疗，以改进治疗并且提高患者依从性。这类每日一次的化合物与皮质类固醇联合给药，这将成为哮喘治疗的主要手段(Barnes，Nature Reviews，2004，3，831-844)。已通过噻托溴铵即非选择性毒蕈碱拮抗剂，显示了在COPD中每日一次的支气管舒张剂治疗的优点(Koumis and Samuel，Clin.Ther.2005，27(4)，377-92)。然而，期望用于治疗COPD的每日一次的LABA，以避免抗毒蕈碱物质例如噻托溴铵的副作用。

具有二元β2受体和多巴胺(D2)受体激动性质的苯并噻唑酮衍生物由WO 92/08708、WO 93/23385和WO 97/10227已知。

发明内容

因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：

其中：Ar是

R¹和R²独立地是氢或C_1-6烷基；

T是化学键、CR³³R³⁴、CR³⁵R³⁶CR³⁷R³⁸或CR³⁹R⁴⁰CR⁴¹R⁴²CR⁴³R⁴⁴；

W是化学键、CR⁴⁵R⁴⁶或CR⁴⁷R⁴⁸CR⁴⁹R⁵⁰；

A是化学键、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

X是化学键；

Y是化学键、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

但是A和Y不同时为键；

R³和R⁴独立地是氢、C_1-6烷基(任选被羟基、C_1-6烷氧基、NR⁶³R⁶⁴、任选被取代的芳基、任选被取代的苯基氧基或任选被取代的杂芳基取代)、杂环基(任选被羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、NR⁶⁵R⁶⁶、任选被取代的芳基、任选被取代的苯基氧基或任选被取代的杂芳基取代)或C_3-6环烷基(任选被羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、NR⁶⁷R⁶⁸、任选被取代的芳基、任选被取代的苯基氧基或任选被取代的杂芳基取代)；

或者R³和R⁴连接形成4-至12-元单环或二环，所述环任选被羟基、NR⁶⁹R⁷⁰、C_1-6烷基(任选被NR⁵⁵R⁵⁶取代)、C_1-6烷氧基(任选被NR⁵⁷R⁵⁸取代)、任选被取代的苯基或任选被取代的苯基氧基取代；所述环任选地与任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基稠合；

所有前述苯基、芳基和杂芳基独立地任选被卤素、CF₃、OCF₃、氰基、CO₂H、OH、硝基、C_1-6烷基(任选被NR⁵⁹R⁶⁰取代)、C_3-6环烷基(任选被NR⁷¹R⁷²取代)、C_1-6烷氧基(任选被NR⁶¹R⁶²取代)、C(O)(C_1-6烷基)、C(O)₂(C_1-6烷基)、S(O)_rR²⁵、NR²⁶S(O)₂R²⁷、S(O)₂NR²⁸R²⁹、NHC(O)R³⁰、C(O)NR³¹R³²或NR⁵³R⁵⁴取代；

r是0、1或2；

R²⁶、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰、R⁷¹或R⁷²独立地是氢或C_1-6烷基；

R²⁵和R²⁷独立地是C_1-6烷基。

本发明化合物为选择性β2受体激动剂，并且具有使其更适于每日给药一次的性质。具体地，本发明化合物对β2受体的效力比对α1、β1或多巴胺(D2)受体至少一种(优选全部)的效力强至少5倍(例如至少10倍)。

一些本发明化合物可以以异构形式(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明涵盖所有这类异构体及其任意比例的混合物。

适宜的盐包括酸加成盐，诸如单-、二-或三-盐酸盐(例如单-盐酸盐或二盐酸盐)、氢溴酸盐(例如单-氢溴酸盐或二氢溴酸盐)、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。酸加成盐的其他实例为：硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐(saccharinate)、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(napadisylate)(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、2-均三甲苯磺酸盐和2-萘磺酸盐。

本发明包括式(I)化合物与可药用盐(例如单-氢溴酸盐、二氢溴酸盐、双丙二酸盐或半盐(如半-富马酸盐))的任意允许比例。

本发明化合物可以以溶剂化物(例如水合物)形式存在，因此本发明涵盖所有这类溶剂化物。

卤素包括氟、氯、溴和碘。

烷基基团和部分是指直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

环烷基是指单环环烷基，例如为环丙基、环戊基或环己基。

杂环基是指含有1或2个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的非芳族环。杂环基为例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧化硫吗啉基、S-二氧化硫吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或四氢吡喃基。

当R³和R⁴连接形成4-至12-元(例如5-或6-元)的单环或二环(例如单环)时，所述环为例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧化硫吗啉基或S-二氧化硫吗啉基。此外，所述环还可以为氮杂环庚烷基或1，3-二氢-异吲哚基。

芳基为例如苯基或萘基。在本发明一方面，芳基是苯基。

杂芳基是指芳族杂环(例如5-或6-元)，其任选与一个或多个其它环稠合，且含有至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子；或为所述环的N-氧化物或S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基为例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(也称作苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也称作苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也称作苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也称作2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、嘌呤、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、二氮杂萘基(例如[1，6]二氮杂萘基或[1，8]二氮杂萘基)、苯并噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基(例如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基部分中)；或者其N-氧化物(例如吡啶N-氧化物)或其S-氧化物或其S-二氧化物。在本发明一方面，杂芳基是吡啶基或吲哚基。

在一具体方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：

其中

Ar是

R¹和R²独立地是氢或C_1-6烷基；

W是化学键、CR⁴⁵R⁴⁶或CR⁴⁷R⁴⁸CR⁴⁹R⁵⁰；

A是化学键、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

X是化学键；

Y是化学键、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

但是A和Y不同时为键；

R³和R⁴独立地是氢、C_1-6烷基(任选被C_1-6烷氧基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基取代)、杂环基(任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基取代)或C_3-6环烷基(任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基取代)；

或者R³和R⁴连接形成4-至12-元单环或二环，所述环任选被C_1-6烷基(任选被NR⁵⁵R⁵⁶取代)或C_1-6烷氧基取代，所述环任选地与任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基稠合；

所有前述苯基、芳基和杂芳基独立地任选被卤素、CF₃、OCF₃、氰基、CO₂H、OH、硝基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C(O)(C_1-6烷基)、C(O)₂(C_1-6烷基)、S(O)_rR²⁵、NR²⁶S(O)₂R²⁷、S(O)₂NR²⁸R²⁹、NHC(O)R³⁰、C(O)NR³¹R³²或NR⁵³R⁵⁴取代；

r是0、1或2；

R²⁶、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵或R⁵⁶独立地是氢或C_1-6烷基；

R²⁵和R²⁷独立地是C_1-6烷基。

在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R¹和R²独立地是氢或甲基。在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R¹和R²均是氢。

在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中T是CH₂或CH₂CH₂。在再一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中T是CH₂。

在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中A是任选被取代的苯基(例如未取代的苯基或者被一个或多个相同或不同下述的基团取代的苯基：卤素、CF₃、OCF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或S(O)₂(C_1-4烷基))。在又一方面，A是未取代的苯基。

在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中A是任选被取代的苯基以及T和X位于A的苯基环的间位和对位(例如间位)。在又一方面，A是任选被取代的苯基以及T和X位于A的苯基环的间位和对位(例如间位)；Y是化学键；以及W是化学键或CH₂(例如W是化学键)。

在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Y是化学键或任选被取代的苯基(例如未取代的苯基或者被一个或多个相同或不同下述的基团取代的苯基：卤素、CF₃、OCF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或S(O)₂(C_1-4烷基))。在进一方面，Y是化学键。

在再一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R⁵¹和R⁵²独立地是氢或甲基。在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R⁵¹和R⁵²均是氢。

在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中W是化学键。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中W是CH₂。

在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R³是氢。

在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R⁴是被一个或多个下述基团取代的C_1-6烷基：C_1-6烷氧基、任选被取代的苯基(例如未取代的苯基或者被卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氰基、CF₃或OCF₃中1或2个取代的苯基)或任选被取代的杂芳基(例如任选被取代的吲哚基或任选被取代的吡啶基)；或者R⁴是被任选被取代的苯基(例如任选被卤素取代的苯基)取代的C_3-6环烷基。

在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R⁴是被一个或多个下述基团取代的C_1-6烷基：C_1-6烷氧基、任选被取代的苯基(例如任选被卤素或C_1-4烷氧基取代的苯基)或任选被取代的杂芳基(例如任选被取代的吲哚基或任选被取代的吡啶基)；或者R⁴是被任选被取代的苯基(例如任选被卤素取代的苯基)取代的C_3-6环烷基。

在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R⁴是取代的C_1-6烷基(例如C_1-4烷基如CH₂)，所述取代基为任选被取代的苯基(例如未取代的苯基或者被1或2个下述基团取代的苯基：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氰基、CF₃或OCF₃。

在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R⁴是未取代的苄基或者取代的苄基，其中苯环被1或2个(例如1个)卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代。

在再一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R³和R⁴连接形成4-至12-元单环或二环，所述环任选被C_1-6烷基(任选被NR⁵⁵R⁵⁶取代)或C_1-6烷氧基取代，所述环任选地与任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基稠合。R⁵⁵和R⁵⁶独立地是氢或C_1-6烷基(例如氢或C_1-4烷基)。

在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R³和R⁴连接形成4-至12-元单环或二环，所述环任选被C_1-6烷基(任选被NR⁵⁵R⁵⁶取代)或C_1-6烷氧基取代，所述环任选地与任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基稠合。R⁵⁵和R⁵⁶独立地是氢或C_1-6烷基(例如氢或C_1-4烷基)。

在进一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R³和R⁴连接形成未取代的4-至12-元单环(例如5-、6-、7-或8-元环；如5-或6-元环)。

在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R³和R⁴连接形成5-元环，所述环与任选被取代的苯基稠合。因此，R³和R⁴及与它们相连的氮形成例如1，3-二氢异吲哚-2-基。

在再一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中下示式(I)中的带星号碳具有(R)绝对立体化学。

本发明化合物的实例是：

7-{2-[2-(3-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-[2-(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-[2-(2-{3-[(2-氯-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(3-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(3-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(3-{[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2(R)-苯基环丙-1(S)-基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(3-{[2(S)-(4-氟-苯基)-环丙-1(R)-基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-(吡啶-2-基)-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基)甲基]-苯基}乙基氨基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[3-(3-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-丙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(3-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-(1(R)-羟基-2-{2-[(4-(2-苯基乙基)氨基甲基)苯基]乙基氨基}乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(4-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(4-{[2-(2-氟苯基)乙基氨基]甲基}苯基)乙基氨基]-1(R)-羟基乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(4-{[2，2-二苯基乙基氨基]甲基}苯基)乙基氨基]-1(R)-羟基乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{2-[2-(4-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基氨基]甲基}苯基)乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]甲基}-苯基)乙基氨基]乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{4-[(2-(2-吡啶基)乙基氨基)甲基]苯基}-乙基氨基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{4-[(2(S)-(4-氟苯基)-环丙-1(R)-基氨基)甲基]苯基}乙基氨基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{4-[(2(S)-苯基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(2-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1-羟基-2-(2-{2′-[(3-异丙氧基-丙基氨基)-甲基]-联苯-4-基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-({2-[2′-({[1(R)-苯基乙基]氨基}甲基)联苯-4-基]乙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；

7-(2-{2-[3′-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-联苯-4-基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-(2-{2-[3′-(苄基氨基-甲基)-联苯-3-基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(3-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-苯基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-(1(R)-羟基-2-{2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(甲基-(苯乙基)-氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[(1R)-1-羟基-2-({2-[3-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-({2-[3-({[2-甲氧基]苯基-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-{2-[3-(异丁基氨基甲基)苯基]-乙基氨基}乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-异丁氧基丙基氨基)甲基]苯基}乙基氨基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{2′-[(2-(吡啶-2-基)-乙基氨基)-甲基]-联苯-4-基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[2-(1-氧化-吡啶-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(3-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-(2-{2-[3-(2-环己氨基-乙基)-苯基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-(2-{2-[3-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基)-苯基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[2-(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨基)-乙基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-(2-{4-(哌啶-1-基甲基)苯基}乙基氨基)-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-(异丙基氨基甲基)苯基)乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-氨基甲基苯基)乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-({2-甲氧基}乙基氨基甲基)苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-((3-{2-羟基乙基氨基}甲基)苯基)乙基氨基]乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-(吡啶-2-基)-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1-羟基-2-(2-{3-[(2-羟基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-[2-(2-{3-[(2-氟-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{4-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-丙氧基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-异丙氧基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-[2-(2-{3-[(2-乙氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(4-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[(2-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

7-{2-[2-(3-氮杂环庚烷-1-基甲基-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(吗啉-4-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(R)-甲氧基甲基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(S)-甲氧基甲基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；或

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(哌嗪-1-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮；

或其可药用盐。

本发明进一步提供了前面所列举的每个化合物，其为单独的化合物或其可药用盐。

本发明进一步提供了制备上述式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：

(a)当R¹表示氢以及R³和R⁴不表示氢时，将式(II)化合物与式(III)化合物或其适宜盐(例如氢溴酸盐或盐酸盐)在碱(例如碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺)存在下反应，然后除去保护基团(例如使用氢氟酸-吡啶络合物)，

式(II)化合物：

其中L¹表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基(methanesulfonate)或对甲苯磺酸酯基(p-toluenesulfonate))以及R²、R³、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(I)中定义，

式(III)化合物：

其中Ar如式(I)中定义以及P¹是氢或保护基团(例如叔丁基二甲基硅烷基)；或者

(b)当R¹表示氢以及R³或R⁴不表示氢时，将式(IV)化合物或其适宜盐与式(III)化合物或其适宜盐在适宜还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或者在适宜的钯/碳或氧化钯催化剂存在下的氢气)存在下反应，

式(IV)化合物：

其中R²、R³、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(I)中定义；或者

(c)当R¹表示氢以及R³表示氢时，将式(V)化合物与式(III)化合物或其适宜盐(例如氢溴酸盐或盐酸盐)在碱(例如碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺)存在下反应，然后除去保护基团(例如用盐酸或三氟乙酸处理)，

式(V)化合物：

其中L¹表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基)，P²表示保护基团(例如叔丁基氨基甲酸酯)以及R²、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(I)中定义；或者

(d)当R¹表示氢以及R³表示氢时，将式(VI)化合物与式(III)化合物或其适宜盐在适宜还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或者在适宜的钯/碳或氧化钯催化剂存在下的氢气)存在下反应，然后除去保护基团(例如用盐酸或三氟乙酸处理)，

式(VI)化合物：

其中R²、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(I)中定义，P²表示保护基团(例如叔丁基氨基甲酸酯)；或者

(e)当R³和R⁴不表示氢时，将式(VII)化合物或其适宜盐

与式(VIII)化合物或其适宜盐在碱(例如当P³是氢时，碱为碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺以及当P³是3-硝基苯磺酰基时，碱为氢化钠或二异丙基氨基锂)反应，然后除去保护基团(例如使用氢氟酸-吡啶络合物、噻吩、硫代乙酸)，

式(VII)化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(I)中定义，P³表示氢或活化基团(例如3-硝基苯磺酰基)，

其中Ar是如式(I)中定义，L²表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基)以及P¹如式(III)中定义；或者

与式(IX)化合物或其适宜盐在碱(例如当P³是氢时，碱为碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺以及当P³是3-硝基苯磺酰基时，碱为氢化钠或二异丙基氨基锂)存在下反应，然后除去保护基团(例如用三氟乙酸、噻吩、硫代乙酸处理)，

式(IX)化合物：

其中Ar如式(I)中定义；或者

与式(X)化合物或其适宜盐在碱(例如当P³是氢时，碱为碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺以及当P³是3-硝基苯磺酰基时，碱为氢化钠或二异丙基氨基锂)存在下反应，再对酮进行还原(例如使用硼氢化钠或硼烷/手性催化剂络合物)，然后除去保护基团(例如用三氟乙酸、噻吩、硫代乙酸处理)，

式(X)化合物：

其中Ar是如式(I)中定义，L²表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基)；或者

(f)当R³表示氢时，将式(XI)化合物与式(VIII)、(IX)或(X)化合物或其适宜盐在碱(例如例如当P³是氢时，碱为碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺以及当P³是3-硝基苯磺酰基时，碱为氢化钠或二异丙基氨基锂)存在下反应，然后除去保护基团(例如使用三氟乙酸、噻吩、硫代乙酸)，

式(XI)化合物：

其中R¹、R²、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹以及R⁵²如式(I)中定义，P²表示保护基团(例如叔丁基氨基甲酸酯)，以及P³为氢或活化基团(例如，3-硝基苯磺酰基)；或者

(g)当R⁵¹和R⁵²各自表示氢时，将式(XII)化合物与式(XIII)化合物或其适宜盐在适宜还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或者在适宜的钯/碳或氧化钯催化剂存在下的氢气)存在下反应，然后除去保护基团(例如用盐酸或三氟乙酸；噻吩、硫代乙酸处理)，

式(XII)化合物：

其中Ar、R¹、R²、T、A、X、Y和W如式(I)中定义，P¹如式(III)化合物中定义，P³表示保护基团(例如叔丁基氨基甲酸酯或3-硝基苯磺酰基)，

式(XIII)化合物：

其中R³和R⁴如式(I)中定义；或者

(h)当R⁵¹和R⁵²各自表示氢时，将式(XIV)化合物与式(XIII)化合物或其适宜盐在碱(例如碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺)存在下反应，然后除去保护基团(例如用三氟乙酸、噻吩、硫代乙酸处理)，

式(XIV)化合物：

其中Ar、R¹、R²、T、A、X和W如式(I)中定义，P¹如式(III)化合物中定义，P³表示保护基团(例如叔丁基氨基甲酸酯或3-硝基苯磺酰基)，L³表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基)；或者

(i)当R¹和R²各自表示氢以及R³或R⁴不表示氢时，将式(XV)化合物或其适宜盐与适宜还原剂(例如氢化铝锂或硼烷四氢呋喃络合物)反应，然后除去保护基团(例如使用氢氟酸-吡啶络合物)，

式(XV)化合物：

其中R³、R⁴、T、A、X、YW、R⁵¹和R⁵²如式(I)中定义以及P¹如式(III)中定义；或者

(j)当R¹和R²各自表示氢以及R³表示氢时，将式(XVI)化合物与适宜还原剂(例如氢化铝锂或硼烷四氢呋喃络合物)反应，然后除去保护基团(例如使用氢氟酸-吡啶络合物)，

式(XVI)化合物：

其中R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(I)中定义以及P²如式(XI)中定义；或者

以及任选在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)之后，进行下述步骤中的一步或多步：

将所得到的化合物转化为其它的本发明化合物；

形成化合物的可药用盐。

在方法(a)、(c)、(e)和(f)中，反应可以便利地在有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、正丁醇或二甲亚砜中，在温度例如50-140℃进行。

在方法(b)、(d)和(g)中，反应可以便利地在含有至多10％w水和乙酸的有机溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中进行。

在方法(i)和(j)中，反应可以便利地在有机溶剂例如四氢呋喃中，在温度例如0-80℃进行。

式(II)化合物可以如下制备：将式(XVII)化合物或其适宜盐与式(XVIII)化合物在有机溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，在温度例如0-60℃反应，再将所得到的羟基转化为适宜的离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基)而制备，

式(XVII)化合物：

其中R³、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(II)中定义，

式(XVIII)化合物：

R²—Mt (XVIII)

其中R²如式(II)中定义以及Mt表示金属例如锂或镁或铝或硼(例如甲基锂、甲基溴化镁、氢化铝锂、硼氢化钠)。

式(IV)化合物可以如下制备：将式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物在有机溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，在温度例如0-60℃反应，再将所得到的羟基使用适宜的氧化剂(例如斯维恩试剂(Swern reagent))氧化而制备。

式(V)化合物可以如下制备：将式(XIX)化合物与式(XVIII)化合物在有机溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，在温度例如0-60℃反应，再将所得到的羟基转化为适宜的离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基)而制备，

式(XIX)化合物：

其中P²、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(V)中定义。

式(VI)化合物可以如下制备：将式(XVIII)化合物与式(XIX)化合物反应，再将所得到的羟基使用适宜的氧化剂(例如斯维恩试剂、戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin agent)或氯铬酸吡啶)在有机溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在温度例如-78至60℃氧化而制备。

R¹表示氢以及R²、R³、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(VII)中定义的式(VII)化合物可以制备如下：

(a)将式(II)化合物与叠氮化钠在有机溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在温度例如25-85℃反应，再将所得到的叠氮化合物使用适宜的还原剂(例如三苯基膦)在有机溶剂例如四氢呋喃和水中还原，最后将所得到的胺保护(例如使用3-硝基苯磺酰氯在碱例如吡啶存在下处理)；或者

(b)将式(IV)化合物与胺(例如苄胺、a-甲基苄胺、4-甲氧基苄胺或2，4-甲氧基苄胺)反应，再将所得到的亚胺使用适宜的还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)在含有至多10％w水和乙酸的有机溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中还原，再使用适宜的试剂(例如氢气和适宜的催化剂(钯/碳或氢氧化钯)、2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)或硝酸铈铵(CAN))在有机溶剂例如乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、水或其混合物中，在25-80℃的温度除去所得到的苄基保护基团，最后将所得到的胺保护(例如使用3-硝基苯磺酰氯在碱例如吡啶存在下处理)。

R¹和R²、R³、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(VII)中定义的式(VII)化合物可以通过将式(XX)化合物与例如试剂二苯基磷叠氮化物(当L⁴是羟基时)在胺(例如三乙胺)存在下，在有机溶剂例如叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、水或其混合物中，在25-100℃的温度反应，或者与叠氮化钠(当L⁴是氯时)在有机溶剂例如乙醚、叔丁醇、四氢呋喃、水或其混合物中，在25-100℃的温度反应(Angewandte Chemie，2005，54，5188)，最后将所得到的胺保护(例如使用3-硝基苯磺酰氯在碱例如吡啶存在下处理)而制备得到，

式(XX)化合物：

其中L⁴是离去基团(例如羟基或氯)，R¹、R²、R³、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(VII)中定义。

式(III)、(VIII)、(IX)和(X)化合物是文献中已知的，或者也可以使用已知技术制备得到。

R¹表示氢的式(XI)化合物可以制备如下：

(a)将式(V)化合物与叠氮化钠在有机溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在温度例如25-85℃反应，再将所得到的叠氮化合物使用适宜的还原剂(例如三苯基膦或氢气)在有机溶剂例如四氢呋喃和水中还原，最后将所得到的胺保护(例如使用3-硝基苯磺酰氯在碱例如吡啶存在下处理)；或者

(b)将式(VI)化合物与胺(例如苄胺、a-甲基苄胺、4-甲氧基苄胺或2，4-甲氧基苄胺)反应，再将所得到的亚胺使用适宜的还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠)在含有至多10％w水和乙酸的有机溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中还原，再使用适宜的试剂(例如氢气和适宜的催化剂(钯/碳或氢氧化钯)、2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)或硝酸铈铵(CAN))在有机溶剂例如乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、水或其混合物中，在25-80℃的温度除去所得到的苄基保护基团，最后将所得到的胺保护(例如使用3-硝基苯磺酰氯在碱例如吡啶存在下处理)。

式(XI)化合物可以通过将式(XXI)化合物与例如试剂二苯基磷叠氮化物(当L⁴是羟基)在胺(例如三乙胺)存在下，在有机溶剂例如叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、水或其混合物中，在25-100℃的温度反应，或者与叠氮化钠(当L⁴是氯时)在有机溶剂例如乙醚、叔丁醇、四氢呋喃、水或其混合物中，在25-100℃的温度反应(Angewandte Chemie，2005，54，5188)，最后将所得到的胺保护(例如使用3-硝基苯磺酰氯在碱例如吡啶存在下处理)而制备得到，

式(XXI)化合物：

其中L⁴是离去基团(例如羟基或氯)、R¹、R²，P²、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如式(XI)中定义。

式(XII)化合物可以制备如下：

(a)将式(XXII)化合物与式(VIII)、(IX)或(X)化合物或其适宜盐在碱(例如当P³是氢时，使用碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺以及当P³是3-硝基苯磺酰基时使用氢化钠或二异丙基氨基锂)存在下，在有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙醇、正丁醇或二甲亚砜中，在温度例如50-140℃反应，接着适当选择性地除去保护基团(例如用氢氟酸-吡啶络合物、氟化四丁基铵、稀盐酸或Amberlyst-15树脂的甲醇溶液处理)，将所得到的醇使用适宜的氧化剂(氯铬酸吡啶、戴斯-马丁试剂或斯维恩试剂)氧化成相应的醛，

式(XXII)化合物：

其中P⁵是氢或保护基团(例如叔丁基二甲基硅烷基、四氢吡喃)以及R¹、R²、P³、T、A、X、Y和W如式(XII)中定义；或者

(b)将式(XXIII)化合物与式(VIII)、(IX)或(X)化合物或其适宜盐在碱(例如当P³是氢时，使用碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺以及当P³是3-硝基苯磺酰基时使用氢化钠或二异丙基氨基锂)存在下，在有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃、乙醇、正丁醇或二甲亚砜中，在温度例如50-140℃反应，然后除去保护基团(例如用稀盐酸或Amberlyst-15树脂的甲醇溶液处理)，

式(XXIII)化合物：

其中P⁶和P⁷表示非环状或环状羰基保护基团(例如二甲氧基乙缩醛或二乙氧基乙缩醛、1，3-二氧戊环或1，3-二氧杂环己烷)以及R¹、R²、P³、T、A、X、Y和W如式(XII)中定义；或者

(c)当R¹表示氢时，将式(XXIV)化合物与式(III)化合物或其适宜盐在适宜的还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或者在适宜的钯/碳或氧化钯催化剂存在下的氢气)存在下，在含有至多10％w水和乙酸的有机溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中反应，接着适当选择性地除去保护基团(例如氢氟酸-吡啶络合物、四丁基氟化铵、稀盐酸或Amberlyst-15树脂的甲醇溶液)，并将所得到的醇使用适宜的氧化剂(氯铬酸吡啶、戴斯-马丁试剂或斯维恩试剂)氧化成相应的醛，

式(XXIV)化合物：

其中P⁵是氢或保护基团(例如叔丁基二甲基硅烷基、四氢吡喃基)以及R²、T、A、X、Y和W如式(XII)中定义；或者

(d)当R¹表示氢时，将式(XXV)化合物与式(III)化合物或其适宜盐在适宜还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或者在适宜的钯/碳或氧化钯催化剂存在下的氢气)存在下，在含有至多10％w水和乙酸的有机溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺中反应，然后除去保护基团(例如使用稀盐酸或Amberlyst-15树脂的甲醇溶液处理)，

式(XXV)化合物：

其中P⁶和P⁷表示非环状或环状羰基保护基团(例如二甲氧基乙缩醛或二乙氧基乙缩醛、1，3-二氧戊环或1，3-二氧杂环己烷)以及R²、T、A、X、Y和W如式(XII)中定义。

(e)当A和Y不表示键，X表示键时，将式(XXVI)化合物

其中Ar、T、A、R¹、R²、P¹和P³如式(XII)中定义，G¹是卤素原子(例如溴)或磺酸酯基(例如三氟甲磺酸酯基、全氟丁基磺酸酯基(nonaflate))，

1-与式(XXVII)化合物或其适宜盐

其中Y和W如式(XII)中定义，以及B表示硼酸、非环状或环状硼酸酯官能基团(例如B(OH)₂、B(OMe)₂、硼酸频哪醇酯(B(OMe₂)₂))或三氟硼酸盐(例如BF₃K^-)，在适宜的过渡金属催化剂存在下、最后在适宜的配体存在下反应；

2-与式(XXVIII)化合物或其适宜盐

其中Y和W如式(XII)中定义，B定义同上以及P⁵如式(XXII)中定义，在适宜的过渡金属催化剂存在下、最后在适宜的配体存在下反应，最后再适当选择性地除去保护基团(例如氢氟酸-吡啶络合物、四丁基氟化铵、稀盐酸或Amberlyst-15树脂的甲醇溶液)，并将所得到的醇使用适宜的氧化剂(氯铬酸吡啶、戴斯-马丁试剂或斯维恩试剂)氧化成相应的醛；

