CN101107226B

CN101107226B - 用于治疗呼吸系统疾病的苯氧基乙酸衍生物

Info

Publication number: CN101107226B
Application number: CN2005800470788A
Authority: CN
Inventors: 罗杰·V·邦纳特; 莉莲·阿尔卡拉兹; 鲁克萨那·T·穆罕默德; 安东尼·R·库克; 史蒂文·索姆; 蒂莫西·J·卢克
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-11-23
Filing date: 2005-11-22
Publication date: 2012-01-18
Anticipated expiration: 2025-11-22
Also published as: GB0425673D0; CN101107226A; ES2368070T3

Abstract

本发明涉及式(I)的取代的苯氧基乙酸，其是用于治疗呼吸系统疾病的药物化合物，含有它们的药物组合物；和它们的制备方法

Description

用于治疗呼吸系统疾病的苯氧基乙酸衍生物

本发明涉及取代的苯氧基乙酸，它们是用于治疗呼吸系统疾病的药物化合物；含有它们的药物组合物；和它们的制备方法。

EPA 1 170 594公开了鉴定可用于治疗由前列腺素D2介导的疾病状态的化合物，前列腺素D2是孤儿受体CRTH2的配体。GB 1356834公开了一系列化合物，据说具备抗炎、止痛和退热活性。已经发现，某些苯氧基乙酸对于CRTH2受体是活性的，因此预期可用于治疗各种呼吸系统疾病，包括哮喘和COPD。

在第一方面，本发明由此提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹和R²独立地表示氢原子、卤素、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，所述C₂-C₆烯基、所述C₂-C₆炔基、所述C₃-C₇环烷基和所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、NR⁹R¹⁰、OR⁸、S(O)_nR⁷(其中n为0、1或2)；

或者

R¹和R²一起可形成3-8元环，该环任选地含有一个或多个选自O、S和NR¹¹的原子，且该环本身任选被一个或多个C₁-C₃烷基或卤素取代；

W为卤素、氰基、硝基、SO₂R⁷、SO₂NR⁹R¹⁰、OR⁸或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁸和NR⁷R⁸、S(O)_nR⁵，其中n为0、1或2；

R³为一个或多个独立选自下述的取代基：氢、卤素、CN、硝基、SO₂R⁷、OR⁸、SR⁷、SOR⁷、SO₂NR⁹R¹⁰、CONR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NR¹¹SO₂R⁷、NR¹¹CO₂R⁷、NR¹¹COR⁷或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁸和NR⁹R¹⁰、S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2；

X表示键，或C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₁-C₆烷基，该C₁-C₆烷基又任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁶和NR⁷R⁸、S(O)_nR⁵，其中n为0、1或2；

Y表示下述类型的二胺：

其中，R⁴和R⁵独立地表示氢、SO₂R⁷、C(O)R⁷、CO₂R⁷和C₁-C₆烷基，所述C₁-C₆烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：芳基、杂芳基、卤素、OR⁸和NR⁹R¹⁰、S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2；

R⁴和R⁵连接在一起或者R⁴和R⁵之一连接到P或Q上形成具有1或2个内环氮原子的饱和3-10元杂环；

P和Q独立表示C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：(＝O)、卤素、OR⁸、NR⁹R¹⁰、S(O)_nR⁷(其中n为0、1或2)、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳基或杂芳基(所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、OR⁸和NR⁹R¹⁰、CONR⁹R¹⁰、S(O)_nR⁷，其中n为0、1或2)；

Z表示键、(CR¹²)_n-C(O)、(CR¹²)_n-S(O)_n、C(O)(CR¹²)_n或S(O)₂(CR¹²)_n、S(O)₂N(CR¹²)_n，其中n＝0、1或2；

HET表示芳基或杂芳基；

R⁶表示一个或多个独立选自下述的取代基：氢、卤素、CN、硝基、COR⁷、CO₂R⁸、SO₂R⁷、OR⁸、SR⁸、SOR⁷、SO₂NR⁹R¹⁰、CONR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NR⁸SO₂R⁷、NR⁸CO₂R⁸、NR⁸COR⁷、NR⁸CONR⁹R¹⁰、NR⁸SO₂NR⁹R¹⁰、芳基、杂芳基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，所述C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、CN、OR⁸、NR⁹R¹⁰、S(O)_nR⁷(其中n为0、1或2)、CONR⁹R¹⁰、NR⁸COR⁷、SO₂NR⁹R¹⁰和NR⁸SO₂R⁷；

R⁷表示C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基，所述C₁-C₆烷基、芳基和杂芳基均可任选地被卤素原子、OR⁸、NR¹⁴R¹⁵取代；

R⁸表示氢、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基，所述C₁-C₆烷基、芳基和杂芳基均可任选地被卤素原子、OR⁸、NR¹⁴R¹⁵取代；

R⁹和R¹⁰独立地表示氢、C₃-C₇环烷基或C_1-6烷基，所述C₃-C₇环烷基和C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、OR⁶和NR¹⁴R¹⁵、S(O)_nR⁶(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR⁶COR⁷、SO₂NR⁷R⁸和NR⁶SO₂R⁵；

或者

R⁹和R¹⁰与它们连接的氮原子一起可形成饱和的3-8元杂环，该环任选地含有一个或多个选自O、S(O)_n(其中n＝0、1或2)、NR¹³的原子，且该环本身任选地被卤素或C_1-3烷基取代；

R¹¹表示氢原子、C(O)R⁹、C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基(所述C₁-C₆烷基、芳基或杂芳基可任选地被卤素取代)；

R¹²表示一个或多个选自下述的取代基：氢或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素、C₃-C₇环烷基、NR¹⁴R¹⁵、OR⁸、S(O)_nR⁷(其中n为0、1或2)；

R¹³表示氢、C_1-4烷基、-COC₁-C₄烷基、COYC₁-C₄烷基，其中Y为O或NR⁷；以及

R¹⁴和R¹⁵独立地表示氢、C_1-4烷基，

或者

R¹⁴和R¹⁵与它们连接的氮原子一起可形成饱和的3-8元杂环，该环任选地含有一个或多个选自O、S(O)_n(其中n＝0、1或2)、NR¹³的原子，且该环本身任选地被卤素或C_1-3烷基取代。

对于Y所定义的饱和单环的实例包括哌嗪、烷基取代的哌嗪(例如，甲基哌嗪、乙基哌嗪或丙基哌嗪)、哌嗪酮、咪唑烷、高哌嗪(homopiperazine)、氨基吡啶烷、氨基氮杂环丁烷和氨基哌啶。

芳基的实例包括苯基和萘基。

杂芳基定义为含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5-7元芳族环或可为含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的6，6-或6，5-稠合的双环。双环可经由碳或氮连接，以及可经由5或6元环连接，并且可以是完全饱和的或者部分饱和的。实例包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、异噁唑、吡咯、异噻唑和甘菊环(azulene)、萘、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、吲嗪、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮杂萘、]蝶啶、喹诺酮和1，2-亚甲基二氧苯。

除非另有指出，在本申请说明书的上下文中，基团芳基和杂芳基可任选被R⁶取代。

除非另有指出，在本申请说明书的上下文中，烷基或烯基，或取代基中的烷基部分或烯基部分可是直连的或支链的。

对于R¹⁴和R¹⁵所定义的杂环是指饱和的杂环，实例包括吗啉、硫吗啉、氮杂环丁烷、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。

优选地，W为卤素、CF₃、CN或C₁-C₆烷基；更优选地，W为卤素、甲基、CN或CF₃；

优选地，R¹和R²独立地为氢或甲基。

优选地，R³为氢或卤素；更优选地，R³为氢；

优选地，X为键或CH₂；更优选地，X为CH₂；

优选地，基团Y(连同其连接的两个氮原子一起)为哌嗪、哌嗪酮、高哌嗪或氨基吡咯烷；更优选地，基团Y为哌嗪或高哌嗪，其可任选地被C_1-4烷基取代。最优选地，基团Y为哌嗪，其任选地被C_1-4烷基取代。

优选地，基团Z为SO₂、SO₂CH₂、C(O)CH₂C(O)C(Me)₂、C(O)或或C(O)CH₂CH₂；更优选地，基团Z为SO₂、SO₂CH₂或C(O)CH₂。

优选地，HET为芳基或杂芳基；更优选地，HET为苯基或杂芳基；最优选地，HET为苯基。

优选地，R⁶为一个或多个选自下述的取代基：卤素、氢、C₁-C₆烷基(其任选地被一个或多个卤素原子取代)、烷氧基(烷基任选地被卤素原子取代)、硝基、氰基或SO₂烷基；更优选地，R⁶为氢、卤素、C_1-4烷基、O-烷基、OCF₂、OCF₃、CN或SO₂Me。

本发明优选的化合物包括：

[2-[4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[4-[[(4-氰基苯基)磺酰基]-1-哌嗪基甲基]]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[4-[(2-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[4-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[4-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[4-[(4-氟苯基)磺酰基]六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[六氢-4-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[六氢-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[4-[(4-氰基苯基)磺酰基]六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[4-[[[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[[(2-硝基苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[[(3-氯苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[[(4-氯苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[2-[[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-(1-氧代-3-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[3-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[2-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[1-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]乙基]苯氧基]-乙酸，三氟乙酸盐；

[2-[1-(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)乙基]-4-氯苯氧基]-乙酸，三氟乙酸盐；

[4-氯-2-[[[1-[(苯基甲基)磺酰基]-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；

[2-[(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[4-(2-噻吩基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[[(4-氟苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-[[(4-甲基苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-[[(3-甲基苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(2-吡啶基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(3-吡啶基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-(3-吡啶基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-氰基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[2-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[2-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[(2R)-2-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[2-[(4-苯甲酰基-3-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-氯苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[2，5-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-(1-氧代-2-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

(顺)-[4-氯-2-[[2，3-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-(苯磺酰基)-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-(苯基乙酰基)-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[六氢-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[六氢-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[六氢-4-(苯基乙酰基)-1H-1，4-二氮杂-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氟-2-[4-(苯基)乙酰基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氟-2-[[4-[(苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；

[4-氯-2-[[甲基[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氰基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸；

[4-(1-甲基乙基)-2-[[4-(苯磺酰基)-1哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代丙基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸；

[2-[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]-4-(三氟甲基)甲基苯氧基]-乙酸；

2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-2-甲基-丙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

(2S)-2-[4-氯-2-[[3-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；

以及它们药学上可接受的盐。

某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应当理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何与旋光异构体及其混合物，包括外消旋物。互变体及其混合物也构成本发明的一个方面。

上式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选碱加成盐，例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星青(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇(tromethamine)、普鲁卡因，或者酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。

本领域技术人员将理解的是，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团可能需要由保护基保护起来。因而，式(I)化合物的制备可包括在适当的阶段脱除一个或多个保护基。官能团的保护和脱保护详细描述在以下文献中：‘Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis′，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。

式(I)化合物可通过式(II)化合物的反应来制备，

其中R¹⁵为甲基、乙基或叔丁基，并且可以在酸性或碱性条件下除去，例如在合适溶剂(例如二氯甲烷、THF或甲醇)中，于三氟乙酸或稀氢氧化钠中搅拌而除去R¹、R²、R³、R⁶、W、X、Y和Z如式(I)化合物中所定义的或者为其受保护的衍生基团。

如路径A所述，从式(III)化合物制备式(II)化合物。

当Z为SO₂或C(O)时，使式(III)化合物与式(IV)的磺酰氯或酰氯(其中L＝氯)反应。该反应在碱(例如，三乙胺，碳酸氢钠水溶液或碳酸钾)的存在下，在合适的有机溶剂(例如，二氯甲烷)中进行。当Z为烷基时，使式(III)化合物与烷基氯化物反应，反应条件是使用合适的碱，例如三乙胺或氢化钠，在有机溶剂，例如DMF或二氯甲烷中进行。

当L＝OH和Z＝C(O)时，反应使用偶合试剂，例如HATU，在合适的极性有机溶剂(例如，DMF或NMP)中进行。

路径A

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹⁵、P、Q、W、X、Y和Z如式(II)化合物中所定义或者为其受保护的衍生基团。式(IV)化合物是可商购的或者容易由本领域的技术人员制备。

使用三乙酰氧基硼氢化物，在合适有机溶剂(例如NMP、THF或二氯甲烷)中，通过还原性胺化，使式(V)化合物与式(VI)的二胺化合物反应，由此可制备式(III)化合物。

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁵、P、Q、W、X、Y和Z如式(II)化合物中所定义或为其受保护的衍生基团。R¹⁶为氢或C₁-C₆烷基，如对式(I)化合物中X所定义的那样。

用合适的胺保护基，例如BOC(叔丁氧基羰基)，对式(VI)化合物进行单保护。该保护基随后可在酸性条件(例如，TFA)下除去。

其中胺用BOC保护基进行单保护的式(VIa)化合物是可商购的或者可使式(VI)化合物与BOC酸酐在碱(例如，三乙胺)的存在下，于合适有机溶剂(例如，二氯甲烷)中反应而制备的。

一些式(VIa)化合物可由式(VIb)化合物制备。

其中P²为苄基或三苯甲基。苄基保护基可通过使用钯碳作为催化剂，在溶剂(例如，乙醇中)中，通过标准氢化条件来除去。三苯甲基保护基可通过在合适有机溶剂(例如，乙醇)中，与酸(例如，稀盐酸)反应来脱保护。

式(VIb)化合物的制备概述于路径B中。

路径B

其中R⁴、R⁵、P、Q和P²如上述对式(I)化合物所定义或为其受保护的衍生基团。P²为对式(VIb)化合物所定义的那样。

一些式(VIb)化合物的制备概述于路径C中(根据WO03022835的方法)

路径C

在偶合试剂(例如，二环己基碳二亚胺)的存在下，在合适有机溶剂(例如，二氯甲烷)中，使式(VId)和(VIe)化合物一起在0℃反应。使式(VIf)化合物与强酸(例如，TFA)在合适溶剂(例如，二氯甲烷)中反应，得到式(VIg)化合物。使用氢化铝锂，在合适溶剂(例如，THF)中，于0℃还原式(VIg)的二酮基哌嗪，得到式(VIh)的化合物。如上所述，用BOC基团再次保护式(VIh)化合物，得到式(VIb)化合物。

在合适溶剂(例如，DMF)中，在碱(例如，碳酸钾)的存在下，使式(V)的酚类化合物与L²C(R¹，R²)CO₂R¹⁵反应，可由式(VII)化合物制备式(V)化合物。

其中R¹⁶为氢或C₁-C₆烷基，如对式(I)化合物中的X所定义的那样。

R¹、R²和W如式(I)化合物中所定义的或为其受保护的衍生基团。L²为离去基团，例如甲苯磺酸基(tosylate)或卤素原子，适当地为溴或氯。

使用合适的碱(例如，丁基锂)，通过邻位锂化(ortho lithiation)，可由式(VIII)化合物制备式(VII)化合物。该反应在无水溶剂，例如THF中，于-78℃进行。

其中W和R³如对式(I)化合物所定义的。R¹⁷为合适的醇保护基，例如四氢呋喃或苄基。

可供选择地，式(III)化合物的制备概述于路径D中。

路径D

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁵、P、Q、W和X如式(II)化合物中所定义或为其受保护的衍生基团。L³为合适的离去基团，例如甲磺酸酯基(mesylate)或卤素，优选为氯。该反应在碱(例如，三乙胺)的存在下，在合适有机溶剂(例如，二氯甲烷)中进行。

以上列出的任何反应的顺序可以是逆向的。例如，式(II)化合物的制备也可以如路径E中所概述的。

如以上所概述的，可通过还原性胺化，可使式(VV)化合物与式(V)化合物反应。其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹⁵、P、Q、W、X、Z和HET如在式(II)化合物中所定义的或为其受保护的衍生基团。

如以上在路径A中所述的，可通过使式(VI)化合物与式(IV)化合物反应，制备式(VV)化合物。

在与式(IV)化合物反应之前，式(VI)化合物中的氨基可能需要保护。合适的保护基为BOC、三苯甲基或苄基，这些保护基可使用上述的操作进行脱保护。一些受保护的式(VI)化合物是可商购的。

另一方面，本发明提供式(I)化合物、前药、其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗的用途。

式(I)化合物具有用作药物的活性，特别是用作CRTh2受体活性调节剂的活性，并且可以处理(治疗或预防)人类和非人类动物中由过量或失调的PGD₂及其代谢产物产生所恶化或导致的病症/疾病。这类病症/疾病的实例包括：

(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病，包括：哮喘(例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和粉尘性哮喘，特别是慢性哮喘或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性))；慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆性COPD)；支气管炎(包括嗜酸性支气管炎)；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎(例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎)；膜性鼻炎(包括格鲁布性(croupous)、纤维蛋白性和伪膜性鼻炎)、腺病性鼻炎、全年性过敏性鼻炎、季节性鼻炎(包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒张性鼻炎)；鼻息肉病；肉状瘤病、农夫肺以及相关疾病、纤维化肺和特发性间质性肺炎；囊性纤维化；镇咳活性(antitussive activit)；包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性诱发的久嗽。

(2)(骨和关节)关节炎，包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清阴性关节炎、脊柱关节病(例如强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特氏病(Reiter’s disease))、贝切特氏病(Behchet’s disease)、斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)以及全身性硬化症。

(3)(皮肤和眼)牛皮癣、特异性皮炎、接触性皮炎以及其它湿疹性皮肤病、脂溢性皮炎、扁平苔癣(Lichen planus)、天疱疮、大疱性天疱疮(bullousPemphigus)、大疱性表皮松解(Epidermolysis bullosa)、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞过多、慢性皮肤溃疡、色素层炎、斑秃(Alopeciaareata)、角膜溃疡以及春季结膜炎(vernal conjunctivitis)。

(4)(胃肠道)腹腔疾病(Coeliac disease)、直肠炎、嗜酸细胞性肠胃炎(eosinopilic gastro-enteritis)、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激疾病、以及可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎和湿疹)。

(5)(中枢和外周神经系统)神经变性疾病和痴呆失调(例如阿耳茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化以及其它运动神经元疾病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病(Creutzfeldt-Jacob’s disease)以及其它蛋白酶感染性疾病(priondisease)、HIV脑病(AIDS伴随痴呆)、亨廷顿氏病、额颞痴呆(frontotemporaldementia)、路易体痴呆(Lewy body dementia)和血管性痴呆)；多神经病(例如Guillain-Barré综合征、慢性炎性脱髓鞘多胚神经病、多病灶运动神经病)、神经从病、CNS脱髓鞘(例如多发性硬化、急性播散性/出血性脑脊髓炎、以及亚急性致硬化全脑炎)、神经肌肉失调(例如重症肌无力和兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome))、脊髓失调(例如热带痉挛下肢轻瘫和强直人综合征)、类肿瘤综合征(例如小脑退化和脑脊髓炎)、CNS创伤、偏头痛、以及中风。

(6)(其它组织和全身性疾病)动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风病、以及先天性血小板减少紫癜；术后粘着、脓毒症、以及心脏、脑、外肢中的再灌注损伤、肝炎(酒精性肝炎、脂肪性肝炎(steatohepatitis)和慢性病毒性肝炎)、肾小球肾炎、肾损伤、慢性肾功能衰竭和其他器官。

(7)同种异体移植物排斥：急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病。

(8)与PGD2或其代谢产物水平升高有关的疾病。

1.(呼吸道)气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。

2.(骨和关节)与骨关节炎/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛部和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still′sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiatedspondarthropathy)；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts′disease)和蓬塞综合征(Poncet′s syndrome)；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病(

disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎(juvenile arthritis)，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)、丘-施综合征(hurg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(kikuchi)；药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和肌病。

3.(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征(Sweet′s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹。

4.(眼)睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染。

5.(胃肠道)舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。

6.(腹部)肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎。

7.(生殖泌尿系统)肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病(Peyronie′s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)。

8.(同种异体移植物排斥)急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病。

9.(CNS)阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis)；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症。

10.(其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病)包括桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves′disease)、阿狄森病(Addison′s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征。

11.(其它具有炎性或免疫性成分的疾病)，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征(ezary syndrome)和瘤外综合征。

12.(心血管)；动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症。

13.(肿瘤)治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征。

14.与PGD2或其代谢产物水平升高有关的疾病。

因而，本发明提供用于治疗的、如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

优选地，本发明化合物用于治疗其中趋化因子受体属于CRTh2受体亚族的疾病。

可以用本发明化合物治疗的具体病症是哮喘、鼻炎和其中PGD2或其代谢产物水平升高的其他疾病。本发明的化合物优选地用于治疗哮喘。

另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。

另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备与用于治疗哮喘和关节炎的药物联合使用的药物中的用途(如吸入或口服的类固醇，吸入的β2-受体激动剂和口服的白细胞三烯受体拮抗剂)。

本发明进一步涉及联合治疗，其中将式(1)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、体内可水解的酯或者包含式(1)化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依序地或者作为组合制剂给药，以用于治疗一种或多种所列举的病症。

具体地，就炎性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、COPD、哮喘和过敏性鼻炎的治疗而言，本发明化合物可以与下列成分组合：肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如Remicade；CDP-870和阿达木单抗(adalimumab))和TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel)；非选择性的环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或全身施用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和依托考昔)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内路径给药)；甲氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物组合：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如：弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886和B AY x 1005。

本发明更进一步涉及本发明化合物与选自下列药物的组合：白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(苯carboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195。

本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。

本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，扑尔敏，普鲁米近，赛克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀，口服、局部或胃肠外施用。

本发明更进一步涉及本发明化合物与胃保护组胺II型受体拮抗剂的组合。

本发明进一步涉及本发明化合物与组胺4型受体拮抗剂的组合。

本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合：α-1/α-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，伪麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。

本发明进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合：抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1，M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine)，格隆铵(glycopyrrrolate)，异丙托溴铵，噻托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平和替仑西平。

本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗。本发明更进一步涉及本发明的化合物与色酮，包括色甘酸二钠和奈多罗米钠的组合。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与拟胰岛素类生长因子I型(IGF-1)(insulin-like growth factor type I(IGF-1)mimetic)的组合。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：吸入型糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德和糠酸莫美松。

本发明更进一步涉及本发明化合物与下列抑制剂的组合：下述基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12。

本发明进一步涉及本发明化合物与下列趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX₃CR1(C-X₃-C家族)的拮抗剂。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：细胞因子或细胞因子功能调节剂，包括α-、β-和γ-干扰素；白细胞介素(IL)，包括IL1至15，以及白细胞介素拮抗剂或抑制剂，包括作用于细胞因子信号传导途径的药物。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与其它系统施用或局部施用的抗炎剂包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、类视黄醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的组合。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨，齐多夫定；非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：心血管药物，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，Requip，Mirapex，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase))，和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。

本发明更进一步涉及与治疗急性和慢性疼痛的药物的组合，包括中枢和外周作用止痛剂，例如阿片样物质类似物和衍生物，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁药，和非甾族抗炎剂。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与胃肠外或局部施用的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)的组合。本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B₁-和B₂-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK₁和NK₃受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂。

本发明的化合物也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的组合中使用。

本发明化合物还可以与用于治疗骨性关节炎的现有治疗药物组合使用。可组合使用的适宜药物包括常见的非甾类抗炎剂(后文称作NSAID)例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛剂和关节内治疗剂例如皮质甾类和透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。

本发明的化合物也可以与治疗癌症的现有治疗剂组合使用。可组合使用的合适药物包括：

(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类)；

(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；

(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂：生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；

(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；

(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；

(viii)基因治疗方法中使用的药物，包括例如以下方法中使用的药物：代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；以及

(ix)用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。

另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗其中CRTh2受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。

在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，另有相反具体指示除外。术语“治疗性”或“治疗上”也应作相应地解释。

本发明进一步提供治疗由PGD2或其代谢产物介导的疾病的方法，其中类前列腺素与其受体(尤其CRTh2)结合，该方法包含对患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。

本发明也提供在患有炎性疾病、尤其牛皮癣或者面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的方法，包含对该患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

就上述治疗应用而言，给药剂量当然将因所采用的化合物、给药方式、所需治疗和所示病症而异。

式(I)化合物、其前体药物和药学上可接受的盐与溶剂化物可以单独使用，但是一般将以药物组合物的形式给药，其中结合有式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。依赖于给药的方式，药物组合物将优选地包含0.05至99％w(重量百分比)、更优选0.05至80％w、进而更优选0.10至70％w、进而更优选0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于全体组合物而言。

本发明也提供药物组合物，包含如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，结合有药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。

药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式局部给药(例如至肺和/或气道或者皮肤)，或者全身给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式口服给药，或者以溶液剂或混悬剂的形式肠胃外给药，或者皮下给药，或者以栓剂的形式直肠给药，或者透皮给药。优选地，本发明化合物是口服给药的。

下面通过下述非限制性实施例对本发明进行示例性说明，另有规定除外：

(i)当给出时，引用¹H NMR数据，并且以主要诊断质子的δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示；

(ii)质谱(MS)：一般仅报道指示母体质量的离子，除非另有规定，所引用的质量离子为带正电的质量离子-(M+H)⁺；

(iii)实施例和方法的标题化合物利用来自Advanced ChemicalDevelopment Inc，Canada的ACD/name和ACD/name batch(6.0版)来命名；

(iv)除非另有规定，利用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相二氧化硅柱进行反相HPLC；

(v)溶剂用MgSO₄或Na₂SO₄干燥；

(vi)使用下列缩写：

EtOAc 乙酸乙酯

DCM 二氯甲烷

NMP N-甲基吡咯烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

THF 四氢呋喃

Mcpba 3-氯过苯甲酸(Aldrich 77％最大)

Pd(dppf)Cl₂ [1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷的配合物

RT 室温

RPHPLC 反相高效液相色谱

H 小时

HCl 盐酸

BOC 叔丁氧基羰基

HATU O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸盐

实施例1

[2-[4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸

a)四氢-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-吡喃

将4-(三氟甲基)-苯酚(40g)的二氯甲烷(100ml)溶液在0℃滴加至二氢吡喃(53g)的二氯甲烷(100ml)溶液和HCl水溶液(200μl)中。使反应混合物升温至室温，然后用饱和碳酸氢钠(x1)猝灭。分离出有机层，并干燥(MgSO₄)，真空浓缩，得到副标题化合物(81g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.53(2H，d)；7.13(2H，d)；5.48(1H，t)；3.9(1H，td)；3.63(1H，dt)；2.1-.5(6H，m)

b)2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-5-(三氟甲基)-苯甲醛

在氮气气氛下，于-78℃将n-BuLi[2.5M己烷](31ml)加至步骤a)的产物(20.8g)在无水THF(200ml)中的溶液中，历时15分钟。搅拌30分钟后，加入DMF(9ml)，使反应混合物升温至室温。反应用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机相用水(x2)，盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO₄)，并真空浓缩，得到副标题化合物(22.75g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ10.55(1H，s)；8.11(1H，d)；7.77(1H，dd)；7.37(1H，d)；5.66(1H，s)；3.9-3.65(2H，m)，2.1-1.5(6H，m)。

c)2-羟基-5-(三氟甲基)-苯甲醛

将步骤b)的产物(22.75g)溶于THF(40ml)中，用2M HCl(85ml)处理。2小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并分离各相。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩，得到副标题化合物(18g)。

MS：APCI(-ve)：189(M-1)

d)[2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

将碳酸钾(12g)加至苯酚(11g)和溴乙酸叔丁酯(11.5ml)的NMP(40ml)溶液中。反应混合物搅拌2小时后，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到副标题化合物(19g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ10.55(1H，s)；8.15(1H，d)；7.78(1H，dd)；6.96(1H，d)；4.72(2H，s)，1.5(9H，s)。

e)[2-(1-哌嗪基甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

将步骤d)的产物(1g)和BOC哌啶(900mg)溶于NMP(10ml)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g)，并搅拌1.5小时。反应用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到副标题化合物(1.75g)。

¹H NMR(CDCl₃)：：δ7.68(1H，s)；7.47(1H，d)；6.76(1H，d)，4.57(2H，s)，3.65(2H，s)，3.45(4H，t)，2.46(4H，s)，1.48(9H，s)，1.45(9H，s)。

将粗物质(1.1g)溶于DCM(30ml)中，用TFA(2ml)处理，并浓缩，得到副标题化合物(1.1g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.68(1H，s)；7.44(1H，dd)；6.76(1H，d)，4.57(2H，s)，3.64(2H，s)，2.94(2H，s)，2.52(4H，t)，1.48(9H，s)。

f)[2-[[4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸

步骤e)的产物(210mg)溶于DCM(15ml)中，用三乙胺(500μl)和4-氟苯磺酰氯(150mg)处理，将反应混合物搅拌过夜。对反应混合物进行真空浓缩，然后再次溶于乙酸乙酯中，用NaHCO₃、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。利用SCX树脂(用MeOH洗涤，利用氨水洗脱)，从而纯化残余物。将生成的产物溶于DCM和TFA(2ml)中，并搅拌过夜，然后真空浓缩。通过LCMS控制的纯化，对产物进一步进行纯化，得到标题化合物(90mg)。

MS：APCI(-ve)：475(M-1)

使用实施例1步骤f)的方法，由实施例1步骤e)的产物合成下述化合物。

中间体7a的合成(用于合成实施例(7-10))

7a)[2-[(六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸 -1，1-二甲基乙基酯

使用BOC-高哌嗪([1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯)和实施例1步骤d)的产物，通过实施例1步骤f)的方法，制备该副标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.75(1H，s)；7.45(1H，d)；6.75(1H，d)，4.57(2H，s)，3.76(2H，s)，3.6-3.45(4H，m)，2.83-2.6(4H，m)，1.95-1.8(2H，m)，1.48(18H，s).

将中间体溶于DCM(100ml)中，用TFA(30ml)处理，得到副标题化合物。

MS：APCI(+ve)：389(M+1)

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.58(1H，s)；7.49(1H，d)；4.6(2H，s)，3.81(2H，s)，3.29(4H，m)，3.21(2H，t)，2.93(2H，t)，2.81(2H，t)，2.10-1.9(2H，m)，1.48(9H，s)。

通过实施例1步骤f)的方法，使用中间体7a合成下述实施例(7-10)。

实施例11

[4-氯-2-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸

a)[4-氯-2-(1-哌嗪基甲基)苯氧基]-乙酸乙酯

通过实施例1步骤e)的方法，由(4-氯-2-甲酰基苯氧基)-乙酸乙酯制备该副标题化合物。副标题化合物直接用于下述反应步骤中。

b)[4-氯-2-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基甲基]苯氧基]-乙酸

将实施例11步骤b的产物(300mg)溶于THF(10ml)和三乙胺(0.28ml)中。加入磺酰氯(1.1当量)，搅拌3小时。加入1M NaOH(3ml)，搅拌2小时。加入乙酸(5ml)，然后真空浓缩反应混合物。残余物进一步通过RPHPLC纯化，得到副标题化合物(0.19g)。

MS：APCI(-ve)：423(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.77-7.72(3H，m)，7.66(2H，m)，7.22(2H，d)，4.58(2H，s)，3.55(2H，s)，2.97-2.90(4H，m)，2.57-2.50(4H，m)

实施例12

[4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

通过实施例11步骤b)的方法，由实施例11步骤a)的产物和4-氟-苯磺酰氯制备标题化合物。

MS：APCI(-ve)：441(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.81(2H，m)，7.49(2H，m)，7.26(1H，m)，7.24(1H，m)，6.94(1H，d)，4.65(2H，s)，3.57(2H，s)，3.00-2.90(4H，m)，2.61-2.51(4H，m)。

合成中间体实施例13b

[4-氯-2-(1-哌嗪基甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

a)(4-氯-2-甲酰基苯氧基)-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

通过实施例1步骤d)的方法，使用5-氯-2羟基苯甲醛(40g)、碳酸钾(40g)、丙酮(400ml)和溴乙酸叔丁酯(37ml)制备副标题化合物(产率＝45.5g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ10.5(1H，s)；7.81(1H，d)；7.47(1H，dd)，6.82(1H，d)，4.64(2H，s)，1.48(9H，s)。

b)[4-氯-2-(1-哌嗪基甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

通过实施例1步骤e)的方法，使用步骤a)的产物制备副标题化合物。

合成实施例13-28

使用下述操作合成实施例13-28：

将实施例13步骤b的产物(300mg)溶于THF(10ml)和三乙胺(0.28ml)中。加入磺酰氯(1.1当量)，搅拌3h。加入1M NaOH(3ml)，搅拌2小时。加入乙酸(5ml)，然后真空浓缩反应混合物。残余物进一步通过RPHPLC纯化。

实施例29

[2-[[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸

将实施例1步骤e)的产物(0.1mmol)的NMP(100μl)溶液和HATU(0.1mmol)的NMP(100μl)溶液加至苯乙酸(0.1mmol)中，搅拌24小时。加入甲醇(100μl)，搅拌5分钟，真空蒸发至干燥。加入TFA/DCM[1∶1](400μl)，蜗旋混合96小时，接着离心蒸发至干燥。通过LCMS控制的纯化，对产物进行纯化，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：435(M-1)

实施例30

[4-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

将实施例1步骤(e)的产物(300mg)溶于THF(10ml)中，用三乙胺(280μl)处理，接着用4-氯苯乙酰氯(180mg)处理。将反应混合物搅拌过夜，用1M NaOH(3ml)处理，并搅拌3h。反应混合物用2M HCl酸化，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过RPHPLC纯化，得到标题化合物(170mg)。

MS：APCI(-ve)：435(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.35(4H，m)，7.23(2H，m)，7.06(1H，d)，4.63(2H，s)，3.73(4H，s)，3.56(4H，m)，2.59(4H，m)

实施例31

[4-氯-2-[[4-(1-氧代-3-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

通过实施例30的方法，使用实施例1步骤(e)的产物和苯基丙酰氯制备标题化合物。

MS：APCI(-ve)：415(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.38(1H，m)，7.33(1H，m)，7.25(4H，m)，7.18(1H，m)，7.08(1H，m)，4.63(2H，s)，3.74(2H，s)，3.53(4H，m)，2.80(3H，t)，2.63(3H，t)，2.59(4H，m)

实施例32

[3-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

将实施例11步骤(a)的产物(300mg)溶于DMF(10ml)中，用HATU(570mg)处理，接着用3-氯苯乙酸(190mg)处理。将反应混合物搅拌18小时，用1M NaOH(3ml)处理，并搅拌3小时。反应混合物用2M HCl酸化，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过RPHPLC纯化，得到标题化合物(110mg)。

MS：APCI(-ve)：435(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.39(1H，d)，7.31(4H，m)，7.18(1H，m)，7.07(1H，d)，4.65(2H，s)，3.75(4H，s)，3.58(4H，m)，2.62(4H，m)

实施例33

[2-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

通过实施例32的方法，使用实施例11步骤(a)的产物和2-氯苯乙酸进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：435(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.41(2H，m)，7.30(4H，m)，7.06(1H，d)，4.64(2H，s)，3.82(2H，s)，3.75(2H，s)，3.60(4H，m)，2.64(4H，m)

实施例34

[4-氯-2-[1-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]乙基]苯氧基]-乙酸，三氟乙酸盐

a)(2-乙酰基-4-氯苯氧基)-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

将1-(5-氯-2羟基苯基)-乙酮(2g)、碳酸钾(1.62g)和溴乙酸叔丁酯(1.73ml)在DMF(5ml)中的混合物在环境温度搅拌16h。加入乙醚和水，分离出有机层，将其用水、碳酸钾水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空除去溶剂，得到副标题化合物(2.84g)。

¹H NMR(CDCl₃)：7.73(1H，d)，7.38(1H，dd)，6.77(1H，d)，4.60(2H，s)，2.71(3H，s)，1.49(9H，s)。

b)[4-氯-2-(1羟基乙基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

在0℃，向步骤a)的产物(2.49g)的甲醇(10ml)溶液中，加入硼氢化钠(0.33g)，使反应升温至室温，搅拌2小时。加入乙醚和水，分离出有机层。将其用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空除去溶剂，得到副标题化合物(2.40g)。

¹H NMR(CDCl₃)：7.34(1H，d)，7.17(1H，dd)，6.68(1H，d)，5.11(1H，五重峰)，4.58(1H，d)，4.53(1H，d)，3.29(1H，d)，1.53(3H，d)，1.48(9H，s)。

c)[4-氯-2-(1-氯乙基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

向步骤b)的产物(0.34g)的DCM(5ml)溶液中，加入Hunigs碱(1ml)，接着加入甲磺酰氯(0.46ml)，将反应在室温搅拌2小时，接着在45℃加热2小时。冷却至0℃之后，真空除去大部分挥发物。加入乙醚和水，分离出有机层。将其用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空除去溶剂，得到副标题化合物，为红色油状物(0.43g)。