3-与式(XXIX)化合物或其适宜盐

其中Y和W如式(XII)中定义，B如式(XXVII)化合物中定义以及P⁶和P⁷如式(XXIII)中定义，在适宜的过渡金属催化剂存在下、最后在适宜的配体存在下反应，然后除去保护基团(例如稀盐酸或Amberlyst-15树脂的甲醇溶液)；

(f)当A和Y不表示键以及X表示键时，将式(XXX)化合物与式(XXXI)、(XXXII)或(XXXIII)化合物在适宜的过渡金属催化剂存在下、最后在适宜的配体存在下反应，然后除去保护基团(例如稀盐酸或Amberlyst-15树脂的甲醇溶液)，

式(XXX)化合物：

其中Ar、T、A、R¹、R²、P¹和P³如式(XII)中定义，B如式(XXVII)化合物中定义，

式(XXXI)、(XXXII)或(XXXIII)化合物：

其中Y和W如式(XII)化合物中定义，G¹如式(XXVI)化合物中定义，P⁵如式(XXII)化合物中定义以及P⁶和P⁷如式(XXIII)中定义。

式(XIV)化合物可以通过选择适当的反应顺序将式(XII)化合物或前体转化为上述式(XII)化合物制备得到，例如将醛还原为醇(例如硼氢化钠)，适当地选择性除去保护基团(例如氢氟酸-吡啶络合物、四丁基氟化铵、稀盐酸或Amberlyst-15树脂的甲醇溶液)，并将醇转化为适宜的离去基团(例如卤素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基)；或者

式(XV)和(XVI)化合物可以通过下述类似的方法制备：

(a)将式(XXXVIII)化合物

其中T、A、X、Y、W和R⁴如式(XV)中定义，P⁸表示如式(XV)化合物中定义的R³或者如式(XVI)化合物中定义的P²以及L⁶表示羟基或离去基团(例如氯)，与式(III)化合物或其适宜盐反应。

当L⁶表示羟基时，反应通常在活化试剂例如羰基二咪唑或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸盐(HATU)存在下，在有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在温度例如0-60^℃进行；

当L⁶表示氯时，反应便利地在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在温度例如0-25℃进行。或者

(b)当A和Y不表示键以及X表示键时，将式(XXXIX)化合物

其中Ar、T、A和P¹如式(XV)中定义，G¹如式(XXVI)化合物中定义，

1-与式(XXXX)化合物

其中Y、R⁴、W和P⁸如式(XXXVIII)中定义以及B如式(XXVII)化合物中定义，在过渡金属催化剂存在下、最后在适宜的配体存在下反应，然后除去保护基团(例如使用氢氟酸、四丁基氟化铵或三氟乙酸处理)；或者

2-与式(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)化合物在在适宜的过渡金属催化剂存在下、最后在适宜的配体存在下反应，最后再选择性除去保护基团和/或氧化步骤，再与式(XIII)化合物或其适宜盐在适宜还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或者在适宜的钯/碳或氧化钯催化剂存在下的氢气)存在下反应，然后除去保护基团(例如使用氢氟酸、四丁基氟化铵或三氟乙酸处理)；或者

(c)当A和Y不表示键以及X表示键时，将式(XXXXI)化合物

其中Ar、T、A和P¹如式(XV)中定义以及B如式(XXVII)化合物中定义，与式(XXXXII)化合物

其中Y、R⁴、W和P⁸如式(XXXX)中定义以及G¹如式(XXV)化合物中定义，在适宜的过渡金属催化剂存在下、最后在适宜的配体存在下反应，最后再除去保护基团；或者

(d)当A和Y不表示键以及X表示键时，将式(XXXXI)化合物与式(XXXI)、(XXXII)或(XXXIII)化合物在适宜的过渡金属催化剂存在下、最后在适宜的配体存在下反应，最后再选择性除去保护基团和/或氧化步骤，再与式(XIII)化合物或其适宜盐在适宜的还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或者在适宜的钯/碳或氧化钯催化剂存在下的氢气)存在下反应，然后除去保护基团(例如使用氢氟酸、四丁基氟化铵或三氟乙酸处理)。

在式(XII)、(XV)和(XVI)化合物的制备中，前面涉及过渡金属催化剂的反应在文献中已有充分描述(例如：Tetrahedron.Lett.2006，47，1525；Tetrahedron.Lett.2005，61，3835；Tetrahedron.Lett.2004，45，8225，在此将其引入作为参考)。它们可以在多种反应条件下进行，涉及诸如四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)或二氯-双-(三苯基膦)钯(II)的催化剂。反应最终要求存在适宜的配体，例如三-(苯基)膦、三-(叔丁基)膦、三-(邻甲苯基)膦、S-Phos、X-Phos，通常在碱例如三乙胺、碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)、氟化钾、磷酸盐(例如磷酸钾)存在下，在有机溶剂例如甲苯、水、乙醇、甲醇、叔丁醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其混合物中进行，且通常在25-140℃的温度进行。此外，也可以使用其它过渡金属，例如镍和钴(Tetrahedron.Lett.2005，46，2849；Chem.Lett.2004，33，1740，在此将其引入作为参考)。

另外，上述方法还涉及简单的氧化和还原步骤，它们可以在文献中已有充分描述的标准条件下进行(例如Dess-Martin、Swern、氯铬酸吡啶、三氧化硫吡啶络合物氧化)。它们可以便利地在有机溶剂例如二氯甲烷中，在-78至50℃的温度进行(Annual Reports on the Progress of Chemistry，Section B：Organic Chemistry 2004，100，51-70)。

式(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XXXX)、(XXXXI)和(XXXXII)化合物可以商购得到，或者由文献已知，也可以由本领域技术人员使用一种上述方法或者已知技术方便地制备得到。

本领域技术人员应该理解的是，在本发明方法中，试剂中的某些官能基团(例如羟基或氨基)可能需要使用保护基团保护。因此，式(I)化合物的制备可能涉及在合适的阶段除去一个或多个保护基团。

官能基团的保护和脱保护描述在′Protective Groups in Organic Chemistry′，J.W.F.McOmie著，Plenum Press(1973)及′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3^rd edition，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。

式(I)化合物可以使用标准步骤转化为其他式(I)化合物。

式(I)化合物及其可药用盐可用于治疗以下疾病：

1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis)；

2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’ssyndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；

3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；

4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；

5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；

6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；

7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；

8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；

9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；

10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；

11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；

12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；

13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；

14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和

15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。

因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗。

在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。

在本说明书的上下文中，除非特别指出相反的意思，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地理解。

预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对特别易于发展成所述疾病或病症的那些人员。

本发明还提供治疗炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)或降低其危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予需要这种治疗的患者。

具体地，本发明化合物用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和鼻炎。

对于以上所提及的治疗用途，所给予的剂量当然随以下条件而变化：所使用的化合物、给药的模式、期望的治疗效果和所适应的疾病。例如，在吸入的情况下，本发明化合物的日剂量可为0.05微克/公斤体重(μg/kg)至100微克/公斤体重(μg/kg)。可选择地，如果化合物通过口服来给予，那么本发明化合物的日剂量可为0.01微克/公斤体重(μg/kg)至100毫克/公斤体重(mg/kg)。

式(I)化合物及其可药用盐可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给予，在所述药物组合物中，式(I)化合物/盐(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体组合。例如在“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs＂，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988”中，描述了用于选择和制备合适药用制剂的常规方法。

基于给药模式，药物组合物可包括，优选0.05至99％w(重量百分比)，更优选0.05至80％w，仍然更优选0.10至70％w，以及甚至更优选0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。

本发明也提供包括上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。

本发明还提供制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括混合上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体。

药物组合物可例如以如下形式来局部给予(例如给予到皮肤或给予到肺和/或气道)：乳膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟代烷(HFA)气雾剂和干粉制剂例如在已知为的吸入器装置中的制剂；或药物组合物可通过口服给药例如以如下形式来全身给予：片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂；或药物组合物可通过非经肠给药以溶液剂或混悬剂的形式来给予；或药物组合物可通过皮下给药来给予；或药物组合物可通过直肠给药以栓剂的形式来给予；或药物组合物可经皮给予。

本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口吸入或鼻吸入来给予。就吸入而言，如期望的那样使化合物分散得很细微。细微分散的化合物具有，优选小于10μm的质量中值直径(mass median diameter)，并且可在分散剂的辅助下，悬浮在抛射剂混合物中，所述分散剂例如为C₈-C₂₀脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性剂或其它可药用分散剂。

本发明的化合物也可通过干粉吸入器来给予。吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器，并且可以是呼吸激动的干粉吸入器。

一种可行的方法是，混合细微分散的本发明化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇。合适的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，细微分散的化合物可用另一种物质包衣。也可将粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，每个胶囊都包含期望剂量的活性化合物。

另一种可行的方法是，将细微分散的粉末处理成球，所述球在吸入过程中破碎。可将这种球化的粉末装到已知为的多剂量吸入器的药物储库中，在所述多剂量吸入器中，给药单元对期望的剂量进行计量，然后所期望的剂量被患者吸入。通过这种系统，将活性化合物与载体物质一起或不与载体物质一起递送给患者。

对于口服给药，可将本发明的化合物与辅料或载体混合，然后将其压制成片，所述辅料或载体例如为：乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇等。如果需要包衣片剂，那么如以上所描述制备的片芯可用浓的糖溶液来包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物来包衣。

为了制备软明胶胶囊，例如可将本发明的化合物与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可包含本发明化合物的颗粒，所述颗粒使用以上所提及的用于片剂的赋形剂。也可将本发明化合物的液体制剂或半固体制剂装到硬明胶胶囊中。

用于口服给药的液体制剂的形式可以是糖浆剂或混悬剂，例如包含本发明化合物的其余为糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液剂。任选地，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所已知的其它赋形剂。

本发明的化合物也可与用于治疗以上病症的其它化合物一起给予。

因此，本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。

具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合：非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。

另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX₃CR1(C-X₃-C家族)的拮抗剂。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAY×7195。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮

斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。

本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B₁受体或激肽B₂受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK₁受体或速激肽NK₃受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS；或(xxviii)糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂。

当所述组合式通过吸入给予的情况时，那么除式(I)化合物或其可药用盐之外的所述一种或多种药物选自：

·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；

·甾类糖皮质激素受体激动剂{例如非甾类糖皮质激素受体激动剂或甾类糖皮质激素受体激动剂(例如布地奈德)}；

·毒蕈碱性受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平、替仑西平或葡萄糖吡咯溴化物(例如R，R-葡萄糖吡咯鎓溴化物或者R，S-和S，R-葡萄糖吡咯鎓溴化物的混合物)；

·趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或

·p38激酶功能的抑制剂。

也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：

(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；

(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；

(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；

(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；

(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；

(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；

(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或

(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。

现在参考下面的示例性实施例对本发明进行进一步阐述。

一般方法

¹H NMR谱在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz仪器上记录。将氯仿-d(δ_H 7.27ppm)、二甲亚砜-d6(δ_H 2.50ppm)、乙腈-d3(δ_H 1.95ppm)或甲醇-d4(δ_H 3.31ppm)的中间峰用作内标。柱色谱使用硅胶(0.040-0.063mm，预装Biotage KP-Sil筒)进行。除非另有说明，起始原料均商购得到。所有溶剂和商购试剂均是实验室级别，并且按原样使用。

化合物使用Autonom软件命名。

以下方法用于LC/MS分析：

仪器Agilent 1100；柱Waters Symmetry C₁₈，2.1 x 50mm；Mass APCI或多模式(APc1+ESI；流速1ml/min；波长220nm；溶剂A：水+0.1％ TFA；溶剂B：乙腈+0.1％ TFA；梯度5-95％/B，持续2.5min。

反相制备性HPLC纯化使用乙腈的0.1％ TFA水溶液的梯度洗脱，使用方法A：SunFire^TM prep C18 OBD^TM 5μm 19 x 50mm柱(Waters Corporation)，流速20mL/min.或方法B：SunFire^TM prep C8 OBD^TM 5μm 30 x 100mm柱(WatersCorporation)，流速35mL/min或方法C

C8柱5μm 19 x 50mm(Waters Corporation)，流速20mL/min。

实施例中使用的缩写或术语具有以下含义：

SCX：使用磺酸吸收剂的二氧化硅基质固相萃取

Tosic-65A：使用磺酸吸收剂的聚合物基质固相萃取

上面两种树脂在使用前都用适宜的溶剂洗涤进行处理。

HPLC：高效液相色谱

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

实施例1

7-{2-[2-(3-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯

将N-溴代琥珀酰亚胺(1.78g)和2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(16mg)加至3-甲基苯基乙酸乙酯(1.76mL)的氯仿(18mL)溶液中，加热回流3小时。混合物冷却后，用氯仿(40mL)稀释，依次使用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)后浓缩。将残余物溶于氮气脱气过的二甲亚砜(50mL)中，加入碳酸氢钠(13.5g)。混合物在100℃和氮气气氛下加热30min。将反应混合物在冰浴中冷却，倾倒至盐水(300mL)中。水相用乙醚(3 x 300mL)萃取。合并的有机相干燥(硫酸钠)后浓缩。用硅胶纯化，用10％乙醚的异己烷溶液洗脱，得到副标题化合物，为黄色油状物(1.23g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 10.04(s，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.59-7.48(m，2H)，4.17(q，2H)，3.70(s，2H)，1.26(t，3H)。

b)[3-({叔丁氧基羰基-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸

将2-(2，6-二氯苯基)乙胺(0.27g)加至(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(0.29g)和乙酸(90μL)的甲醇(10mL)溶液中，在室温和氮气气氛下搅拌。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.45g)，在氮气气氛下搅拌18小时后蒸发。将残余物溶于乙醇(5mL)中，应用至调节过的SCX筒(10g Varian)。该筒用乙醇(3 x 20mL)洗涤，然后用乙醇和0.880氨水溶液的[4:1]混合物(2 x 15mL)洗脱。合并的洗脱级分浓缩后，将残余物溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，加入一缩二碳酸二叔丁酯(ditertbutyl dicarbonate)(0.49g)的二甲基甲酰胺(0.3mL)溶液。反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倾倒至水中，用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合并的有机相依次使用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发。将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化锂(216mg)的水(5mL)溶液。所得到的混合物在室温和氮气气氛下搅拌18小时。使用乙酸调节pH至pH～4，混合物浓缩至～2mL。残余物用乙酸乙酯萃取(3 x 10mL)，合并有机相，用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后浓缩，得到副标题化合物，为胶状物(205mg)。

m/z 437(M-H)^-(APCI)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.33-7.21(m，3H)，7.22-7.01(m，4H)，4.52-4.27(m，2H)，3.63(s，2H)，3.42-3.26(m，2H)，3.25-3.10(m，2H)，1.48(s，9H)。未观察到CO₂H。

c)7-{2-[2-(3-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

将[3-({叔丁氧基羰基-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸(205mg)、7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(129mg)、4-二甲氨基吡啶(143mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(107mg)合并于二甲基甲酰胺(5mL)中。所得到的混合物在氮气气氛下搅拌18小时。反应混合物用甲醇(5mL)稀释，装填在调节过的SCX筒(10g Varian)上。该筒用甲醇(3 x 20mL)洗涤，合并的洗液浓缩。将一部分残余物(150mg)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，在氮气气氛下加热回流。逐滴加入硼烷-四氢呋喃络合物(1M四氢呋喃溶液，0.28mL)，继续回流加热1小时。冷却后，加入数滴0.880氨水溶液，对反应混合物进行浓缩。将残余物悬浮于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)。反应混合物搅拌20min后浓缩。通过HPLC方法C纯化，得到标题化合物，为白色固体(17mg)。

m/z 532(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.69(s，1H)，10.21(s，1H)，9.21(s，2H)，8.83(s，2H)，7.51(d，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.39-7.29(m，3H)，6.94(d，1H)，6.78(d，1H)，6.53-6.49(m，1H)，4.94-4.87(m，1H)，4.28-4.21(m，2H)，3.32-3.23(m，4H)，3.19-2.91(m，6H)。

实施例2

7-[2-(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)(3-{[叔丁氧基羰基-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸

由(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，290mg)和2，2-二苯基乙基胺(280mg)，使用实施例1(步骤b)的方法制备，得到副标题化合物，为油状物(314mg)。

m/z 444(M-H)^-(APCI)

b)2-{3-[(2，2-二苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-N-[2(R)-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基]-乙酰胺

将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(160mg)加至7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(190mg)、(3-{[叔丁氧基羰基-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸(314mg)和4-二甲氨基吡啶(210mg)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，搅拌18小时。反应混合物浓缩后，将残余物溶于甲醇中，装填在调节过的SCX筒(10g，Varian)上。该筒用甲醇(50mL)洗涤后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，所得到的混合物搅拌30分钟后浓缩。用硅胶纯化，用梯度为甲醇(2.5％-7.5％)的二氯甲烷溶液洗脱，得到副标题化合物，为浅褐色固体(130mg)。

m/z 554(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.55(s，1H)，10.00(s，1H)，8.97(s，2H)，8.15(t，1H)，7.37-7.30(m，11H)，7.27-7.21(m，3H)，6.81(d，1H)，6.71(d，1H)，4.56(dd，1H)，4.46(t，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.42(s，2H)，3.29-3.20(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)。

c)7-[2-(2-{3-[(2，2-二苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

在50℃，将硼烷-四氢呋喃络合物(1M四氢呋喃溶液，1.2mL)历时5小时加至2-{3-[(2，2-二苯基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-N-[2(R)-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基]-乙酰胺(120mg)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中。将反应混合物冷却至室温，用水猝灭后浓缩。将残余物再次溶于丙-2-醇中，装填在调节过的Tosic-65A树脂(5g，Argonaut)上。该树脂用乙腈:丙-2-醇[1:1](50mL)洗涤，用0.880氨水的丙-2-醇[1:4]溶液(30mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，通过HPLC方法C纯化，得到标题化合物，为白色固体(4.9mg)。

m/z 540(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.69(s，1H)，10.23(s，1H)，8.99-8.71(m，4H)，7.44-7.20(m，12H)，7.14-6.95(m，2H)，6.93(d，1H)，6.78(d，1H)，6.52-6.48(m，1H)，5.75(s，1H)，4.90(s，1H)，4.44-4.32(m，1H)，4.15(s，2H)，3.73-3.60(m，1H)，3.44-2.81(m，6H)。

实施例3

7-[2-(2-{3-[(2-氯-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)(2-氯苄基)-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

将2-氯苄胺(0.28g)加至(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a)(0.38g)和乙酸(114μL)的乙醇(10mL)溶液中。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g)，将反应混合物搅拌18小时。加入数滴0.880氨水溶液后，对反应混合物进行浓缩。将残余物溶于乙醇(5mL)中，装填在调节过的SCX筒(10g Varian)上。该筒用乙醇(3 x 20mL)洗涤，用乙醇/0.880氨水溶液[4:1](2 x 15mL)洗脱。对合并的洗脱级分进行蒸发。将残余物溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，加入一缩二碳酸二叔丁酯(0.48g)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液。所得到的混合物搅拌18小时，然后进行蒸发。将残余物溶于乙醇(10mL)中，先后加入氯化钙(0.44g)和硼氢化钠(0.30g)。反应混合物在室温搅拌3小时。加入2M碳酸钾水溶液(20mL)，并将反应混合物浓缩至～20mL。水悬浮液用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后浓缩。用硅胶纯化，异己烷/乙酸乙酯[4:1]洗脱，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(330mg)。

m/z 376(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.40-7.36(m，1H)，7.33-7.17(m，4H)，7.12-7.00(m，3H)，4.46(s，2H)，4.37(s，2H)，4.25(t，1H)，3.61(td，2H)，2.70(t，2H)，1.39(s，9H)。

b)7-[2-(2-{3-[(2-氯-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

将戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(450mg)加至(2-氯苄基)-[3-(2-羟基乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(330mg)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中，在氮气气氛下搅拌1小时。将反应混合物倾倒至乙酸乙酯(30mL)、饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)的混合物中，剧烈搅拌10分钟。水相分离后，用乙酸乙酯(30mL)洗涤。合并的有机相用水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发。一部分粗产物醛(220mg)溶于甲醇(10mL)中，先后加入7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)和乙酸(22μL)，在氮气气氛下搅拌。1小时后，加入氰基硼氢化钠(36mg)，将反应混合物搅拌18小时。反应用数滴0.880氨水溶液猝灭后浓缩。将残余物溶于乙腈/丙-2-醇[1:1]中，装填在调节过的Tosic-65A树脂(2g，Argonaut)上。该树脂用乙腈/丙-2-醇[1:1](50mL)洗涤，丙-2-醇/0.880氨水溶液[4:1](30mL)洗脱。洗脱级分浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，搅拌20分钟后浓缩。通过HPLC由方法A纯化，接下来用乙醚研磨，得到标题化合物(98mg)。

m/z 484(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，10.28(s，1H)，9.49(s，2H)，9.00(s，1H)，8.84(s，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.50-7.28(m，6H)，6.93(d，1H)，6.78(d，1H)，6.51(s，1H)，4.91(d，1H)，4.33-4.18(m，4H)，3.24-2.91(m，6H)。

实施例4

7-{2-[2-(3-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

由2-(2-氟苯基)乙胺(0.28g)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，0.38g)，使用实施例3(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(277mg)。

m/z 374(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.29-6.99(m，8H)，3.67-3.56(m，2H)，3.36(t，2H)，2.99(s，2H)，2.78(t，2H)，2.72(t，2H)，1.36(s，9H)。未观察到OH。

b)7-{2-[2-(3-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(0.277g)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.1g)，使用实施例3步骤b的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(75mg)。

m/z 482(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(500MHz，DMSO，90℃)δ 11.67(s，1H)，10.28(s，1H)，9.23-8.77(m，4H)，7.49-7.01(m，8H)，6.93(d，1H)，6.78(d，1H)，6.51(s，1H)，4.92(d，1H)，4.19(s，2H)，3.23-2.91(m，10H)。

实施例5

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-1(R)-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)，和

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-1(S)-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

由2-氨基-1-甲氧基丙烷(180mg)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，380mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(152mg)。

m/z 324(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.22-7.14(m，1H)，7.11-7.02(m，3H)，4.31(d，2H)，4.26-4.21(m，1H)，4.10-3.96(m，1H)，3.61(dt，2H)，3.39(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.17(s，3H)，2.71(t，2H)，1.36(s，9H)1.03(d，3H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(152mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.1g)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(121mg)。

m/z 432(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.43-7.34(m，3H)，7.33-7.25(m，1H)，6.94(d，1H)，6.77(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.15(s，2H)，3.56-3.52(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，3.29-3.19(m，3H)，3.16-3.08(m，3H)，3.06-2.98(m，2H)，1.27(d，3H)。在高温下未观察到7H可交换。

实施例6

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

由7-甲基色胺(350mg)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，380mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备。用硅胶纯化，异己烷/乙酸乙酯[1:1至0:1]梯度洗脱，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(440mg)。

m/z 409(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 10.45(s，1H)，7.30-7.16(m，2H)，7.11-7.00(m，4H)，6.89-6.82(m，2H)，4.35(s，2H)，4.24(t，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，2.89-2.81(m，2H)，2.71(t，2H)，2.42(s，3H)，1.39(s，9H)。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.1g)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为黄褐色固体(37mg)。

m/z 517(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)10.65(s，1H)，7.41-7.27(m，5H)，7.16(d，1H)，6.96-6.87(m，3H)，6.77(d，1H)，4.91(dd，1H)，4.19(s，2H)，3.28-2.93(m，10H)，2.44(s，3H)。在高温未观察到7H可交换。

实施例7

7-{2-[2-(3-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[2-(2-氯-苯基)-乙基]-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

由2-(2-氯苯基)乙胺(310mg)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，380mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(180mg)。

m/z 390(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.39-7.32(m，1H)，7.25-7.17(m，4H)，7.12-7.00(m，3H)，4.32(s，2H)，4.25(t，1H)，3.62(td，2H)，3.37(t，2H)，2.88(t，2H)，2.71(t，2H)，1.37(s，9H)。

b)7-{2-[2-(3-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[2-(2-氯-苯基)-乙基]-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.1g)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(90mg)。

m/z 498(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.48-7.11(m，8H)，6.94(d，1H)，6.77(d，1H)，4.95-4.86(m，1H)，4.18(s，2H)，3.27-3.05(m，10H)。在高温未观察到7H可交换。

实施例8

7-{2-[2-(3-{[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

由2-(2-甲氧基苯基)乙胺(300mg)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，380mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(277mg)。

m/z 386(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.24-7.13(m，2H)，7.10-6.99(m，4H)，6.92(d，1H)，6.86-6.80(m，1H)，4.29(s，2H)，4.25(t，1H)，3.76(s，3H)，3.61(dt，2H)，3.30(t，2H)，2.77-2.68(m，4H)，1.38(s，9H)。

b)7-{2-[2-(3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(275mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.1g)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(85mg)。

m/z 494(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.49-7.23(m，5H)，7.19(d，1H)，7.06-6.90(m，3H)，6.81(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.20(s，2H)，3.82(s，3H)，3.34-2.93(m，10H)。在高温未观察到7H可交换。

实施例9

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2(R)-苯基环丙-1(S)-基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2(R)-苯基-环丙-1(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯

由1(S)，2(R)-(2-苯基)环丙胺(-)-酒石酸盐[J.Med.Chem(1986)，29(10)，2044-7](270mg)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1步骤a，380mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(100mg)。

m/z 368(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.25-7.00(m，9H)，4.47(d，1H)，4.35(d，1H)，4.23(t，1H)，3.59(td，2H)，2.69(t，2H)，2.64-2.58(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.37(s，9H)，1.27(dddd，1H)，1.16-1.08(m，1H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2(R)-苯基环丙-1(S)-基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2(R)-苯基-环丙-1(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(70mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(64mg)。

m/z 476(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.39-7.14(m，7H)，7.08(d，2H)，6.94(d，1H)，6.77(d，1H)，4.90(dd，1H)，4.22(s，2H)，3.22-2.90(m，6H)，2.85-2.77(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，1.46-1.36(m，1H)，1.27-1.18(m，1H)。在高温未发现7H。

实施例10

7-{2-[2-(3-{[2(S)-(4-氟-苯基)-环丙-1(R)-基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)(2(S)-(4-氟苯基)-环丙-1(R)-基)-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

由1(R)，2(S)-[2-(4-氟苯基)]环丙胺(+)-酒石酸盐[WO2000034283](600mg)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1步骤a，380mg)，使用(实施例3步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为黄色油状物(226mg)。

m/z 386(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.24-7.17(m，1H)，7.13-6.95(m，7H)，4.47(d，1H)，4.34(d，1H)，4.24(t，1H)，3.65-3.56(m，2H)，2.70(t，2H)，2.61-2.54(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.31-1.22(m，1H)，1.15-1.06(m，1H)，1.37(s，9H)。

b)(7-{2-[2-(3-{[2(S)-(4-氟-苯基)-环丙-1(R)-基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由(2(S)-(4-氟苯基)-环丙-1(R)-基)-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(226mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用(实施例3步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(131mg)。

m/z 494(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.41-7.31(m，3H)，7.31-7.24(m，1H)，7.17-7.00(m，4H)，6.94(d，1H)，6.78(d，1H)，4.97-4.89(m，1H)，4.25(s，2H)，3.27-3.08(m，4H)，3.04-2.92(m，2H)，2.87-2.78(m，1H)，2.45-2.37(m，1H)，1.50-1.39(m，1H)，1.28-1.17(m，1H)。在高温未观察到7H可交换。

实施例11

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-(吡啶-2-基)-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