¹H NMR(CDCl₃)：7.53(1H，d)，7.19(1H，dd)，6.66(1H，d)，5.60(1H，q)，4.57(1H，d)，4.53(1H，d)，1.80(3H，d)，1.47(9H，s)。

d)[4-氯-2-[1-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]乙基]苯氧基]-乙酸1，1-二甲基乙基酯

将步骤c)的产物(0.23g)、碳酸钾(0.14g)、碘化钠(催化剂)和1-(苯磺酰基)-哌嗪(0.23g)在DMF(2ml)中的混合物在90℃加热15小时。在冷却至室温之后，加入乙醚和水，并分离出有机层。使其流经SCX树脂，用MeCN，MeOH，接着7M NH₃/MeOH进行洗脱，从而进行纯化，得到产物。通过柱色谱进一步纯化(SiO₂，40％乙醚的异己烷溶液为洗脱液)，得到副标题化合物(0.12g)。

MS：APCI(+ve)：495.6(M+1)

e)[4-氯-2-[1-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]乙基]苯氧基]-乙酸，三氟乙酸盐

将步骤d)的产物(0.12g)溶于DCM(2ml)和TFA(2ml)中，将反应混合物搅拌64小时；然后真空浓缩，将生成的固体用乙醚研磨，真空浓缩，得到副标题化合物，为灰白色固体(88mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.77(3H，m)，7.68(2H，m)，7.42(2H，m)，7.09(1H，d)，4.81(1H，d)，4.77(1H，d)，4.63(1H，s)，3.89-2.73(8H，m)，1.52(3H，d)。

MS：APCI(+ve)：437(M+1)

实施例35

[2-[1-(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)乙基]-4-氯苯氧基]-乙酸，三氟乙酸盐

根据实施例34步骤d)和e)中所述的方法，由实施例34步骤c)的产物和1-苯甲酰基-哌嗪进行制备，得到副标题化合物，为白色固体(35mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.54(1H，d)，7.51-7.43(6H，m)，7.13(1H，d)，4.84(2H，s)，4.74(1H，q)，4.19-2.86(8H，m)，1.62(3H，d)。

MS：APCI(-ve)：401(M-H)

实施例36

[4-氯-2-[[[1-[(苯基甲基)磺酰基]-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸。

a)[1-[(苯基甲基)磺酰基]-3-吡咯烷基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯

在0℃，向3-吡咯烷基-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.5g)和三乙胺(0.38ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液/悬浮液中，加入苯基甲磺酰氯(0.51g)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2天。反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到副标题化合物(0.6g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.39(5H，m)，7.15(1H，m)，4.42(2H，m)，4.00-3.92(1H，m)，3.38(1H，dd)，3.27(1H，m)，3.15(1H，m)，3.00(1H，m)，1.98(1H，m)，1.74(1H，m)，1.39(9H，s)。

b)1-[(苯基甲基)磺酰基]-3-吡咯烷基胺，三氟乙酸盐

将步骤(a)的产物(0.25g)溶于二氯甲烷(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)，将混合物在室温搅拌2小时。对混合物进行真空浓缩，残余物用乙醚研磨，得到副标题化合物，为固体(0.23g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.10(3H，s)，7.40(5H，m)，4.49(2H，s)，3.80(1H，s)，1.90(1H，m)，2.17(1H，m)，3.24(2H，m)，3.37(1H，m)，3.48(1H，m)。

c)[4-氯-2-[[[1-[(苯基甲基)磺酰基]-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

向步骤(b)的产物(0.22g)在THF(10ml)和乙酸(3ml)中的溶液中，加入实施例13步骤(a)的产物(0.17g)和3

分子筛。在室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.3g)，将混合物搅拌24小时。对混合物进行真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO₃(水溶液)、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到粗物质。通过柱色谱(二氧化硅，己烷∶EtOAc(1∶1)作为洗脱液)，得到副标题化合物，为油状物(0.15g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.45-7.32(5H，m)，7.22-7.15(2H，m)，6.66(1H，d)，4.53(2H，d)，4.26(2H，s)，3.74(2H，dd)，3.43-3.17(4H，m)，3.06(1H，dd)，2.04-1.93(1H，m)，1.79-1.67(1H，m)，1.47(9H，d)。

d)[4-氯-2-[[[1-[(苯基甲基)磺酰基]-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸

向步骤(c)的产物(0.15g)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入三氟乙酸(3ml)。将混合物在室温搅拌24小时。对反应混合物进行真空浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，为固体(0.12g).

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.51(1H，d)，7.44-7.34(6H，m)，7.11(1H，d)，4.76(2H，s)，4.42(2H，s)，4.15(2H，dd)，3.79(1H，q)，3.60-3.52(1H，m)，3.44-3.32(2H，m)，3.29-3.19(1H，m)，2.32-2.20(1H，m)，2.05(1H，m)。

MS：APCI(-ve)：437(M-1)

实施例37

[4-氯-2-[[[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯

通过实施例36步骤(a)的方法，使用苯磺酰氯制备副标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.83(2H，dt)，7.65-7.60(1H，m)，7.55(2H，dt)，4.48(1H，s)，4.09(1H，s)，3.46-3.32(2H，m)，3.21(2H，s)，2.04(1H，dq)，1.75(1H，s)，1.41(9H，s)

b)1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基胺，三氟乙酸盐

通过实施例36步骤(b)的方法，使用步骤(a)的产物制备副标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.14(3H，s)，7.84-7.80(2H，m)，7.76(1H，m)，7.67(2H，t)，3.71(1H，ddd)，3.35(2H，m)，3.14(2H，m)，2.05(1H，m)，1.80(1H，m)。

c)[4-氯-2-[[[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

通过实施例36步骤(c)的方法，使用步骤(b)的产物制备副标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.83(2H，dt)，7.60-7.49(3H，m)，7.15(1H，dd)，7.11(1H，d)，6.63(1H，d)，4.51(2H，s)，3.68(2H，s)，3.46(1H，dd)，3.39-3.19(3H，m)，3.06(1H，dd)，2.03-1.93(1H，m)，1.72-1.62(1H，m)，1.47(9H，s)。

d)[4-氯-2-[[[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸

通过实施例36步骤(d)的方法，使用步骤(c)的产物制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.80(2H，m)，7.72-7.58(3H，m，)，7.39(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.05(1H，d)，4.66(2H，s)，3.96(2H，s)，3.59-3.28(3H，m)，3.25-3.12(2H，m)，2.09(1H，m)，1.88(1H，m)。

MS：APCI(-ve)：423(M-1)

实施例38

[4-氯-2-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸

a)4-氯-2-(1-哌嗪基)-苯酚

在48％HBr的水溶液(200ml)中加热1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-哌嗪盐酸盐(8g)，并将混合物加热回流99小时。对反应混合物进行真空浓缩，直接使用副标题化合物，而没有进一步纯化。

MS：APCI(+ve)：213(M+1)

b)4-[5-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将步骤a)的粗物质小心地溶于碳酸氢钠水溶液(200ml)中，加入二噁烷(80ml)，接着加入BOC酸酐(10g)。将反应混合物搅拌18小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机层水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后真空浓缩。将残余物溶于DMF(80ml)中，加入碳酸钾(10g)，接着加入溴乙酸乙酯(1.3ml)。2小时后，将混合物分配在乙酸乙酯/水之间，分离有机层，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。通过色谱(二氧化硅，(15-20％EtOAc/异己烷作为洗脱液))，得到副标题化合物(6.3g)。

MS：APCI(+ve)：399/401(M+1)

c)[4-氯-2-(1-哌嗪基)苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐

将步骤c)的产物(6.3g)、4M HCl的二噁烷(15ml)和乙醇(30ml)的溶液在室温搅拌16小时，然后过滤出固体，用乙醚洗涤，得到副标题化合物(5.8g)。

MS：APCI(+ve)：299/301(M+1)

d)[4-氯-2-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸

向步骤c)的产物(0.34g)和苯磺酰氯(0.11ml)在THF(3ml)中的混合物中，逐滴加入三乙胺(0.42ml)。5分钟后，进一步加入THF(3ml)，将反应混合物搅拌16小时。将其倾倒至2M HCl中，并且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空除去溶剂。将残余物再THF(2ml)和4M NaOH(4ml)中搅拌16小时。在酸化至pH为3之后，水层用乙酸乙酯萃取，分离有机层，并真空除去溶剂。通过RPHPLC(Symmetry柱)进行纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(0.12g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.72(5H，m)，6.91(1H，dd)，6.83(1H，d)，6.73(1H，d)，4.39(2H，s)，3.11(4H，m)，3.00(4H，m)。

MS：APCI(-ve)：408(M-1)

实施例39

[4-氯-2-[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸

根据实施例38步骤d)中所述的操作，由实施例38步骤c)的产物和苯基甲磺酰氯进行制备，得到副标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.45-7.34(5H，m)，6.90(1H，dd)，6.79(1H，d)，6.70(1H，d)，4.46(2H，s)，4.23(2H，s)，3.26(4H，m)，3.07(4H，m)。

MS：APCI(-ve)：423(M-1)

实施例40

[4-氯-2-[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸

按照实施例38步骤d)的方法，由实施例38步骤c)的产物和苯基乙酰氯进行制备，得到标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.31(2H，t)，7.25(2H，d)，7.22(1H，t)，6.88(1H，dd)，6.74(1H，d)，6.68(1H，d)，4.19(2H，s)，4.19(2H，s)，3.60(4H，t)，2.96(4H，s)。

MS：APCI(-ve)：387(M-1)

实施例41

[2-[(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸

通过实施例32的方法，使用实施例1步骤e)的产物制备标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.89(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.47-7.37(5H，m)，7.17(1H，d)，4.75(2H，s)，3.79(2H，s)，3.7-3.3(5H，m)，2.7-2.56(4H，m)。

MS：APCI(-ve)：421(M-H)。

实施例42

[2-[[4-(2-噻吩基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸

通过实施例29的方法，使用实施例1步骤e)的产物制备标题化合物。

MS：APCI(-ve)：441(M-H)

实施例43

[4-氯-2-[[4-[[(4-氟苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例30的方法，使用实施例13步骤(b)的产物和4-氟苯基甲磺酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(+ve)：457(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.46(2H，m)，7.35(1H，d)，7.30(1H，m)，7.23(2H，m)，7.01(1H，d)，4.67(2H，s)，4.45(2H，s)，3.66(2H，s)，3.19(4H，m)，2.56(4H，m)

实施例44

[4-氯-2-[[4-[[(4-甲基苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例30的方法，使用实施例13步骤(b)的产物和4-甲基苯基甲磺酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(+ve)：453(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.34(1H，m)，7.29(3H，m)，7.18(2H，m)，7.00(1H，d)，4.67(2H，s)，4.37(2H，s)，3.65(2H，s)，3.21-3.13(4H，m)，2.58-2.50(4H，m)，2.30(3H，s)

实施例45

[4-氯-2-[[4-[[(3-甲基苯基)甲基]磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

将实施例13步骤(b)的产物(350mg)溶于THF(20ml)中，用三乙胺(430μl)处理，接着用3-甲基苯基甲磺酰氯(190mg)处理。将反应混合物搅拌5小时，接着用1M NaOH(2ml)，搅拌20小时。加入乙酸(5ml)，对混合物进行真空蒸发，将残余物溶于DMSO中，通过RPHPLC进行纯化，得到标题化合物(80mg)。

MS：APCI(-ve)：451(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.35(1H，d)，7.28(2H，m)，7.19(3H，m)，7.00(1H，d)，4.67(2H，s)，4.38(2H，s)，3.65(2H，s)，3.22-3.15(4H，m)，2.58-2.52(4H，m)，2.32(3H，s)

实施例46

[4-氯-2-[[4-[(2-吡啶基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例45的方法，使用实施例13步骤(b)的产物和2-吡啶甲磺酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：438(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.60(1H，d)，7.89(1H，t)，7.55(1H，d)，7.43(3H，m)，7.08(1H，d)，4.59(2H，s)，4.49(2H，s)，3.42-3.33(4H，m)，3.02-2.91(4H，m)。

实施例47

[4-氯-2-[[4-[(3-吡啶基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例45的方法，使用实施例13步骤(b)的产物和3-吡啶甲磺酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：438(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.56(2H，m)，7.90(1H，d)，7.49(3H，m)，7.21(1H，d)，4.59(2H，s)，4.57(2H，s)，3.51-3.44(4H，m)，3.17-3.10(4H，m)

实施例48

[4-氯-2-[[4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

将实施例13步骤(b)的产物(200mg)和4-甲基苯乙酸(63mg)溶于DMF(3ml)中，加入Hunigs碱(0.3ml)，接着加入EDCI(100mg)。将反应混合物搅拌20小时，用MeOH(3ml)稀释，用1M NaOH(2ml)进行处理，并搅拌20小时。加入乙酸(5ml)，对混合物进行真空蒸发，然后将残余物溶于DMSO中，通过RPHPLC进行纯化，得到标题化合物(120mg)。

MS：APCI(-ve)：415(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.31(1H，d)，7.23(1H，dd)，7.09(5H，m)，6.89(1H，d)，4.38(2H，s)，3.64(2H，s)，3.60(2H，s)，3.59-3.43(4H，m)，2.51-2.41(4H，m)

实施例49

[4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例45的方法，使用实施例13步骤(b)的产物和4-氟苯基乙酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：419(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.39(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.24(2H，m)，7.12(2H，m)，7.07(1H，d)，4.63(2H，s)，3.74(2H，s)，3.72(2H，s)，3.62-3.52(4H，m)，2.63-2.58(4H，m)

实施例50

[4-氯-2-[[4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

将实施例13步骤(b)的产物(150mg)和4-甲氧基苯乙酸(60mg)溶于THF(10ml)中，加入Hunigs碱(0.23ml)，接着加入Pybrop(130mg)。将反应混合物搅拌2小时，用1M NaOH(2ml)处理，并搅拌20小时。加入浓HCl(0.1ml)，对混合物进行真空蒸发，将残余物溶于DMSO中，通过RPHPLC进行纯化，得到标题化合物(110mg)。

MS：APCI(-ve)：431(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.29(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.12(d，2H)，6.85(d，2H)，6.83(d，1H)，4.32(s，2H)，3.72(s，3H)，3.61(s，2H)，3.54(s，2H)，3.52-3.46(m，4H)，2.43-2.35(m，4H)

实施例51

[4-氯-2-[[4-(3-吡啶基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例50的方法，使用实施例13步骤(b)的产物和3-吡啶乙酸进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：431(M-1)

实施例52

[4-氯-2-[[4-[(4-氰基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例50的方法，使用实施例13步骤(b)的产物和4-氰基苯乙酸进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：426(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.75(d，2H)，7.41(d，2H)，7.30(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.82(d，1H)，4.31(s，2H)，3.82(s，2H)，3.57-3.45(m，4H)，3.55(s，2H)，2.45-2.38(m，4H)

实施例53

[4-氯-2-[[2-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

a)4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-3-甲基 -1-哌嗪羧酸苯酯

将3-甲基-1-哌嗪羧酸苯基甲酯(380mg)、实施例13步骤(a)的产物(400mg)和MgSO₄在THF(30ml)中搅拌20小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(510mg)，搅拌2小时。混合物用水猝灭，用EtOAc进行萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，进行真空蒸发。利用20％EtOAc/异己烷作为洗脱液，在二氧化硅上通过色谱对残余物进行纯化，得到副标题化合物(500mg)。

MS：APCI(+ve)：490(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.34(m，6H)，7.23(dd，1H)，6.88(d，1H)，5.08(dd，2H)，4.68(s，2H)，3.80(m，1H)，3.66(m，1H)，3.34(m，2H)，3.21-3.08(m，1H)，3.05-2.81(m，1H)，2.65(m，1H)，2.46(m，1H)，2.14(m，1H)，1.41(s，9H)，1.03(d，3H)

b)[4-氯-2-[(2-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯氧基]乙酸，盐酸盐

将步骤(a)的产物(500mg)溶于DCM(10ml)中，加入TFA(5ml)，并搅拌20小时，然后进行真空蒸发。加入浓HCl(20ml)，在80℃加热20小时。对混合物进行真空蒸发，在真空条件下与甲苯共沸，得到副标题化合物(330mg)。

MS：APCI(+ve)：299(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.66(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.10(d，1H)，4.82(s，2H)，4.63-4.40(m，2H)，4.29-3.96(m，1H)，3.77-3.11(m，4H)，3.46(s，2H)，1.46(d，2H)

c)[4-氯-2-[[2-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例30的方法，使用步骤(b)的产物和苯磺酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：437(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.70(m，5H)，7.28(m，1H)，7.24(m，1H)，6.96(d，1H)，4.63(dd，2H)，3.91(d，1H)，3.48-3.18(m，3H)，2.83-2.27(m，4H)，1.10(d，3H)

实施例54

[4-氯-2-[[2-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例30的方法，使用实施例53步骤(b)的产物和苯基甲磺酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：451(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.45-7.34(m，6H)，7.28(m，1H)，7.01(d，1H)，4.61(dd，2H)，4.44(s，2H)，4.00(d，1H)，3.48(d，1H)，3.54-3.23(m，3H)，3.11-2.24(m，4H)，1.12(d，3H)

实施例55

[4-氯-2-[[(2R)-2-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

a)3-甲基-1-[(苯基甲基)磺酰基]-(3R)-哌嗪

将2-甲基-(2R)-哌嗪(500mg)溶于DCM(20ml)中，加入三乙胺(3.5ml)，接着加入苯基甲磺酰氯(860mg)。将反应混合物搅拌20小时，进行真空蒸发，利用5％(0.1％NH₃-MeOH)/DCM作为洗脱液，在二氧化硅上通过色谱进行纯化，得到副标题化合物(230mg)。

MS：APCI(+ve)：255(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.38(m，5H)，4.38(s，2H)，3.33(m，3H)，2.83(d，1H)，2.57(m，2H)，2.27(m，1H)，0.92(d，3H)

b)[4-氯-2-[[(2R)-2-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

将步骤(a)的产物(200mg)、实施例13步骤(a)的产物(210mg)和MgSO₄在THF(30ml)中搅拌20小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(340mg)，并搅拌2小时。混合物用水猝灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并进行真空蒸发。将残余物溶于MeOH(10ml)中，加入1M NaOH(5ml)，并搅拌3小时。混合物用AcOH(5ml)处理，加入DMSO(3ml)，蒸发至约3ml，通过RPHPLC进行纯化，得到标题化合物(290mg)。

MS：APCI(+ve)：453(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.38(m，6H)，7.28(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.63(dd，2H)，4.43(s，2H)，3.99(d，1H)，3.48(d，1H)，3.33(m，1H)，3.03(m，1H)，2.88-2.67(m，2H)，2.46-2.24(m，1H)，1.11(d，3H)

实施例56

[4-氯-2-[[3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

a)[4-氯-2-[(3-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯氧基]乙酸-1，1-二甲基乙基酯

将2-甲基-1-哌嗪(600mg)，实施例13步骤(a)的产物(810mg)和MgSO₄在THF(50ml)中搅拌20小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2x850mg)，并搅拌2小时。混合物用水猝灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并进行真空蒸发。利用20％EtOAc/异己烷作为洗脱液，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，得到副标题化合物(850mg)。

MS：APCI(+ve)：355(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.35(m，1H)，7.22(m，1H)，6.87(m，1H)，4.68(s，2H)，3.81(m，1H)，3.47(m，2H)，3.31(m，4H)，2.79(m，1H)，2.67(m，2H)，1.41(s，9H)，1.03，0.90d，3H)

b)[4-氯-2-[[3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例30的方法，使用步骤(a)的产物和苯基甲磺酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：451(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.37(m，6H)，7.25(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.67(s，2H)，4.39(dd，2H)，3.82-3.73(m，1H)，3.51(s，2H)，3.23-3.09(m，1H)，2.74-2.53(m，2H)，2.14-1.96(m，3H)，1.24(d，3H)

实施例57

[4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例30的方法，使用实施例56步骤(a)的产物和苯磺酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：437(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.79(d，2H)，7.63(m，3H)，7.30(d，1H)，7.23(m，1H)，6.90(d 1H)，4.66(s，2H)，3.98(m，1H)，3.56(m，1H)，3.44(s，2H)，3.18(m，1H)，2.72(m，1H)，2.56(m，1H)，2.03(m，1H)，1.94(m，1H)，1.09(d，3H)

实施例58

[4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例30的方法，使用实施例56步骤(a)的产物和苯基乙酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(+ve)：417(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.58-7.40(m，2H)，7.30(m，2H)，7.26-7.16(m，3H)，7.08(m，1H)，4.79(s，2H)，3.73(s，2H)，4.91-4.66(m，1H)，4.53-3.88(m，3H)，3.78-2.88(m，3H)，1.16(d，3H)

实施例59

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

a)3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-(3S)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将3-甲基-(3S)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.0g)溶于DCM(30ml)中，用三乙胺(2.1ml)处理，接着用苯磺酰氯(0.77ml)处理。将反应混合物搅拌20小时，用水猝灭，用DCM萃取，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。利用25％EtOAc/异己烷作为洗脱液，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，得到副标题化合物(1.6g)

MS：APCI(-ve)：341(M-1)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.81(m，2H)，7.54(m，3H)，4.18-3.58(m，4H)，3.16-2.68(m，3H)，1.43(s，9H)，1.01(d，3H)

b)2-甲基-1-(苯磺酰基)-(2S)-哌嗪，三氟乙酸盐

将步骤(a)的产物溶于DCM(10ml)中，用TFA(3ml)处理，并搅拌3小时。加入甲苯(20ml)，并对混合物进行真空蒸发，得到副标题化合物(1.7g)。

MS：APCI(-ve)：241(M-1)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.81(m，2H)，7.64(m，1H)，7.56(m，2H)，4.34(m，1H)，3.86(m，1H)，3.46(m，1H)，3.35(m，1H)，3.15(m，2H)，2.99(m，1H)，1.22(d，3H)

c)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

通过实施例55步骤(b)的方法，使用步骤(b)的产物(500mg)和实施例13步骤(a)的产物(490mg)进行制备，得到标题化合物(490mg)。

MS：APCI(-ve)：439(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.79(d，2H)，7.64(m，3H)，7.30(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.65(s，2H)，3.98(m，1H)，3.56(m，1H)，3.43(s，2H)，3.18(m，1H)，2.72(m，1H)，2.55(m，1H)，2.03(m，1H)，1.93(m，1H)，1.09(d，1H)

实施例60

[4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例59步骤(a)至(c)的方法，使用3-甲基-(3R)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：439(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.79(d，2H)，7.63(m，3H)，7.29(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.89(d，1H)，4.63(s，2H)，3.98(m，1H)，3.56(m，1H)，3.43(s，2H)，3.18(m，1H)，2.72(m，1H)，2.55(m，1H)，2.03(m，1H)，1.93(m，1H)，1.09(d，3H)

实施例61

[4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例59步骤(a)至(c)的方法，使用3-甲基-(3R)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯和苯基甲磺酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：451(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.37(m，6H)，7.25(dd，1H)，6.94(d，1H)，4.69(s，2H)，4.39(dd，2H)，3.84-3.08(m，3H)，3.51(s，2H)，2.75-2.51(m，2H)，2.16-1.93(m，2H)，1.24(d，3H)

实施例62

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

a)2-甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-(2S)-1，4-哌嗪二羧酸1-(9H-芴-9-基甲基) 酯

历时5分钟，将9-芴甲氧羰基氯(FMOC chloride)(500mg)滴加至剧烈搅拌着的3-甲基-(3S)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(350mg)和NaHCO₃(840mg)在DCM(10ml)和水(10ml)的混合物中。2小时后，分离各层，经MgSO₄有机层干燥，过滤并进行真空蒸发。利用20％EtOAc/异己烷作为洗脱液，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，得到副标题化合物(540mg)。

MS：APCI(+ve)：423(M+1)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.77(d，2H)，7.56(d，2H)，7.40(t，2H)，7.32(t，2H)，4.48(m，2H)，4.31-3.70(m，4H)，4.24(t，1H)，3.05(m，1H)，3.02-2.65(m，2H)，1.47(s，9H)，1.09(d，3H)

b)2-甲基-(2S)-1-哌嗪羧酸-9H-芴-9-基甲基酯，三氟乙酸盐

将步骤(a)的产物溶于DCM(5ml)中，用TFA(2ml)处理，并搅拌3小时。加入甲苯(20ml)，并对混合物进行真空蒸发，得到副标题化合物(520mg)。

MS：APCI(+ve)：423(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.30-9.14(m，1H)，8.80-8.60(m，1H)，7.90(d，2H)，7.64(m，2H)，7.43(t，2H)，7.35(t，2H)，4.46(d，2H)，4.29(t，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，3.23-2.97(m，4H)，2.90-2.78(m，1H)，1.09(d，3H)

c)4-[[2-(羧基甲氧基)-5-氯苯基]甲基]-2-甲基-(2S)-1-哌嗪羧酸-1-(9H- 芴-9-基甲基)酯

将步骤(b)的产物(500mg)、实施例13步骤(a)的产物(350mg)和MgSO₄在THF(50ml)中搅拌20小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(480mg)，并搅拌2小时。混合物用水猝灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并进行真空蒸发。利用20％EtOAc/异己烷作为洗脱液，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，得到副标题化合物(510mg)。

MS：APCI(+ve)：578(M+1)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.76(d，2H)，7.57(d，2H)，7.44(d，1H)，7.39(t，2H)，7.31(t，2H)，7.15(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.50(s，2H)，4.43(m，2H)，4.28-4.17(m，1H)，4.24(t，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.56(s，2H)，3.19(m，1H)，2.80(d，1H)，2.65(d，1H)，2.23(dd，1H)，2.10(td，1H)，1.48(s，9H)，1.27(d，1H)

d)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

将步骤(c)的产物(500mg)溶于DCM(5ml)中，加入吡咯烷(1.0ml)，并搅拌20小时。加入甲苯后，进行真空蒸发。利用5-10％(0.1％NH₃-MeOH)/DCM作为洗脱液，在二氧化硅上通过色谱进行纯化，得到副标题化合物(300mg)。

MS：APCI(+ve)：355(M+1)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.36(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.50(s，2H)，3.59(s，2H)，3.11-2.94(m，3H)，2.84(m，2H)，2.29(m，1H)，1.99(m，1H)，1.47(s，9H)，1.17(d，3H)

e)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基] 乙酸

历时5分钟，将苯基甲磺酰氯(100mg)滴加至剧烈搅拌着的步骤d)的产物(150mg)和NaHCO₃(110mg)在DCM(10ml)和水(10ml)中的混合物。2小时后，分离各层，经MgSO₄干燥有机层，过滤并进行真空蒸发。通过RVHPLC纯化残余物，得到标题化合物(140mg)。

MS：APCI(-ve)：451(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.43-7.32(m，6H)，7.23(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.61(s，2H)，4.39(dd，2H)，3.77(m，1H)，3.50(s，2H)，3.30(m，1H)，3.14(m，1H)，2.71(m，1H)，2.56(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.24(d，3H)

实施例63

[4-氯-2-[[(3R)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例59步骤(a)至(c)的方法，使用3-甲基-(3R)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯和苯基乙酰氯进行制备，得到标题化合物(130mg)。

MS：APCI(-ve)：415(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.35(d，1H)，7.30(m，2H)，7.21(m，4H)，6.87(d，1H)，4.54(m，1H)，4.51(s，2H)，4.20(m，1H)，3.80-2.62(m，3H)，3.68(s，2H)，3.50(s，2H)，2.07(m，1H)，1.94(m，1H)，1.17(d，3H)

实施例64

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

a)3-甲基-4-(苯基乙酰基)-(3S)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将3-甲基-(3S)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(250mg)、苯乙酸(210mg)和Hunigs碱(450μl)溶于DMF(10ml)中，历时2分钟分批加入HATU(720mg)。将反应混合物搅拌3小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。利用25％EtOAc/异己烷作为洗脱液，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，得到副标题化合物(330mg)。

MS：APCI(+ve)：319(M+1)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.27(m，5H)，4.87-4.38(m，1H)，4.18-3.49(m，3H)，3.74(s，2H)，3.26-2.49(m，4H)，1.44(s，9H)，1.11(m，3H)

b)2-甲基-1-(苯基乙酰基)-(2S)-哌嗪，三氟乙酸盐

将步骤(a)的产物溶于DCM(10ml)中，用TFA(3ml)处理，搅拌3小时。加入甲苯(20ml)，并对混合物进行真空蒸发，得到副标题化合物(330mg)。

MS：APCI(+ve)：219(M+1)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.28(m，5H)，5.27-4.20(m，3H)，4.86(s，2H)，3.57-2.45(m，4H)，1.30(d，3H)

c)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例55步骤(b)的方法，使用步骤(b)的产物(300mg)和实施例13步骤a)的产物(300mg)进行制备，得到标题化合物(400mg)。

MS：APCI(-ve)：415(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.37(d，1H)，7.30(m，2H)，7.23(m，4H)，6.92(d，1H)，4.65(s，2H)，4.57(m，1H)，4.21(m，1H)，3.79-2.64(m，3H)，3.68(s，2H)，3.52(s，2H)，2.09(m，1H)，1.95(m，1H)，1.17(d，3H)

实施例65

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例62步骤(e)的方法，使用实施例62步骤(d)的产物和4-氯苯基乙酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：449(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.40-7.32(m，3H)，7.28-7.19(m，3H)，6.93(d，1H)，4.65(s，2H)，4.54(m，1H)，4.20(m，1H)，3.69(s，2H)，3.53(s，2H)，3.24(m，1H)，2.84(m，1H)，2.69(m，1H)，2.12(m，1H)，1.98(m，1H)，1.19(m，3H)

实施例66

[2-[(4-苯甲酰基-3-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-氯苯氧基]乙酸

通过实施例30的方法，使用实施例56步骤(a)的产物和苯甲酰氯进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(-ve)：401(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.44(m，3H)，7.36(m，3H)，7.22(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.56(s，2H)，3.54(s，2H)，3.49-3.10(m，3H)，2.89-2.65(m，2H)，2.24-2.03(m，2H)，1.30(d，3H)

实施例67

[4-氯-2-[[2，5-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)2，5-二甲基-1-(苯基乙酰基)-哌嗪

将二异丙基乙基胺(0.38ml)加至反-2，5-二甲基-哌嗪(1.50g)、苯基乙酸(0.59g)和HATU(1.55g)在DMF(10ml)中的溶液中，将反应混合物在环境温度搅拌过夜。溶液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经MgSO₄干燥，然后真空浓缩，得到副标题化合物(1.8g)。

MS：APCI(+ve)：233(M+1)

b)[4-氯-2-[[2，5-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸 -1，1-二甲基乙基酯

将步骤a)的产物(370mg)溶于THF(50ml)中，加入实施例13步骤a)的产物(430mg)，接着加入MgSO₄，将悬浮液在氮气气氛下搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(340mg)，搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机相经MgSO₄干燥，然后真空浓缩。

利用50％乙醚/异己烷作为洗脱液，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，得到副标题化合物(240mg)。

MS：APCI(+ve)：487(M+1)

c)[4-氯-2-[[2，5-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

将步骤b)的产物(0.24g)、TFA(5ml)和二氯甲烷(10ml)在环境温度搅拌16小时。对溶液进行真空浓缩，经反相HPLC纯化，得到标题化合物(40mg)。

MS：APCI(+ve)：431(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.39(1H，s)，7.29-7.16(6H，m)，6.90(1H，d)，4.59(2H，s)，4.37(1H，s)，3.8(1H，d)，3.73-3.49(4H，dd)，3.24(1H，d)，2.95(1H，s)，2.7-2.26(2H，dd)，1.15(3H，d)，0.87(3H，d)。

实施例68

[4-氯-2-[[4-(1-氧代-2-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)4-(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

向N-BOC-哌嗪(0.373g)的DMF(10ml)溶液中，加入HATU(1.14g)，接着加入2-苯基丙酸(0.30ml)，将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙醚稀释，用水(x3)、2M HCl(x2)、饱和NaHCO₃水溶液(x 2)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，得到副标题化合物(0.25g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.49-7.22(5H，m)，3.85(1H，q)，3.82(1H，m)，3.66-3.14(6H，m)，2.70(1H，m)，1.45(3H，d)，1.42(9H，s)。

b)[4-氯-2-[[4-(1-氧代-2-苯基丙基)-1-哌嗪基[甲基]苯氧基]-乙酸

将实施例68步骤a)的产物(250mg)溶于DCM(5ml)和TFA(5ml)中，并搅拌1小时，然后真空浓缩反应混合物。将残余物溶于THF(5ml)中，加入实施例13步骤b的产物(179mg)和MgSO₄(xs)，然后搅拌反应混合物搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.62g)，将反应混合物搅拌16小时。反应用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO₄干燥并真空浓缩。使其流经SCX树脂，用MeCN，MeOH，接着7M NH₃/MeOH进行洗脱，从而进行纯化，得到产物。用TFA(10ml)处理16小时，然后通过RPHPLC纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(0.103g)。

MS：APCI(+ve)：417(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)7.34-7.19(7H，m)，6.94(1H，d)，4.47(2H，s)，4.09(1H，q)，3.57(2H，s)，3.55(4H，m)，3.29(1H，m)，2.44(2H，m)，2.09(1H，m)，1.27(3H，d)。

实施例69

[4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)(3S)-3-乙基-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮

向DCC(5.07g)在DCM(140mL)中的0℃溶液中，加入N-BOC-L-α-氨基丁酸(5g)，接着逐滴加入N-苄基甘氨酸乙酯(4.6mL)。将生成的溶液在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌1小时，过滤并浓缩，得到油状物。将其溶于DCM(100mL)和TFA(100ml)中，搅拌1小时。对溶液进行减压浓缩。将该残余物在饱和NaHCO₃水溶液(125ml)和EtOAc(125ml)中搅拌6小时。分离出有机物，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到副标题化合物，为白色固体(5.68g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.37-7.31(3H，m)，7.26(2H，m)，6.80(1H，s)，4.70(1H，d)，4.50(1H，d)，4.05(1H，s)，3.87(1H，d)，3.80(1H，d)，1.93(2H，m)，0.98(3H，t)。

b)(3S)-3-乙基-1-(苯基甲基)-哌嗪

向实施例69步骤a)的产物(5.68g)在THF(30ml)中的0℃溶液中，逐滴加入氢化铝锂(LAH)溶液(100ml，1.0M的THF溶液)。将生成的溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并依次加入水(3.8ml)、15％NaOH水溶液(3.8ml)和水(11.4ml)以猝灭反应。将生成的溶液用EtOAc稀释，经硅藻土过滤。残余物用EtOAc(3x100ml)洗涤，合并有机层，并进行真空浓缩。将粗产物溶于DCM中，经硅藻土过滤，真空除去溶剂，得到副标题产物，为黄色油状物(4.74g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.41-7.19(5H，m)，3.53(1H，d)，3.46(1H，d)，2.99-2.61(5H，m)，2.01(1H，dt)，1.69(1H，t)，1.35(2H，d五重峰)，0.90(3H，t)。

c)(2S)-2-乙基-4-(苯基甲基)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

向实施例69步骤b)的产物(4.74g)的DCM(150ml)溶液中，加入(BOC)₂O(5.52g)，并将反应混合物在室温搅拌48小时。对反应混合物进行减压浓缩。通过色谱(二氧化硅，(0-10％EtOAc/异己烷为洗脱液))对粗产物进行浓缩，得到副标题化合物，为无色油状物(6.09g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.33-7.22(5H，m)，3.89(2H，m)，3.53(1H，d)，3.38(1H，d)，3.04(1H，t)，2.71(2H，dd)，2.02(2H，ddd)，1.83(1H，m)，1.64(1H，m)，1.45(9H，s)，0.80(3H，t)。

d)(2S)-2-乙基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将实施例69步骤c)的产物(6.09g)和10％Pd/C(1.14g)的EtOH(85mL)溶液在3.8巴压力下氢化16小时。反应混合物经硅藻土过滤，对滤叶进行真空浓缩，得到副标题化合物，为油状物(3.65g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.87(2H，m)，2.87(4H，m)，2.68(1H，td)，1.76(1H，m)，1.59(1H，m)，1.46(9H，s)，0.89(3H，t)。

e)(2S)-4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-2- 乙基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将实施例69步骤d)的产物(1g)、实施例13步骤b)的产物(1.263g)和MgSO₄(xs)在THF(50ml)中搅拌16小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.96g)，将反应混合物搅拌16小时。反应用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将其通过色谱(二氧化硅，(20％EtOAc/异己烷为洗脱液))纯化，得到副标题化合物，为无色油状物(2.03g)。