由2-(2-氨乙基)吡啶(240mg)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，380mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为黄色油状物(100mg)。

m/z 357(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 8.48-8.43(m，1H)，7.64(td，1H)，7.24-7.12(m，3H)，7.11-6.99(m，3H)，4.31(s，2H)，4.25(t，1H)，3.62(td，2H)，3.50(t，2H)，2.90(t，2H)，2.71(t，2H)，1.37(s，9H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-(吡啶-2-基)-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(100mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(50mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(36mg)。

m/z 465(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO，90℃)δ 11.67(s，1H)，10.23(s，1H)，9.25-8.94(m，3H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，7.82(t，1H)，7.47-7.27(m，6H)，6.93(d，1H)，6.78(d，1H)，6.56(s，1H)，4.95-4.87(m，1H)，4.22(s，2H)，3.40-3.29(m，2H)，3.22-2.93(m，8H)。

实施例12

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基)甲基]-苯基}乙基氨基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-羟基乙基)苄基]-[(2-甲氧基-2-甲基)丙基]氨基甲酸叔丁酯

由2-甲氧基-2-甲基丙胺草酸盐半水合物(607mg)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，356mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为无色透明油状物(454mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28-7.23(m，1H)，7.11-7.07(m，3H)，4.63-4.59(m，2H)，3.85(q，2H)，3.30-3.20(m，2H)，3.16(s，3H)，2.86(t，2H)，1.49-1.41(m，9H)，1.16(s，6H)。未发现OH。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基)甲基]-苯基}乙基氨基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基乙基)苄基]-[(2-甲氧基-2-甲基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(153mg)和7-(2-氨基-1-(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过HPLC由方法A纯化。将三氟乙酸盐吸收在少量乙腈，使用过量2M乙醚氯化氢处理后进行蒸发。将残余物再次吸收在乙腈，使用过量2M乙醚氯化氢处理后进行蒸发。残余物用少量乙醚研磨后，过滤得到标题化合物，为白色固体(80mg)。

m/z 446(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.27(s，1H)，9.42(s，1H)，8.99(s，3H)，7.49-7.46(m，2H)，7.40(t，1H)，7.30(d，1H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，6.47(s，1H)，5.03-5.00(m，1H)，4.12(s，2H)，3.21-3.16(m，2H)，3.07(s，3H)，3.07-3.00(m，4H)，2.85-2.82(m，2H)，1.16(s，6H)。

实施例13

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

由2-甲氧基乙胺(0.16mL)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，110mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(200mg)。

m/z 310(M+H)⁺(APCI)

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(250mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到胶状物。使用2M氯化氢的乙醚溶液处理，得到标题化合物，为白色固体(82mg)。

m/z 418(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO，90℃)δ 7.50(s，1H)，7.42(d，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.29(d，1H)，6.95(d，1H)，6.78(d，1H)，5.02(dd，1H)，4.12(s，2H)，3.66(t，2H)，3.30(s，3H)，3.24(t，2H)，3.11-3.03(m，6H)。

实施例14

7-{2-[3-(3-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-丙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-(3-碘-苄基)-胺

将2-(2，6-二氯苯基)乙胺(1.0g)和3-碘苯甲醛(1.2g)合并于二氯甲烷(50mL)。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g)。3.5小时后，将反应混合物倾倒至1M氢氧化钠水溶液(200mL)中，用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，干燥(硫酸钠)后蒸发得到副标题产物，为油状物(2.0g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.70(s，1H)，7.57(d，1H)，7.32-7.21(m，3H)，7.12-7.01(m，2H)，3.81(s，2H)，3.16(t，2H)，2.86(t，2H)。未发现NH。

b)[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-(3-碘-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

将一缩二碳酸二叔丁酯(1.5g)加至[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-(3-碘-苄基)-胺(2.0g)的二氯甲烷(50mL)溶液中。18小时后，对反应混合物进行蒸发。用硅胶纯化，用梯度为异己烷/二氯甲烷[1:1至0:1]洗脱，得到副标题产物，为油状物(2.3g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.61-7.55(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.11-7.01(m，2H)，4.48-4.22(m，2H)，3.52-3.31(m，2H)，3.27-3.10(m，2H)，1.45(s，9H)。

c)[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-[3-(3-氧代-丙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

将[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-(3-碘-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(506mg)、四丁基氯化铵(280mg)、碳酸氢钠(210mg)、烯丙醇(100μL)和甲苯(20mL)加至烧瓶，再加入醋酸钯(10mg)，所得到的混合物在氮气气氛下加热至80℃，持续5小时。冷却后，过滤反应混合物，滤液用甲苯稀释，依次用水萃取2次，盐水萃取1次，干燥(硫酸镁)后蒸发。用硅胶纯化，用梯度为异己烷/乙酸乙酯[4:1至2:1]洗脱，得到副标题产物，为油状物(300mg)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 9.82(s，1H)，7.31-7.19(m，3H)，7.14-7.00(m，4H)，4.47(s，2H)，3.49-3.31(m，2H)，3.26-3.12(m，2H)，2.93(t，2H)，2.76(t，2H)，1.47(s，9H)。

d)7-{2-[3-(3-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-丙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

将[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-[3-(3-氧代-丙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(146mg)、7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)和乙酸(25μL)合并于甲醇(10mL)。1.5小时后，加入氰基硼氢化钠(40mg)。2小时后，加入0.880氨水溶液(0.3mL)，对反应混合物进行浓缩后，装填在调节过的乙腈/丙-2-醇[1:1]中的Tosic-65A树脂(3.3g，Argonaut)上。该树脂用乙腈/丙-2-醇[1:1](50mL)洗涤，丙-2-醇/0.880氨水溶液[4:1](50mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，用三氟乙酸/乙腈[1:1](10mL)处理30分钟后蒸发。通过HPLC由方法A纯化，蒸发后用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(70mg)。

m/z 546(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.48-7.24(m，7H)，6.93(d，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，4.89(dd，1H)，4.22(s，2H)，3.35-3.28(m，2H)，3.13-2.98(m，6H)，2.69(t，2H)，2.05-1.91(m，2H)。在高温未观察到7H可交换质子。

实施例15

7-{2-[2-(3-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-[3-(2-氧代-丙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

将[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-(3-碘-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例14，步骤b)(500mg)、三丁基甲氧基化锡(350μL)、乙酸异戊二烯酯(170μL)、三邻甲苯基膦(30mg)和甲苯(20mL)加至烧瓶，溶液用氮气脱气5分钟。加入醋酸钯(10mg)，所得到的混合物在氮气气氛下加热至100℃，持续3小时。冷却后，加入氟化钾(580mg)的水(3mL)溶液，在室温搅拌18小时。滤出固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液蒸发后用硅胶纯化，用梯度为异己烷/乙酸乙酯[4:1-2:1]洗脱，得到副标题产物，为油状物(230mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃，50℃)δ 7.31-7.21(m，3H)，7.20-7.02(m，4H)，4.44(s，2H)，3.65(s，2H)，3.41(s，2H)，3.19(t，2H)，2.11(s，3H)，1.45(s，9H)。

b)7-{2-[2-(3-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

将[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-[3-(2-氧代-丙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(210mg)、7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)合并于N-甲基吡咯烷-2-酮(5mL)。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(250mg)。3小时后，反应混合物用乙腈(5mL)稀释，装填在调节过的Tosic-65A树脂(4.0g，Argonaut)上。该树脂用乙腈(50mL)洗涤，乙腈/0.880氨水溶液[4:1](50mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，用三氟乙酸/乙腈[1:1](10mL)处理30min后蒸发。通过HPLC由方法A纯化，蒸发后用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(120mg)。

m/z 546(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.48-7.37(m，5H)，7.36-7.28(m，2H)，6.97(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.95(td，1H)，4.24(s，2H)，3.60-3.45(m，1H)，3.37-3.23(m，3H)，3.19-3.13(m，2H)，3.12-3.04(m，2H)，2.71(dt，1H)，1.15(dd，3H)。在高温未观察到7H可交换质子。

实施例16

4-羟基-7-(1(R)-羟基-2-{2-[(4-(2-苯基乙基)氨基甲基)苯基]乙基氨基}乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯

将乙酰氯(5mL)小心加至(4-羟甲基苯基)乙酸(5.78g)的甲醇(200mL)溶液中，搅拌18小时后蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，用氧化镁(IV)(29.47g)处理，搅拌18小时后通过硅藻土过滤。滤垫用二氯甲烷洗涤，对合并的滤液进行蒸发。用硅胶纯化，20％乙醚的异己烷溶液洗脱，得到副标题化合物，为白色固体(3.60g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 10.01(s，1H)，7.86(d，2H)，7.46(d，2H)，3.72(s，5H)。

b)[4-(2-羟基乙基)苄基]-(2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯

将(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(356mg)、2-苯乙胺(364mg)和乙酸(11μL)合并于乙醇(10mL)。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg)，搅拌18小时。反应混合物装填在调节过的SCX筒(10g Varian)中，用甲醇(50mL)洗涤，然后用甲醇/0.880氨水溶液[9:1](50mL)洗脱，洗脱级分蒸发。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，先后加入三乙胺(418μL)和一缩二碳酸二叔丁酯(655mg)，搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次后蒸发。将残余物溶于乙醇(20mL)中，用无水氯化钙(444mg)处理，再逐滴加入硼氢化钠(302mg)，搅拌过夜。混合物用2M碳酸钾水溶液(20mL)猝灭后浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，干燥(硫酸镁)后蒸发。用硅胶纯化，用40％乙醚的异己烷溶液洗脱，得到副标题化合物，为油状物(477mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.29-7.11(m，9H)，4.37-4.29(m，2H)，3.85(q，2H)，3.40-3.33(m，2H)，2.85(t，2H)，2.82-2.76(m，2H)，1.47(s，9H)。未发现OH。

c)N-[4-(2-氧代乙基)苄基]-N-(2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯

将[4-(2-羟基乙基)苄基]-(2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(238mg)的二氯甲烷(10mL)溶液用戴斯-马丁高碘剂(341mg)处理，同时搅拌1小时。将反应混合物加至乙酸乙酯(10mL)、饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)的混合物中，混合物剧烈搅拌10分钟。分离两相。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发，得到副标题化合物，为油状物(232mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.73(t，1H)，7.29-7.12(m，9H)，4.38-4.30(m，2H)，3.67(d，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2.85-2.73(m，2H)，1.47(s，9H)。

d)4-羟基-7-(1(R)-羟基-2-{2-[(4-(2-苯基乙基)氨基甲基)苯基]乙基氨基}乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

将7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)、N-[4-(2-氧代乙基)苄基]-N-(2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(162mg)和乙酸(22μL)合并于甲醇(10mL)中。1小时后，加入氰基硼氢化钠(36mg)，同时搅拌18小时。反应混合物用数滴0.880氨水溶液处理后进行蒸发。将残余物吸收在乙腈/异丙醇[1:1]中，装填在调节过的Tosic-65A树脂(5g，Argonaut)上。该树脂用乙腈/异丙醇[1:1](50mL)洗涤，然后用异丙醇/乙腈/0.880氨水溶液[2:2:1](50mL)洗脱，洗脱级分蒸发。将残余物吸收在三氟乙酸(5mL)中，放置10min后蒸发。通过HPLC由方法A纯化，蒸发后用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(95mg)。

m/z 464(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹HNMR(400MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，10.30(s，1H)，9.14(s，2H)，9.00-8.82(m，2H)，7.46(d，2H)，7.36-7.23(m，7H)，6.93(d，1H)，6.78(d，1H)，6.62-6.40(m，1H)，4.93-4.90(m，1H)，4.18(s，2H)，3.17-2.93(m，10H)。

实施例17

7-{2-[2-(4-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[4-({叔丁氧基羰基-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸

将(4-甲酰基苯基)-乙酸乙酯(实施例16，步骤a，0.44g)加至乙酸(0.14mL)、原甲酸三甲酯(2.53g)和2-(2，6-二氯苯基)乙胺(0.54mL)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，同时在室温和氮气气氛下搅拌。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.79g)，所得到的混合物搅拌18小时，然后进行蒸发。将残余物溶于甲醇(5mL)中，装填在调节过的Tosic-65A树脂(5g，Argonaut)上。该树脂用甲醇(3 x 20mL)洗涤，然后用3M甲醇氨水溶液(2 x 15mL)洗脱。对合并的洗脱级分进行蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入一缩二碳酸二叔丁酯(0.42g)。混合物在室温和氮气气氛下搅拌18小时。用硅胶纯化，用梯度为异己烷/乙酸乙酯[1:0-9:1]洗脱，得到透明油状物。该油状物溶于四氢呋喃(4mL)中，加入氢氧化锂(21mg)的水(2mL)溶液，同时在氮气气氛下搅拌18小时。pH使用乙酸调节至pH～4，混合物浓缩至～2mL。含水残余物用乙酸乙酯萃取(3 x 10mL)，有机相合并后，用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发，得到副标题化合物，为胶状物(350mg)。

m/z 437(M-H)^-(APCI)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.29-7.17(m，6H)，7.08(t，1H)，4.51-4.30(m，2H)，3.63(s，2H)，3.39-3.12(m，2H)，2.09(s，2H)，1.45(s，9H)。未发现CO₂H。

b)[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-(4-{[2(R)-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨甲酰基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

将[4-({叔丁氧基羰基-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸(44mg)、7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(26mg)、1-羟基苯并三唑(16mg)、二-异丙基乙胺(0.04mL)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23mg)合并于二甲基甲酰胺(0.5mL)，同时在氮气气氛下搅拌18小时。对反应混合物进行浓缩后，在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。有机相分离后，依次用水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(2 x 10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发，得到副标题化合物，为浅褐色固体(33mg)。

m/z 647(M+H)⁺ APCI

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.06(t，1H)，7.43(d，2H)，7.28(t，1H)，7.21-7.05(m，4H)，6.77(d，1H)，6.67(d，1H)，4.57-4.51(m，1H)，4.40-4.33(m，2H)，3.45-3.05(m，8H)，1.38-1.24(m，9H)。

c)7-{2-[2-(4-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

在70℃和氮气气氛下，将硼烷-四氢呋喃络合物(1M四氢呋喃溶液，0.28mL)加至[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-(4-{[2(R)-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨甲酰基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(30mg)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中。1小时后，加入数滴0.880氨水溶液，对反应混合物进行浓缩。将残余物悬浮于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)。所得到的混合物搅拌20分钟后浓缩。通过HPLC方法C纯化，得到标题化合物，为黄褐色固体(9.5mg)。

m/z 532(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ 7.51(d，2H)，7.45-7.35(m，4H)，7.28(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.77(d，1H)，5.02(dd，1H)，4.28(s，2H)，3.47-3.37(m，2H)，3.37-3.27(m，3H)，3.26-3.16(m，3H)，3.13-3.03(m，2H)。

实施例18

7-{2-[2-(4-{[2-(2-氟苯基)乙基氨基]甲基}苯基)乙基氨基]-1(R)-羟基乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[2-(2-氟苯基)乙基]-[4-(2-羟基乙基)苄基]-氨基甲酸叔丁酯

由2-(2-氟苯基)乙胺(278mg)和(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(实施例16，步骤a)(374mg)，使用实施例16(步骤b)的方法制备，得到副标题化合物，为油状物(237mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.20-7.15(m，6H)，7.05-6.97(m，2H)，4.39-4.30(m，2H)，3.85(t，2H)，3.42-3.33(m，2H)，2.88-2.79(m，2H)，2.85(t，2H)，1.45(s，9H)。未发现OH。

b)7-{2-[2-(4-{[2-(2-氟苯基)乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

将[2-(2-氟苯基)乙基]-[4-(2-羟基乙基)苄基]-氨基甲酸叔丁酯(237mg)的二氯甲烷(1mL)溶液加至剧烈搅拌的氯铬酸吡啶(205mg)和无水乙酸钠(15mg)的二氯甲烷(2mL)悬浮液中。1.5小时后，反应混合物用乙醚(10mL)稀释，同时搅拌30分钟。反应混合物通过硅藻土过滤，硅藻垫用乙醚洗涤，对合并的滤液进行蒸发。将残余物溶于甲醇(8mL)中，先后加入7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(166mg)和乙酸(64μL)。1小时后，加入氰基硼氢化钠(60mg)，同时搅拌18小时。混合物用数滴5M甲醇氨水溶液猝灭后蒸发。将残余物吸收在二氯甲烷中，与水振摇得到乳液。乳液不会通过加入乙酸乙酯、盐或甲醇而分离，因此对其进行蒸发。将残余物吸收在乙腈/异丙醇[1:1]中，装填在调节过的SCX筒(10g Varian)上。该筒依次用乙腈/异丙醇[1:1]、20％水的乙腈溶液、乙腈洗涤，用异丙醇/乙腈/0.880氨水溶液[2:2:1]洗脱。分析显示洗液中存在目标化合物，合并后蒸发。将残余物溶于三氟乙酸(10mL)中，放置10分钟后蒸发。先后通过HPLC方法C、方法A纯化。蒸发后用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(27mg)。

m/z 482(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，10.28(s，1H)，9.13-8.85(m，4H)，7.46(d，2H)，7.34-7.31(m，3H)，7.23-7.16(m，2H)，6.93(d，1H)，6.78(d，1H)，6.57(s，1H)，6.50-6.49(m，1H)，4.94-4.89(m，1H)，4.19(s，2H)，3.19-2.97(m，10H)。

实施例19

7-{2-[2-(4-{[2，2-二苯基乙基氨基]甲基}苯基)乙基氨基]-1(R)-羟基乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)N-[2，2-二苯基乙基]-[4-(2-羟基乙基)-苄基]氨基甲酸叔丁酯

由2，2-二苯基乙基胺(395mg)和(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(实施例16，步骤a，374mg)，使用实施例16(步骤b)的方法制备，得到副标题化合物，为油状物(496mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.30-7.03(m，14H)，4.45-4.29(m，1H)，4.14-4.03(m，2H)，3.87-3.74(m，4H)，2.84(t，2H)，1.43(d，9H)。未发现OH。

b)7-{2-[2-(4-{[2，2-二苯基乙基氨基]甲基}苯基)乙基氨基]-1(R)-羟基乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

通过实施例16(步骤c)的方法，使用N-[2，2-二苯基乙基]-[4-(2-羟基乙基)-苄基]氨基甲酸叔丁酯(196mg)制备。通过HPLC方法B纯化，得到标题化合物，为白色固体(96mg)。

m/z 540(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，10.27(s，1H)，8.93-8.80(m，4H)，7.43(d，2H)，7.35-7.21(m，10H)，7.29(d，2H)，6.93(d，1H)，6.78(d，1H)，6.49(d，1H)，4.93-4.87(m，1H)，4.40(t，1H)，4.15(s，2H)，3.66-3.64(m，2H)，3.20-2.87(m，6H)。

实施例20

4-羟基-7-{2-[2-(4-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基氨基]甲基}苯基)乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)N-[4-(2-羟基乙基)苄基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

由2-(2-甲氧基苯基)乙胺(302mg)和(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(实施例16，步骤a)(374mg)，使用实施例16(步骤b)的方法制备，得到副标题化合物，为油状物(327mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.20-7.03(m，6H)，6.88-6.81(m，2H)，4.37-4.28(m，2H)，3.84(q，2H)，3.80(s，3H)，3.38-3.31(m，2H)，2.87-2.78(m，2H)，2.85(t，2H)，1.47(s，9H)。未发现OH。

b)4-羟基-7-{2-[2-(4-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基氨基]甲基}苯基)乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由N-[4-(2-羟基乙基)苄基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(327mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例16(步骤c和d)的方法制备。通过HPLC方法B纯化，得到标题化合物，为白色固体(70mg)。

m/z 494(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.22(s，1H)，8.94-8.80(m，4H)，7.45(d，2H)，7.32(d，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.00(d，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.77(d，1H)，6.49-6.48(m，1H)，4.92-4.87(m，1H)，4.19-4.15(m，2H)，3.78(s，3H)，3.20-2.89(m，10H)。

实施例21

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]甲基}-苯基)乙基氨基]乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)N-[4-(2-羟基乙基)苄基]-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

由7-甲基色胺(348mg)和(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(实施例16，步骤a，374mg)，使用实施例16(步骤b)的方法制备。用硅胶纯化，用乙醚洗脱，得到副标题化合物，为油状物(293mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.88(s，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.16-6.93(m，7H)，4.41-4.35(m，2H)，3.88-3.81(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，3.01-2.89(m，2H)，2.85(t，2H)，2.47(s，3H)，1.46(s，9H)。未发现OH。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基}-苯基)乙基氨基]乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由N-[4-(2-羟基乙基)苄基]-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(293mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例16(步骤c和d)的方法制备。通过HPLC由方法A纯化，得到标题化合物，为白色固体(18mg)。

m/z 517(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.68(s，1H)，10.92(s，1H)，10.21(s，1H)，8.96-8.69(m，4H)，7.46(d，2H)，7.35-7.31(m，3H)，7.21(d，1H)，6.92-6.90(m，3H)，6.77(d，1H)，6.49-6.47(m，1H)，4.92-4.86(m，1H)，4.21-4.18(m，2H)，3.19-2.90(m，10H)，2.44(s，3H)。

实施例22

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{4-[(2-(2-吡啶基)乙基氨基)甲基]苯基}-乙基氨基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮三(三氟乙酸盐)

a)N-[4-(2-羟基乙基)苄基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

由2-(2-氨乙基)吡啶(0.244g)和(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(实施例16，步骤a，374mg)，使用实施例16(步骤b)的方法制备。用硅胶纯化，用1％三乙胺的乙酸乙酯溶液洗脱，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(191mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.52-8.50(m，1H)，7.58(td，1H)，7.16-7.10(m，6H)，4.36-4.31(m，2H)，3.86-3.83(m，2H)，3.60-3.49(m，2H)，3.05-2.92(m，2H)，2.84(t，2H)，1.45(s，9H)。未发现OH。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基氨基]甲基}-苯基)乙基氨基]乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮三(三氟乙酸盐)

由N-[4-(2-羟基乙基)苄基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(191mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例16(步骤c和d)的方法制备。通过HPLC方法B纯化，得到标题化合物，为白色固体(61mg)。

m/z 465(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.68(s，1H)，10.20(s，1H)，9.01-8.90(m，2H)，8.83-8.71(m，3H)，8.52(d，1H)，7.80(td，1H)，7.47(d，2H)，7.34-7.30(m，4H)，6.93(d，1H)，6.77(d，1H)，6.52-6.45(m，1H)，4.91-4.86(m，1H)，4.23-4.19(m，2H)，3.33-2.94(m，10H)。

实施例23

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{4-[(2(S)-(4-氟苯基)-环丙-1(R)-基氨基)甲基]苯基}乙基氨基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)N-[2(S)-(4-氟苯基)-环丙-1(R)-基]-N-[4-(2-羟基乙基)苄基]-氨基甲酸叔丁酯

由1R，2(S)-2-(4-氟苯基)环丙胺(+)-酒石酸盐[WO2000034283](302mg)和(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(实施例16，步骤a，374mg)，使用实施例16(步骤b)的方法制备。用硅胶纯化，用1％三乙胺的乙酸乙酯溶液洗脱，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(112mg)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 7.20-7.16(m，4H)，7.04-7.00(m，2H)，6.91(t，2H)，4.59(d，1H)，4.33(d，1H)，3.85(q，2H)，2.85(t，2H)，2.60(quin，1H)，2.15-2.12(m，1H)，1.43(s，9H)，1.35(t，1H)，1.28-1.24(m，1H)。未发现OH。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{4-[(2(S)-(4-氟苯基-环丙-1(R)-基氨基)甲基]苯基)乙基氨基}乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由N-[2(S)-(4-氟苯基)-环丙-1(R)-基]-N-[4-(2-羟基乙基)苄基]-氨基甲酸叔丁酯(112mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例16(步骤c和d)的方法制备。通过HPLC由方法A纯化，得到标题化合物，为白色固体(44mg)。

m/z 494(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.41(d，2H)，7.26(d，2H)，7.14-7.03(m，4H)，6.94(d，1H)，6.77(d，1H)，4.92-4.88(m，1H)，4.21(s，2H)，3.24-2.94(m，7H)，2.37-2.30(m，1H)，1.42-1.34(m，1H)，1.26-1.17(m，1H)。在高温未观察到7H可交换。

实施例24

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{4-[(2(S)-苯基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)N-[4-(2-羟基乙基)苄基]-N-(2(S)-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯

副标题化合物由2(S)-苯基-1-丙基胺(406mg)和(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(实施例16，步骤a，356mg)，使用实施例16(步骤b)的方法制备，得到副标题化合物，为油状物(338mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.31-7.03(m，9H)，4.45-4.02(m，1H)，3.84(q，2H)，3.51-3.27(m，1H)，3.21-3.06(m，3H)，2.84(t，2H)，1.46-1.42(m，9H)，1.24(d，3H)。未发现OH。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{4-[(2(S)-苯基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由N-[4-(2-羟基乙基)苄基]-N-(2(S)-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(168mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例16(步骤c和d)的方法制备。通过HPLC由方法A纯化，得到标题化合物，为白色固体(69mg)。

m/z 478(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.68(s，1H)，10.21(s，1H)，8.89-8.62(m，4H)，7.43(d，2H)，7.38-7.26(m，7H)，6.93(d，1H)，6.77(d，1H)，6.49-6.48(m，1H)，4.91-4.87(m，1H)，4.13-4.10(m，2H)，3.21-2.97(m，9H)，1.26(d，3H)。

实施例25

7-{2-[2-(2-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)2-(2-羟甲基-苯基)-乙醇

在0℃和氮气气氛下，将硼烷-四氢呋喃络合物(1M四氢呋喃溶液，100mL)历时10分钟逐滴加至2-羧甲基-苯甲酸(6g)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中。所得到的混合物在0-5℃搅拌20分钟，然后温热至室温，持续1小时。加入饱和柠檬酸溶液(150mL)，将反应混合物浓缩至～150mL。水相用乙酸乙酯萃取(3 x 150mL)。合并的有机相依次用1M氢氧化钠水溶液(150mL)、水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)后蒸发，得到副标题化合物，为黄色油状物(3.5g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.33-7.19(m，4H)，4.62(s，2H)，3.86(t，2H)，2.93(t，2H)。未发现2OH。

b)异-色满-1-醇

将氧化锰(IV)(1.43g)加至2-(2-羟甲基-苯基)-乙醇(0.5g)的二氯甲烷(25mL)溶液中，同时在氮气气氛下搅拌18小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤垫用二氯甲烷(2 x 20mL)洗涤，对合并的滤液进行蒸发。用硅胶纯化，用梯度为异己烷:乙酸乙酯[1:0至4:1]洗脱，得到副标题化合物，为黄色油状物(263mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.35-7.10(m，4H)，6.00-5.93(m，1H)，4.22(td，1H)，3.95(ddd，1H)，3.03-2.92(m，2H)，2.68(dt，1H)。

c)[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[2-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

将2-(2-氟-苯基)-乙胺(0.34mL)加至异-色满-1-醇(0.26g)和乙酸(0.1mL)的甲醇(5mL)溶液中。搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(0.17g)，同时搅拌18小时。加入数滴0.880氨水溶液，所得到的混合物浓缩。将残余物溶于甲醇(5mL)中，装填在调节过的SCX筒(10g Varian)上。该筒用甲醇(3 x 20mL)洗涤，然后用甲醇氨水溶液(2 x1 5mL)洗脱，对合并的洗脱级分进行蒸发。将残余物溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，先后加入三乙胺(0.37mL)和一缩二碳酸二叔丁酯(0.57g)，所得到的混合物搅拌72小时。反应混合物浓缩后，在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。有机相分离后，水相用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机相依次用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后浓缩。用硅胶纯化，用梯度为异己烷:乙酸乙酯[1:0至4:1]洗脱，得到副标题化合物，为黄色油状物(250mg)。

m/z 374(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(400MHz，DMSO，90℃)δ 7.29-7.00(m，8H)，4.44(s，2H)，4.30(t，1H)，3.59(dd，2H)，3.32(t，2H)，2.84-2.70(m，4H)，1.36(s，9H)。

d)7-{2-[2-(2-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[2-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.1g)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(64mg)。

m/z 482(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO，90℃)δ 7.53(d，1H)，7.42-7.25(m，5H)，7.20-7.12(m，2H)，6.93(d，1H)，6.77(d，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.25(s，2H)，3.32-3.02(m，10H)。

实施例26

4-羟基-7-[1-羟基-2-(2-{2′-[(3-异丙氧基-丙基氨基)-甲基]-联苯-4-基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)(2′-甲酰基-联苯-4-基)-乙酸甲酯

将(4-溴苯基)乙酸甲酯(5.9g)、(2-甲酰基苯基)硼酸(5.0g)和碳酸钾(10.8g)合并于甲苯和甲醇的混合物[9:1](50mL)中。将所得到的混合物鼓泡通过氮气脱气1小时。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.5g)，反应在氮气气氛下加热回流12小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤垫用乙酸乙酯洗涤，对合并的滤液进行蒸发。用硅胶纯化，用梯度为0-10％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 10.00(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.64(dt，1H)，7.50(t，1H)，7.46-7.29(m，5H)，3.74(s，3H)，3.71(s，2H)。

b)[4′-(2-羟基-乙基)-联苯-2-基甲基]-(3-异丙氧基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

在室温，将乙酸(115μL)加至(2′-甲酰基-联苯-4-基)-乙酸甲酯(0.530g)和3-异丙氧基丙基-1-胺(0.234g)的甲醇(7.5mL)溶液中。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.640g)，混合物在室温搅拌18小时。反应混合物装填在调节过的SCX筒(10g Varian)上。该筒用甲醇(2 x 20mL)洗涤，然后用甲醇/7N氨水溶液的甲醇混合物(4:1混合物，3 x 20mL)洗脱，对合并的洗脱级分进行蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)，加入一缩二碳酸二叔丁酯(0.57g)、三乙胺(0.60mL)和4-二甲氨基吡啶(2mg)，搅拌18小时后蒸发。将残余物溶于无水乙醇(35mL)中，加入无水氯化钙(575mg)。将反应混合物冷却至0℃，小心加入硼氢化钠(390mg)。所得到的混合物温热至室温，搅拌至HPLC检测酯完全消耗(～3小时)。反应混合物用2M碳酸钾水溶液猝灭。蒸发除去乙醇，所得到的悬浮液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发。用硅胶纯化，用30％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到副标题化合物，为透明油状物(360mg)。

m/z 428(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.39-7.14(m，8H)，4.50-4.29(m，2H)，3.92(t，2H)，3.43(七重峰，1H)，3.34-2.99(m，4H)，2.92(t，2H)，1.66-1.52(m，2H)，1.51-1.30(m，9H)，1.05(d，6H)。

c)4-羟基-7-(1(R)-羟基-2-{[2-(2′-{[(3-异丙氧基丙基)氨基]甲基}联苯-4-基)乙基]氨基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮二(三氟乙酸盐)

由[4′-(2-羟基-乙基)-联苯-2-基甲基]-(3-异丙氧基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(360mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.1g)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物(85mg)。

m/z 536(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.69(t，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.41(d，2H)，7.36(d，2H)，7.35-7.30(m，1H)，6.99(d，1H)，6.82(d，1H)，4.96(t，1H)，4.14(s，2H)，3.58-3.46(m，1H)，3.39(t，2H)，3.35-3.27(m，2H)，3.15(m，4H)，2.88(t，2H)，1.74(quin，2H)，1.08(d，6H)。在高温未观察到7H可交换。

实施例27

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-({2-[2′-({[1(R)-苯基乙基]氨基}甲基)联苯-4-基]乙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮二(三氟乙酸盐)

a)[4′-(2-羟基-乙基)-联苯-2-基甲基]-(1(R)-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

按照实施例26(步骤b)中描述的步骤制备。

m/z 432(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.22(m，13H)，4.50-4.22(m，1H)，4.18-3.97(m，1H)，3.91(q，2H)，2.91(t，2H)，1.55(s，3H)，1.55(s，9H)，1.30(m，2H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-({2-[2′-({[1(R)-苯基乙基]氨基}甲基)联苯-4-基]乙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮二(三氟乙酸盐)

由[4′-(2-羟基-乙基)-联苯-2-基甲基]-(1(R)-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，使用实施例18(步骤b)的方法制备，得到标题化合物。

m/z 540(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹HNMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.71-7.62(m，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.36-7.27(m，5H)，7.26-7.20(m，1H)，7.20(d，2H)，7.13(d，2H)，6.97(d，1H)，6.78(d，1H)，4.93(m，1H)，4.29-4.18(m，1H)，3.98(d，1H)，3.81(d，1H)，3.26(t，2H)，3.20-3.00(m，4H)，1.47(d，3H)。在高温未观察到7H可交换。

实施例28

7-(2-{2-[3′-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-联苯-4-基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)(4-溴-苯基)-乙酸甲酯

将乙酰氯(10g)历时5分钟逐滴加至甲醇(250mL)中。5分钟后，加入(4-溴-苯基)-乙酸(15g)。所得到的混合物搅拌96小时，浓缩后残余物与甲苯(x2)共沸，得到副标题化合物，为黄色油状物(16g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.50-7.41(m，2H)，7.19-7.10(m，2H)，3.69(s，3H)，3.58(s，2H)。

b)(3′-甲酰基-联苯-4-基)-乙酸甲酯

将3-甲酰基苯基硼酸(2.25g)、碳酸钾(4.15g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.58g)加至(4-溴苯基)-乙酸甲酯(2.3g)在使用氮气脱气过的甲苯和甲醇混合物[9:1](20mL)中的溶液中，加热回流18小时。冷却后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤垫用乙酸乙酯(2 x 50mL)洗涤，合并的滤液浓缩。用硅胶纯化，用异己烷/乙酸乙酯[1:0至4:1]洗脱，得到副标题化合物，为黄色油状物(2.45g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 10.09(s，1H)，8.09(t，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.63-7.57(m，3H)，7.40(d，2H)，3.73(s，3H)，3.70(s，2H)。

c)[3′-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-联苯-4-基]-乙酸甲酯

将(3′-甲酰基-联苯-4-基)-乙酸甲酯(1.22g)、乙酸(0.23mL)和二氢异吲哚(0.48g)合并于甲醇(10mL)中。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g)，同时在室温和氮气气氛下搅拌18小时。反应用0.880氨水溶液猝灭后浓缩。将残余物溶于甲醇中，装填在调节过的SCX筒(50g Varian)上。该筒用甲醇(3 x 50mL)洗涤，然后用甲醇氨水溶液(2 x 50mL)洗脱，对合并的洗脱级分进行蒸发。用硅胶纯化，用三乙胺/乙酸乙酯/异己烷[1:19:80]洗脱，得到副标题化合物，为深褐色油状物(450mg)。

m/z 358(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.64(s，1H)，7.58(dt，2H)，7.50(dt，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.34(d，2H)，7.18(s，4H)，3.97(s，2H)，3.97(s，4H)，3.71(s，3H)，3.67(s，2H)。

d)[3′-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-联苯-4-基]-乙酸

将氢氧化锂(126mg)的水(5mL)溶液加至[3′-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-联苯-4-基]-乙酸甲酯(0.47g)的四氢呋喃(10mL)溶液中，同时在室温搅拌72小时。反应混合物用冰醋酸酸化后蒸发。将残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。水相分离后，用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)后蒸发，得到副标题化合物，为褐色油状物(450mg)。

m/z 342(M-H)^-(APCI)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.95-7.61(m，3H)，7.58-7.47(m，2H)，7.41-7.25(m，7H)，4.44(s，4H)，3.62(s，2H)，3.17(s，2H)。

e)2-[3′-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-联苯-4-基]-乙醇

将硼烷-四氢呋喃络合物(1M四氢呋喃溶液)(1.0mL)加至[3′-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-联苯-4-基]-乙酸(0.444g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，同时在室温和氮气气氛下搅拌3小时，然后进行蒸发。将残余物溶于甲醇中，装填在调节过的SCX筒(10g Varian)上。该筒用甲醇(3 x 20mL)洗涤，然后用甲醇氨水溶液(2 x 20mL)洗脱。将合并的洗脱液浓缩，得到副标题化合物，为深褐色油状物(165mg)。

m/z 330(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.60-7.28(m，9H)，7.25-7.16(m，3H)，4.47(d，2H)，4.36(d，2H)，4.20(s，2H)，4.02-3.88(m，2H)，2.93(t，2H)。

f)7-(2-{2-[3′-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-联苯-4-基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

将氯铬酸吡啶(0.16g)加至2-[3′-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-联苯-4-基]-乙醇(0.16g)和醋酸钠(12mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在氮气气氛下搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液蒸发。将残余物溶于甲醇中，先后加入7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)和乙酸(0.03mL)。搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(41mg)，同时搅拌18小时。反应混合物装填在调节过的Tosic-65A树脂(2g Argonaut)上。该树脂用甲醇(3 x 50mL)洗涤，用甲醇氨水溶液(2 x 30mL)洗脱。对合并的洗脱级分进行蒸发后，残余物通过HPLC由方法A纯化，得到标题化合物，为白色固体(23mg)。

m/z 538(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO，90℃)δ 7.74(s，1H)，7.64(d，3H)，7.52-7.42(m，2H)，7.38-7.22(m，6H)，6.94(d，1H)，6.77(t，1H)，4.94-4.88(m，1H)，3.30-2.80(m，12H)。

实施例29

7-(2-{2-[3′-(苄基氨基-甲基)-联苯-3-基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)(3-溴-苯基)-乙酸甲酯

将乙酰氯(5mL)加至(3-溴-苯基)-乙酸(10g)的甲醇(250mL)溶液中。24小时后蒸发，得到副标题产物，为油状物(10.9g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.46-7.37(m，2H)，7.23-7.16(m，2H)，3.70(s，3H)，3.60(s，2H)。

b)(3′-甲酰基-联苯-3-基)-乙酸甲酯

将(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(5g)、3-甲酰基苯基硼酸(5g)和碳酸钾(9g)在甲苯/甲醇[10:1](33mL)中的混合物在氮气气氛下脱气1小时。将四(三苯基膦)钯(0)(1.3g)在氮气气氛下用乙醇洗涤，直到颜色呈金色，然后加至混合物中。所得到的混合物加热回流24小时。冷却后，反应混合物用异己烷/乙醚[4:1](100mL)稀释，通过硅藻土垫过滤。滤液蒸发后，残余物用硅胶纯化，用异己烷/乙酸乙酯[4:1]洗脱，得到副标题产物，为油状物(3.7g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 10.09(s，1H)，8.10(t，1H)，7.88(d，1H)，7.85(s，1H)，7.61(t，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.44(t，1H)，7.33(d，1H)，3.72(s，5H)。

c)苄基-[3′-(2-羟基-乙基)-联苯-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

将苄胺(214mg)、(3′-甲酰基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(510mg)和乙酸(11μl)合并于甲醇(5mL)中。1小时后，先后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g)和甲醇(5mL)。24小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，二氯甲烷萃取2次。有机萃取物合并后蒸发。所得到的残余物装填在调节过的SCX筒(10gVarian)上，用甲醇(50mL)洗涤，然后立即用甲醇/0.880氨水[9:1](50mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物溶于四氢呋喃(10mL)中。加入2M硼氢化锂的四氢呋喃(1.5mL)溶液，同时加热回流2小时。加入甲醇(10mL)，继续加热1小时。加入浓盐酸(2mL)，继续加热1小时，冷却后浓缩。残余物装填在甲醇中的调节过的SCX筒(10g Varian)上，用甲醇(50mL)洗涤，然后用甲醇/0.880氨水溶液[9:1](50mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物溶于二氯甲烷/甲醇[9:1](20mL)中，加入一缩二碳酸二叔丁酯(400mg)。72小时后，对反应混合物进行蒸发，残余物用硅胶纯化，用梯度为甲醇(0-4％)的二氯甲烷溶液洗脱，得到副标题产物，为油状物(340mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃，50℃)δ 7.51-7.15(m，13H)，4.44(d，2H)，3.96-3.84(m，2H)，3.72-3.52(m，2H)，2.98-2.87(m，2H)，1.50(s，9H)。(未发现OH)。

d)7-(2-{2-[3′-(苄基氨基-甲基)-联苯-3-基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

将戴斯-马丁高碘剂(415mg)加至苄基-[3′-(2-羟基-乙基)-联苯-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(340mg)的二氯甲烷溶液中。75分钟后，将反应混合物倾倒至硫代硫酸钠(15g)、水(15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(35mL)和乙酸乙酯(35mL)的混合物中。剧烈搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，盐水萃取2次，干燥(硫酸镁)后蒸发。将残余物溶于甲醇(10mL)中，然后加入7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)和乙酸(25μL)。1小时后，加入氰基硼氢化钠(50mg)。18小时后，加入0.880氨水溶液(0.5mL)，对反应混合物进行浓缩。残余物装填在调节过的Tosic-65A树脂(3.3g，Argonaut)的乙腈/丙-2-醇[1:1]溶液中。该树脂用乙腈/丙-2-醇[1:1](50mL)洗涤，用丙-2-醇/0.880氨水溶液[4:1](100mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，用三氟乙酸/二氯甲烷[1:1](10mL)处理30分钟，蒸发。通过HPLC由方法A纯化，蒸发后用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(15mg)。

m/z 526(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.81(s，1H)，7.73(d，1H)，7.62-7.42(m，10H)，7.31(d，1H)，6.97(d，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，4.97(t，1H)，4.29(s，2H)，4.25(s，2H)，3.44-3.30(m，2H)，3.23-3.05(m，4H)。在高温未观察到7H可交换。

实施例30

7-{2-[2-(3-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)(3-溴甲基-4-甲氧基-苯基)-乙酸

将N-溴代琥珀酰亚胺(1.0g)和2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(20mg)加至(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酸(1.1g)的氯仿(25mL)溶液中，同时加热回流4小时。冷却后，蒸发混合物，将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用2M盐酸水溶液(2 x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后浓缩，得到副标题化合物，为油状物(1.4g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.26-7.18(m，2H)，6.88(d，1H)，4.69(s，2H)，3.90(s，3H)，3.59(s，2H)。未发现CO2H。

b)(3-甲酰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸

将硝酸铜(II)三水合物(3.3g)加至(3-溴甲基-4-甲氧基-苯基)-乙酸(1.4g)的水(50mL)溶液中，加热回流75分钟。冷却后，反应混合物用2M盐酸水溶液酸化，乙酸乙酯萃取。有机相分离后，依次用2M盐酸水溶液(2 x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后浓缩。用硅胶纯化，用异己烷/乙酸乙酯[4:1至1:1至0:1]洗脱，得到副标题化合物，为固体(0.26g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 10.45(s，1H)，9.91(s，1H)，7.73(d，1H)，7.49(dd，1H)，6.98(d，1H)，3.94(s，3H)，3.64(s，2H)。

c)(3-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯

将2-(2-氟苯基)乙胺(180mg)的二氯甲烷(5mL)溶液加至(3-甲酰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸(260mg)中。30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.5g)。再过2.5小时后，对反应混合物进行蒸发，将残余物装填在调节过的SCX筒(10gVarian)上。该筒用甲醇(50mL)洗涤，然后用甲醇/0.880氨水溶液[4:1]混合物(50mL)洗脱。洗脱级分浓缩后，将残余物溶于甲醇(10mL)中，加入三甲基氯硅烷(2mL)。18小时后，对反应混合物进行蒸发，残余物用硅胶纯化，用异己烷/乙酸乙酯[4:1至1:1至0:1]+1％三乙胺洗脱，得到副标题化合物，为油状物(0.30g)。

m/z 332(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.25-7.00(m，6H)，6.80(d，1H)，3.80(s，2H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)，2.90(s，6H)。未发现NH。

d)[3-({叔丁氧基羰基-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯

将一缩二碳酸二叔丁酯(0.30g)加至(3-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(0.30g)的二氯甲烷(10mL)溶液中。2小时后，浓缩反应混合物，用硅胶纯化，用梯度为甲醇(0％-1％)的二氯甲烷溶液洗脱，得到副标题化合物，为油状物(0.25g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.26-6.95(m，6H)，6.80(d，1H)，4.34(s，2H)，3.81(s，3H)，3.66(s，3H)，3.54(s，2H)，3.50-3.30(m，2H)，2.90-2.75(m，2H)，1.43(s，9H)。

e)[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[5-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

在0℃和氮气气氛下，将2M硼氢化锂的四氢呋喃(1.5mL)溶液加至[3-({叔丁氧基羰基-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯(0.25g)的四氢呋喃(5mL)溶液中。4小时后，反应通过加入乙酸乙酯猝灭。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水萃取2次，干燥(硫酸镁)后蒸发。用硅胶纯化，用梯度为甲醇(0％-1％)的二氯甲烷溶液洗脱，得到副标题化合物，为油状物(0.25g)。

m/z 404(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.26-7.00(m，6H)，6.79(d，1H)，4.40(d，2H)，3.85-3.77(m，5H)，3.50-3.30(s，3H)，3.54(m，2H)，2.90-2.75(m，4H)，1.44(s，9H)。

f)7-{2-[2-(3-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[5-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(0.25g)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.1g)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(52mg)。

m/z 512(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.35-7.25(m，4H)，7.20-7.10(m，2H)，7.05(d，1H)，6.93(d，1H)，6.77(d，1H)，4.90(dd，1H)，4.13(s，2H)，3.83(s，3H)，3.23-2.88(m，10H)。在高温未观察到7H可交换。

实施例31

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-苯基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)(3-{[叔丁氧基羰基-(3-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯

将三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g)加至3-苯基丙基-1-胺(0.6g)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯(0.52g)的二氯甲烷(10mL)溶液中。4小时后，将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤后，向滤液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(1.0g)。18小时后，对反应混合物进行蒸发，残余物用硅胶纯化，用甲醇(1％)的二氯甲烷溶液洗脱，得到副标题化合物，为油状物(0.93g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.30-7.23(m，2H)，7.20-7.10(m，7H)，4.42(d，2H)，3.69(s，3H)，3.60(s，2H)，3.15(q，2H)，2.56(t，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.44(s，9H)。

b)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

由(3-{[叔丁氧基羰基-(3-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯(0.93g)，使用实施例30(步骤e)的方法制备，得到副标题化合物，为油状物(666mg)。

m/z 314(M+2H-tBu)⁺(APCI)

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.31-7.22(m，2H)，7.22-7.01(m，7H)，4.41(s，2H)，3.84(q，2H)，3.22(d，2H)，2.85(t，2H)，2.57(t，2H)，1.83(s，2H)，1.45(s，9H)，1.34(t，1H)。

c)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-苯基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(3-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(220mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例30(步骤f)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(59mg)。

m/z 478(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.44-7.13(m，9H)，6.94(d，1H)，6.77(d，1H)，4.89(t，1H)，4.11(s，2H)，3.27-2.83(m，8H)，2.66(t，2H)，1.95(五重峰，2H)。在高温未观察到7H可交换。

实施例32

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)1-硼烷基-1-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-哌啶鎓

将(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯(0.64g)、乙酸(0.18mL)和哌啶(0.29mL)合并于二氯甲烷(10mL)中。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.95g)，同时反应搅拌过夜。24小时后，蒸发除去溶剂。所得到的残余物装填在调节过的SCX筒(10g Varian)上，用甲醇(50mL)洗涤，然后用甲醇氨水溶液(50mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物溶于乙醇(10mL)中。先后加入无水氯化钙(0.67g)和硼氢化钠(0.45g)，所得到的混合物搅拌过夜。加入碳酸钾水溶液(2M，50mL)，蒸发除去乙醇。水相用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)，合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)后蒸发。将残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)中，在氮气气氛下冷却至0℃。加入硼烷-甲基硫络合物(2M四氢呋喃溶液，2.25mL)，所得到的混合物搅拌5分钟。蒸发除去四氢呋喃，残余物用硅胶纯化，用乙醚/异己烷[1:1至1:0]洗脱，得到副标题产物，为油状物(133mg)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.34-7.28(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，3.99(s，2H)，3.88(q，2H)，2.96-2.86(m，4H)，2.69-2.60(m，2H)，2.22-2.10(m，2H)，1.71-1.56(m，3H)，1.35-1.26(m，1H)。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

将戴斯-马丁高碘剂(292mg)加至1-硼烷基-1-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-哌啶鎓(133mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。75分钟后，将反应混合物倾倒至硫代硫酸钠(10g)、水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中，剧烈搅拌10分钟。混合物分离后，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发。将残余物溶于甲醇(10mL)中，然后加入7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)和乙酸(24μL)。1小时后，加入氰基硼氢化钠(36mg)。18小时后，加入0.880氨水溶液(0.5mL)，对反应混合物进行真空浓缩。残余物装填在调节过的Tosic-65A树脂(3.3g，Argonaut)的乙腈/丙-2-醇[1:1]溶液中。该树脂用乙腈/丙-2-醇[1:1](50mL)洗涤，用丙-2-醇/0.880氨水溶液[4:1](100mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)中。加入乙二胺(0.25mL)，混合物回流5min后蒸发。残余物用三氟乙酸(1mL)处理后进行蒸发。通过HPLC由方法A纯化，蒸发后用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(48mg)。

m/z 428(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.44-7.28(m，4H)，6.93(d，1H)，6.77(d，1H)，4.97-4.88(m，1H)，4.22(s，2H)，3.35-2.92(m，10H)，1.84-1.66(m，4H)，1.63-1.45(m，2H)。在高温未观察到6H可交换。

实施例33

4-羟基-7-(1(R)-羟基-2-{2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

1-硼烷基-1-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-4-苯基-哌啶盐

将(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯(0.64g)、乙酸(0.18mL)和4-苯基-哌啶(0.48mL)合并于二氯甲烷(10mL)中。1小时后，加热三乙酰氧基硼氢化钠(0.95g)，反应搅拌过夜。24小时后，蒸发除去溶剂。所得到的残余物装填在调节过的SCX筒(10g，Varian)上，用甲醇(50mL)洗涤，然后用甲醇氨水溶液(2M，50mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物溶于乙醇(10mL)中。先后加入无水氯化钙(0.67g)和硼氢化钠(0.45g)，所得到的混合物搅拌过夜。加入碳酸钾水溶液(2M，50mL)，蒸发除去乙醇。水相用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)后蒸发。将残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)中，在氮气气氛下冷却至0℃。加入硼烷-甲基硫络合物(2M四氢呋喃溶液，2.25mL)，所得到的混合物搅拌5min。蒸发除去四氢呋喃，残余物用硅胶纯化，用乙醚:异己烷[1:1至1:0]洗脱，得到副标题产物，为油状物193mg。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.39-7.14(m，9H)，4.09(s，2H)，3.95-3.87(m，2H)，3.05(d，2H)，2.92(t，2H)，2.75-2.58(m，4H)，2.45-2.33(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)。

b)4-羟基-7-(1(R)-羟基-2-{2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

将戴斯-马丁高碘剂(320mg)加至1-硼烷基-1-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-4-苯基-哌啶盐(193mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。75分钟后，将反应混合物倾倒至硫代硫酸钠(10g)、水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中。剧烈搅拌10分钟。混合物分离后，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发。将残余物溶于甲醇(10mL)中，然后加入7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)和乙酸(24μL)。1小时后，加入氰基硼氢化钠(36mg)。18小时后，加入0.880氨水溶液(0.5mL)，反应混合物真空浓缩。将残余物装填在调节过的Tosic-65A树脂(3.3g，Argonaut)的乙腈/丙-2-醇[1:1]溶液中。该树脂用乙腈/丙-2-醇[1:1](50mL)洗涤，用丙-2-醇/0.880氨水溶液[4:1](100mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)中，加入乙二胺(0.25mL)，混合物回流5min后蒸发。残余物用三氟乙酸处理后进行蒸发。通过HPLC由方法A纯化，蒸发后用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(82mg)。

m/z 504(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.46-7.27(m，6H)，7.21(t，3H)，6.94(d，1H)，6.77(d，1H)，4.96-4.88(m，1H)，4.29(s，2H)，3.47-3.37(m，2H)，3.31-3.22(m，2H)，3.16-2.97(m，6H)，2.89-2.75(m，1H)，2.05-1.90(m，4H))。在高温未观察到6H可交换。

实施例34

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(甲基-(苯乙基)-氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)N-硼烷基-2-{3-[(甲基-苯乙基-铵)-甲基]-苯基}-乙醇

将(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯(0.64g)、乙酸(0.18mL)和甲基-苯乙基-胺(0.44mL)合并于二氯甲烷(10mL)中。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.95g)，反应搅拌过夜。24小时后，蒸发除去溶剂。所得到的残余物装填在调节过的SCX筒(10g Varian)上，用甲醇(50mL)洗涤，然后用甲醇氨水溶液(2M，50mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物溶于乙醇(10mL)中。然后先后加入无水氯化钙(0.67g)和硼氢化钠(0.45g)，所得到的混合物搅拌过夜。加入碳酸钾水溶液(2M，50mL)，蒸发除去乙醇。水相用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。将残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)中，在氮气气氛下冷却至0℃。加入硼烷-甲基硫络合物(2M THF溶液，2.25mL)，所得到的混合物搅拌5min。蒸发除去四氢呋喃，残余物用硅胶纯化，用乙醚:异己烷[1:1至1:0]洗脱，得到副标题产物，为油状物(446mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.38-7.16(m，9H)，4.12(d，1H)，3.99(d，1H)，3.85(t，2H)，3.28-3.11(m，2H)，2.91-2.73(m，4H)，2.54(s，3H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(甲基-(苯乙基)-氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

将戴斯-马丁高碘剂(455mg)加至N-硼烷基-2-{3-[(甲基-苯乙基-铵)-甲基]-苯基}-乙醇(253mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。75分钟后，将反应混合物倾倒至硫代硫酸钠(10g)、水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中。剧烈搅拌10分钟。混合物分离后，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发。将残余物溶于甲醇(10mL)中，然后加入7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)和乙酸(24μL)。1小时后，加入氰基硼氢化钠(36mg)。18小时后，加入0.880氨水溶液(0.5mL)，浓缩反应混合物。将残余物装填在调节过的Tosic-65A树脂(3.3g，Argonaut)的乙腈/丙-2-醇[1:1]溶液中。该树脂用乙腈/丙-2-醇[1:1](50mL)洗涤，用丙-2-醇/0.880氨水溶液[4:1](100mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)中，加入乙二胺(0.25mL)，混合物回流5分钟后蒸发。残余物用三氟乙酸处理后进行蒸发。通过HPLC由方法A纯化，蒸发后用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(16.3mg)。

m/z 478(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.44-7.15(m，9H)，6.94(d，1H)，6.77(d，1H)，4.95-4.86(m，1H)，4.22-4.09(m，2H)，3.28-2.90(m，11H)，2.67-2.60(m，2H)。在高温未观察到6H可交换。

实施例35

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-({2-[3-({[-2-甲氧基-1(S)-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮二盐酸盐

a)[3-(2-羟基乙基)苄基]-(2-甲氧基-1(S)-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯

由1(S)-甲氧基-2-丙胺(0.267g)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，356mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备。用硅胶纯化，用60％乙醚/异己烷洗脱，得到副标题化合物，为无色油状物(280mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCL₃)δ 7.26-7.22(m，1H)，7.13-7.07(m，3H)，4.51-4.28(m，3H)，4.04-3.95(m，1H)，3.85(q，2H)，3.44-3.38(m，1H)，3.24(s，3H)，2.85(t，2H)，1.49-1.36(m，9H)，1.11(d，3H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-({2-[3-({[1(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基乙基)苄基]-(2-甲氧基-1(S)-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.1g)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。残余物通过HPLC方法B纯化。将纯化后的产物溶于乙腈(2mL)中，用过量2M乙醚氯化氢溶液处理后进行蒸发。将残余物再次溶于乙腈中，再次用过量2M乙醚氯化氢溶液处理后进行蒸发。残余物用乙醚研磨后过滤，得到标题化合物，为白色固体(100mg)。

m/z 432(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.22(s，1H)，9.17(s，2H)，9.00-8.88(m，2H)，7.47-7.39(m，3H)，7.31-7.29(m，1H)，6.94(d，1H)，6.79(d，1H)，6.48(s，1H)，4.99-4.97(m，1H)，4.15(s，2H)，3.59-3.50(m，6H)，3.33(s，3H)，3.21-3.17(m，1H)，3.10-3.06(m，2H)，1.28(d，3H)。