MS：APCI(+ve)：469(M+1)

f)[4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯，三氟乙酸盐

向实施例69步骤e)的产物(2g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，加入三氟乙酸(100ml)。将混合物在室温搅拌24小时。加入甲苯(100ml)，对反应混合物进行真空浓缩(浴温＜40℃)，得到副标题化合物，为黄色油状物(3.10g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.55(1H，d)，7.44(1H，m)，7.06(1H，d)，4.80(2H，m)，4.17(2H，m)，3.65-3.07(5H，m)，2.95(1H，m)，2.77(1H，m)，1.61(2H，m)，1.44(9H，s)，0.92(3H，t)。

g)[4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

向剧烈搅拌着的实施例69步骤f)的产物(0.393g)和固体碳酸氢钠(0.342g)在DCM(3ml)和水(3ml)中的溶液/悬浮液中，逐滴加入苯磺酰氯(0.21ml)。将混合物搅拌16小时。合并有机层和另一份DCM萃取物，使其流经SCX树脂，用MeCN，MeOH，接着7M NH₃/MeOH进行洗脱，从而进行纯化。对碱性级分进行真空浓缩，将其溶于DCM(3ml)中，用TFA(20ml)处理16小时。进行真空浓缩，以及用RPHPLC进行纯化，得到标题产物，为白色泡沫(45mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ(90℃)7.81(2H，d)，7.66(1H，t)，7.59(2H，t)，7.24(1H，d)，7.18(1H，dd)，6.81(1H，d)，4.45(2H，s)，3.73(1H，m)，3.64(1H，d)，3.33(2H，s)，3.19(1H，m)，2.61(2H，d)，1.74(2H，dt)，1.69(1H，q)，1.62(1H，q)，0.78(3H，t)。

MS：APCI(-ve)：451(M-H)。

实施例70

[4-氯-2-[[(3S)-3-乙基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

根据实施例69步骤g)中所述的操作，由实施例69步骤f)的产物和苯基乙酰氯进行制备，得到标题化合物，为白色固体(30mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.34-7.19(7H，m)，6.86(1H，d)，4.50(2H，s)，3.48(2H，s)，4.39-3.12(5H，m)，2.78(2H，q)，1.94(2H，m)，1.82-1.56(2H，m)，0.73(3H，t)。

MS：APCI(-ve)：429(M-H)。

实施例71

(顺)-[4-氯-2-[[2，3-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)[4-氯-2-[(2，3-二甲基-1-哌嗪基)甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

将(顺)-2，3-二甲基哌嗪(0.115g)、实施例13步骤b)的产物(0.260g)和MgSO₄(1g)在THF(3ml)中搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.65g)，将反应混合物搅拌16小时。反应用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。使其流经SCX树脂，用MeCN，MeOH，接着7M NH₃/MeOH进行洗脱，从而进行纯化。对碱性级分进行真空浓缩，得到副标题产物，为黄色油状物(0.188g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.39(1H，s)，7.21(1H，d)，6.87(1H，d)，4.68(2H，s)，3.53(4H，m)，3.08-2.33(3H，m)，2.23(1H，m)，1.41(9H，s)，1.00(3H，d)，0.91(3H，m)。

b)(顺)-[4-氯-2-[[2，3-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

向剧烈搅拌着的实施例71步骤a)的产物(0.189g)和固体碳酸氢钠(0.215g)在DCM(2ml)和水(2ml)中的溶液/悬浮液中，逐滴加入苯基乙酰氯(0.14ml)。将混合物搅拌2小时。合并有机层和另一份DCM萃取物，干燥(Na₂SO₄)，并使其流经SCX树脂，用MeCN，MeOH，接着7M NH₃/MeOH进行洗脱，从而进行纯化。对碱性级分进行真空浓缩，得到副标题产物为白色泡沫(0.205g)。

MS：APCI(+ve)：487(M+H)。

c)(顺)-[4-氯-2-[[2，3-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

将实施例71步骤b)的产物用TFA(10ml)处理16小时。进行真空浓缩以及用RPHPLC进行纯化，得到标题产物，为白色泡沫(39mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆)(90℃)δ7.37(1H，d)，7.31-7.16(6H，m)，6.90(1H，d)，4.55(2H，s)，4.21(1H，bs)，3.89(2H，d)，3.70(1H，d)，3.64(1H，d)，3.19(1H，d)，2.99(1H，bs)，2.69(1H，d)，2.38(1H，m)，2.00(1H，td)，1.09(3H，d)，1.03(3H，d)。

MS：APCI(-ve)：429(M-H)。

实施例72

[4-氯-2-[[(3S)-4-(苯磺酰基)-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)(3S)-1-(苯基甲基)-3-丙基-2，5-哌嗪二酮

根据实施例69步骤a)中对乙基类似物所述的操作，由N-BOC-L-正缬氨酸(2.5g)进行制备，得到副标题化合物，为白色固体(2.42g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.33(3H，m)，7.25(2H，m)，7.16(1H，s)，4.66(1H，d)，4.53(1H，d)，4.06(1H，td)，3.86(1H，d)，3.79(1H，d)，1.85(2H，m)，1.42(2H，六重峰)，0.95(3H，t)。

b)(3S)-1-(苯基甲基)-3-丙基-哌嗪

根据实施例69步骤b)中对乙基类似物所述的操作，由实施例72步骤a)的产物(2.4g)进行制备，得到副标题化合物，为黄色油状物(1.81g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.33-7.22(5H，m)，3.52(1H，d)，3.46(1H，d)，2.95(1H，dt)，2.89(1H，td)，2.76(2H，m)，2.00(1H，td)，1.70(1H，t)，1.42-1.26(5H，m)，0.89(3H，t)。

c)(2S)-4-(苯基甲基)-2-丙基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

根据实施例69步骤c)中对乙基类似物所述的操作，由实施例72步骤b)的产物(1.8g)进行制备，得到副标题化合物，为无色油状物(1.95g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.32-7.21(5H，m)，4.02(1H，s)，3.86(1H，d)，3.53(1H，d)，3.38(1H，d)，3.05(1H，td)，2.74(1H，d)，2.66(1H，d)，2.06(1H，dd)，2.01(1H，td)，1.76(1H，m)，1.60(1H，m)，1.21(2H，六重峰)，0.91(3H，t)。

d)(2S)-2-丙基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

根据实施例69步骤d)中对乙基类似物所述的操作，由实施例72步骤c)(1.9g)所述的方法进行制备，得到副标题化合物，为暗色油状物(1.38g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ4.01(1H，s)，3.84(1H，d)，2.93(2H，t)，2.84(2H，d)，2.67(1H，td)，1.73(1H，m)，1.56(1H，m)，1.46(9H，s)，1.29(2H，m)，0.94(3H，t)。

e)(2S)-4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-2- 丙基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

根据实施例69步骤e)中对乙基类似物所述的操作，由实施例72步骤d)的产物(0.68g)和实施例13步骤b)的产物(0.812g)进行制备，得到副标题化合物，为白色油性固体(1.43g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.43(1H，d)，7.13(1H，dd)，6.64(1H，d)，4.49(2H，s)，4.04(1H，s)，3.88(1H，d)，3.54(2H，s)，3.08(1H，t)，2.74(2H，t)，2.14(2H，dt)，1.73(3H，m)，1.47(9H，s)，1.45(9H，s)，1.27(1H，m)，0.94(3H，t)。

f)[4-氯-2-[[(3S)-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯，三氟乙酸盐

根据实施例69步骤f)中对乙基类似物所述的操作，由实施例72步骤e)的产物(1.43g)进行制备，得到副标题化合物，为黄色油状物(1.43g)。

MS：APCI(+ve)：327(M+H-tBu)。

g)[4-氯-2-[[(3S)-4-(苯磺酰基)-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

根据实施例69步骤g)中对乙基类似物所述的操作，由实施例72步骤f)的产物(0.70g)和苯磺酰氯进行制备，得到标题化合物，为白色固体(0.154g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.80(2H，m)，7.66(1H，m)，7.59(2H，m)，7.25(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.85(1H，d)，4.55(2H，s)，3.81(1H，s)，3.63(1H，d)，3.35(2H，s)，3.19(1H，dt)，2.61(2H，m)，1.75(2H，m)，1.65(1H，m)，1.52(1H，m)，1.18(2H，m)，0.84(3H，t)。

MS：APCI(+ve)：467(M+H)。

实施例73

[4-氯-2-[[(3S)-4-(苯基乙酰基)-3-丙基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

根据实施例69步骤(g)中所述的操作，由实施例72步骤(f)的产物(0.70g)和苯基乙酰氯进行制备，得到标题化合物，为白色固体(214mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆)(90℃)δ7.36-7.12(7H，m)，6.88(1H，d)，4.48(2H，s)，3.70(1H，d)，3.64(1H，d)，3.48(2H，s)，3.06(1H，s)，2.75(2H，m)，1.96(2H，m)，1.73(1H，s)，1.55(1H，s)，1.15(2H，m)，0.85(3H，t)。

MS：APCI(+ve)：445(M+H)。

实施例74

[4-氯-2-[[(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]- 乙酸

a)(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

通过实施例67步骤(a)的方法，使用(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯和苯基乙酰氯进行制备，得到副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：333(M+H)。

b)(2R，6S)-2，6-二甲基-1-(苯基乙酰基)-哌嗪

将TFA(10ml)加至步骤a)的产物(2.25g)在DCM(20ml)的溶液中，搅拌18小时，然后进行真空蒸发。残余物用乙醚研磨，过滤，得到副标题化合物(700mg)。

MS：ESI(+ve)：233(M+H)。

c)[4-氯-2-[[(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

将三乙胺(0.25ml)加至实施例13步骤b)的产物(500mg)和步骤b)的产物(700mg)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物中。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(530mg)，将反应混合物再搅拌20时。将混合物分配至EtOAc和NaHCO₃水溶液之间。分离有机相，用水洗涤，干燥(MgSO₄)，并进行真空蒸发。利用20％EtOAc/异己烷作为洗脱液，在二氧化硅上通过色谱纯化残余物，得到副标题化合物(600mg)。

MS：ESI(+ve)：489(M+H)。

d)[4-氯-2-[[(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

通过实施例67步骤(c)的方法，使用步骤(c)的产物制备标题化合物。

MS：ESI(-ve)：429(M-H)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.64(1H，s)，7.37(1H，d)，7.3-7.18(5H，m)，7.04(1H，d)，4.74(2H，s)，4.5(2H，s)，4.07(2H，s)，3.71(2H，s)，3.1(2H，d)，2.76(2H，s)，1.31(6H，d)。

实施例75

[4-氯-2-[[六氢-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-二氮杂 -1-基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)1H-1，4-二氮杂

-1-羧酸，4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]六氢-1，1-二甲基乙基酯

将实施例13步骤a)的产物、N-(叔丁氧基羰基)高哌嗪(0.74g)和MgSO₄(2g)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液在室温搅拌20小时。历时4小时，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.35g)，反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯(x3)萃取，用盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(梯度为20-100％EtOAc/异己烷)进行纯化，得到副标题化合物，为白色固体(1.01g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.44(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.64(1H，d)，4.49(2H，s)，3.72(2H，s)，3.57-3.41(4H，m)，2.76-2.62(4H，m)，1.93-1.71(2H，m)，1.48(9H，s)，1.47(9H，s)。

b)[4-氯-2-[(六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基)甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

将三氟乙酸(20ml)加至搅拌着的步骤(a)的产物(1.01g)的DCM(80ml)溶液中。将反应混合物搅拌3小时，用甲苯(50ml)稀释，真空浓缩，得到黄色油状物(1.67g)，其直接用于下一步骤，而没有纯化。

¹H NMR(300MHz，DMSO_-d6)δ7.62(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.11(1H，d)，4.81(2H，s)，4.18(2H，s)，3.64-3.42(4H，m)，3.31-3.21(4H，m)，2.14-2.03(2H，m)，1.44(9H，s)。

c)[4-氯-2-[[六氢-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

历时2分钟，将苯磺酰氯(0.49ml)逐滴加至剧烈搅拌着的步骤(b)的产物(0.56g)和NaHCO₃(0.34g)在DCM(3ml)和水(3ml)的溶液中。将反应混合物剧烈搅拌2.5天，然后用DCM稀释，用水(x1)洗涤，然后用盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。使用SCX树脂(用MeOH洗涤，然后用甲醇氨溶液洗脱)对残余物进行纯化，得到浅黄色油状物(0.23g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.80(2H，dd)，7.59-7.50(3H，m)，7.36(1H，s)，7.13(1H，dd)，6.63(1H，d)，4.48(2H，s)，3.69(2H，s)，3.41(4H，t)，2.79-2.68(4H，m)，1.90-1.79(2H，m)，1.47(9H，s)。

d)[4-氯-2-[[六氢-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸

将三氟乙酸(15ml)加至步骤(c)的产物中，并反应混合物搅拌14小时。加入甲苯(15ml)，然后对混合物进行真空浓缩，使用RPHPLC纯化残余物，得到标题化合物(158mg)，为白色固体。

MS：APCI(+ve)：439(M+)。

¹H NMR(300MHz，DMSO_-d6)δ7.80(2H，dd)，7.74-7.59(3H，m)，7.36(1H，s)，7.38(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.09(1H，d)，4.51(2H，s)，4.48(2H，s)，3.47-3.41(2H，m)，3.30(2H，t)，2.99-2.90(4H，m)，1.98-1.88(2H，m).

使用实施例75步骤(c)和步骤(d)的方法，由实施例75步骤(b)的产物，合成实施例76至77。

实施例78

[4-氟-2-[4-(苯基)乙酰基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)2-氯甲基-4-氟-1-甲氧基-苯

将4-氟甲氧基苯(5.04g)、甲醛溶液(3.6ml)在浓盐酸(28ml)中的溶液和4M盐酸在二噁烷(16ml)中的溶液在50℃搅拌18小时。用乙醚(x 3)萃取混合物，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空蒸发至固化的无色油状物(6.0g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.10(1H，dd)，6.99(1H，m)，6.81(1H，dd)，4.61(2H，s)，3.86(3H，s)。

b)4-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将步骤a)的产物、1-BOC-哌嗪(5.3g)和无水碳酸钾(7.1g)的混合物在乙醇(20ml)中于室温搅拌18小时。将水加至反应混合物中，用二氯甲烷(x3)萃取，干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到标题化合物，为粘稠油状物(8.6g)。

MS：APCI(+ve)：268(M+H-56)。

c)1-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-哌嗪

将步骤b)的产物(8.6g)溶于二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(20ml)的混合中，在40℃搅拌过夜。使用甲苯作为共沸物，减压除去溶剂。将生成的固体溶于乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠水溶液(100ml)摇晃，进一步用乙酸乙酯进行萃取。合并有机层后，经Na₂SO₄干燥，蒸发，得到固体(8.3g)。

MS：APCI(+ve)：225(M+H)。

d)1-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-4-(苯基乙酰基)-哌嗪

将步骤c)的产物(1.6g)溶于二氯甲烷(60ml)中，冷却至0℃，逐滴加入苯基乙酰氯(1.1g)和三乙胺(1.2ml)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后倾倒至水中，用二氯甲烷(x 3)萃取，干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到橙色胶状物(2.2g)。

MS：APCI(+ve)：343(M+H)。

e)1-[(5-氟-2羟基苯基)甲基]-4-(苯基乙酰基)-哌嗪

将步骤d)的产物(1.0g)溶于无水二氯甲烷(30ml)中，冷却至0℃，然后加入1.0M三氟化硼的二氯甲烷(16ml)溶液中。50分钟后，反应混合物用冰水猝灭，分离有机层。水层用碳酸钾水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(x 3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，得到副标题化合物，为白色固体(0.61g)。

MS：APCI(+ve)：365(M+H)。

f)[4-氟-2-[[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

将步骤e)的产物(0.33g)悬浮于乙腈(20ml)中，并向其中加入无水碳酸钾(0.15g)和溴乙酸叔丁酯(0.22g)，将反应混合物加热回流24小时。然后冷却至室温，对混合物进行真空浓缩，加入水。加入氯化氨水溶液，将pH值调解至6，并且用乙酸乙酯萃取(x 3)，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩，得到副标题化合物(0.29g)。

MS：APCI(+ve)：443(M+H).

g)[4-氟-2-[4-(苯基)乙酰基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

将步骤f)的产物(0.22g)溶于三氟乙酸(2ml)中，在氮气搅拌24小时。使用甲苯作为共沸物，减压除去溶剂。使用反相HPLC，纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(44mg)。

MS：APCI(-ve)：385(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.22-7.37(5H，m)，7.08(1H，dd)，6.99(1H，m)，6.83(1H，dd)，4.73(2H，s)，3.90(2H，bs)，3.71(2H，s)，3.68(2H，t)，3.65(2H，s)，2.75(2H，bs)，

2.44(2H，bs)。

实施例79

[4-氟-2-[[4-[(苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)2-[[(4-苯基)磺酰基-1哌嗪基]-4-氟-1-甲氧基苯

在室温，将实施例43步骤c)的产物(1.6g)溶于二氯甲烷(60ml)中，然后加入苯磺酰氯(1.3g)和三乙胺(1.2ml)。在室温搅拌4小时，然后倾倒至水中，用二氯甲烷(x 3)萃取，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩，得到副标题化合物(2.1g)。

MS：APCI(+ve)：365(M+H)。

b)2-[[(4-苯基)磺酰基-1哌嗪基]-4-氟代酚

将步骤a)的产物(2.1g)溶于无水二氯甲烷(50ml)中，冷却至0℃。加入1.0M三氟化硼的二氯甲烷(12ml)溶液。50分钟后，用冰水猝灭反应，分离有机物。使用碳酸钾水溶液碱化水层，并且用乙酸乙酯萃取(x 3)，合并的有机层用盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥，得到副标题化合物(1.4g)。

MS：APCI(+ve)：351(M+H)。

c)[4-氟-2-[4-(苯基)磺酰基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸叔丁酯

将无水碳酸钾(0.23g)和溴乙酸叔丁酯(0.33g)加至步骤b)的产物(0.53g)在乙腈(30ml)中的悬浮液中。将反应加热回流24小时，冷却至室温，真空浓缩。加入水，然后加入氯化氨水溶液，将pH值调解至6，并且用乙酸乙酯萃取(x 3)，用盐水摇晃，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，得到胶状物(0.37g)。