实施例36

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[3-(2-羟基乙基)苄基]-(2-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯

由2-甲氧苄胺(0.411g)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1步骤a)(356mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备。用硅胶纯化，用60％乙醚/异己烷洗脱，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(504mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.28-7.05(m，7H)，6.93(t，1H)，6.84(d，，1H)，4.49-4.38(m，4H)，3.84(q，2H)，3.78(s，3H)，2.84(t，2H)，1.47-1.47(m，9H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基苄基氨基)甲基]苯基}乙基氨基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[3-(2-羟基乙基)苄基]-(2-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(252mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.1g)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。该粗产物通过HPLC方法B纯化。将纯化后的产物溶于乙腈(2mL)中，蒸发后，残余物用乙醚研磨后过滤，得到标题化合物，为白色固体(81mg)。

m/z 480(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO，90℃)δ 7.39-7.30(m，6H)，7.06(d，1H)，6.99-6.92(m，2H)，6.77(d，1H)，4.93-4.90(m，1H)，4.14(s，2H)，4.09(s，2H)，3.81(s，3H)，3.25-3.00(m，6H)。在高温未观察到7H可交换。

实施例37

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-{2-[3-(异丁基氨基甲基)苯基]-乙基氨基}乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-羟基乙基)苄基]-(异丁基)氨基甲酸叔丁酯

由异丁胺(1.182g)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，356mg)，使用实施例16(步骤b)的方法制备。用硅胶纯化，用乙醚/异己烷[1:1]洗脱，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(451mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.29-7.24(m，1H)，7.13-7.07(m，3H)，4.45-4.41(m，2H)，3.86(q，2H)，3.07-2.98(m，2H)，2.86(t，2H)，1.92(s，1H)，1.48-1.43(m，9H)，0.87(d，6H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-{2-[3-(异丁基氨基甲基)苯基]-乙基氨基}乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基乙基)苄基]-(异丁基)氨基甲酸叔丁酯(225mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。粗产物通过HPLC由方法A纯化。将纯化后的产物溶于乙腈(2mL)中，用1滴浓盐酸处理后进行蒸发。将残余物溶于乙腈/异丙醇[1:1]混合物中，用1滴浓盐酸处理后进行蒸发。残余物用乙醚研磨，过滤后干燥，得到标题化合物，为白色固体(27mg)。

m/z 416(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.24(s，1H)，9.40(s，1H)，9.22(s，2H)，8.95(s，1H)，7.51-7.25(m，5H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，6.46(s，1H)，5.04-5.00(m，1H)，4.10(t，2H)，3.23-3.16(m，3H)，3.07-3.01(m，4H)，2.72-2.67(m，2H)，2.04(七重峰，1H)，0.94(d，6H)。

实施例38

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-异丁氧基丙基氨基)甲基]苯基}-乙基氨基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-羟基乙基)苄基]-(3-异丁氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯

由3-(异丁氧基)丙胺(0.393g)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，356mg)，使用实施例16(步骤b)的方法制备。用硅胶纯化，用乙醚/异己烷[3:2]洗脱，得到副标题化合物，为油状物(464mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.29-7.24(m，1H)，7.14-7.08(m，3H)，4.43(s，2H)，3.85(q，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.25(s，2H)，3.12(d，2H)，2.85(t，2H)，1.86-1.74(m，3H)，1.51-1.41(m，9H)，0.88(d，6H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-异丁氧基丙基氨基)甲基]苯基}-乙基氨基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基乙基)苄基]-(3-异丁氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(232mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。该粗产物通过HPLC方法B纯化。将纯化后的产物溶于乙腈(2mL)中，用1滴浓盐酸处理后进行蒸发。将残余物溶于乙腈/异丙醇[1:1]混合物中，用1滴浓盐酸处理后进行蒸发。残余物用乙醚研磨，过滤后干燥，得到标题化合物，为白色固体(54mg)。

m/z 474(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.69(s，1H)，10.21(s，1H)，9.28-9.14(m，3H)，8.94-8.85(m，1H)，7.46-7.28(m，4H)，6.93(d，1H)，6.79(d，1H)，6.47(s，1H)，5.01-4.97(m，1H)，4.13-4.10(m，2H)，3.42(t，2H)，3.22-3.15(m，2H)，3.12(d，2H)，3.09-2.91(m，6H)，1.94-1.87(m，2H)，1.81-1.71(m，1H)，0.83(d，6H)。

实施例39

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{2′-[(2-(吡啶-2-基)-乙基氨基)-甲基]-联苯-4-基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮三(三氟乙酸盐)

a)[4′-(2-羟基-乙基)-联苯-2-基甲基]-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

由(2′-甲酰基-联苯-4-基)-乙酸甲酯(实施例26，步骤a，533mg)和2-(2-氨乙基)吡啶(244mg)，按照实施例26(步骤b)中描述的步骤制备。用硅胶纯化，用梯度为甲醇(0-10％)的二氯甲烷溶液洗脱，得到副标题化合物，为油状物(300mg)。

m/z4 33(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.41(d，1H)，7.51(td，1H)，7.34-7.14(m，9H)，7.05(dd，2H)，4.31(d，2H)，3.93(q，2H)，3.38(d，2H)，2.93(t，2H)，2.85-2.67(m，2H)，1.41(s，9H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{2′-[(2-(吡啶-2-基)-乙基氨基)-甲基]-联苯-4-基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮三(三氟乙酸盐)

由[4′-(2-羟基-乙基)-联苯-2-基甲基]-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(250mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(108mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备(使用硫酸钠作为干燥剂)，得到标题化合物，为白色固体(10mg)。

m/z 541(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 8.44(d，1H)，7.77-7.65(m，2H)，7.54-7.17(m，9H)，6.95(d，1H)，6.78(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.19(s，2H)，3.33-3.20(m，4H)，3.18-3.12(m，2H)，3.10-2.99(m，4H)。在90℃未观察到8H可交换。

实施例40

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[2-(1-氧化-吡啶-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-[2-(1-氧化-吡啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

将一缩二碳酸二叔丁酯(275mg)加至2-{3-[(2-(吡啶-2-基)-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙醇(实施例11，步骤a，260mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。1.5小时后，加入3-氯过氧苯甲酸(70％纯度，300mg)。再过1.5小时后，反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液处理，乙酸乙酯萃取。有机相分离后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发，得到副标题化合物，为透明油状物(450mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.18(s，1H)，7.26-7.03(m，7H)，4.40(s，2H)，3.90(t，2H)，3.58(s，2H)，3.08(d，2H)，2.84(t，2H)，1.49(s，9H)，未发现OH。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[2-(1-氧化-吡啶-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-[2-(1-氧化-吡啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(110mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(35mg)。

m/z 481(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹HNMR(300MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，9.43(s，2H)，9.23(s，1H)，8.94(s，1H)，8.35(s，1H)，7.54(t，1H)，7.47-7.38(m，5H)，7.37-7.30(m，1H)，6.96(d，1H)，6.82(d，1H)，5.02-4.93(m，1H)，4.22(s，2H)，3.50-2.91(m，10H)。

实施例41

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)(3-{2-[叔丁氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-苯基)-乙酸乙酯

将戴斯-马丁高碘剂(1.5g)在0℃加至[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙酸乙酯(700mg)[按照EP1577291制备]的无水二氯甲烷(50mL)溶液中。2小时后，将混合物反应倾倒至乙酸乙酯(100mL)、硫代硫酸钠(13g)、水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)的混合物中，剧烈搅拌10分钟。水相分离后，用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并的有机相用水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥后蒸发。将一部分粗产物醛(220mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入2-甲氧基乙胺(170mg)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(430mg)。2小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机相分离后，用硫酸钠干燥，然后加至一缩二碳酸二叔丁酯(450mg)中。24h后，反应混合物用硅胶纯化，用梯度为乙醇(0-2％)的二氯甲烷溶液洗脱，得到副标题化合物，为油状物(240mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.24(t，1H)，7.18-7.05(m，3H)，4.15(q，2H)，3.58(s，2H)，3.51-3.38(m，4H)，3.38-3.26(m，5H)，2.87-2.77(m，2H)，1.45(s，9H)，1.25(t，3H)。

b){2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

将2M硼氢化锂的四氢呋喃(0.7mL)溶液加至(3-{2-[叔丁氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-苯基)-乙酸乙酯(230mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加热回流1小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液萃取2次，盐水萃取1次，硫酸镁干燥后蒸发，得到副标题化合物，为油状物(200mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.23(t，1H)，7.15-7.00(m，3H)，3.85(q，2H)，3.52-3.22(m，9H)，2.89-2.77(m，4H)，1.45(s，1H)，1.42(s，9H)。

c)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(110mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(35mg)。

m/z 432(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，10.31(s，1H)，8.99(s，1H)，8.81(s，3H)，7.29(d，1H)，7.21-7.07(m，3H)，6.93(d，1H)，6.78(d，1H)，6.51(s，1H)，4.91(s，1H)，3.59(s，2H)，3.32(s，3H)，3.16(s，8H)，2.93(s，4H)。

实施例42

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮三(三氟乙酸盐)

a){3-[2-(叔丁氧基羰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙基]-苯基}-乙酸乙酯

由2-氨基甲基吡啶(220mg)和[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙酸乙酯(220mg)，使用实施例41(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为油状物(280mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.53(ddd，1H)，7.64(td，1H)，7.25-7.01(m，6H)，4.51(d，2H)，4.14(q，2H)，3.56(s，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.91-2.74(m，2H)，1.44(d，9H)，1.24(t，3H)。溶液中的旋转异构体。

b){2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯

由{3-[2-(叔丁氧基羰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙基]-苯基}-乙酸乙酯(0.27g)，使用实施例41(步骤b)的方法制备，得到副标题化合物，为油状物(280mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.75(d，0.5H)，8.53(d，0.5H)，7.89(t，0.5H)，7.64(td，0.5H)，7.44-7.28(m，2H)，7.25-6.95(m，4H)，4.70(dd，2H)，4.25(t，2H)，3.58-3.40(m，2H)，2.97-2.73(m，4H)，1.42(d，9H)。溶液中的旋转异构体。

c)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮三(三氟乙酸盐)

由{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(110mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备，得到标题化合物，为白色固体(75mg)。

m/z 465(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，10.31(s，1H)，9.31(s，2H)，8.98(s，1H)，8.81(s，1H)，8.66(s，1H)，7.91(t，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.31(t，1H)，7.19-7.07(m，3H)，6.93(d，1H)，6.78(d，1H)，6.49(s，1H)，4.91(s，1H)，4.39(s，2H)，3.29-2.85(m，10H)。

实施例43

7-{2-[2-(3-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-{叔丁氧基羰基-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸乙酯

由2-(2-氟苯基)乙胺(222mg)和[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙酸乙酯(220mg)，使用实施例41(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为油状物(100mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.31-6.95(m，8H)，4.14(q，2H)，3.57(s，2H)，3.43-3.26(m，4H)，3.00-2.67(m，4H)，1.42(s，9H)，1.24(t，3H)。

b)[2-(2-氟-苯基)-乙基]-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

由[3-(2-{叔丁氧基羰基-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基}-乙基)-苯基]-乙酸乙酯(100mg)，使用实施例41(步骤b)的方法制备，得到副标题化合物，为油状物(90mg)。

¹H NMR(500MHz，DMSO，90℃)δ 7.42-6.95(m，8H)，4.31(s，1H)，3.70(s，2H)，3.40(q，4H)，2.86(t，2H)，2.82-2.76(m，4H)，2.56(s，9H)。

c)7-{2-[2-(3-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[2-(2-氟-苯基)-乙基]-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(90mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(55mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。将来自HPLC的三氟乙酸盐用2M盐酸的乙醚(4mL)溶液处理后进行蒸发，得到标题化合物，为白色固体(20mg)。

m/z 496(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.27(s，1H)，9.30(s，3H)，8.90(s，1H)，7.41-7.26(m，3H)，7.25-7.09(m，5H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，5.62(s，1H)，5.00(t，1H)，3.24-2.91(m，14H)。

实施例44

7-(2-{2-[3-(2-环己氨基-乙基)-苯基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)(3-环己基氨甲酰甲基-苯基)-乙酸

将环己胺(510mg)、(3-羧甲基-苯基)-乙酸(1.0g)、1-羟基苯并三唑(700mg)和许尼希碱(Hunigs base)(0.9mL)加至圆底烧瓶中，在室温溶于二氯甲烷(40mL)。混合物在室温搅拌5分钟，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(990mg)。反应混合物在室温搅拌3小时。混合物用二氯甲烷(40mL)稀释，2M盐酸(2 x 40mL)洗涤。有机层分离后，用2M氢氧化钠(2 x 40mL)萃取。分离碱性萃取液，用2M盐酸酸化，二氯甲烷(2 x 40mL)萃取。合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到626mg副标题产物，为白色固体。

m/z 276(M+H)⁺(APCI)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.32-7.27(m，1H)，7.21-7.14(m，3H)，5.33-5.30(m，1H)，3.79-3.69(m，1H)，3.64(s，2H)，3.54(s，2H)，1.84-1.80(m，2H)，1.61-1.54(m，3H)，1.36-1.26(m，2H)，1.12-0.96(m，3H)。

b)2-[3-(2-环己氨基-乙基)-苯基]-乙醇

将(3-环己基氨甲酰甲基-苯基)-乙酸(620mg)溶于无水二氯甲烷(25mL)中，在室温用硼烷-甲基硫络合物(2M，12mL)处理。反应混合物在室温搅拌1小时后，在回流下继续搅拌1小时。混合物冷却后，用甲醇猝灭，用2M盐酸(25mL)处理。酸化后的混合物回流加热10分钟，冷却后用2M氢氧化钠碱化。碱性混合物用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。合并有机萃取物，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到500mg副标题化合物，为油状物。

m/z 248[M+H]⁺(APCI)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.26(t，1H)，7.06(d，3H)，3.85(t，2H)，2.91-2.83(m，4H)，2.79-2.75(m，2H)，2.41(五重峰，1H)，1.87(d，2H)，1.72(d，2H)，1.60(d，1H)，1.29-1.11(m，3H)，1.09-0.99(m，2H)。

c)环己基-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

将2-[3-(2-环己氨基-乙基)-苯基]-乙醇(360mg)溶于二氯甲烷(18mL)中，在室温用一缩二碳酸二叔丁酯(320mg)处理。所得到的溶液在室温搅拌2小时。混合物随后浓缩，将收集得到的残余物用硅胶纯化，用二氯甲烷:乙酸乙酯8:1洗脱，得到460g副标题化合物，为油状物。

m/z 248[M+H]⁺(APCI)

d)7-(2-{2-[3-(2-环己氨基-乙基)-苯基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

将环己基-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(200mg)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，在室温用戴斯-马丁高碘剂(300mg)处理。所得到的混合物在氮气和室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，饱和硫代硫酸钠(20mL)和饱和碳酸氢钠猝灭。该两相混合物搅拌10分钟后，分离有机层。残留水层用乙酸乙酯萃取(2 x 20mL)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将分离后的油状物溶于甲醇(10mL)中，在氮气气氛下加至搅拌的7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(130g)溶于甲醇(10mL)和乙酸(40mL)的溶液中。混合物在室温搅拌5分钟，然后加入氰基硼氢化钠(40mg)，反应在室温继续搅拌4小时。反应混合物用0.880氨水猝灭后浓缩。将分离后的残余物溶于异丙醇:乙腈(5:1，5mL)中，用Tosic-65A树脂吸附。该树脂用异丙醇:乙腈(5:1)洗涤，用异丙醇:0.880氨水洗脱。浓缩碱性洗脱液，将分离后的残余物溶于三氟乙酸中，浓缩后通过制备性HPLC纯化，使用 C8柱5μm 19 x50mm，得到油状物。将该油状物溶于乙腈中，用2M盐酸的乙醚溶液处理，得到79mg标题化合物，为白色固体。

m/z 456(M+H)⁺(Agilent多模式+)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.24(s，1H)，9.28(bs，1H)，9.04(bs，2H)，8.85(bs，1H)，7.30(t，1H)，7.15(t，1H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，6.47(bs，1H)，4.99(t，1H)，3.17-2.95(m，10H)，2.06(d，2H)，1.76(d，2H)，1.61(d，1H)，1.39-1.08(m，6H)。

实施例45

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a){3-[(2-甲氧基-苄基氨甲酰基)-甲基]-苯基}-乙酸

由2-甲氧基-苄胺(1.4g)、(3-羧甲基-苯基)-乙酸(2g)、1-羟基苯并三唑(1.4g)、许尼希碱(1.8mL)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0g)，使用实施例44(步骤a)的方法制备，得到990mg副标题化合物，为白色固体。

m/z 314(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.32(bs，1H)，8.31(t，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.15-7.09(m，4H)，6.94(d，1H)，6.86(t，1H)，4.21(d，2H)，3.76(s，3H)，3.51(s，2H)，3.45(s，2H)。

b)2-{3-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯基}-乙醇

由{3-[(2-甲氧基-苄基氨甲酰基)-甲基]-苯基}-乙酸(3.0g)和硼烷-甲基硫络合物(2M，48mL)，使用实施例44(步骤b)的方法制备，得到2.7g副标题化合物，为油状物。

m/z 286(M+H)⁺(APCI)

c){2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-(2-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

由2-{3-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯基}-乙醇(2.7g)和一缩二碳酸二叔丁酯(2.1g)，使用实施例44(步骤c)的方法制备。化合物用硅胶纯化，用二氯甲烷:乙酸乙酯5:1洗脱，得到3.5g副标题化合物，为油状物。

m/z 286(M+H)⁺(APCI)-质谱分析仪中的Boc基团片段。

d)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-(2-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg)、戴斯-马丁高碘剂(260mg)、7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(110mg)和氰基硼氢化钠(36mg)，使用实施例44(步骤c)的方法制备，得到126mg标题产物，为白色固体。

m./z 494(M+H)⁺(Agilent多模式+)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.71(s，1H)，10.28(bs，1H)，9.36(bs，1H)，9.22(bs，2H)，8.92(bs，1H)，7.50(t，1H)，7.43(t，1H)，7.30(t，1H)，7.14-7.09(m，4H)，7.1(d，1H)，7.00(t，1H)，6.93(d，1H)，6.8(d，1H)，5.01(t，1H)，4.14(t，2H)，3.79(s，3H)，3.17-3.00(m，10H)。

实施例46

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)(3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨甲酰基]-甲基}-苯基)-乙酸

由(3-羧甲基-苯基)-乙酸(2.00g)、2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺(1.60g)、1-羟基苯并三唑(1.40g)、许尼希碱(1.8mL)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.00g)，使用实施例44(步骤a)的方法制备，得到1.03g副标题化合物，为白色固体。

m/z 328(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.26(t，1H)，7.20-7.15(m，2H)，7.07(t，2H)，6.95(d，1H)，6.81(t，2H)，5.65(bs，1H)，3.70(s，3H)，3.59(s，2H)，3.50(s，2H)，3.48-3.41(m，2H)，2.74(t，2H)。

b)2-(3-{2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-乙醇

由(3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨甲酰基]-甲基}-苯基)-乙酸(1.03g)和硼烷-甲基硫络合物(2M，15mL)，使用实施例44(步骤b)的方法制备，得到890mg副标题化合物，为油状物。

m/z 300(M+H)⁺(APCI)

c){2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

由2-(3-{2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-乙醇(900mg)和一缩二碳酸二叔丁酯(700mg)，使用实施例44(步骤c)的方法制备。化合物用硅胶纯化，用二氯甲烷:乙酸乙酯5:1洗脱，得到1.13g副标题化合物，为油状物。

m/z 300(M+H)⁺(APCI)-质谱分析仪中的Boc基团片段。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.19(t，2H)，7.11-7.05(m，4H)，6.89-6.83(m，2H)，3.85-3.78(m，5H)，3.40-3.30(m，4H)，2.84-2.79(m，6H)，1.39(s，9H)。

d)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg)、戴斯-马丁高碘剂(250mg)、7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(110mg)和氰基硼氢化钠(34mg)，使用实施例44(步骤d)的方法制备，得到106mg标题化合物，为白色固体。

m/z 508(M+H)⁺(Agilent多模式+)

¹H NMR(400MHz，DMSO)d 11.70(s，1H)，10.26(bs，1H)，9.83(bs，1H)，9.23(bs，2H)，8.93(bs，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.17(t，4H)，6.99(d，1H)，6.91(t，2H)，6.80(d，1H)，5.01(t，1H)，3.79(s，3H)，3.15-2.98(m，14H)。

实施例47

7-(2-{2-[3-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基)-苯基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-乙基)-苯基]-乙酸

由(3-羧甲基-苯基)-乙酸(990mg)、氮杂环庚烷(500g)、1-羟基苯并三唑(690mg)、许尼希碱(0.89mL)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(980mg)，使用实施例44(步骤a)的方法制备，得到700mg副标题化合物，为固体。

m/z 276(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.37(t，1H)，7.27-7.14(m，3H)，3.72(s，2H)，3.59(s，2H)，3.54-3.46(m，2H)，3.42(t，2H)，1.70(五重峰，2H)，1.60(五重峰，2H)，1.54-1.44(m，4H)。

b)2-[3-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基)-苯基]-乙醇

由[3-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-乙基)-苯基]-乙酸(700mg)和硼烷-甲基硫络合物(2M，14.5mL)，使用实施例44(步骤b)的方法制备，得到540mg副标题化合物，为油状物。

m/z 248(M+H)⁺(APCI)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.25-7.21(m，1H)，7.06(t，3H)，3.85(t，H)，2.86(t，2H)，2.79-2.55(m，8H)，1.74-1.52(m，8H)。

c)(2-{3-[2-(氮杂环庚烷-1-基-KN)乙基]苯基}乙醇)(三氢化)硼

将2-[3-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基)-苯基]-乙醇(540mg)溶于无水四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃。将硼烷-甲基硫络合物(2M，1.7mL)逐滴加至冷却后的溶液中。反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后用甲醇猝灭。浓缩反应混合物，分离后的残余物用硅胶纯化，用乙酸乙酯:二氯甲烷(1:7)洗脱，得到450mg副标题化合物，为白色固体。

m/z 248(M+H)⁺(APCI)-硼烷络合物在质谱分析仪中裂解。

d)7-(2-{2-[3-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基)-苯基]-乙基氨基}-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

将(2-{3-[2-(氮杂环庚烷-1-基-κN)乙基]苯基}乙醇)(三氢化)硼(200mg)溶于无水二氯甲烷(20mL)，在室温用戴斯-马丁高碘剂(390mg)处理。所得到的混合物在氮气和室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，饱和硫代硫酸钠(20mL)和饱和碳酸氢钠猝灭。该两相混合物搅拌10分钟后，分离有机层。残留水层用乙酸乙酯萃取(2 x 20mL)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将分离后的油状物溶于甲醇(10mL)中，在氮气气氛下加至搅拌的7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(160mg)溶于甲醇(10mL)和乙酸(40mL)的溶液中。混合物在室温搅拌5分钟，然后加入氰基硼氢化钠(53mg)，反应混合物在室温继续搅拌4小时。反应混合物用0.880氨水猝灭后浓缩。将分离后的残余物溶于异丙醇:乙腈(5:1，5mL)，用Tosic-65A树脂吸附。该树脂用异丙醇:乙腈(5:1)洗涤，用异丙醇:0.880氨水洗脱。浓缩碱性洗脱液，将分离后的残余物溶于无水四氢呋喃(20mL)，用乙二胺(0.2mL)处理。混合物在回流下搅拌5分钟，然后冷却至室温并浓缩。收集得到的残余物溶于三氟乙酸中，浓缩后通过制备性HPLC纯化，使用 C8柱5μm 19 x 50mm，得到油状物。该油状物溶于乙腈，用2M盐酸的乙醚溶液处理，得到61mg标题化合物，为白色固体。

m/z 456(M+H)⁺(Agilent多模式+)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.68(s，1H)，10.64(bs，1H)，10.22(s，1H)，9.28(bs，1H)，8.88(bs，1H)，7.28(t，1H)，7.13(t，3H)，6.91(d，1H)，6.78(d，1H)，6.44(bs，1H)，4.97(t，1H)，3.39(bs，2H)，3.23-2.95(m，12H)，1.82(bs，4H)，1.65-1.56(m，4H)。

实施例48

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[2-(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨基)-乙基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基胺

将氢化钠(380mg)用己烷洗涤，在氮气气氛下悬浮于无水四氢呋喃(8mL)。将(S)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇(1.0g)溶于无水四氢呋喃(20mL)的溶液在室温逐滴加至搅拌的悬浮液中。所得到的混合物在室温搅拌2小时，然后逐滴加入甲基碘(1.2g)，反应在室温继续搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，盐水(50mL)洗涤。有机层分离后，残留水层用乙酸乙酯萃取(2 x 25mL)。合并有机萃取物，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到700mg副标题产物，为粗混合物。

m/z 132(M+H)⁺(APCI)

b){3-[((S)-1-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨甲酰基)-甲基]-苯基}-乙酸

由(3-羧甲基-苯基)-乙酸(560mg)、1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基胺(380mg)、1-羟基苯并三唑(390mg)、许尼希碱(0.45mL)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(560mg)，使用实施例44(步骤a)的方法制备，得到270mg副标题化合物，为油状物。

m/z 294(M+H)⁺(APCI)

c)2-{3-[2-(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨基)-乙基]-苯基}-乙醇

由{3-[(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨甲酰基)-甲基]-苯基}-乙酸(270mg)和硼烷-甲基硫络合物(2M，4.5mL)，使用实施例44(步骤b)的方法制备，得到210mg副标题化合物，为油状物。

m/z 280(M+H)⁺(APCI)

d){2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯

由2-{3-[2-(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨基)-乙基]-苯基}-乙醇(210mg)和一缩二碳酸二叔丁酯(160mg)，使用实施例44(步骤c)的方法制备。化合物用硅胶纯化，用二氯甲烷:乙酸乙酯6:1洗脱，得到0.15g副标题化合物，为油状物。

m/z 280(M+H)⁺(APCI)-质谱分析仪中的Boc基团片段。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.24(d，1H)，7.12-7.05(m，3H)，4.11(d，2H)，3.45-3.22(m，6H)，2.96(s，2H)，2.88-2.78(m，3H)，1.64(s，1H)，1.54(d，11H)，0.92(q，6H)。

e)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[2-(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨基)-乙基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基}-(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(150mg)、戴斯-马丁高碘剂(200mg)、7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(84mg)和氰基硼氢化钠(30mg)，使用实施例44(步骤d)的方法制备，得到45mg标题化合物，为白色固体。

m/z 488(M+H)⁺(Agilent多模式+)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.72(s，1H)，10.29(bs，1H)，9.47(bs，1H)，9.12-8.97(m，3H)，7.30(t，1H)，7.15(s，3H)，6.93(d，1H)，6.82(d，1H)，5.03(t，1H)，3.67-3.52(m，3H)，3.32(s，3H)，3.25-3.30(m，1H)，3.20-3.15(m，4H)，3.06-2.99(m，6H)，1.69-1.64(m，1H)，1.60-1.49(m，2H)，0.89(q，6H)。

实施例49

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)2-{3-[(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯基}-乙醇