MS：APCI(+ve)：465(M+H)。

d)[4-氟-2-[[4-[(苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

将步骤c)的产物(0.27g)溶于三氟乙酸(2ml)中，在氮气气氛中搅拌48小时。使用甲苯作为共沸物，减压除去溶剂，使用反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(0.14g)。

MS：APCI(-ve)：407(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.73(2H，d)，7.62(1H，t)，7.54(2H，t)，7.06(1H，m)，6.95(1H，m)，6.90(1H，dd)，4.67(2H，s)，3.73(2H，s)，3.34(4H，bs)，2.85(4H，bs)。

实施例80

[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)1-[(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-4-[(苯基甲基)磺酰基]-哌嗪

在室温，将苯基甲磺酰(0.7g)和三乙胺(0.6ml)逐滴加至实施例43步骤c)的产物(0.8g)的二氯甲烷(30ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后倾倒至水中，用二氯甲烷(x 3)萃取，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩，得到固体(0.98g)。

MS：APCI(+ve)：379(M+H)。

b)1-[(5-氟-2羟基苯基)甲基]-4-[(苯基甲基)磺酰基]-哌嗪

通过实施例78步骤e)的方法，由步骤a)的产物制备副标题化合物。

MS：APCI(+ve)：365(M+H)。

c)[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

通过实施例78步骤f)的方法，由步骤b)的产物制备副标题化合物。

MS：APCI(+ve)：479(M+H).

d)[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

通过实施例78步骤g)的方法，由步骤c)的产物制备标题化合物。

MS：APCI(-ve)：407(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.35-7.44(5H，m)，7.28(1H，m)，7.23(1H，m)，7.10(1H，dd)，4.78(2H，s)，4.52(2H，s)，4.19(2H，s)，3.32(4H，bs)，3.09(4H，bs)。

实施例81

(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

a)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸-1，1-二甲基乙基酯

将实施例78步骤e)的产物(0.44g)悬浮于无水THF(5ml)中，加入(+)-D-乳酸叔丁酯(0.22g)和三苯基膦(0.42g)，然后将反应混合物冷却至0℃。逐滴添加偶氮二羧酸二异丙基酯(0.35ml)，使生成的混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。使用10∶1二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，利用硅胶快速色谱对残余物进行纯化，得到副标题化合物，为胶状物(0.31g)。

MS：APCI(+ve)：401(M+1-56)

b)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

通过实施例78步骤g)的方法，使用步骤a)的产物制备标题化合物。

MS：APCI(+ve)：401(M+1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.40(1H，bs)，7.33(2H，t)，7.27(1H，t)，7.22(2H，d)，7.03(2H，m)，6.86(1H，m)，4.95(1H，q)，4.29(1H，d)，3.97(1H，bs)，3.89(1H，bs)，3.79(2H，bs)，3.69(2H，t)，3.17(1H，d)，2.83(2H，bs)，2.62(2H，bs)，1.62(3H，d)

实施例82

(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

a)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸-1，1-二甲基乙基酯

通过实施例81步骤a)的方法，使用实施例79步骤b)的产物，制备副标题化合物

MS：APCI(+ve)：479(M+1)

b)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

通过实施例78步骤g)的方法，使用步骤a)的产物，制备标题化合物。

MS：APCI(-ve)：421(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.72(2H，d)，7.63(1H，t)，7.54(2H，t)，7.02(1H，m)，6.93(1H，m)，6.88(1H，m)，4.88(1H，m)，4.23(1H，d)，3.04(1H，d)，2.82(4H，bs)，2.82(4H，bs)，1.62(3H，d)。

实施例83

(2S)-2-[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

a)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸 -1，1-二甲基乙基酯

通过实施例81步骤a)的方法，使用实施例80步骤b)的产物，制备副标题化合物。

MS：APCI(+ve)：492(M+1)

b)(2S)-2-[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

MS：APCI(-ve)：437(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.41(5H，m)，7.06(1H，m)，6.99(1H，m)，6.86(1H，dd)，4.893(1H，q)，4.23(4H，m)，3.31(4H，bs)，2.71(4H，bs)，1.65(3H，d)。

实施例84

[4-氯-2-[[甲基[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸，三氟乙酸盐

(a)[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯

向冷却至3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(0.7g)的THF(20ml)溶液中，加入三乙胺(0.52ml)，接着历时5分钟逐滴加入苯磺酰氯(0.48ml)。搅拌2小时后，将混合物倾倒至水中，将有机物萃取至乙醚中。合并乙醚萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到粗物质。用乙醚进行研磨，得到副标题化合物，为无色固体(0.9g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.85-7.82(2H，m)，7.65-7.60(1H，m)，7.58-7.53(2H，m)，4.48(1H，s)，4.09(1H，s)，3.45-3.33(2H，m)，3.21(2H，s)，2.04(1H，m)，1.75(1H，s)，1.41(9H，s)。

(b)甲基[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯

向氢化钠(60％的矿物油分散体)(49mg)在四氢呋喃(10ml)中的悬浮液中，加入步骤(a)的产物(400mg)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。30分钟后，加入甲基碘(90μl)，将反应混合物搅拌过夜。将混合物倾倒至水中，将有机物萃取至乙醚中。合并乙醚萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(洗脱液20％EtOAc/己烷)进行纯化，得到副标题化合物，为油状物(235mg)。

MS：APCI(+ve)：341(M+H⁺)

(c)N-甲基-1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基胺，三氟乙酸盐

向步骤(b)的产物(231mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入三氟乙酸(5ml)。在室温搅拌2小时后，对反应混合物进行真空浓缩，残余物用乙醚研磨，得到副标题化合物，为固体(220mg)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ8.79(2H，s)，7.84-7.64(5H，m)，3.67(1H，m)，3.40-3.31(2H，m)，3.24(1H，m)，3.09(1H，m)，2.54(3H，s)，2.10(1H，m)，1.88(1H，m)

MS：APCI(+ve)：241(M+H⁺)

(d)[4-氯-2-(羟基甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

向(4-氯-2-甲酰基苯氧基)-乙酸1，1-二甲基乙基酯(2.1g)的乙醇(20ml)的溶液中，加入硼氢化钠(0.29g)。搅拌10分钟后，对反应混合物进行真空浓缩，将水加至残余物中。将有机物萃取至乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到副标题化合物，为油状物(2g)。

¹H NMR(CDCl₃)7.29(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.72(1H，d)，4.68(2H，s)，4.57(2H，s)，2.04(1H，s)，1.48(9H，s)

(e)[4-氯-2-[[(甲磺酰基)氧基]甲基]苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯

将步骤(d)的产物(1g)和三乙胺(0.51ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中冷却至0℃。逐滴加入甲磺酰氯(0.29ml)，然后使反应混合物冷却至室温。在搅拌3小时后，反应混合物用二氯甲烷、水、NaHCO₃水溶液、盐水稀释，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到副标题化合物，为油状物(1.13g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.40(1H，s)，7.29(1H，d)6.71(1H，d)，5.31(2H，s)，4.56(2H，s)，3.05(3H，s)，1.47(9H，s)

(f)[4-氯-2-[[甲基[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸 -1，1-二甲基乙基酯

将步骤(c)的产物(217mg)、步骤(e)(213mg)和三乙胺(0.17ml)的DMF(5ml)溶液在室温搅拌过夜。反应混合物用水稀释，使用NaHCO₃(水溶液)，将pH值调解至9，将有机物萃取至乙醚中。合并乙醚萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到粗物质。使用柱色谱(洗脱液为33％EtOAc/己烷)进行纯化，副标题化合物，为油状物(93mg)。用于步骤(g)中，而没有表征。

(g)[4-氯-2-[[甲基[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸，三氟乙酸盐

向步骤(f)的产物(93mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入三氟乙酸(3ml)。2小时后，对反应混合物进行真空浓缩，用乙醚研磨残余物，得到标题化合物，为白色固体(70mg)。

¹H NMR(d6-DMSO 90℃)δ7.82(2H，d)，7.73-7.60(3H，m)，7.41(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.05(1H，d)，4.69(2H，s)，3.93(2H，s)，3.59-3.09(5H，m)，2.40(3H，s)，2.16(1H，m)，1.99(1H，m)

MS：APCI(-ve)：437(M-H)

实施例85

[4-氰基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

a)(4-氰基-2-甲酰基苯氧基)乙酸-1，1-二甲基乙基酯

通过实施例1步骤(d)的方法，使用3-甲酰基-4-羟基-苯甲腈进行制备，得到标题化合物(1.4g)。

MS：APCI(+ve)：262(M+1)

¹H NMR(CDCl₃)δ10.51(1H，s)，8.16(1H，d)，7.80(1H，dd)，6.94(1H，d)，4.73(2H，s)，1.49(9H，s)

b)[4-氰基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例55步骤(b)的方法，使用步骤(a)的产物(250mg)和实施例64步骤(b)的产物(330mg)，得到标题化合物(90mg)。

MS：APCI(-ve)：406(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.73(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.30(2H，m)，7.21(3H，m)，7.04(1H，d)，4.73(2H，s)，4.61-4.51(1H，m)，4.26-4.12(1H，m)，3.68(2H，s)，3.52(2H，s)，3.29-3.16(1H，m)，2.93-2.72(1H，m)，2.72-2.62(1H，m)，2.09(1H，m)，1.93(1H，m)，1.18(3H，d)

实施例86

[4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

a)(2-甲酰基-4-甲基苯氧基)乙酸

通过实施例1步骤(d)的方法，使用2-羟基-5-甲基-苯甲醛进行制备，得到标题化合物。

MS：APCI(+ve)：251(M+1)

¹H NMR(CDCl₃)δ10.54(1H，s)，7.66(1H，d)，7.33(1H，dd)，6.75(1H，d)，4.61(2H，s)，2.32(3H，s)，1.48(9H，s)

b)[4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸

通过实施例55步骤(b)的方法，使用步骤(a)的产物(240mg)和实施例64步骤(b)的产物(330mg)进行制备，得到标题化合物(100mg)。

MS：APCI(-ve)：397(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.31(2H，m)，7.22(3H，m)，7.14(1H，d)，7.02(1H，dd)，6.82(1H，d)，4.56(2H，dd)，4.30-4.16(1H，m)，3.85-3.48(2H，m)，3.69(2H，s)，3.57(2H，s)，2.90-2.72(2H，m)，2.28-2.16(1H，m)，2.12-1.98(1H，m)，1.17(3H，d)。

实施例87

[2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基] 乙酸

通过实施例55步骤(b)的方法，使用实施例1步骤(d)的产物(300mg)和实施例64步骤(b)的产物(330mg)进行制备，得到标题化合物(130mg)。

MS：APCI(-ve)：451(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.71(1H，s)，7.56(1H，d)，7.30(2H，m)，7.21(3H，m)，7.05(1H，d)，4.72(2H，s)，4.56(1H，m)，4.22(1H，m)，3.81-3.52(1H，m)，3.68(2H，s)，3.56(2H，s)，3.23(1H，m)，2.93-2.59(2H，m)，2.02(2H，m)，1.17(3H，d)。

实施例88

[4-(1-甲基乙基)-2-[[4-(苯磺酰基)-1哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸钠

a)4-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-(1-甲基乙基)苯(2.55g)、1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.41g)和碳酸钾(3.17g)在乙醇(20ml)搅拌20小时。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。有机萃取物经MgSO₄干燥，进行真空蒸发，通过(二氧化硅，石油-醚为洗脱液)进行纯化，得到副标题化合物(2.17g)。

MS：APCI(+ve)：349(M+H⁺)

b)1-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-哌嗪

将步骤(a)的产物(1.98g)在TFA(4ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物与甲苯共沸。加入碳酸钾水溶液，用二氯甲烷萃取混合物。有机萃取物经MgSO₄干燥，并进行真空蒸发，得到副标题化合物(1.79g)。

MS：APCI(+ve)：249(M+H⁺)

c)1-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-4-(苯磺酰基)-哌嗪

将苯磺酰基氯(0.24ml)加至步骤(b)的产物(396ml)和三乙胺(0.44ml)在二氯甲烷(3ml)中的溶液，将混合物搅拌3小时。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取物经MgSO₄干燥，进行真空蒸发，通过色谱(二氧化硅，石油-醚为洗脱液)进行纯化，得到副标题化合物(431mg)。

MS：APCI(+ve)：389(M+H⁺)

d)1-[[2-羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]-4-(苯磺酰基)-哌嗪

在0℃，将三氟化硼(2.3ml，1M DCM溶液)加至步骤c)的产物(431mg)在DCM的溶液中。20分钟后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取物经MgSO₄干燥，进行真空蒸发，得到副标题化合物(553mg)。

MS：APCI(+ve)：375(M+H⁺)

e)[4-(1-甲基乙基)-2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸乙酯

将步骤(d)的产物(244mg)、溴乙酸乙酯(0.1ml)和碳酸钾(185mg)在丙酮中的混合物回流加热2小时。加入水，混合物用乙醚萃取。有机萃取物经MgSO₄干燥，进行真空蒸发，通过色谱(二氧化硅，石油-醚为洗脱液)进行纯化，得到副标题化合物(113mg)。

MS：APCI(+ve)：461(M+H⁺)

f)[4-(1-甲基乙基)-2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸钠

将步骤(e)的产物(113mg)在NaOH(0.25ml，1M)、THF(1.5ml)和MeOH(1ml)中的溶液搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(97mg)。

MS：APCI(-ve)：431(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.61-7.64(5H，m)，6.99(1H，s)，6.97(1H，d)，6.67(1H，d)，4.09(2H，s)，3.49(2H，s)，2.91(4H，s)，2.76(1H，heptet)，2.52(4H，s)，1.12(6H，d)。

实施例89

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)(3S)-3-甲基-1-(三苯基甲基)-哌嗪

将(S)+-2-甲基哌嗪(10g)溶于乙腈(140ml)中，冷却至5-10℃，于是加入三乙胺(35ml)，接着逐滴加入三苯甲基氯(27.9g)的DCM(80ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。将生长的浆料冷却至约0℃，然后过滤。对滤液进行真空蒸发，通过色谱(二氧化硅，1-4％MeOH/DCM为洗脱液)对残余物进行纯化，得到副标题化合物(29g)。

b)2-甲基-4-(三苯基甲基)-(2S)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将三乙胺(24ml)加至步骤a)的产物(29g)的甲醇(350ml)溶液中。然后，BOC-酸酐(18.9g)加至反应混合物中，并搅拌过夜。真空蒸发溶剂，将残余物分配在乙酸乙酯和饱和盐水的之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，得到副标题化合物(41g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.49-7.16(15H，m)，4.13(1H，t)，3.74(1H，d)，3.33(1H，t)，2.97(4H，m)，1.68(3H，dd)和1.33(9H，s)。

c)(2S)-2-甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将2M HCl(50ml)滴加至步骤(b)的产物(31.8g)的乙醇(1500ml)溶液中，将反应混合物搅拌1.5小时。加入固体碳酸氢钠(8.4g)，并搅拌1小时，然后真空浓缩。通过色谱(二氧化硅，0-2-5％MeOH/DCM为洗脱液)进行纯化，除去副产物，然后用10％MeOH/DCM洗涤，得到副标题化合物(9.3g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ4.51(1H，t)，4.05(1H，d)，3.41(2H，m)，3.20(1H，d)，3.09(1H，dd)，2.87(1H，t)和1.44(12H，m)。

d)(2S)-4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-2- 甲基-，1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将实施例13步骤(a)的产物(9.1g)、步骤c)的产物、MgSO₄(18g)和无水THF(350ml)装入烧瓶中，并搅拌过夜。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.7g)，将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物分配至乙酸乙酯和水之间；有机相用乙酸乙酯洗涤。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。通过色谱(二氧化硅，80％异己烷/乙酸乙酯为洗脱液)进行纯化，得到副标题化合物(9.2g)。

MS：ESI(+ve)：455(M+1)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.44(1H，d)，7.12(1H，dd)，6.64(1H，d)，4.49(2H，s)，4.2(1H，s)，3.8(1H，d)3.55(2H，s)，3.1(1H，t)，2.65(1H，d)，2.25(1H，d)，2.21(1H，d)，2.09(1H，t)和1.28(3H，d)。

e)(2S)-4-[[5-氯-2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-2- 甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯，三氟乙酸盐

将TFA(13ml)加至步骤(d)的产物(3.8g)的DCM(40ml)溶液中，并搅拌50min。加入甲苯，对混合物进行真空浓缩，得到副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：355(M+H)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.41(2H，m)，7.25-6.98(4H，m)，6.78(1H，d)，4.66(2H，d)，4.05(1H，br s)，3.77(3H，br s)，3.66(3H，br s)，2.36(1H，t)，2.65(1H，d)，2.25(1H，d)，2.21(1H，d)，2.09(1H，t)和1.28(1H，d).

f)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]- 乙酸-1，1-二甲基乙基酯

将步骤(e)的产物(0.39g)溶于DCM(10ml)中，加入碳酸氢钠(0.42g)在水(10ml)的溶液中。滴加4-氟苯基乙酰氯(0.18g)，并在室温搅拌过夜。反应混合物用DCM(x3)洗涤。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，并蒸发，得到副标题化合物(0.18g)。

g)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]- 乙酸

将步骤(f)的产物(180mg)和TFA(2ml)装入烧瓶中，并搅拌5小时。加入甲苯，反应混合物真空浓缩。通过反相HPLC对残余物进行纯化，得到标题化合物(60mg)。

MS：APCI(+ve)：435(M+H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ7.28(2H，m)，7.17(2H，m)，7.00(2H，m)，6.9(1H，d)，4.59(2H，d)，4.5(1H，br s)，3.91(1H，br s)，3.69(1H，d)，3.66(2H，s)，3.44(1H，br s)，3.40(1H，br s)，2.38(1H，d)，2.09(1H，t)和1.33(3H，d).

实施例90

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)2，4-二氟-苯基乙酰氯

将2，4-二氟乙酸(0.3g)和DCM(10ml)装入烧瓶中。加入草酰氯(0.2ml)，然后加入DMF(催化量)，搅拌1小时。加入甲苯，对反应混合物进行真空浓缩，得到副标题化合物，直接使用而没有表征。

b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

通过实施例89步骤(f)和实施例89步骤(g)的方法，使用步骤(a)的产物和实施例89步骤(e)的产物，制备标题化合物。

MS：APCI(+ve)：453(M+H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ7.33-7.21(3H，m)，7.16(1H，d)，6.95(1H，d)，6.83(2H，m)，4.6(1H，br s)，3.71(1H，d)，3.64(2H，s)，3.52(1H，d)，3.45(1H，brs)，3.01(1H，d)，2.88(1H，d)，2.44(1H，d)，2.19(1H，t)和1.34(3H，d).

实施例91

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)3-氟-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用3-氟苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]- 乙酸

MS：APCI(+ve)：435(M+H)

¹H NMR(CDCl₃ at 50℃)δ7.33-7.27(2H，m)，7.16(1H，d)，7.00-6.86(4H，m)，3.73(1H，d)，3.7(2H，s)，3.55(1H，d)，3.46(1H，br s)，3.01(1H，d)，2.92(1H，d)，2.41(1H，d)，2.15(1H，t)和1.34(3H，d).

实施例92

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)3-氯-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用3-氯苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]- 乙酸

MS：APCI(+ve)：451(M+H)

¹H NMR(CDCl₃ at 50℃)δ7.39-7.15(6H，m)，6.92(1H，dd)，4.8(1H，d)，4.61(1H，d)，4.57(1H，br s)，4.01(1H，br s)，3.86(2H，s)，3.72(1H，d)，3.51(1H，d)，3.44(1H，br，s)，3.01(1H，d)，2.94(1H，d)，2.47(1H，d)，2.19(1H，t)和1.33(3H，d).

实施例93

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)2-氯-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用2-氯苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]- 乙酸

通过实施例89步骤(f)和实施例89步骤(g)，使用步骤(a)的产物和实施例89步骤(e)的产物，制备标题化合物。

MS：APCI(+ve)：451(M+H)

¹H NMR(CDCl₃ 50℃)δ7.32-7.23(4H，m)，7.14(1H，d)，7.1(1H，t)，6.9(1H，d)，4.79(1H，d)，4.59(1H，d)，4.50(1H，br s)，3.97(1H，br s)，3.67(2H，s)，3.67(1H，d)，3.49(1H，d)，3.4(1H，br s)，2.96(1H，d)，2.88(1H，d)，2.37(1H，d)，2.1(1H，t)和1.31(3H，d).

实施例94

[4-氯-2-[[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)2-氟-4-(三氟甲基)-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用2-氟-4-三氟甲基苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基] 甲基]苯氧基]-乙酸

MS：APCI(+ve)：503(M+H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ9.65(1H，br，s)，7.39(2H，m)，7.3(1H，d)，7.24(2H，m)，6.84(1H，d)，4.6(2H，q)，4.51(1H，br，s)，3.99(1H，d)，3.72(2H，s)，3.65(2H，q)，3.38(1H，t)，2.99(1H，d)，2.46(1H，d)，2.26(1H，t)和1.33(3H，d).

实施例95

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)3，4-二氯-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用3，4-二氯苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

MS：APCI(+ve)：485(M+H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ9.45(1H，m)，7.32(1H，d)，7.24(2H，m)，7.06(1H，dd)，6.86(1H，d)，4.6(2H，q)，4.51(1H，br，s)，3.97(1H，br，s)，3.67(2H，q)，3.64(2H，s)，3.39(1H，br s)，3.03(1H，d)，2.51(1H，d)，2.27(1H，t)和1.32(3H，d).

实施例96

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)2，4-二氯-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用2，4-二氯苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

MS：APCI(+ve)：485(M+H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ9.42(1H，br s)，7.38(1H，s)，7.26(4H，m)，6.88(1H，d)，4.62(2H，q)，4.59(1H，br s)，3.89(1H，br，s)，3.78(2H，s)，3.73(2H，q)，3.44(1H，br s)，3.05(1H，d)，2.94(1H，d)，2.53(1H，d)，2.32(1H，t)和1.36(3H，d)。

实施例97

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)4-(三氟甲基)-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用4-三氟甲基苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基] 苯氧基]-乙酸

MS：APCI(+ve)：485(M+H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ9.35(1H，br s)，7.58(2H，d)，7.26(2H，m)，7.21(1H，d)，6.88(1H，d)，4.62(2H，q)，4.43(1H，br，s)，3.95(1H，br s)，3.76(2H，s)，3.62(2H，q)，3.4(1H，br s)，3.00(1H，d)，2.9(1H，d)，2.46(1H，d)，2.21(1H，t)和1.31(3H，d)。

实施例98

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]- 乙酸

a)4-甲基-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用4-甲基苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

MS：APCI(+ve)：431(M+H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ8.6(1H，br s)，7.26(1H，dd)，7.16(1H，d)，7.1(4H，m)，6.87(1H，d)，3.66(3H，br s)，3.57(2H，q)，3.35(1H，br s)，2.97(1H，d)，2.89(1H，d)，2.41(1H，br s)，2.32(3H，s)，2.12(1H，t)和1.28(3H，d)。

实施例99

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)4-氯-2-氟-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用4-氯-2-氟-苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

MS：APCI(+ve)：467(M+H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ8.96(1H，br s)，7.26(3H，m)，7.09(2H，m)，6.9(1H，d)，4.63(2H，q)，4.5(1H，br s)，3.97(1H，br s)，3.76(2H，q)，3.64(2H，s)，3.44(1H，br s)，3.06(1H，d)，2.93(1H，d)，2.53(1H，d)，2.3(1H，t)和1.33(3H，d)。

实施例100

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)3-氟-4-甲基-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用3-氟-4-甲基苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基] 苯氧基]-乙酸

MS：APCI(+ve)：449(M+H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ8.52(1H，br s)，7.24(2H，m)，7.1(1H，t)，6.87(3H，m)，4.6(2H，q)，4.48(1H，br s)，3.97(1H，br s)，3.73(2H，q)，3.64(2H，s)，3.36(1H，br s)，2.99(1H，d)，2.89(1H，d)，2.44(1H，d)，2.24(3H，s)，2.2(1H，t)和1.29(3H，d)。

实施例101

[4-氯-2-[[(3S)-4-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)3-氟-4-(三氟甲基)-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用3-氟-4-三氟甲基苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基] 甲基]苯氧基]-乙酸

MS：APCI(+ve)：449(M+H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ7.65(1H，br s)，7.54(1H，t)，7.28(1H，m)，7.09(2H，d)，4.6(2H，q)，6.88(1H，d)，4.69(2H，q)，4.5(1H，br s)，3.97(1H，brs)，3.76(2H，q)，3.72(2H，s)，3.44(1H，br s)，3.04(1H，d)，2.89(1H，d)，2.4(1H，d)，2.28(1H，t)和1.33(3H，d)。

实施例102

[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基] 苯氧基]-乙酸

a)4-(三氟甲氧基)-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用3-三氟甲氧基苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

MS：APCI(+ve)：499(M+H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ8.12(1H，br s)，7.24(6H，m)，6.87(1H，d)，4.61(2H，q)，4.49(1H，br s)，3.96(1H，br s)，3.71(2H，s)，3.61(2H，q)，3.4(1H，br s)，3.00(1H，d)，2.89(1H，d)，2.44(1H，d)，2.2(1H，t)和1.30(3H，d)。

实施例103

[4-氯-2-[[(3S)-4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代丙基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

a)4-氯-α，α-二甲基-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用4-氯-α，α-二甲基-苯乙酸，制备副标题化合物。

b)[4-氯-2-[[(3S)-4-[2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代丙基]-3-甲基-1-哌嗪基] 甲基]苯氧基]-乙酸

MS：APCI(-ve)：477(M-H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ8.39(1H，br s)，7.25(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.17(1H，d)，7.14(1H，d)，6.86(1H，d)，4.58(2H，q)，3.62(2H，q)，3.4(1H，br s)，3.13(1H，t)，2.82(2H，br s)，2.45(1H，br)，1.99(1H，br，s)，1.48(6H，2x s)和1.24(3H，br s)。

实施例104

[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

通过实施例89步骤(f)和实施例89步骤(g)，使用实施例89步骤(e)的产物和4-甲氧基-苯基乙酰氯，制备标题化合物。

MS：APCI(-ve)：447(M-H)

¹H NMR(CDCl₃at 50℃)δ8.36(1H，br s)，7.24(2H，m)，7.07(2H，m)，6.82(3H，m)，4.58(2H，q)，4.45(1H，br，s)，3.95(1H，br s)，3.78(3H，s)，3.61(2H，d)，3.59(2H，q)，3.35(1H，br s)，2.97(1H，d)，2.87(1H，d)，2.42(1H，d)，2.16(1H，t)和1.28(3H，d).

实施例105

[2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸

a)(2S)-4-[[2-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]-5-(三氟甲基)苯基] 甲基]-2-甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

通过实施例89步骤(d)的方法，使用实施例1步骤(d)和实施例89步骤(c)的产物，制备副标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.59(1H，d)，7.53(1H，dd)，6.83(1H，d)，4.76(2H，s)，4.2(1H，br s)，3.82(1H，d)，3.61(2H，s)，3.13(1H，t)，2.78(1H，d)，2.62(1H，d)，2.09(2H，m)，1.46(9H，m)和1.29(3H，d).

b)[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸-1，1-二甲基乙基酯，TFA盐

通过实施例89步骤(e)的方法，使用步骤(a)的产物，制备副标题化合物。

c)[2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸

通过实施例89步骤(f)和实施例89步骤(g)的方法，使用4-氯苯基乙酰氯和步骤(b)的产物，制备标题化合物。

MS：APCI(-ve)：483(M-H)

¹H NMR(CDCl₃)δ8.87(1H，br s)，7.55(2H，s)，7.26(2H，d)，7.13(2H，d)，6.98(1H，d)，4.67(2H，q)，4.48(1H，br s)，4.00(1H，br s)，3.73(2H，q)，3.66(2H，s)，3.36(1H，br s)，3.00(1H，d)，2.89(1H，d)，2.45(1H，d)，2.25(1H，d)和1.31(3H，d).

实施例106

通过实施例89步骤(f)和实施例89步骤(g)的方法，使用4-氯苯基乙酰氯和实施例105步骤(b)的产物，制备标题化合物。

MS：APCI(-ve)：467(M-H)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.54(2H，m)，7.37(1H，br s)，7.16(2H，m)，6.98(3H，m)，4.66(2H，q)，4.61(1H，br s)，3.87(1H，br s)，3.73(2H，q)，3.66(2H，s)，3.36(1H，br s)，3.00(1H，d)，2.90(1H，d)，2.45(1H，d)，2.25(1H，t)和1.28(3H，d).

实施例107

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸

a)(2S)-2-(4-氯-2-甲酰基苯氧基)-丙酸甲酯

将(R)-(+)-乳酸甲酯(3.33g)和乙腈(16.7ml)装入烧瓶中，将生成的溶液冷却至-5℃。加入三乙胺(4.9ml)，加入三乙胺盐酸盐(0.31g)。将对甲苯磺酰氯(5.8g)溶于乙腈(16.7ml)中的溶液逐滴加至反应混合物(over 40mins)中，同时将温度保持低于5℃。完全加入后，过滤形成的沉淀。滤液进一步用乙腈(55ml)稀释，得到(2R)-2-(4-甲基苯氧基)-丙酸甲酯。溶液用碳酸钾(5g)和5-氯-2羟基苯甲醛处理。将反应混合物在50℃加热32小时，然后冷却至20℃，用水(100ml)稀释，用叔丁基甲基醚(250ml)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。通过色谱(二氧化硅，5-20％EtOAc/己烷为洗脱液)进行纯化，得到副标题化合物(5.3g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.49(1H，s)，7.81(1H，s)，7.44(1H，d)，6.8(1H，d)，4.87(1H，q)，3.77(3H，s)和1.7(3H，d)。

b)(2S)-4-[[5-氯-2-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基]苯基]甲基]-2- 甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将步骤(a)的产物和实施例89步骤(c)的产物溶于甲醇中，加入过量MgSO₄。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g)。2小时，进一步加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g)，并搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.5g)，真空蒸发除去甲醇。残余物用水稀释，用EtOAc萃取(x 3)，干燥(MgSO₄)，然后真空浓缩。通过色谱(二氧化硅，使用3∶1的己烷/乙醚为洗脱液)进行纯化，得到副标题化合物(0.85g)。

MS：ESI(-ve)：426(M-H)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.43(1H，d)，7.11(1H，dd)，6.64(1H，d)，4.74(1H，q)，4.25-4.16(1H，m)，3.82(1H，d)，3.74(3H，s)，3.53(2H，s)，3.13(1H，dt)，2.77(1H，d)，2.63(1H，d)，2.24(1H，dd)，2.1(1H，dt)，1.61(3H，d)，1.46(9H，s)和1.7(3H，d)。

c)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯，三氟乙酸盐

通过实施例89步骤(e)的方法，使用步骤(b)的产物，制备副标题化合物。

d)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯

通过实施例89步骤(f)的方法，使用步骤(c)的产物和4-氯苯基乙酰氯，制备副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：478(M+H)

¹H NMR(CDCl₃)δ7.4(1H，s)，7.34-7.25(2H，m)，7.23-7.07(3H，m)，6.62(1H，d)，4.84-4.68(1H，m)，4.73(1H，q)，4.43(1H，d)，4.06(1H，s)，3.73(3H，s)，3.68(2H，s)，3.51(2H，s)，3.33(1H，t)，3.01(1H，t)，2.84(1H，d)，2.78-2.6(1H，m)，1.6(3H，d)和1.28(3H，d)。

e)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]- 丙酸

将步骤d)的产物(50mg)溶于THF(2ml)和甲醇(2ml)中。加入1M NaOH(0.1ml)，将反应混合物搅拌2.5天，然后真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(41mg)。

MS：APCI(+ve)：465(M+H)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.35(2H，d)，7.3-7.19(3H，m)，7.11(1H，dd)，6.74(1H，d)，

4.6-4.48(1H，m)，4.24-4.1(2H，m)，3.68(2H，s)，3.46(2H，s)，3.32-3.25(1H，m)，2.96-2.66(2H，m)，2.13-2(1H，m)，1.94(1H，t)，1.33(3H，d)和1.26-1.13(3H，m)

实施例108

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]-丙酸

a)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]- 丙酸甲酯

通过实施例89步骤(f)的方法，使用实施例107步骤(c)的产物和4-氟苯基乙酰氯，制备副标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.38(1H，d)，7.31-7.15(2H，m)，7.12(1H，dd)，7.07-6.94(2H，m)，6.62(1H，d)，4.87-4.71(1H，m)，4.73(1H，qs)，4.00-3.97(1H，m)，3.91(3H，s)，3.65-3.51(2H，m)，3.43-3.27(1H，m)，2.92-2.61(2H，m)，2.16-2.06(1H，m)1.59(3H，d)和1.27(3H，d)。

b)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]苯氧基]- 丙酸

通过实施例107步骤(e)的方法，使用步骤(a)的产物，制备标题化合物。

MS：APCI(+ve)：449(M+H)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.37(1H，d)，7.24(3H，dd)，7.12(2H，t)，6.9(1H，d)，

4.77(1H，q)，4.63-4.52(1H，m)，4.27-4.17(1H，m)，3.81-3.71(1H，m)，3.68(2H，s)，3.62-3.49(2H，m)，2.88-2.72(2H，m)，2.21(1H，dd)，2.11-1.99(1H，m)，1.46(3H，d)和1.25-1.13(3H，m)。

实施例109

(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

a)(3S)-3-甲基-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将三乙胺(2.85ml)加至(S)-2-甲基哌嗪(1g)的甲醇(25ml)溶液中，然后分批加入BOC酸酐(2.18g)。将反应混合物was搅拌17小时，真空浓缩。将残余物分配至水和乙酸乙酯之间。有机相经MgSO₄干燥，然后真空浓缩。通过色谱(二氧化硅，乙酸乙酯为洗脱液，然后90∶10∶1的乙酸乙酯∶甲醇∶氨的混合物)对残余物进行纯化，得到副标题化合物(1.3g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ4.03-3.85(2H，m)，2.95(1H，d)，2.86-2.65(3H，m)，2.5-2.3(1H，m)，1.48(9H，s)和1.05(3H，d)。

b)(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将步骤a)的产物(0.734g)、碳酸氢钠(0.769g)、DCM(6ml)和水(6ml)装入烧瓶中，并剧烈搅拌。逐滴加入苯基乙酰氯(775μl)，然后搅拌4小时，用DCM稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机级分经MgSO₄干燥，然后真空浓缩，得到副标题化合物(1.07g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.32(2H，t)，7.28-7.18(3H，m)，4.87-4.76(1H，m)，4.49-4.38(1H，m)，4.1-3.92(1H，m)，3.87-3.68(2H，m)，3.01-2.81(2H，m)，2.8-2.68(1H，m)，2.62-2.5(1H，m)，1.45(9H，s)和1.18-1.05(3H，m)。

c)(2S)-2-甲基-1-(苯基乙酰基)-哌嗪

将TFA(5ml)加至步骤b)的产物(1.07g)的DCM(10ml)溶液中，并搅拌1小时。加入甲苯，对反应混合物进行真空浓缩，然后用乙醚研磨，得到副标题化合物(0.99g)。

d)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]- 丙酸甲酯

通过实施例107步骤(b)的方法，使用实施例107步骤(a)的产物(0.25g)和步骤c)的产物(0.34g)，制备副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：445(M+H)

e)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]- 丙酸

通过实施例107步骤(e)的方法，使用步骤(d)的产物，制备标题化合物。

MS：APCI(+ve)：431(M+H)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.34-7.17(6H，m)，7.1(1H，dd)，6.73(1H，t)，4.6-4.51(1H，m)，4.24-4.1(2H，m)，3.73(1H，d)，3.47-3.33(2H，m)，3.24-3.15(1H，m)，2.91-2.59(3H，m)，2.04(1H，dd)，1.91(1H，t)，1.33(3H，d)和1.21-1.14(3H，m)。