将3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯甲醛(350mg)和1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基胺(250mg)溶于二氯乙烷(15mL)和乙酸(0.25mL)，同时在室温搅拌10分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g)加至混合物中，反应混合物在室温继续搅拌3小时。混合物在饱和碳酸氢钠(25mL)和二氯甲烷(25mL)之间分配，分离有机层。残留水层用二氯甲烷(2 x 15mL)萃取。合并有机萃取物，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。将分离后的残余物溶于甲醇中，用SCX柱吸附。SCX用甲醇洗涤，粗产物用甲醇氨水(0.7M)由柱中洗脱出来。浓缩碱性洗脱液，得到120mg副标题化合物，为油状物(粗产物)。

m/z 266(M+H)⁺

b)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯

由2-{3-[(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯基}-乙醇(120mg)和一缩二碳酸二叔丁酯(100mg)，使用实施例44(步骤c)的方法制备。化合物用硅胶纯化，用二氯甲烷:乙酸乙酯4:1洗脱，得到110mg副标题化合物，为油状物。

m/z 266(M+H)⁺(APCI)-质谱分析仪中的Boc基团片段。

c)4-羟基-7-[(R)-1-羟基-2-(2-{3-[((S)-1-甲氧基甲基-3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(1(S)-甲氧基甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(110mg)、戴斯-马丁高碘剂(150mg)、7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(63mg)和氰基硼氢化钠(20mg)，使用实施例44(步骤d)的方法制备，得到45mg标题化合物，为白色固体。

m/z 474(M+H)⁺(Agilent多模式+)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.69(bs，1H)，10.24(bs，1H)，9.50(bs，1H)，9.22(bs，2H)，8.97(bs，1H)，7.49(s，1H)，7.44(d，1H)，7.36(t，1H)，7.26(d，1H)，6.91(d，1H)，6.78(d，1H)，5.01(t，1H)，4.12(bs，2H)，3.63-3.53(m，3H)，3.29(s，3H)，3.20-3.15(m，3H)，3.03-3.01(m，4H)，1.62-1.51(m，3H)，0.84(d，3H)，0.79(d，3H)。

实施例50

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(丙二酸盐)

a)3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯甲醛

历时5分钟，向2-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-四氢-吡喃(20g)的无水四氢呋喃(300mL)溶液中在-78℃加热丁基锂(2.5M己烷溶液，33.6ml)。该深色溶液在-78℃下保持30分钟，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(16.35ml)。混合物在-78℃下搅拌半小时，然后用醋酸铵水溶液猝灭，温热至室温。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥后真空浓缩，得到黄色/橙色油状物(16.0g)。该物质直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.00(s，1H)，7.80(s，1H)，7.76(d，1H)，7.61(d，1H)，7.53(t，1H)，4.59-4.56(m，1H)，3.84(dt，1H)，3.66-3.53(m，2H)，3.40-3.33(m，1H)，2.94(t，2H)，1.74-1.54(m，2H)，1.51-1.32(m，4H)。

b)(2-甲氧基-苄基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-胺

向3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯甲醛(10g)和2-甲氧苄胺(6g)的甲苯(150mL)溶液中加入TsOH(100mg)。混合物在Dean-Stark装置中回流加热2小时。排出大约1mL水。反应经TLC、异己烷/EtOAc(4/1，Rf～0.5)检测。混合物冷却后用碳酸氢盐洗涤，然后真空浓缩。残余物与甲苯共沸2次，吸收在乙醇(150ml)。溶液冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠(1.65g)。反应温热至室温，搅拌过夜。加入水(150mL)，真空除去乙醇。残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色油状物(6.5g)。该物质直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.33(dd，1H)，7.27-7.13(m，4H)，7.09(d，1H)，6.94(d，1H)，6.89(d，1H)，4.56(t，1H)，3.85-3.72(m，1H)，3.76(s，3H)，3.76(s，2H)，3.64(s，2H)，3.70-3.49(m，4H)，3.41-3.28(m，1H)，2.81(t，1H)，2.50(五重峰，1H)，1.75-1.29(m，4H)。

c)(2-甲氧基-苄基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯

向(2-甲氧基苄基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-胺(15g)的二氯甲烷(200mL)溶液中在0℃下加入N，N-二异丙胺(3.7ml)和一缩二碳酸二叔丁酯(4.2g)。反应搅拌4小时，温热至室温。反应混合物在二氯甲烷和碳酸氢盐水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥后真空浓缩，得到黄色油状物(18.1g)。该物质直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。

[M+H-BOC]356。

d)(2-甲氧基-苄基)-{3-[2-(羟基)-乙基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯

将(2-甲氧基-苄基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(51g)溶于THF(250mL)、AcOH(225mL)和水(150mL)的混合物中，所得到的混合物回流总计10小时。蒸发除去大部分四氢呋喃和乙酸，pH使用饱和碳酸氢钠水溶液调节至8。水相用乙酸乙酯萃取(3 x 250mL)，合并的有机相用水(250mL)、盐水(250mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。粗产物分成两份用柱色谱法纯化，用二氯甲烷:乙酸乙酯(95:5-80:20梯度)洗脱，得到黄色油状物(总计17.2g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.30-7.18(m，2H)，7.11(d，2H)，7.07-6.88(m，4H)，4.63(t，1H)，4.40-4.23(m，4H)，3.76(s，3H)，3.58(td，2H)，2.70(t，2H)，1.39(s，9H)。

e)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮

将剧烈搅拌的4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)(由(2-甲氧基-苄基)-{3-[2-(羟基)-乙基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯按照实施例36(步骤b，56mg)中描述的步骤制备)的水(3mL)溶液滴加1滴浓氨水溶液。搅拌2分钟后，滤出所得到的沉淀，用水洗涤后，在室温真空干燥。收率26mg。

m/z 480(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.23(d，1H)，7.24-7.14(m，4H)，7.04(d，1H)，6.96-6.89(m，2H)，6.85(d，1H)，6.68(d，1H)，4.61-4.58(m，1H)，3.76(s，3H)，3.67(s，2H)，3.65(s，2H)，2.80-2.74(m，2H)，2.72-2.63(m，4H)。在高温未观察到5位可交换质子。

f)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二(丙二酸盐)

向4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(100mg)在乙醇(2mL)和乙腈(10mL)混合物中的溶液中在回流(～90℃)下逐滴加入丙二酸(65mg)的乙醇(0.5mL)溶液。加料过程中形成沉淀，但是在完全加入酸之后重新溶解。加入乙腈，直到保持轻微混浊，然后回流混合物直到溶液转为透明。溶液冷却至～70-80℃，加入种晶(～1mg)。混合物冷却至室温，在氮气气氛下缓慢搅拌过夜。溶液在冰浴中继续冷却2小时。固体通过过滤收集，先后用乙腈、乙醚(2次)洗涤，在50℃真空干燥，得到93mg标题化合物。

[M+H]⁺ 480

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.41-7.28(m，4H)，7.31(s，1H)，7.24(d，1H)，7.05(d，1H)，6.97(t，1H)，6.92(d，1H)，6.76(d，1H)，4.89-4.82(m，1H)，4.01(s，2H)，3.94(s，2H)，3.79(s，3H)，3.14(t，2H)，3.09-2.86(m，4H)，2.80(s，4H)。未观察到7位可交换质子。

实施例51

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)三氢化(2-{3-[2-(吡咯烷-1-基-κN)乙基]苯基}乙醇)硼

将(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯(实施例1，步骤a，540mg)、乙酸(0.18mL)和吡咯烷(230mg)合并于甲醇(10mL)中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(950mg)。24小时后，蒸发除去溶剂。所得到的残余物装填在调节过的SCX筒(50g，Varian)上，用甲醇(250mL)洗涤，然后用甲醇氨水溶液(2M，150mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物溶于乙醇(10mL)。先后加入无水氯化钙(1.0g)和硼氢化钠(680mg)，所得到的混合物搅拌过夜。加入碳酸钾水溶液(2M，50mL)，混合物过滤。滤液用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥后蒸发。残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)，在氮气气氛下冷却至0℃。加入硼烷-甲基硫络合物(2M四氢呋喃溶液，4.5mL)，所得到的混合物搅拌5分钟。蒸发除去四氢呋喃，残余物用硅胶纯化，用乙醚:异己烷[0:1-1:1]洗脱，得到副标题产物，为油状物420mg。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.36-7.20(m，4H)，4.02(s，2H)，3.88(q，2H)，3.14-3.03(m，2H)，2.94-2.79(m，4H)，2.23-2.11(m，2H)，1.84-1.72(m，2H)。未观察到+4位可交换质子。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

将戴斯-马丁高碘剂(194mg)加至三氢化(2-{3-[2-(吡咯烷-1-基-κN)乙基]苯基}乙醇)硼(84mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中。60分钟后，反应混合物倾倒至硫代硫酸钠(15g)、水(15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和乙酸乙酯(15mL)的混合物中。剧烈搅拌10分钟。混合物分离后，水相用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取。合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)后蒸发。将残余物溶于甲醇(5mL)，然后加入(R)-7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)和乙酸(20μL)。1小时后，加入氰基硼氢化钠(36mg)。18小时后，反应混合物真空浓缩。残余物装填在调节过的Tosic-65A树脂(3.3g，Argonaut)的乙腈:丙-2-醇[1:1]溶液中。该树脂用乙腈:丙-2-醇[1:1](50mL)洗涤，用丙-2-醇:0.880氨水溶液[4:1](100mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)，加入乙二胺(0.23mL)，混合物回流5分钟后浓缩。残余物与甲苯共沸2次，用三氟乙酸处理后进行蒸发。通过HPLC方法B纯化。将纯化后的产物溶于乙腈(2mL)中，用过量2M乙醚氯化氢溶液处理后进行蒸发，用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(40mg)。

m/z 414(M+H)⁺(Agilent多模式)

1H NMR(400MHz，DMSO 25C)δ 11.67(s，1H)，11.07(s，1H)，10.26(s，1H)，9.33(s，1H)，8.92(s，1H)，7.51(s，1H)，7.45(d，1H)，7.37(t，1H)，7.31-7.25(m，1H)，6.90(d，1H)，6.77(d，1H)，6.43(s，1H)，4.98(dd，1H)，4.28(d，2H)，4.05-3.80(m，2H)，3.32-3.15(m，4H)，3.09-2.92(m，4H)，2.04-1.90(m，2H)，1.90-1.76(m，2H)。

实施例52

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-(2-{4-(哌啶-1-基甲基)苯基}乙基氨基)-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)乙醇

将哌啶(204mg)和(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(实施例16，步骤a，356mg)的二氯甲烷(10mL)溶液搅拌1小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(636mg)后，搅拌过夜。所得到的混合物装填在调节过的SCX筒(10g，Varian)上，用甲醇(50mL)洗涤，然后用甲醇氨水溶液(50mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物溶于乙醇(20mL)，先后用无水氯化钙(444mg)和硼氢化钠(303mg)处理，搅拌过夜。混合物用碳酸钾水溶液(2M，20mL)猝灭后浓缩除去大部分乙醇。残余物用乙酸乙酯萃取，洗涤后干燥(硫酸钠)，蒸发萃取液。残余物用硅胶纯化，用5％三乙胺的乙醚溶液洗脱，得到副标题产物，为无色油状物(287mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.26(d，2H)，7.17(d，2H)，3.86(t，2H)，3.44(s，2H)，2.86(t，2H)，2.38-2.34(m，4H)，1.60-1.41(m，6H)，未发现OH。

b)甲磺酸2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)乙酯

将搅拌的2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)乙醇(125mg)和三乙胺(0.18mL)的二氯甲烷(5mL)溶液在0℃下用甲磺酰氯(71.8mg，0.05mL)逐滴处理，然后在室温搅拌3小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。干燥(硫酸钠)后，对有机层进行蒸发，得到副标题化合物，为无色透明油状物(150mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.29(d，2H)，7.18(d，2H)，4.41(t，2H)，3.47(s，2H)，3.04(t，2H)，2.85(s，3H)，2.43-2.32(m，4H)，1.61-1.40(m，6H)。

c)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-(2-{4-(哌啶-1-基甲基)苯基}乙基氨基)-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

将7-(2-氨基-1(R)-羟基乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮(100mg)、甲磺酸2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)乙酯(138mg)和无水碳酸钠(202mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在60℃搅拌过夜。反应冷却后，蒸发除去大部分二甲基甲酰胺。将残余物悬浮于乙腈/异丙醇[1:1]混合物中，过滤后，滤液应用至Tosic-65A树脂的筒上。该树脂用乙腈/异丙醇[1:1]混合物洗涤，产物用20％0.880氨水-40％乙腈的异丙醇溶液洗脱出来。洗脱液蒸发后，残余物通过反相制备性HPLC使用方法A纯化。将该三氟乙酸盐吸收在乙腈，用过量2M乙醚氯化氢处理后进行蒸发。残余物再次吸收在乙腈，用过量2M乙醚氯化氢处理，蒸发。残余物用乙醚研磨，滤出后得到标题化合物，为白色固体(7mg)。

m/z 428(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.69(s，1H)，10.34(s，1H)，10.23(s，1H)，9.17(s，1H)，8.86(s，1H)，7.55(d，2H)，7.34(d，2H)，6.93(d，1H)，6.79(d，1H)，6.47(s，1H)，4.96(s，1H)，4.22(d，2H)，3.27-3.18(m，4H)，3.08-3.00(m，4H)，2.86-2.73(m，2H)，1.76-1.67(m，4H)，1.36-1.23(m，2H)。

实施例53

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-(异丙基氨基甲基)苯基)乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

a)[3-(2-羟基乙基)苄基]-[异丙基]氨基甲酸叔丁酯

由异丙胺(1.18g)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，356mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为无色油状物(520mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.20-7.14(m，4H)，4.33(s，2H)，4.22-3.97(m，1H)，3.85(q，2H)，2.85(t，2H)，1.47-1.32(m，9H)，1.10(d，6H)。未发现OH。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-(异丙基氨基甲基)苯基)乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由[3-(2-羟基乙基)苄基]-[异丙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过HPLC使用方法B纯化，得到标题化合物，为白色固体(120mg)。

m/z 402(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，10.26(s，1H)，8.92-8.77(m，4H)，7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，6.93(d，1H)，6.78(d，1H)，6.49(s，1H)，4.92-4.88(m，1H)，4.15-4.11(m，2H)，3.32-2.91(m，7H)，1.27(d，6H)。

实施例54

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-氨基甲基苯基)乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二(三氟乙酸盐)

由4-(2-羟基乙基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(G.Wayne等人，WO 9422835，188mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100g)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过HPLC使用方法B纯化，得到标题化合物，为白色固体(97mg)。

m/z 360(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，10.30(s，1H)，8.91(d，2H)，8.25(s，3H)，7.41(d，2H)，7.29(d，2H)，6.93(d，1H)，6.78(d，1H)，6.50(br s，1H)，4.93-4.90(m，1H)，4.02-4.01(m，2H)，3.17-2.90(m，6H)。

实施例55

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-({2-甲氧基}乙基氨基甲基)苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[4-(2-羟基乙基)苄基]-[(2-甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

由2-甲氧基乙胺(225mg)和(4-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例16，步骤a，356mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为无色透明油状物(367mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.20-7.17(m，4H)，4.48(s，2H)，3.86(q，2H)，3.51-3.38(m，4H)，3.31(s，3H)，2.86(t，2H)，1.49-1.45(m，9H)。未发现OH。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(4-({2-甲氧基}乙基氨基甲基)苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[4-(2-羟基乙基)苄基]-[(2-甲氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(232mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过HPLC使用方法A纯化。将该三氟乙酸盐吸收在少量乙腈/异丙醇混合物中，用过量2M乙醚氯化氢处理后进行蒸发。残余物再次吸收在乙腈/异丙醇，用过量2M乙醚氯化氢处理后进行蒸发。残余物用乙醚研磨，滤出后得到标题化合物，为白色固体(52mg)。

m/z 418(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.71(s，1H)，10.27(s，1H)，9.37(s，3H)，8.94(s，1H)，7.51(d，2H)，7.30(d，2H)，6.93(d，1H)，6.81(d，1H)，6.47(br s，1H)，5.03-4.98(m，1H)，4.11(br s，2H)，3.62(t，2H)，3.28(s，3H)，3.19-3.00(m，8H)。

实施例56

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-((3-{2-羟基乙基氨基}甲基)苯基)乙基氨基]乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-羟基乙基)苄基]-[(2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

由2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)乙胺(Matteucci，Mark等人WO 9205186，421mg)和(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(实施例1，步骤a，356mg)，使用实施例3(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物，为无色油状物(316mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.29-7.24(m，2H)，7.13-7.07(m，2H)，4.51(s，2H)，3.85(q，2H)，3.78-3.64(m，2H)，3.35-3.21(m，2H)，2.86(t，2H)，1.49-1.43(m，9H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)。未发现OH。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{2-甲氧基}乙基氨基甲基)苯基]乙基氨基}乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基乙基)苄基]-[(2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(307mg)和7-(2-氨基-1-(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过HPLC使用方法B纯化。将该三氟乙酸盐吸收在少量乙腈中，用过量2M乙醚氯化氢处理后进行蒸发。残余物再次吸收在乙腈中，用过量2M乙醚氯化氢处理后进行蒸发。残余物用少量乙醚研磨，滤出后得到标题化合物，为白色固体(100mg)。

m/z 404(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.25(s，1H)，9.35(s，2H)，9.22(s，2H)，8.93(s，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.29(d，1H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，6.47(s，1H)，5.02-4.99(m，1H)，4.13(s，2H)，3.41-3.36(m，2H)，3.20-3.16(m，2H)，3.07-2.92(m，6H)。

实施例57

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-(吡啶-2-基)-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮三-盐酸盐

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(3-(吡啶-2-基)-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

将2-吡啶丙胺二盐酸盐(940mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)溶液用按照实施例50(步骤a，500mg)所述制备的3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯甲醛处理，同时搅拌30分钟。反应混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g)处理，在室温搅拌18小时。结束后，混合物用2M盐酸水溶液(5mL)处理，搅拌3小时，之后装填在调节过的Tosic-65A树脂(5g，Argonaut)上。该树脂用乙腈(100mL)洗涤，用三乙胺:乙腈[1:4](100mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，残余物(800mg)溶于二氯甲烷(20mL)。向溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(650mg)，所得到的混合物搅拌18小时。减压蒸发除去溶剂，残余物用硅胶纯化，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到副标题化合物(90mg)。

m/z 371(M+H)⁺(APCI)

b)[3-(2-氧代-乙基)-苄基]-(3-(吡啶-2-基)-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

将[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(3-(吡啶-2-基)-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(90mg)的无水二氯甲烷(8mL)溶液在氮气气氛下用戴斯-马丁高碘剂(123mg)处理，同时混合物搅拌90分钟。先后加入乙酸乙酯(8mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(8mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)，所得到的混合物剧烈搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取。有机层分离后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后减压除去溶剂，得到副标题化合物(90mg)。

m/z 369(M+H)⁺(APCI)

c)(3-{2-[2(R)-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-苄基)-(3-(吡啶-2-基)-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

将7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(64mg)和[3-(2-氧代-乙基)-苄基]-(3-(吡啶-2-基)-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(81mg)的甲醇(7mL)溶液先后用乙酸(10mg)和氰基硼氢化钠(23mg)处理，所得到的混合物搅拌4小时。结束后，减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(50mL)、饱和盐水溶液(50mL)和浓氨水溶液(1mL)的混合物之间分配。有机层分离后，干燥并减压蒸发。残余物用硅胶纯化，用1％氨水溶液和9％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到副标题化合物(53mg)。

m/z 579(M+H)⁺(APCI)

d)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-(吡啶-2-基)-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮三-盐酸盐

将(3-{2-[2(R)-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-苄基)-(3-(吡啶-2-基)-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(53mg)溶于三氟乙酸(2mL)，溶液在室温放置10分钟。减压蒸发除去溶剂，残余物与乙腈共沸。将残余物溶于乙腈(10mL)，用4M氯化氢的1，4-二氧杂环己烷(1mL)溶液处理。减压蒸发除去溶剂，残余物用乙醚研磨。通过HPLC在Hichrom ACE柱(50 x 21.2mm)上纯化，用5-50％乙腈的0.2％三氟乙酸水溶液洗脱。产物溶于乙腈(10mL)，用4M氯化氢的1，4-二氧杂环己烷(1mL)溶液处理。减压蒸发除去溶剂，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(22mg)。

m/z 479(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.71(s，1H)，10.25(s，1H)，9.53(s，2H)，9.40(s，1H)，8.96(s，1H)，8.73(s，1H)，8.31(s，1H)，7.80(d，1H)，7.73(s，1H)，7.54(s，1H)，7.51-7.37(m，3H)，7.29(d，1H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，6.45(s，1H)，5.04-5.01(m，1H)，4.12(s，2H)，3.22-3.18(m，2H)，3.10-3.00(m，6H)，2.94(s，2H)，2.21-2.15(m，2H)。

实施例58

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-({叔丁氧基羰基-[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯

将2-羟基苯乙胺氢溴酸盐盐(480mg)和按照实施例1(步骤a，370mg)所述制备的(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯的二氯甲烷(10mL)溶液和1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)搅拌30分钟，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(1.02g)处理，混合物搅拌18小时，结束后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层分离后，干燥并减压蒸发除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用一缩二碳酸二叔丁酯(480mg)处理。溶液搅拌5小时，结束后减压除去溶剂。残余物用硅胶纯化，用20％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到副标题化合物(560mg)。

m/z 398(M-H)^-(APCI)

b)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

将[3-({叔丁氧基羰基-[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸甲酯(560mg)的无水四氢呋喃(20mL)溶液用硼氢化锂(62mg)处理，混合物在60℃和氮气气氛下加热5小时。反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和饱和盐水溶液之间分配，有机层分离后，干燥并减压蒸发除去溶剂。残余物用硅胶纯化，用40％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到副标题化合物(500mg)。

m/z 370(M-H)^-(APCI)

c)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-[2-(2-甲氧基甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

将[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(123mg)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液用氢化钠(14mg 60％纯度试剂)处理，混合物在氮气气氛下搅拌10分钟。逐滴加入氯甲基甲基醚(29mg)的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，接着在室温搅拌30分钟。反应混合物在乙酸乙酯和饱和盐水溶液之间分配，有机层分离后，干燥并减压蒸发除去溶剂，得到副标题化合物(110mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.26-7.02(m，7H)，6.91(t，1H)，5.18(s，2H)，4.62(t，1H)，4.36-4.30(m，2H)，3.57(q，2H)，3.20-3.40(m，2H)，2.75-2.67(m，4H)，1.37(s，9H)。

d)(3-{2-[2(R)-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-苄基)-[2-(2-甲氧基甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

将[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-[2-(2-甲氧基甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(110mg)的无水二氯甲烷(3mL)溶液在氮气气氛下用戴斯-马丁高碘剂(135mg)处理，同时混合物搅拌60分钟。先后加入乙酸乙酯(3mL)及饱和硫代硫酸钠水溶液(3mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)，所得到的混合物剧烈搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后减压除去溶剂。残余物(100mg)溶于甲醇(1mL)，加至7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(70mg)的甲醇(7mL)溶液中，反应混合物先后用乙酸(10mg)和氰基硼氢化钠(25mg)处理，所得到的混合物搅拌4小时。结束后，减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(50mL)、饱和盐水溶液(50mL)和浓氨水溶液(1mL)的混合物之间分配。有机层分离后，干燥并减压蒸发。残余物用硅胶纯化，用1％氨水溶液和9％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到副标题化合物(56mg)。

m/z 622(M-H)^-(APCI)

e)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[2-(2-羟基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

标题化合物由(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-苄基)-[2-(2-甲氧基甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(56mg)，使用实施例58(步骤d)的方法制备。收率(19mg)。

m/z 480(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO，90℃)δ 7.48(s，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.29(d，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.95(d，1H)，6.85(d，1H)，6.78-6.71(m，2H)，5.00(t，1H)，4.12(s，2H)，3.23(t，2H)，3.12-2.95(m，8H)。在高温未观察到8H可交换。

实施例59

4-羟基-7-[1-羟基-2-(2-{3-[(2-羟基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a){3-[(2-羟基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯

将2-羟基苄胺(407mg)和(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(594mg)在二氯甲烷(10mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的混合物先后用乙酸(333mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.41g)处理，全部在室温搅拌18小时。反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层用饱和盐水溶液洗涤2次，然后分离，干燥并减压蒸发，得到副标题化合物(0.81g)。

m/z 286(M+H)⁺(APCI)

b)2-{[3-(2-羟基-乙基)-苄基氨基]-甲基}-苯酚

将{3-[(2-羟基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯(0.81g)的无水四氢呋喃(20mL)溶液用硼氢化锂(186mg)处理，全部在室温搅拌30分钟。反应混合物随后在60℃和氮气气氛下加热2小时。冷却至室温后，混合物在乙醚和稀盐酸水溶液之间分配，水层分离后，用过量固体碳酸氢钠处理。水层用二氯甲烷萃取3次，合并的有机洗液干燥，过滤后减压蒸发，得到副标题化合物(400mg)。

m/z 258(M+H)⁺(APCI)

c)(2-羟基-苄基)-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

将2-{[3-(2-羟基-乙基)-苄基氨基]-甲基}-苯酚(400mg)的二氯甲烷(15mL)溶液用一缩二碳酸二叔丁酯(370mg)处理，溶液在室温搅拌3天。减压蒸发除去溶剂，残余物用硅胶纯化，用40％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到副标题化合物(500mg)。

m/z 356(M-H)^-(APCI)

d)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-甲氧基甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

将(2-羟基-苄基)-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液用氢化钠(29mg 60％纯度试剂)处理，混合物在氮气气氛下搅拌10分钟。逐滴加入氯甲基甲基醚(62mg)的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，再在室温搅拌30分钟。反应混合物在乙酸乙酯和饱和盐水溶液之间分配，有机层用盐水水溶液洗涤2次，分离，干燥后减压蒸发除去溶剂。残余物用硅胶纯化，用30％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到副标题化合物(145mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.26-7.20(m，2H)，7.15-6.96(m，6H)，5.19(s，2H)，4.62(t，1H)，4.37-4.32(m，4H)，3.57(q，2H)，2.69(t，2H)，1.39(s，9H)。

e)(2-甲氧基甲氧基-苄基)-[3-(2-氧代-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

副标题化合物由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-甲氧基甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(145mg)，按照实施例3(步骤b)的方法制备。

收率(116mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.72(s，1H)，7.34-7.20(m，4H)，7.12-6.97(m，4H)，5.14(s，2H)，4.55-4.35(m，4H)，3.65(s，2H)，3.42(s，3H)，1.47(s，9H)。

f)4-羟基-7-[1-羟基-2-(2-{3-[(3-羟基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

将(2-甲氧基甲氧基-苄基)-[3-(2-氧代-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(116mg)的甲醇(1mL)溶液加至7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(76mg)的甲醇(5mL)溶液，反应混合物先后用乙酸(20mg)和氰基硼氢化钠(27mg)处理，所得到的混合物搅拌5小时。结束后，加入浓氨水溶液(0.5mL)，然后减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和饱和盐水溶液之间分配。水层再次用乙酸乙酯萃取，合并的有机层干燥，过滤后减压除去溶剂。将残余物溶于三氟乙酸(5mL)，溶液在室温放置15分钟，减压蒸发除去溶剂，残余物与乙腈共沸3次。通过HPLC在Hichrom ACE柱(50 x 21.2mm)上纯化，柱子用5-50％乙腈的0.2％三氟乙酸水溶液洗脱。产物溶于乙腈(10mL)，用4M氯化氢的1，4-二氧杂环己烷(2mL)溶液洗脱。减压蒸发除去溶剂，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(50mg)。

m/z 466(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.23(d，2H)，9.33(s，3H)，8.92(s，1H)，7.44-7.35(m，4H)，7.29(d，1H)，7.25-7.21(m，1H)，6.94(t，2H)，6.84(t，1H)，6.79(d，1H)，6.47(s，1H)，5.02-4.99(m，1H)，4.12(s，2H)，4.03(s，2H)，3.19-3.16(m，2H)，3.08-2.99(m，4H)。

实施例60

7-[2-(2-{3-[(2-氟-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)(2-氟-苄基)-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