实施例110

(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

a)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基] 苯氧基]-丙酸甲酯

通过实施例89步骤(f)的方法，使用实施例107步骤(c)的产物和4-甲基苯基乙酰氯，制备副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：459(M+H)

b)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基] 苯氧基]-丙酸

通过实施例107步骤(e)的方法，使用步骤(a)的产物，制备标题化合物。产物通过反相HPLC进行纯化。

MS：APCI(+ve)：445(M+H)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.42-7.35(2H，m)，7.20-7.06(5H，m)，5-3.9(3H，m)，3.83-3.67(3H，m)，3.64-3.39(2H，m)，3.26-3.03(2H，m)，2.8-2.66(2H，m)，2.31(3H，s)，1.58(2H，s)，3.62-3.49(2H，m)，2.88-2.72(2H，m)，2.21(1H，dd)，2.11-1.99(1H，m)，1.46(3H，d)和1.41-1.25(3H，m)。

实施例111

(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基] 苯氧基]-丙酸

a)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯

将实施例89步骤(f)的方法，使用实施例107步骤(c)的产物和4-甲氧基1苯基乙酰氯，制备副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：475(M+H)

b)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

将实施例107步骤(e)的方法，使用步骤(a)的产物，制备标题化合物。产物通过反相HPLC进行纯化。

MS：APCI(-ve)：459(M-H)

¹H NMR(CD₃OD)δ7.37(2H，d)，7.22-7.08(3H，m)，6.88(2H，d)，5.03-4.85(2H，m)，4.59-4.41(2H，m)，4.02-3.88(1H，m)，3.76(3H，s)，3.73(2H，s)，3.64-3.37(2H，m)，3.20-3.01(2H，m)，2.69(1H，t)，1.57(3H，d)和1.38-1.29(3H，m)。

实施例112

(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基] 苯氧基]-丙酸

a)3，4-二氯苯基乙酰氯

将实施例90步骤(a)的方法，使用3，4-二氯苯基乙酸，制备副标题化合物。

b)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯

将实施例89步骤(f)的方法，使用实施例107步骤(c)的产物和步骤(a)的产物，制备副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：514.9(M+H)

c)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-4-[(3，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

MS：APCI(-ve)：499(M-H)

¹H NMR(CD₃OD)δ7.49-7.33(4H，m)，7.22-7.07(2H，m)，5.03-4.81(2H，m)，4.59-4.38(2H，m)，4.03-3.57(4H，m)，3.54-3.39(1H，m)，3.13(2H，d)，2.85-2.68(1H，m)，1.59(3H，d)和1.46-1.33(3H，m)。

实施例113

(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基] 甲基]苯氧基]-丙酸

a)4-(三氟甲基)-苯基乙酰氯

b)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基] 甲基]苯氧基]-丙酸甲酯

通过实施例89步骤(f)的方法，使用实施例107步骤(c)的产物和步骤(a)的产物，制备副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：513(M+H)

c)(2S)-2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基] 甲基]苯氧基]-丙酸

MS：APCI(-ve)：497(M-H)

¹H NMR(CD₃OD)δ7.63(2H，d)，7.50-7.34(4H，m)，7.11(2H，d)，5.05-4.87(2H，m)，4.61-4.4(2H，m)，4.07-3.82(3H，m)，3.77(1H，d)，3.72-3.58(1H，m)，3.14(2H，d)，2.84-2.69(1H，m)，1.59(3H，d)和1.46-1.39(3H，d)。

实施例114

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸

a)2-氟-4-(三氟甲基)-苯基乙酰氯

b)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸甲酯

通过实施例89步骤(f)的方法，使用实施例107步骤(c)和步骤(a)的产物，制备副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：531(M+H)

c)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸

MS：APCI(-ve)：515(M-H)

¹H NMR(CD₃OD)δ7.51-7.36(5H，m)，7.14(1H，d)，4.97(1H，q)，4.67-4.41(2H，m)，4.11-3.98(1H，m)，3.95-3.86(2H，m)，3.85-3.7(2H，m)，3.54(1H，d)，3.24-3.16(2H，m)，2.98-2.82(1H，m)，1.6(3H，d)和1.48-1.37(3H，m)。

实施例115

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸

a)2，4-二氯-苯基乙酰氯

b)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸甲酯

通过实施例89步骤f)的方法，使用实施例107步骤c)和步骤a)的产物a)，制备副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：515(M+H)

c)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸

MS：APCI(-ve)：499(M-H)

¹H NMR(CD₃OD)δ7.50-7.37(2H，m)，7.37-7.22(3H，m)，7.08(1H，d)，4.99-4.83(1H，m)，4.06-3.91(1H，m)，3.90-3.61(4H，m)，3.50-3.34(1H，m)，3.14(1H，d)，3.07(1H，d)，2.86-2.65(1H，m)，1.59(3H，d)和1.46-1.33(3H，m)。

实施例116

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸

a)4-氯-2-氟-苯基乙酰氯

b)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸甲酯

MS：ESI(+ve)：497(M+H)

c)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-4-[(4-氯-2-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸

制备标题化合物实施例107步骤(e)的方法，使用步骤(a)的产物。

MS：APCI(-ve)：481(M-H)

¹H NMR(CD₃OD)δ7.41(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.25(1H，t)，7.2-7.15(2H，m)，7.09(1H，d)，4.98-4.83(1H，m)，4.6-4.37(2H，m)，4.04-3.92(1H，m)，3.89-3.63(4H，m)，3.49-3.4(1H，m)，3.19-3.06(2H，m)，2.89-2.65(1H，m)，1.59(3H，d)和1.50-1.33(3H，m)。

实施例117

(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基] 甲基苯氧基]-丙酸

a)4-(1-甲基乙基)-苯基乙酰氯

通过实施例90步骤(a)的方法，使用4-异丙基苯基乙酸，制备副标题化合物，直接使用而没有表征。

b)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸甲酯

MS：ESI(+ve)：487(M+H)

c)(2S)-2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-[[4-(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-丙酸

MS：APCI(-ve)：471(M-H)

¹H NMR(CD₃OD)δ7.41-7.28(2H，m)，7.23-7.11(4H，m)，7.08(1H，d)，5.02-4.91(1H，m)，4.59-4.28(2H，m)，4.00-3.88(1H，m)，3.82-3.68(3H，m)，3.63-3.39(2H，m)，3.13-3.00(2H，m)，2.92-2.82(1H，sept)，2.64(1H，t)，1.57(3H，d)，1.39-1.27(3H，m)和1.22(6H，d)。

实施例118

[2-[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]-4-(三氟甲基)甲基苯氧基]- 乙酸

通过实施例89步骤(d)的方法，使用实施例109步骤(c)和实施例1步骤d)的产物，制备标题化合物。利用实施例88步骤(f)的方法，进行酯解反应。

MS：APCI(+ve)：451(M+H)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.71(1H，s)，7.56(1H，d)，7.30(2H，m)，7.21(3H，m)，7.05(1H，d)，4.72(2H，s)，4.56(1H，m)，4.22(1H，m)，3.81-3.52(1H，m)，3.68(2H，s)，3.56(2H，s)，3.23(1H，m)，2.93-2.59(2H，m)，2.02(2H，m)和1.17(3H，d)。

实施例119

2-[4-氯-2-[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-2-甲基-丙酸

a)2-(4-氯-2-甲酰基苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯

将5-氯-2-羟基-苯甲醛(0.626g)、1，2-二溴异丁酸乙酯(0.59ml)、DMF(4ml)和碳酸铯(1.3g)装入烧瓶中，在氮气气氛中，于90℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用水、碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到副标题化合物(0.679g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.43(1H，s)，7.8(1H，d)，7.39(1H，dd)，6.76(1H，d)，4.24(2H，q)，1.68(6H，s)和1.24(3H，t)。

b)2-[4-氯-2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基苯氧基]-2-甲基- 丙酸

将步骤a)的产物(0.242g)、实施例59步骤b)的产物(0.248g)、MgSO₄(0.54g)和THF(3ml)装入烧瓶中，并搅拌6小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.57g)，搅拌16小时。将混合物分配至2M碳酸钠和乙酸乙酯之间。有机层经MgSO₄干燥，然后真空浓缩。使用乙腈、然后甲醇、最后用7N氨/甲醇洗涤，通过SCX树脂纯化残余物。浓缩碱性级分，进一步用色谱(二氧化硅，50％乙醚/异己烷为洗脱液)纯化，得到无色油状物。将该油(92mg)溶于THF(2ml)中，用6.25M NaOH(1ml)处理。将反应混合物搅拌6天，用15％乙酸猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO₄干燥，然后真空浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(38mg)。

MS：APCI(+ve)：467(M+H)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.8(2H，d)，7.63(3H，m)，7.26(1H，d)，7.17(1H，dd)，6.75(1H，d)，3.99(1H，m)，3.56(1H，d)，3.42-3.10(4H，m)，2.68(1H，d)，2.00(1H，dd)，1.89(1H，td)，1.44(6H，s)和1.08(3H，d)。

实施例120

[4-氯-2-[[(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]- 乙酸

a)(3S)-3-(1-甲基乙基)-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮

通过实施例69步骤(a)的方法，使用N-Boc-L-缬氨酸，制备副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：247(M+H)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.39-7.24(5H，m)，7.01-6.92(1H，m)，4.76(1H，d)，4.46(1H，d)，3.94(1H，m)，3.83(2H，d)，2.47(1H，m)，1.04(3H，d)和0.89(3H，d)。

b)(3S)-3-(1-甲基乙基)-1-(苯基甲基)-哌嗪

通过实施例69步骤(b)的方法，使用步骤(a)的产物，制备副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：219(M+H)

c)(2S)-2-(1-甲基乙基)-1-(苯基乙酰基)-4-(苯基甲基)-哌嗪

通过实施例109步骤(b)的方法，使用步骤(b)的产物，制备副标题化合物。

d)(2S)-2-(1-甲基乙基)-1-(苯基乙酰基)-哌嗪

通过实施例69步骤(d)的方法，使用步骤(c)的产物，制备副标题化合物。

MS：ESI(+ve)：247(M+H)

e)[4-氯-2-[[(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸

通过实施例89步骤(d)和实施例88步骤(f)，使用实施例步骤(d)的产物和实施例13步骤(a)的产物，制备标题化合物。

MS：APCI(+ve)：445(M+H)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.36(1H，d)，7.28(1H，d)，7.25(5H，m)，6.9(1H，d)，4.61(2H，s)，4.35-4.07(1H，m)，3.8-3.44(2H，m)，3.49(2H，s)，3.18-2.67(3H，m)，2.52-2.4(1H，m)，2.39-2.27(1H，m)，2.00-1.78(2H，m)，0.84(3H，m)和0.70(3H，m)。

实施例121

(2S)-2-[4-氯-2-[[3-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

a)3-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙基酯

将氢化钠(88mg，60％wt.)分批加至4-BOC-哌嗪酮(400mg)的DMF(10ml)的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后逐滴加入苄基溴(262μl)，将混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用甲醇猝灭，用水稀释，然后用EtOAC萃取。对有机萃取物进行真空浓缩，通过色谱(二氧化硅，20％乙醚/己烷为洗脱液)对残余物进行纯化，得到副标题化合物(429mg)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.37-7.24(5H，m)，4.63(2H，s)，4.56(2H，s)，3.58(2H，t)，3.25(2H，t)和1.46(9H，s)。

b)1-(苯基甲基)-2-哌嗪酮

将步骤a)的产物(420mg)在TFA(10ml)中搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到副标题化合物，为油状物(415mg)。

MS：ESI(+ve)：191(M+H)

c)(2S)-2-[4-氯-2-[[3-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸甲酯

将实施例107步骤(a)的产物(135mg)、步骤(b)的产物和MgSO₄(xs)的THF(10ml)溶液装入烧瓶中，在50℃搅拌约16小时。将反应混合物冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1当量)，1小时后加入0.5当量三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物再搅拌1小时，然后用水稀释，用EtOAc(x 3)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩。通过色谱(二氧化硅，乙醚为洗脱液)纯化残余物，得到副标题化合物(20mg)。

d)(2S)-2-[4-氯-2-[[3-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸

通过实施例107步骤(e)的方法，使用步骤c)的产物，制备标题化合物。

MS：APCI(-ve)：401(M-H)

¹H NMR(CD₃OD)δ7.39(1H，d)，7.37-7.25(6H，m)，7.04(1H，d)，4.9-4.84(1H，m)，4.65(2H，q)，4.28(1H，d)，3.82(1H，d)，3.72(1H，d)，3.59(1H，d)，3.52-3.4(2H，m)，3.24-3.10(2H，m)和1.60(3H，d)。

药理学数据

配体结合测定法

[³H]PGD₂购自Perkin Elmer Life Sciences，其比活性为100-210Ci/mmol。所有其它化学药品为分析级。

表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞通常供养在DMEM中，DMEM含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必需的氨基酸。对于膜的制备，使粘连转染的HEK细胞在两层的组织培养工厂(Fisher，目录号TKT-170-070E)生长至融合。在培养的最后18小时中，加入500mM丁酸钠诱导受体表达的最大水平。粘连细胞用磷酸盐缓冲溶液(PBS，每细胞工厂50ml)洗涤一次，并每细胞工厂加入50ml的冰冷却的膜均化缓冲溶液[20mM HEPES(pH 7.4)、0.1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]使脱离。在4℃以220xg离心10分钟，以沉积细胞，重新悬浮在一半原始体积的新鲜膜均化缓冲溶液中，并用Polytron均浆器进行破坏2x20秒，一直将试管保持在冰中。未破裂的细胞通过在4℃以220xg离心10分钟而除去，而膜级分在4℃以90000xg离心分离30分钟而沉积。将最后的沉淀重新悬浮在每细胞工厂4ml膜片均化缓冲溶液中，并测量蛋白质含量。膜以合适的等分试样的形式贮存在-80℃温度。

所有测定都是在Corning透明白底96孔NBS板(Fisher)中进行的。在测定之前，将含有CRTh2的HEK细胞膜涂在SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。为涂覆，将膜与珠粒在4℃培育过夜，同时恒速搅拌，比例通常为25μg膜蛋白每mg珠粒(最佳涂覆浓度取决于每批膜)。离心(4℃以800xg离心7分钟)使珠粒沉积，用测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，含有5mM氯化镁)洗涤一次，最后重新悬浮在测定缓冲液中，珠粒浓度为10mg/ml。

每一测定含有20μl 6.25nM[³H]PGD₂、20μl膜饱和SPA珠粒，两者均在测定缓冲液中，以及10μl化合物溶液或13，14-二氢-15-酮基前列腺素D₂(DK-PGD₂，用于非特异性结合测定，Cayman chemical company)。将化合物和DK-PGD₂溶于DMSO中，并在相同溶剂中稀释至100X所需的最终浓度。加入测定缓冲液，得到DMSO的最终浓度为10％(化合物浓度现在为l0X所需的最终浓度)，这是加至测定板中的溶液。将测定板在室温培育2小时，在Wallac Microbeta液体闪烁计数器上计数(1分钟每孔)。

式(I)化合物具有小于(＜)10μM的IC₅₀值。具体而言，实施例42具有pIC₅₀值为6.88，实施例7具有pIC₅₀值为7.05，实施例57具有pIC₅₀值为8.3，以及实施例91具有pIC₅₀值为7.8。

Claims

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹和R²独立地表示氢原子或C_1-6烷基；

W为卤素、氰基或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素；

R³为一个或多个独立选自下述的取代基：氢；

X表示键或C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：C₁-C₆烷基；

Y表示下述类型的二胺：

其中，R⁴和R⁵独立地表示氢和C₁-C₆烷基；

P和Q独立表示C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：(＝O)或C₁-C₆烷基；

Z表示C(O)(CR¹²)_n或S(O)₂(CR¹²)_n，其中n＝0、1或2；

HET表示苯基或杂芳基，其中所述杂芳基为含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5-7元芳族环；

R⁶表示一个或多个独立选自下述的取代基：氢、卤素、CN、硝基、SO₂R⁷或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：卤素；

R⁷表示C₁-C₆烷基；

R¹²表示一个或多个选自下述的取代基：氢或C_1-6烷基。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为哌嗪、C_1-4烷基取代的哌嗪、哌嗪酮、咪唑烷、高哌嗪、氨基吡咯烷、氨基氮杂环丁烷和氨基哌啶。

3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述烷基取代的哌嗪为甲基哌嗪、乙基哌嗪或丙基哌嗪。

4.权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为卤素、CF₃、CN或C₁-C₆烷基。

5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹和R²独立地为氢或甲基。

6.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为键或CH₂。

7.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中基团Z为SO₂、SO₂CH₂、C(O)或C(O)CH₂CH₂。

8.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶为一个或多个选自下述的取代基：卤素；氢；任选地被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基；硝基；氰基；或SO₂R⁷，其中R⁷为C₁-C₆烷基。

9.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

[2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[4-[(4-氟苯基)磺酰基]六氢-1H-1，4-二氮杂 -1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[六氢-4-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[六氢-4-(苯磺酰基)-1h-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[2-[[4-[(4-氰基苯基)磺酰基]六氢-1H-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-(1-氧代-3-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[3-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[2-氯-2-[[4-[(4-氯苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[[1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]氨基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]苯氧基]-乙酸；

[2-[(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-甲基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-氟苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-(3-吡啶基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-[(4-氰基苯基)乙酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[2-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[2-[(4-苯甲酰基-3-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-氯苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[4-(1-氧代-2-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[六氢-4-(苯磺酰基)-1H-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[六氢-4-[(苯基甲基)磺酰基]-1H-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氯-2-[[六氢-4-(苯基乙酰基)-1H-1，4-二氮杂

-1-基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氟-2-[4-(苯基)乙酰基-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氟-2-[[4-[(苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

[4-氟-2-[[4-[(苯基甲基)磺酰基]-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；

(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；

(2S)-2-[4-氟-2-[[4-(苯磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸；

[2-[[(3S)-3-甲基-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(三氟甲基)苯氧基] 乙酸；

[4-(1-甲基乙基)-2-[[4-(苯磺酰基)-1哌嗪基]甲基]苯氧基]乙酸；

[4-氯-2-[[(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-(苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-乙酸；和

(2S)-2-[4-氯-2-[[3-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]苯氧基]-丙酸。

10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由前列腺素D2介导的疾病的药物中的用途。

11.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。

12.权利要求11的用途，其中所述呼吸系统疾病是哮喘或鼻炎。

13.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括：通过在酸性或碱性条件下除去式(II)化合物的R¹⁵基团，以由式(II)化合物的反应来制备，

其中

式(II)化合物为

其中R¹⁵为甲基、乙基或叔丁基，且R¹、R²、R³、R⁶、W、X、Y和Z及HET如权利要求1中对式(I)化合物中所定义的。