将(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(400mg)、(2-氟苄基)胺(410mg)和乙酸(130mg)在甲醇(5mL)中的混合物在室温搅拌。1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(700mg)。5小时后，反应混合物用氨水溶液(0.880)中和，溶液蒸发至干。残余物用甲苯稀释，蒸发混合物。所得到的胶状物溶于甲醇，应用至SCX筒(70g，varian)。该筒先后用甲醇(250mL)和20％氨水的甲醇溶液洗涤，收集还原胺化产物。溶液蒸发后，胶状物溶于乙醇。加入无水氯化钙(730mg)，再小心分批加入硼氢化钠(500mg)。16小时后，反应混合物用2M碳酸钾水溶液(20mL)猝灭。通过过滤除去固体，滤液蒸发后，残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤后蒸发。通过硅胶色谱法纯化，先后用含有5％三乙胺的乙酸乙酯:二氯甲烷1:3、乙酸乙酯:二氯甲烷1:3洗脱，得到2-{3-[(2-氟-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙醇(320mg)。不再进一步纯化，将2-{3-[(2-氟-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙醇溶于二氯甲烷(5mL)，加入一缩二碳酸二叔丁酯(300mg)。3小时后，溶液应用至硅胶柱，用乙酸乙酯:二氯甲烷1:9洗脱，得到副标题化合物(300mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.30-6.95(m，8H)，4.50-4.30(m，4H)，3.81(q，2H)，2.82(t，2H)，1.46(9H，s)。

b)7-[2-(2-{3-[(2-氟-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由(2-氟-苄基)-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。将该三氟乙酸盐溶于乙腈(0.5mL)。加入2M HCl的乙醚(1mL)溶液，沉淀析出标题化合物，为二盐酸盐(30mg)。

m/z 468(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO，90℃)δ 7.6-7.2(m，8H)，6.93(d，1H)，6.76(d，1H)，4.91(dd，1H)，4.20-4.03(m，4H)，3.40-2.90(m，6H)。在高温未观察到7位可交换质子。

实施例61

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯

由(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(2.0g)和(2-氨基甲基)吡啶(1.8g)，使用实施例60(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物(500mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.43-8.40(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.30-6.95(m，6H)，4.55-4.45(m，2H)，4.45-4.35(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，2.77(t，2H)，1.50-1.30(m9H)。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(60mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。将该三氟乙酸盐溶于乙腈(0.5mL)。加入2M HCl的乙醚(1mL)溶液，沉淀析出标题化合物，为二盐酸盐(25mg)。

m/z 451(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO，90℃)δ 11.37(br s，1H)，9.19(br s，1H)，8.88(br s，1H)，8.61(d，1H)，7.86(dt，1H)，7.52(d，1H)，7.47(s，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.30(d，1H)，6.94(d，1H)，6.77(d，1H)，5.00(dd，1H)，4.27(s，2H)，4.22(s，2H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-3.00(m，4H)。在高温未观察到4位可交换质子。

实施例62

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{4-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[4-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

由(4-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯(530mg)和(2-甲氧基苄基)胺(610mg)，使用实施例60(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物(550mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.30-7.10(m，6H)，6.93(t，1H)，6.84(d，1H)，4.50-4.30(m，4H)，3.90-3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，2.90-2.80(m，2H)，1.47(s，9H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{4-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[4-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(320g)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(150mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。将该三氟乙酸盐溶于乙腈(0.5mL)。加入2M HCl的乙醚(1mL)溶液，沉淀析出标题化合物，为二盐酸盐(110mg)。

m/z 480(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.69(s，1H)，10.22(br s，1H)，9.36(br s，1H)，9.29(br s，1H)，7.51(d，2H)，7.41(t，2H)，7.31(d，2H)，7.06(d，1H)，6.99(t，1H)，6.93(d，1H)，6.79(d，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，4.10-4.0(m，2H)，3.79(s，3H)，3.25-2.90(m，6H)。未观察到3位可交换质子。

实施例63

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-丙氧基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(3-丙氧基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

将(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(530mg)、(3-丙氧丙基)胺(1.5g)和乙酸(0.17mL)的甲醇(15mL)混合物在室温搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(950mg)。5小时后，反应混合物用氨水溶液(0.880)中和，溶液蒸发至干。残余物用甲苯稀释，蒸发混合物。所得到的胶状物溶于甲醇，应用至SCX筒(70g，varian)。该筒先后用甲醇(250mL)和20％氨水的甲醇溶液洗脱，收集还原胺化产物。加入甲苯，蒸发溶液。粗产物溶于二氯甲烷(20mL)，加入一缩二碳酸二叔丁酯(1.8g)。16小时后，蒸发溶液，将残余物溶于乙醇(30mL)，加入无水氯化钙(1.0g)，再逐滴加入硼氢化钠(700mg)。16小时后，反应混合物用2M碳酸钾水溶液(20mL)猝灭，过滤后蒸发。残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤后蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯:二氯甲烷1:4洗脱，得到副标题化合物(300mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.35-7.30(m，1H)，7.20-7.04(m，3H)，4.50-4.40(m，2H)，3.84(q，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.32(t，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.85(t，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.50-1.40(br s，9H)，0.90(t，3H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-丙氧基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(3-丙氧基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(150mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。该三氟乙酸盐溶于乙腈(0.5mL)。加入2M HCl的乙醚(1mL)溶液，沉淀析出标题化合物，为二盐酸盐(110mg)。

m/z 460(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.69(s，1H)10.22(br s，1H)，9.40-9.20(m，2H)，9.0-8.9(m，1H)，7.48(s，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.29(d，1H)，6.93(d，1H)，6.79(d，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，4.05-3.60(m，4H)，3.20-3.10(m，2H)，3.10-2.98(m，4H)，3.0-2.95(m，2H)，2.0-1.90(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，0.84(t，3H)。未观察到2位可交换质子。

实施例64

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-异丙氧基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(3-异丙氧基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

由(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(530mg)和(3-异丙氧基丙基)胺(1.5g)，使用实施例63(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物(300mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.30-7.22(m，2)，7.15-7.05(m，2H)，4.50-4.40(m，2H)，3.85(q，2H)，3.51(七重峰，1H)，3.42-3.35(m，2H)，3.40-3.18(m，2H)，2.85(t，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.55-1.36(m，9H)，1.12(d，6H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-异丙氧基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(3-异丙氧基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(150mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。该三氟乙酸盐溶于乙腈(0.5mL)。加入氯化氢的乙醚溶液(1mL.2M)，沉淀析出标题化合物，为二盐酸盐(110mg)。

m/z 460(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.38(br s，1H)，9.30-9.00(m，3H)，7.51(s，1H)，7.50-7.30(m，3H)，6.95(d，1H)，6.77(d，1H)，5.02(dd，1H)，4.1(br s，2H)，3.55(m，1H)，3.50-3.40(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-3.05(m，4H)，3.0-2.90(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.05(d，6H)。未观察到3位可交换质子。

实施例65

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(3-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

由(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(530mg)和(3-甲氧基苄基)胺(610mg)，使用实施例60(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物(500mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.30-7.00(m，5H)，6.90-6.70(m，3H)，4.50-4.30(m，4H)，3.84(q，2H)，3.78(s，3H)，2.84(t，2H)，1.49(s，9H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(3-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(3-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(320mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(150mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。该三氟乙酸盐溶于乙腈(0.5mL)。加入2M HCl的乙醚(1mL)溶液，沉淀析出标题化合物，为二盐酸盐(55mg)。

m/z 480(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.22(s，1H)，9.69(br s，2H)，9.28(br s，1H)，8.91(br s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，7.22(s，1H)，7.09(d，1H)，7.0-6.90(m，2H)，6.79(d，1H)，6.46(br s，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.15-4.07(m，4H)，3.78(s，3H)，3.22-3.15(m，2H)，3.15-2.95(m，4H)。

实施例66

7-[2-(2-{3-[(2-乙氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)(2-乙氧基-苄基)-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

由(3-甲酰基-苯基)-乙酸乙酯(530mg)和(2-乙氧基苄基)胺(610mg)，使用实施例60(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物(500mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.30-7.00(m，6H)，6.92(t，1H)，6.82(d，1H)，4.60-4.30(m，4H)，3.99(q，2H)，3.90-3.80(m，2H)，2.84(t，2H)，1.46(s，9H)，1.36(t，3H)。

b)7-[2-(2-{3-[(2-乙氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-1(R)-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由(2-乙氧基-苄基)-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(150mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。该三氟乙酸盐溶于乙腈(0.5mL)。加入2M HCl的乙醚(1mL)溶液，沉淀析出标题化合物，为二盐酸盐(130mg)。

m/z 494(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.23(br s，1H)，9.40-9.20(brs，2H)，9.0-8.95(br s，1H)，7.50-7.30(m，6H)，7.04(d，1H)，6.98(t，1H)，6.93(d，1H)，6.79(d，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.30-3.90(m，6H)，3.22-3.12(m，2H)，3.10-2.95(m，4H)，1.29(t，3H)。

实施例67

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(4-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

将3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]苯甲醛(实施例50，步骤a，400mg)、(4-甲氧基苄基)胺(350mg)、乙酸(100mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(600mg)的甲醇(7mL)混合物在室温搅拌。16小时后，反应混合物直接应用至SCX筒(70g，varian)，先后用甲醇(250mL)和2M氨水的甲醇溶液洗脱，收集2-(3-{[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基}苯基)乙醇(530mg)。溶液蒸发后，所得到的胶状物溶于无水二氯甲烷(10mL)，加入一缩二碳酸二叔丁酯(450mg)。1小时后，反应混合物应用至硅胶柱，用乙酸乙酯:二氯甲烷1:6洗脱，得到副标题产物(350mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.35-7.25(m，2H)，7.22-7.00(m，4H)，6.84(d，2H)，4.50-4.30(m，4H)，3.85(q，2H)，3.80(s，3H)，2.85(t，2H)，1.49(s，9H)。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(4-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(150mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。该三氟乙酸盐溶于乙腈(0.5mL)。加入2M HCl的乙醚(1mL)溶液，沉淀析出标题化合物，为二盐酸盐(55mg)。

m/z 480(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.23(br s，1H)，9.60(br s，2H)，9.34(br s，1H)，8.9(br s，1H)，7.50-7.30(m，6H)，6.98(d，2H)，6.92(d，1H)，6.79(d，1H)，6.45(br s，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.05-4.00(m，4H)，3.77(s，3H)，3.20-3.12(m，2H)，3.05-2.95(m，4H)。

实施例68

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-{[(2-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)2-(3-{[(2-甲氧基苄基)(甲基)氨基]甲基}苯基)乙醇

由3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]苯甲醛(实施例50，步骤a，530mg)和(2-甲氧基苄基)甲胺(610mg)，使用实施例67(步骤a)的方法制备，得到副标题化合物(500mg)，直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。

m/z 286(M+H)⁺

b)N-硼烷基-2-(3-{[(2-甲氧基苄基)(甲基)铵]甲基}苯基)乙醇

将2-(3-{[(2-甲氧基苄基)(甲基)氨基]甲基}苯基)乙醇(500mg)溶于无水四氢呋喃(20mL)，在冰浴中冷却。逐滴加入硼烷-二甲亚砜络合物(2.5mL 2M四氢呋喃溶液)。10分钟后，反应小心用甲醇猝灭，然后将溶液蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯:异己烷1:2洗脱，得到副标题化合物(300mg)，直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。

m/z 286(M-BH₃+H)⁺

c)4-羟基-7-{1-羟基-2-[2-(3-{[(2-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

由N-硼烷基-2-(3-{[(2-甲氧基苄基)(甲基)铵]甲基}苯基)-乙醇(300mg)和7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(150mg)，使用实施例3(步骤b)的方法制备。当反应结束后，将溶液蒸发至干，溶于四氢呋喃(5mL)和乙二胺(0.4mL)。混合物加热至70℃，持续1分钟，冷却后蒸发。胶状物溶于异丙醇，应用至SCX筒(70g，varian)，首先用异丙醇(250mL)、再用异丙醇:20％ 0.880氨水洗脱，收集产物，通过制备性HPLC纯化，得到产物，为三氟乙酸盐。该三氟乙酸盐溶于乙腈(0.5mL)。加入2M HCl的乙醚(1mL)溶液，沉淀析出标题化合物，为二盐酸盐(25mg)。

m/z 494(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.23(s，1H)，10.08(br s，1H)，9.35(br s，1H)，8.93(br s，1H)，7.55-7.40(m，5H)，7.35(d，1H)，7.09(d，1H)，7.02(t，1H)，6.92(d，1H)，6.79(d，1H)，6.46(br s，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.38-4.25(m，3H)，4.18-4.08(m，1H)，3.78(s，3H)，3.22-3.18(m，2H)，3.15-3.0(m，4H)，2.57(d，3H)。

实施例69

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

将4-羟基-7-[1-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(实施例50，步骤e)二(三氟乙酸盐)(40mg)的无水乙腈(2mL)溶液用4摩尔氯化氢的乙醚(2mL)溶液处理。固体粉碎后，上层溶液用巴斯德吸管除去，固体先后用乙腈和乙醚洗涤，真空干燥，得到白色固体(40mg)。

m/z 480(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.71(s，1H)，10.25(s，1H)，9.48(s，3H)，8.97(s，1H)，7.46-7.38(m，5H)，7.30(d，1H)，7.07(d，1H)，6.99(t，1H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，6.47(d，1H)，5.04-5.02(m，1H)，4.12(s，2H)，4.04(s，2H)，3.80(s，3H)，3.21-3.17(m，2H)，3.06-3.02(m，4H)。

实施例70

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮1-酒石酸盐

向4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(实施例50，步骤e，50mg)的水(0.25mL)和乙醇(2mL)溶液中在100℃逐滴加入1-酒石酸(16mg)的水(0.25mL)溶液，所得到的混合物在氮气气氛下缓慢冷却至室温，同时缓慢搅拌。固体收集后，用乙醇洗涤，再用乙醚洗涤2次。固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物(47mg)。

m/z 480(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.37-7.32(m，2H)，7.31-7.20(m，5H)，7.13(d，1H)，7.00-6.87(m，3H)，6.74(d，1H)，4.79(t，1H)，3.92(s，2H)，3.79(s，2H)，3.77(s，3H)，3.76(s，2H)，3.05-2.97(m，2H)，2.94-2.89(m，2H)，2.88-2.79(m，2H)。未观察到9位可交换质子。

实施例71

7-{2-[2-(3-氮杂环庚烷-1-基甲基-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)(2-{3-[2-(氮杂环庚烷-1-基-κN)乙基]苯基}乙醇)(三氢化)硼

将(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯(实施例1，步骤1，0.54g)、乙酸(0.18mL)和氮杂环庚烷(1mL)合并于甲醇(10mL)至，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(950mg)。24小时后，蒸发除去溶剂。所得到的残余物装填在调节过的SCX筒(50g，Varian)上，先后用甲醇(250mL)和甲醇氨水溶液(2M，150mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物溶于乙醇(10mL)。先后加入氯化钙无水(1.0g)和硼氢化钠(680mg)，所得到的混合物搅拌过夜。加入碳酸钾水溶液(2M，50mL)，混合物过滤。滤液用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)后蒸发。残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)，在氮气气氛下冷却至0℃。加入硼烷-甲基硫络合物(2M四氢呋喃溶液，4.5mL)，所得到的混合物搅拌5min。蒸发除去四氢呋喃，残余物用硅胶纯化，用乙醚:异己烷[0:1-1:1]洗脱，得到副标题产物，为油状物550mg。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.35(s，1H)，7.32-7.23(m，3H)，3.91(s，2H)，3.87(t，2H)，3.07(dd，2H)，2.96(dd，2H)，2.89(t，2H)，1.93-1.80(m，2H)，1.63-1.42(m，6H)。未观察到+1位可交换质子。

b)7-{2-[2-(3-氮杂环庚烷-1-基甲基-苯基)-乙基氨基]-1(R)-羟基-乙基}-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

将戴斯-马丁高碘剂(194mg)加至(2-{3-[2-(氮杂环庚烷-1-基-κN)乙基]苯基}乙醇)(三氢化)硼(140mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中。60分钟后，反应混合物倾倒至硫代硫酸钠(15g)、水(15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和乙酸乙酯(15mL)的混合物中。剧烈搅拌10分钟。混合物分离后，水相用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取。合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)后蒸发。将残余物溶于甲醇(5mL)中，然后加入7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)和乙酸(20μL)。1小时后，加入氰基硼氢化钠(36mg)。18小时后，反应混合物真空浓缩。残余物装填在调节过的Tosic-65A树脂(3.3g，Argonaut)的乙腈/丙-2-醇[1:1]溶液中。该树脂用乙腈:丙-2-醇[1:1](50mL)洗涤，用丙-2-醇:0.880氨水溶液[4:1](100mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)，加入乙二胺(0.23mL)，混合物回流5min后浓缩。残余物与甲苯共沸2次，用三氟乙酸处理后进行蒸发。通过HPLC方法B纯化。将纯化后的产物溶于乙腈(2mL)中，用过量2M乙醚氯化氢溶液处理后进行蒸发，用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(51mg)。

m/z 442(M+H)⁺(Agilent多模式)

1H NMR(400MHz，DMSO，90℃)δ 11.35(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.39(t，1H)，7.33(d，1H)，6.94(d，1H)，6.77(d，1H)，5.04-4.95(m，1H)，4.26(s，2H)，3.36-2.99(m，10H)，1.84(s，4H)，1.63(s，4H)。在高温未观察到5位可交换质子。

实施例72

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(吗啉-4-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)三氢化(2-{3-[2-(吗啉-4-基-κN)乙基]苯基}乙醇)硼

将(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯(实施例1，步骤a，540mg)、乙酸(0.18mL)和吗啉(0.29mL)合并于甲醇(10mL)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(950mg)。24小时后，蒸发除去溶剂。所得到的残余物装填在调节过的SCX筒(50g，Varian)上，用甲醇(250mL)洗涤，然后用甲醇氨水溶液(2M，150mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物溶于乙醇(10mL)。先后加入氯化钙无水(1.0g)和硼氢化钠(680mg)，所得到的混合物搅拌过夜。加入碳酸钾水溶液(2M，50mL)，混合物过滤。滤液用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)后蒸发。残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)，在氮气气氛下冷却至0℃。加入硼烷-甲基硫络合物(2M四氢呋喃溶液，2.25mL)，所得到的混合物搅拌5分钟。蒸发除去四氢呋喃，残余物用硅胶纯化，用乙酸乙酯:异己烷[0:1-1:1]洗脱，得到副标题产物，为油状物350mg。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.38-7.10(m，4H)，4.40-4.25(m，2H)，4.10-4.01(m，2H)，3.98-3.82(m，2H)，3.75-3.57(m，2H)，2.94-2.68(m，4H)，2.50-2.38(m，2H)。未观察到+4位可交换质子。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(吗啉-4-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

将戴斯-马丁高碘剂(168mg)加至三氢化(2-{3-[2-(吗啉-4-基-κN)乙基]苯基}乙醇)硼(90mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。60分钟后，反应混合物倾倒至硫代硫酸钠(10g)、水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物。剧烈搅拌10分钟。混合物分离后，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)后蒸发。将残余物溶于甲醇(5mL)，然后加入7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(110mg)和乙酸(20μL)。1小时后，加入氰基硼氢化钠(31mg)。18小时后，反应混合物真空浓缩。残余物装填在调节过的Tosic-65A树脂(3.3g，Argonaut)的乙腈:丙-2-醇[1:1]溶液中。该树脂用乙腈:丙-2-醇[1:1](50mL)洗涤，用丙-2-醇:0.880氨水溶液[4:1](100mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)，加入乙二胺(0.23mL)，混合物回流5分钟后蒸发。残余物与甲苯共沸2次，用三氟乙酸处理后进行蒸发。通过HPLC方法B纯化。将纯化后的产物溶于乙腈(2mL)中，用过量2M乙醚氯化氢溶液处理后进行蒸发，用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(51mg)。

m/z 430(M+H)⁺(Agilent多模式)

1H NMR(300MHz，DMSO，90℃)δ 7.57(s，1H)，7.47-7.28(m，3H)，6.94(d，1H)，6.77(d，1H)，11.33(s，1H)，5.00(dd，1H)，4.26-4.13(m，2H)，3.88-3.81(m，4H)，3.32-2.98(m，10H)。未观察到+5位可交换质子。

实施例73

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

向三氢化[3-[(1-哌啶基-κN)甲基]苯乙醇]-硼(实施例32，步骤a，0.21g)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中加入戴斯-马丁高碘剂(0.45g)，所得到的混合物在氮气气氛下搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(15mL)、饱和碳酸氢钠(15mL)和乙酸乙酯(15ml)，所得到的混合物搅拌10分钟。有机层分离后，水层用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取。合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤后蒸发。将该粗产物醛再次溶于甲醇(20ml)，先后加入7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.20g)和乙酸(0.045ml)。所得到的混合物搅拌5分钟，然后加入氰基硼氢化钠(0.072g)，所得到的混合物搅拌过夜。反应用0.880氨水(数滴)猝灭后蒸发至干。残余物再次溶于异丙醇，加至Tosic-65A树脂(预先用异丙醇润湿)，树脂用异丙醇洗涤(100mL)，用4:1异丙醇:0.880氨水溶液洗脱，蒸发洗脱液。将残余物悬浮于THF(10mL)中，加入乙二胺(0.51ml)。混合物回流5min后蒸发至干。残余物与甲苯(x2)共沸，用三氟乙酸(5mL)处理。混合物蒸发至干，然后通过HPLC方法B纯化。各级分蒸发后，再次溶于MeCN(10mL)，加入2M HCl的乙醚溶液(2mL)，除去溶剂。残余物用乙醚研磨得到标题化合物，为白色固体(123mg)。

[M+H]⁺ 428

H NMR(300MHz，DMSO，)δ 11.70(s，1H)，10.63-10.48(m，1H)，10.31-10.16(m，1H)，9.29(s，1H)，8.92(s，1H)，7.53(s，1H)，7.49-7.30(m，3H)，6.93(d，1H)，6.79(d，1H)，6.57(s，1H)，5.05-4.93(m，1H)，4.22(d，2H)，3.29-3.20(m，4H)，3.10-2.98(m，4H)，2.88-2.76(m，2H)，1.82-1.70(m，4H)，1.37-1.27(m，2H)

实施例74

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-(吡啶-2-基)-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮三-盐酸盐

a)(2-(吡啶-2-基)-乙基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-胺

向3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯甲醛(实施例50，步骤A，6.1g)和2-(2-氨乙基)吡啶(3.18g，3.1ml)的甲苯(150mL)溶液中加入对甲苯磺酸(100mg)。反应Dean-Stark装置中加热回流2小时。取出大约2mL水。混合物冷却后，用碳酸氢盐水溶液洗涤，真空蒸发。残余物吸收在乙醇(100ml)，冷却。缓慢加入硼氢化钠(1.0g)，反应放置1小时，温热至室温。加入水(100mL)，蒸馏除去乙醇。反应混合物在碳酸氢盐水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发得到黄色油状物(6.5g)。该物质直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.47-8.43(m，1H)，7.70-7.62(m，1H)，7.27-7.11(m，6H)，4.58-4.53(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.67(s，2H)，3.65-3.49(m，2H)，3.42-3.29(m，1H)，2.90-2.75(m，6H)，1.73-1.50(m，2H)，1.48-1.31(m，4H)。未观察到NH。

b)(2-(吡啶-2-基)-乙基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯

向(2-(吡啶-2-基)-乙基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-胺(6.5g)的二氯甲烷(200mL)溶液中在0℃下加入N，N-二异丙基乙胺(3.7mL)和一缩二碳酸二叔丁酯(4.2g)。反应搅拌4小时，温热至室温。反应混合物在二氯甲烷和碳酸氢盐水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥后真空浓缩得到黄色油状物(7g)。该物质直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.47(d，1H)，7.73-7.63(m，1H)，7.30-7.00(m，6H)，4.58-4.51(m，1H)，4.33(s，2H)，3.85-3.73(m，1H)，3.64-3.28(m，3H)，2.95-2.76(m，4H)，1.71-1.48(m，2H)，1.50-1.23(m，15H)。

c)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

将(2-(吡啶-2-基)-乙基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(8g)的四氢呋喃(100mL)溶液用乙酸(10mL)和水(10mL)处理。反应回流8小时。加入另外10mL乙酸和10mL水，反应继续加热回流2小时。反应冷却后，真空除去挥发物。反应混合物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸钠干燥后真空浓缩。黄色残余物通过二氧化硅塞，先后用乙醚和乙酸乙酯洗脱，洗脱出所需产物(4.1g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.46(s，1H)，7.57(td，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.18-7.01(m，5H)，4.38(s，2H)，3.86(t，2H)，3.64-3.42(m，2H)，2.95-2.76(m，4H)，1.45(d，9H)。未观察到OH。

d)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(2-(吡啶-2-基)-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮三-盐酸盐

向[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.244g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入戴斯-马丁高碘剂(0.363g)，所得到的混合物搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，所得到的混合物搅拌10分钟。水相分离后，用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机相用水(20mL)洗涤，MgSO₄干燥，过滤后蒸发。残余物再次溶于甲醇(10ml)，先后加入7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.150g)和乙酸(0.034g，0.034ml)，所得到的混合物搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(0.054g)，所得到的混合物搅拌过夜。然后加入0.880氨水(数滴)，蒸发除去溶剂。残余物在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。分离两相，水相用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱法纯化，用7M氨水的甲醇溶液:DCM、梯度为2:98至5:95洗脱。残余物再次溶于三氟乙酸，搅拌5分钟。三氟乙酸蒸发后，残余物通过HPLC方法B纯化。级分合并后蒸发，残余物再次溶于MeCN(10mL)。加入2M HCl的乙醚溶液(0.5ml)，蒸发除去溶剂，残余物用乙醚研磨得到54mg白色固体。

M/z 465(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO，90℃)δ 11.37(s，1H)，8.52(d，1H)，7.79(td，，1.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.27(m，5H)，6.95(d，1H)，6.77(d，1H)，5.01(dd，1H)，4.19(s，2H)，3.34(t，2H)，3.27-3.21(m，4H)，3.14-3.00(m，4H)。在高温未观察到7个可交换的基团。

实施例75

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙胺盐酸盐

将(D)-缬氨醇(1.0g)的无水四氢呋喃(15mL)溶液历时15分钟逐滴加至搅拌的氢化钠(280mg)的无水四氢呋喃(8mL)混合物中。反应混合物在氮气和室温搅拌2小时。在10分钟内逐滴加入甲基碘(1.38g)的无水四氢呋喃(4mL)溶液，所得到的混合物在室温和氮气气氛下继续搅拌2小时。然后加入一份一缩二碳酸二叔丁酯(2.33g)，继续在室温和氮气气氛下搅拌2小时。混合物在乙酸乙酯和盐水溶液之间分配，有机层干燥后减压蒸发除去溶剂。该‘BOC保护的’中间体用硅胶纯化，用12％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。所得到的产物溶于甲醇(20mL)，用4摩尔氯化氢的二氧杂环己烷溶液(8mL)洗脱。上述溶液在室温放置18小时，然后减压脱气溶剂，残余物用乙醚研磨，得到副标题化合物(0.4g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.99(s，3H)，3.55-3.42(m，2H)，3.31(s，3H)，3.03-3.00(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，0.97-0.91(m，6H)。

b)(1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-胺

将3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯甲醛(实施例50，步骤a，0.5g)在二氯甲烷(10mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)混合物中的溶液先后用1-甲氧基甲基-2-甲基-丙胺盐酸盐(396mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(906mg)处理，混合物在室温搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液直接分配，有机层干燥后减压蒸发除去溶剂，得到副标题化合物(0.6g)。

m/z 336(M+H)⁺(APCI)

c)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

将(1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-胺(0.6g)溶于二氯甲烷(20mL)，用一缩二碳酸二叔丁酯(0.6g)处理，所得到的溶液在室温放置18小时。减压除去溶剂，残余物用硅胶纯化，用15％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱得到0.38g中间体。将该产物溶于四氢呋喃(50mL)、水(12.5mL)和乙酸(12.5mL)的混合物中，所得到的溶液回流4.5小时。减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层干燥后减压除去溶剂。残余物用硅胶纯化，用33％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到副标题化合物(0.27g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO 90℃)δ 7.18-7.03(m，4H)，4.36-4.21(m，2H)，3.60(t，2H)，3.48-3.41(m，2H)，3.07(s，3H)，2.71(t，2H)，1.92-1.86(m，1H)，1.34(s，9H)，0.88(d，3H)，0.76(d，3H)。

d)(1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-[3-(2-氧代-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

在氮气和室温，将戴斯-马丁高碘剂(450mg)加至[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.27g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。1h后，加入乙酸乙酯(10ml)、饱和硫代硫酸钠水溶液(10ml)和饱和碳酸氢钠(10ml)。10分钟后，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机级分用硫酸钠干燥，过滤后蒸发。收率239mg。

¹H NMR(400MHz，DMSO 90℃)δ 7.28-7.08(m，4H)，4.35(q，2H)，3.61(d，2H)，3.45-3.39(m，2H)，3.06(s，3H)，1.95-1.85(m，1H)，1.33(s，9H)，0.89(d，3H)，0.76(d，3H)。

e)(3-{2(R)-[2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-苄基)-(1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

将7-(2-氨基-1(R)-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮乙酸盐(267mg)的甲醇(20mL)溶液用乙酸(41mg)处理，然后用冰水浴冷却。向反应混合物中逐滴加入1摩尔氯化氢的乙醚(0.69mL)溶液，在加入一份氰基硼氢化钠(65mg)。上述混合物随后用(1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-[3-(2-氧代-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(239mg)的甲醇(2mL)溶液处理。反应混合物在室温搅拌2.5小时。结束后，减压除去大部分甲醇，残余物随后加至剧烈搅拌的乙酸乙酯(50mL)溶液和磷酸盐缓冲液(pH＝7.2，20mL)中。有机层干燥后减压蒸发。用硅胶纯化，用1％氨水溶液和9％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到副标题化合物(170mg)。

m/z 560.3(M+H)⁺(APCI)

f)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

将3-{2-[2(R)-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-苄基)-(1(R)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(170mg)在无水二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(4mL)混合物中的溶液在室温放置15分钟。反应混合物随后用甲苯(50mL)稀释，减压除去溶剂，残余物先后与乙腈、无水乙醇和乙腈共沸。通过HPLC在Sunfire柱上纯化，用5-50％乙腈的0.2％三氟乙酸水溶液洗脱。产物溶于乙腈(5mL)，用1摩尔氯化氢的乙醚溶液(2mL)处理。混合物在室温搅拌5分钟，然后用乙醚(10mL)稀释，继续搅拌15分钟。结束后，滤出所得到的固体，用乙醚洗涤。收率90mg。

m/z 460(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.70(s，1H)，10.23(s，1H)，9.40(s，1H)，9.26(s，1H)，8.96(s，2H)，7.52(s，1H)，7.46(d，1H)，7.40(t，1H)，7.30(d，1H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，6.47(d，1H)，5.03-4.99(m，1H)，4.21-4.16(m，2H)，3.69-3.59(m，2H)，3.19(s，2H)，3.06-3.02(m，4H)，2.20-2.10(m，1H)，0.96-0.91(m，6H)。

实施例76

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(S)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)(1-甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-[3-(2-氧代-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

副标题化合物由(L)-缬氨醇(1g)，通过实施例75步骤a、b、c和d的方法制备。收率0.28g。

b)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(S)-甲氧基甲基-2-甲基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

标题化合物通过实施例75步骤e和f的方法，使用步骤a的产物(0.28g)制备。收率0.11g。

¹HNMR(400MHz，DMSO)11.70(s，1H)，10.24(s，1H)，9.50-9.40(br m，1H)，9.32-9.20(br m，1H)，9.04-8.88(br m，2H)，7.52(s，1H)，7.47(d，1H)，7.40(t，1H)，7.29(d，1H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，6.46(br s，1H)，5.06-5.00(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.70-3.63(dd，1H)，3.62-3.58(dd，1H)，3.32(s，3H)，3.20-3.12(m，1H)，3.12-3.00(m，4H)，2.20-2.10(m，1H)，0.94(d，3H)，0.91(d，3H)。

实施例77

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(R)-甲氧基甲基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)1(R)-甲氧基甲基-丙胺盐酸盐

副标题化合物由(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(1.0g)，使用实施例75，步骤a的方法制备。收率0.65g。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.15(s，3H)，3.53-3.43(m，2H)，3.31(s，3H)，3.15-3-10(m，1H)，1.63-1.52(m，2H)，0.93-0.89(m，3H)。

b)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

副标题化合物由步骤a的产物(0.36g)，通过实施例75步骤b和c的方法制备。收率0.18g。

¹H NMR(400MHz，DMSO 90℃)δ 7.19-7.04(m，4H)，4.29(q，2H)，3.85(s，1H)，3.61(t，2H)，3.41-3.35(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，3.13(s，3H)，2.71(t，2H)，1.51-1.43(m，2H)，1.36(s，9H)，0.78-0.74(m，3H)。

c)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(R)-甲氧基甲基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

标题化合物通过实施例75步骤d、e和f的方法，使用步骤b的产物(0.18g)制备。收率0.025g。

¹H NMR(400MHz，DMSO)11.69(s，1H)，10.22(s，1H)，9.35-9.25(br s，1H)，9.15-9.05(br s，2H)，8.95-8.85(br s，1H)，7.48(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.29(d，1H)，6.93(d，1H)，6.79(d，1H)，6.47(br s，1H)，5.02-4.97(m，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.63(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.22-2.97(m，7H)，1.83-1.70(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，0.90(t，3H)。

实施例78

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(S)-甲氧基甲基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

a)1(S)-甲氧基甲基-丙胺盐酸盐

副标题化合物由(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(1.0g)，使用实施例75，步骤a的方法制备。收率0.65g。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.09(s，3H)，3.52-3.40(m，2H)，3.31(s，3H)，3.15-3-13(m，1H)，1.62-1.53(m，2H)，0.91(t，3H)。

b)(1-甲氧基甲基-丙基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-胺

副标题化合物由(S)-1-甲氧基甲基-丙胺盐酸盐(0.36g)和3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苯甲醛(实施例50，步骤a，0.5g)，使用实施例75，步骤b的方法制备。收率0.6g。

m/z 322(M+H)⁺(APCI)

c)[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(1(S)-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

副标题化合物由(1-甲氧基甲基-丙基)-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-苄基}-胺(0.6g)，使用实施例75，步骤c的方法制备。收率(0.22g)。

d)(1(S)-甲氧基甲基-丙基)-[3-(2-氧代-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯

副标题化合物由[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-(1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.22g)，使用实施例75，步骤d的方法制备。收率0.17g。

¹H NMR(400MHz)δ 7.31-7.09(m，4H)，4.40-4.19(m，2H)，4.09(s，1H)，3.73(s，2H)，3.36-3.24(m，2H)，3.10(s，3H)，1.50-1.40(m，2H)，1.33(d，9H)，0.80-0.72(m，3H)。

e)(3-{2-[2(R)-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-苄基)-(1(S)-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

副标题化合物由(1-甲氧基甲基-丙基)-[3-(2-氧代-乙基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(0.17g)和7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮乙酸盐(225mg)，使用实施例75，步骤e的方法制备。收率0.13g。

m/z 546.3(M+H)⁺(APCI)

f)4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-(2-{3-[(1(S)-甲氧基甲基-丙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

标题化合物由(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-苄基)-(1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.13g)，使用实施例75，步骤f的方法制备。收率70mg。

m/z 446(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，10.23(s，1H)，9.38(s，1H)，9.17(s，2H)，8.95(s，1H)，7.49(s，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.29(d，1H)，6.93(d，1H)，6.79(d，1H)，6.46(s，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.14(s，2H)，3.63-3.59(m，2H)，3.19-3.16(m，2H)，3.07-3.01(m，4H)，1.80-1.75(m，1H)，1.65-1.60(m，1H)，0.90(t，3H)。

实施例79

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(哌嗪-1-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮

a)三氢化(4-κN-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)硼

将(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯(实施例1，步骤1，0.54g)、乙酸(0.18mL)和叔丁氧基羰基-哌嗪(0.62g)合并于甲醇(10mL)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(950mg)。24小时后，蒸发除去溶剂。所得到的残余物装填在调节过的SCX筒(50g，Varian)上，用甲醇(250mL)洗涤，然后用甲醇氨水溶液(2M，150mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，将残余物溶于乙醇(10mL)。先后加入氯化钙无水(1.0g)和硼氢化钠(680mg)，所得到的混合物搅拌过夜。加入碳酸钾水溶液(2M，50mL)，混合物过滤。滤液用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)后蒸发。残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)，在氮气气氛下冷却至0℃。加入硼烷-甲基硫络合物(2M四氢呋喃溶液，4.5mL)，所得到的混合物搅拌5min。蒸发除去四氢呋喃，残余物用硅胶纯化，用乙醚:异己烷[0:1-1:1]洗脱，得到副标题产物，为油状物550mg。

¹H NMR(299.946MHz，CDCL3)δ 7.37-7.16(m，4H)，4.05(s，2H)，3.93-3.66(m，6H)，2.94-2.78(m，4H)，2.75-2.59(m，2H)，1.42(s，9H)。未观察到+1位可交换质子。

b)4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(哌嗪-1-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮二盐酸盐

将戴斯-马丁高碘剂(194mg)加至三氢化(4-κN-[3-(2-羟基-乙基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)硼(191mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中。60分钟后，反应混合物倾倒至硫代硫酸钠(15g)、水(15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和乙酸乙酯(15mL)的混合物。剧烈搅拌10分钟。混合物分离后，水层用乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取。合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)后蒸发。将残余物溶于甲醇(5mL)，然后加入7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(100mg)和乙酸(20μL)。1小时后，加入氰基硼氢化钠(36mg)。18小时后，反应混合物真空浓缩。残余物装填在调节过的Tosic-65A树脂(3.3g，Argonaut)的乙腈/丙-2-醇[1:1]溶液中。该树脂用乙腈:丙-2-醇[1:1](50mL)洗涤，用丙-2-醇:880氨水溶液[4:1](100mL)洗脱。对洗脱级分进行蒸发后，残余物再次溶于四氢呋喃(10mL)，加入乙二胺(0.23mL)，混合物回流5min后浓缩。残余物与甲苯共沸2次，用三氟乙酸处理后进行蒸发。通过HPLC方法B纯化。将纯化后的产物溶于乙腈(2mL)中，用过量2M乙醚氯化氢溶液处理后进行蒸发，用乙醚研磨，得到标题产物，为白色固体(80mg)。

m/z 429(M+H)⁺(Agilent多模式)

¹H NMR(299.947MHz，DMSO)δ 11.35(s，1H)，7.51-7.22(m，4H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，5.00(t，J＝6.5Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.46-2.98(m，14H)，在高温未观察到6位可交换质子。

生物测定

实验过程

肾上腺素能β2介导的cAMP生成

细胞制备

H292细胞在包含10％(v/v)FBS(胎牛血清)和2mM L-谷氨酰胺的RPMI(Roswell Park Memorial Institute)培养基中生长。在加湿培养箱(humidified incubator)中，在37℃和5％ CO₂下，使细胞在包含25mL培养基的225cm2烧瓶中生长。每周一次地从烧瓶收集细胞，按1:10的稀释度进行传代。

实验方法

将培养基从包含H292细胞的烧瓶取出，用10mL PBS(磷酸盐缓冲盐水)清洗，然后用10mL Accutase^TM细胞脱附溶液(detachment solution)置换。在加湿培养箱中，在37℃和5％ CO₂下，将烧瓶孵育15分钟。对细胞悬浮液进行计数，然后以0.05×10⁶个细胞/mL，将细胞重新悬浮在RPMI培养基(包含10％(v/v)FBS和2mM L-谷氨酰胺)中。将5000个细胞(100μl)加至组织培养处理96孔板的每个孔，在加湿培养箱中，在37℃和5％ CO₂下，将细胞孵育过夜。将培养基除去，用100μl测定缓冲液洗涤两次，然后用50μl测定缓冲液置换。在室温，将细胞放置20分钟，在此之后，添加25μl的咯利普兰(在包含2.4％(v/v)二甲亚砜的测定缓冲液中制成1.2mM)。将细胞与咯利普兰一起孵育10分钟，在此之后，添加试验化合物(在包含4％(v/v)二甲亚砜的测定缓冲液中制成×4浓缩的储备液)，在室温将细胞孵育10分钟。测定液中最终的咯利普兰浓度为300μM，最终的载体浓度为1.6％(v/v)二甲亚砜。反应通过除去上清液来停止，用100μl测定缓冲液洗涤一次，然后用50μl细胞溶解缓冲液置换。将细胞单层冷冻于-80℃，保持30分钟(或过夜)。

AlphaScreen ^TM cAMP检测

使用AlphaScreen^TM方法学，测定细胞溶解物中cAMP(环腺苷酸)的浓度。在板振荡器上，使冷冻的细胞板解冻20分钟，然后将10μl的细胞溶解物转移至96-孔白色板。将40μl混合的AlphaScreen^TM检测珠子(包含等体积的供体珠子(与生物素化的cAMP一起避光预孵育30分钟)和受体珠子)加至每个孔，将板在室温避光孵育10小时。按照制造商所推荐的设置，使用EnVision分光光度计(Perkin-Elmer Inc.)，测量AlphaScreen^TM信号。通过参考在相同实验中使用标准cAMP浓度(在96孔组织培养处理板中的细胞溶解缓冲液中，与试验样品并排冷冻/解冻)来确定并且使用相同方案来测定的校正曲线，确定cAMP浓度。构建激动剂的浓度响应曲线，以确定pEC₅₀和内在活性。在每个实验中，将内在活性表达成对福莫特罗而确定的最大活性的分数。就代表性选择的本发明实施例化合物的所得到的结果显示于以下表1中。

选择性测定

肾上腺素能α1D

膜制备

膜从表达重组人α1_D受体的人胚肾293(HEK293)细胞来制备。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，0.1％明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口(clear window)。

实验方法

测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将10μl[³H]-哌唑嗪(0.3nM最终浓度)和10μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10μl载体(10％(v/v)DMSO的测定缓冲液；定义最大结合)或10μLBMY7378(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[³H]-哌唑嗪结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为100μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4℃，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂(plate sealer)，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。

通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B₀)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B₀的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对[³H]-哌唑嗪结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC50(对[³H]-哌唑嗪结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。

肾上腺素能β1

膜制备

包含重组人肾上腺素能β1受体的膜得自Euroscreen。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，0.1％明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口。

实验方法

测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将10μl[¹²⁵I]-碘代氰基吲哚洛尔(Iod℃ yanopindolol)(0.036nM最终浓度)和10μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10μl载体(10％(v/v)DMSO的测定缓冲液；定义最大结合)或10μl普萘洛尔(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[¹²⁵I]-碘代氰基吲哚洛尔结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为100μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4℃，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。

通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B₀)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B₀的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对[¹²⁵I]-碘代氰基吲哚洛尔结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC₅₀(对[¹²⁵I]-碘代氰基吲哚洛尔结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。

多巴胺D2

膜制备

包含重组人多巴胺D2s亚型受体的膜得自Perkin Elmer。将这些膜稀释在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，0.1％明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口。

实验方法

测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将30μl[³H]-螺哌隆(spiperone)(0.16nM最终浓度)和30μl的试验化合物(10×最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在30μl载体(10％(v/v)DMSO的测定缓冲液；定义最大结合)或30μl氟代哌啶醇(10μM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[³H]-螺哌隆结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为300μL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定缓冲液中预浸1小时)上。在4℃，用250μl洗涤缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，120mM NaCl，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50μl)加至每个孔。将板密封(TopSeal A)，用闪烁计数器(TopCount，Packard BioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。

通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B₀)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B₀的百分比。使用通常范围为0.1nM至10μM的系列稀释，确定化合物浓度-效应曲线(对[³H]-螺哌隆结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC₅₀(对[³H]-螺哌隆结合产生50％抑制作用的摩尔浓度的负对数)。

起效测定(Onsetassay)

Dunkin-Hartley豚鼠(交付时为200g至300g)由指定的饲养机构提供。这些豚鼠通过颈脱位法来处死，将气管分离。将粘连的结缔组织除去，然后将每根气管都切成四个环。然后，将这些组织环连接到等长传感器。将这些组织洗涤，然后将1g的力施加给每个环。在所有实验中，都使用成对的曲线设计(paired curve design)。将致敏剂量的1μM醋甲胆碱施加给这些组织。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，重新施加维持不变的1g张力，使组织保持1小时，达到平衡。然后，用1μM醋甲胆碱使组织收缩，一旦得到稳定的响应，就构建异丙肾上腺素的蓄积浓度响应曲线(10-9M-10-5M)。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，然后放置休息一小时。在此之后，用1μM醋甲胆碱使组织收缩，添加p[A]₅₀浓度的试验化合物。一旦组织已达到最大松弛，就添加30×p[A]₅₀浓度的试验化合物。一旦组织响应已达到坪值，就将10μM索他洛尔加至上述浴中，以确认松弛是β₂介导的。

使用ADInstruments chart4forwindows软件来收集数据，所述软件测量激动剂的每个浓度所产生的最大张力。

对于异丙肾上腺素蓄积浓度曲线的每个浓度，都将响应值计算成醋甲胆碱所引起收缩的松弛百分比。将曲线描绘成log₁₀[激动剂](M)与对醋甲胆碱所引起收缩的抑制百分比。然后，将这些数据拟合成非线性回归曲线拟合。对于每个实验，都利用以下形式的4参数对数函数来对E/[A]曲线进行拟合：

E = β + \frac{(β - α) \cdot {[A]}^{m}}{{[A]}^{m} + {[A]}_{50}^{m}}

E和[A]分别为药理作用(松弛百分比)和激动剂的浓度；α、β、[A]₅₀和m分别为渐近线参数、基线参数、位置参数和斜率参数。每条异丙肾上腺素曲线的p[A]₅₀和IA都从这种拟合来确定，以确定组织是否可用于得出试验化合物的起效时间。

对于每个试验化合物的p[A]50浓度，都将响应值计算成醋甲胆碱所引起收缩的松弛百分比。将结果描绘成松弛百分比与时间，计算并且记录达到90％松弛值所消耗的时间。

添加30×p[A]₅₀浓度，这使得能确定个体组织中的最大化合物作用。因此，计算并且记录p[A]₅₀浓度时的化合物作用占最大化合物作用的百分比。

大鼠的药物动力学

使用合适的给药载体，制备试验化合物的给药溶液。给药溶液中化合物的浓度通过以下方法来确定：将等分液稀释至50μg·ml^-1的标称浓度(nominalconcentration)，并且凭借以此浓度双重注射标准溶液和QC标准来进行校正。化合物通过推注到尾静脉内而以静脉内的方式给予到多组大鼠(每组由三只250-350g大鼠组成)(约1ml·kg^-1)。对于口服给药，另一组动物(由2或3只动物组成)通过经口管饲法来给药(3ml·kg^-1)。所递送的剂量通过失重来估计。通常在给药之前没有对动物禁食，虽然如果需要的话就对这种情况进行研究。

从尾静脉将血液样品(0.25ml)采集到1ml注射器中，在样品采集之后，立即将其转移至EDTA试管，通过离心(5min，13000rpm)来制备血浆，之后贮存在-20℃。典型的采样时间为2、4、8、15、30、60、120、180、240、300分钟或直到准确地描述了终末半衰期(terminal t1/2)。

血浆中分析物(或多种分析物)的浓度通过定量性质谱来测定。以甲醇中1mg/ml的浓度来制备标准和质控储备溶液。将一定范围的通过系列稀释来制备的标准和QC储备液加至对照大鼠血浆(50μl)。此浓度范围覆盖了大鼠样品中分析物的水平的范围。使用包含内标(被选择为与分析物非常相似)的50μl有机溶剂和100μl有机溶剂，对标准物、QC物和样品进行液体提取。然后，样品通过反复倒置来混合，在-20℃贮存至少1小时，然后在离心机中以3500rpm离心20分钟。转移每种样品的等分液(120μl)，用于通过LC-MSMS进行分析。覆盖试验样品中浓度范围的标准和质控样品处于上述标称浓度的25％。

利用WinNonlin来进行药物动力学数据分析。利用标准的非房室分析(non-compartmental analysis)来估计参数，例如T_max、C_max、λ_z、t_1/2_λ_z、AUC_all、AUC_INF(观察到的)、C1(观察到的)、Vss(观察到的)。

表1

化合物	β2 pEC50	内在活性	β1 pEC50	α1D pEC50
化合物	β2 pEC50	内在活性	β1 pEC50	α1D pEC50	实施例1	9.3	0.8	7.9	7.2
实施例3	9.5	0.9	8.0	6.8	实施例1	9.3	0.8	7.9	7.2
实施例3	9.5	0.9	8.0	6.8	实施例10	9.5	1.0	6.7	6.5
实施例13	8.7	1.0	6.8	6.3	实施例10	9.5	1.0	6.7	6.5
实施例13	8.7	1.0	6.8	6.3	实施例15	9.1	0.8	7.8	7.4
实施例22	9.7	1.0	6.1	7.6	实施例15	9.1	0.8	7.8	7.4
实施例22	9.7	1.0	6.1	7.6	实施例29	9.1	0.8	8.1	7.4
实施例36	9.2	0.8	7.3	6.7	实施例29	9.1	0.8	8.1	7.4
实施例36	9.2	0.8	7.3	6.7	实施例40	8.6	0.8	7.4	7.0
实施例45	9.4	1.0	7.2	7.6	实施例40	8.6	0.8	7.4	7.0
实施例45	9.4	1.0	7.2	7.6	实施例51	9.0	1.1	5.9	6.0
实施例53	9.2	0.9	6.6	6.4	实施例51	9.0	1.1	5.9	6.0
实施例53	9.2	0.9	6.6	6.4	实施例61	9.2	0.9	7.1	6.5
实施例64	9.1	0.8	6.3	6.4	实施例61	9.2	0.9	7.1	6.5
实施例64	9.1	0.8	6.3	6.4	实施例71	9.1	0.9	6.4	7.5
实施例72	9.0	0.9	7.0	6.4	实施例71	9.1	0.9	6.4	7.5

Claims

1.式(I)化合物或其可药用盐：

其中：Ar是

R¹和R²独立地是氢或C_1-6烷基；

W是化学键、CR⁴⁵R⁴⁶或CR⁴⁷R⁴⁸CR⁴⁹R⁵⁰；

A是化学键、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

X是化学键；

Y是化学键、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

但是A和Y不同时为化学键；

r是0、1或2；

R²⁵和R²⁷独立地是C_1-6烷基。

2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R¹和R²独立地是氢或甲基。

3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中T是CH₂或CH₂CH₂。

4.如权利要求1、2或3所述的式(I)化合物，其中A是未取代的苯基或者被一个或多个相同或不同下述的基团取代的苯基：卤素、CF₃、OCF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或S(O)₂(C_1-4烷基)。

5.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其中Y是化学键、未取代的苯基或者被一个或多个相同或不同下述的基团取代的苯基：卤素、CF₃、OCF₃、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或S(O)₂(C_1-4烷基)。

6.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其中R⁵¹和R⁵²独立地是氢或甲基。

7.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其中W是化学键。

8.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其中R³是氢。

9.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其中R⁴是被一个或多个C_1-6烷氧基、任选被取代的苯基或任选被取代的杂芳基取代的C_1-6烷基；或者R⁴是被任选被取代的苯基取代的C_3-6环烷基。

10.如权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物，其中R³和R⁴连接形成4-至12-元单环或二环，所述环任选被C_1-6烷基(任选被NR⁵⁵R⁵⁶取代)或C_1-6烷氧基取代，所述环任选地与任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基稠合；以及R⁵⁵和R⁵⁶独立地是氢或C_1-6烷基。

11.化合物或其可药用盐，所述化合物选自：

4-羟基-7-[1(R)-羟基-2-({2-[2′-({[1(R)-苯基乙基]氨基}甲基)-联苯-4-基]乙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；

4-羟基-7-{1(R)-羟基-2-[2-(3-(哌嗪-1-基甲基)-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮。

12.制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括：

a)当R¹是氢以及R³和R⁴不是氢时，将式(II)化合物与式(III)化合物或其适宜盐在碱存在下反应，然后除去保护基团，

式(II)化合物：

其中L¹是离去基团以及R²、R³、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如权利要求1中定义，

式(III)化合物：

其中Ar如权利要求1中定义，以及P¹是氢或保护基团；

b)当R¹是氢以及R³或R⁴不是氢时，将式(IV)化合物或其适宜盐与式(III)化合物或其适宜盐在适宜的还原剂存在下反应，

式(IV)化合物：

其中R²、R³、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如权利要求1中定义；

c)当R¹和R³均是氢时，将式(V)化合物与式(III)化合物或其适宜盐在碱存在下反应，然后除去保护基团，

式(V)化合物：

其中L¹是离去基团，P²是保护基团以及R²、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如权利要求1中定义；

d)当R¹和R³均是氢时，将式(VI)化合物与式(III)化合物或其适宜盐在适宜的还原剂存在下反应，然后除去保护基团，

式(VI)化合物：

其中R²、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如权利要求1中定义，P²是保护基团；

e)当R³和R⁴不是氢时，将式(VII)化合物或其适宜盐与式(VIII)化合物或其适宜盐在碱存在下反应，然后除去保护基团，

(VII)化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如权利要求1中定义，P³是氢或活化基团，

式(VIII)化合物：

其中Ar如权利要求1中定义，L²是离去基团以及P¹定义同上；

f)当R³和R⁴不是氢时，将式(VII)化合物或其适宜盐与式(IX)化合物或其适宜盐在碱存在下反应，然后除去保护基团，

式(IX)化合物：

其中Ar如权利要求1中定义；

g)当R³和R⁴不是氢时，将式(VII)化合物或其适宜盐与式(X)化合物或其适宜盐在碱存在下反应，接着将该酮还原，然后除去保护基团，

式(X)化合物：

其中Ar如权利要求1中定义，以及L²是离去基团；

h)当R³是氢时，将式(XI)化合物与式(VIII)、(IX)或(X)化合物或其适宜盐在碱存在下反应，然后除去保护基团，

式(XI)化合物：

其中R¹、R²、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如权利要求1中定义，以及P²是保护基团，以及P³是氢或活化基团；

i)当R⁵¹和R⁵²均是氢时，将式(XII)化合物与式(XIII)化合物或其适宜盐在适宜的还原剂存在下反应，然后除去保护基团，

式(XII)化合物：

其中Ar、R¹、R²、T、A、X、Y和W如权利要求1中定义，P¹定义同上，以及P³是保护基团，

式(XIII)化合物：

其中R³和R⁴如权利要求1中定义；

j)当R⁵¹和R⁵²均是氢时，将式(XIV)化合物与式(XIII)化合物或其适宜盐在碱存在下反应，然后除去保护基团，

式(XIV)化合物：

其中Ar、R¹、R²、T、A、X和W如权利要求1中定义，P¹定义同上，P³是保护基团以及L³是离去基团；

k)当R¹和R²均是氢，以及R³或R⁴不是氢时，将式(XV)化合物或其适宜盐与适宜的还原剂反应，然后除去保护基团，

式(XV)化合物：

其中R³、R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如权利要求1中定义，以及P¹定义同上；

l)当R¹和R²均是氢以及R³是氢时，将式(XVI)化合物与适宜的还原剂反应，然后除去保护基团，

式(XVI)化合物：

其中R⁴、T、A、X、Y、W、R⁵¹和R⁵²如权利要求1中定义，以及P¹和P²定义同上；

以及任选在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l)之后，进行下述步骤中的一步或多步：

●将所得到的化合物转化为其它的本发明化合物；和/或

●形成化合物的可药用盐。

13.一种药物组合物，其包括如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体。

14.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。

15.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对β2肾上腺素受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。

16.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎的药物中的用途。

17.治疗对β2肾上腺素受体活性的调节是有益的疾病或病症或者降低其危险性的方法，所述方法包括向有该需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐。

18.治疗炎性疾病或病症或者降低其危险性的方法，所述方法包括向有该需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐。

19.根据权利要求17或权利要求18的方法，其中所述疾病或病症是成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎。

20.一种组合，其中含有式(I)化合物或其可药用盐和一种或多种选自下述的活性剂：

·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；

·糖皮质激素受体激动剂；

·毒蕈碱性受体拮抗剂；

·趋化因子受体功能的调节剂；或

·p38激酶功能的抑制剂。