CN101006057A - 作为趋化因子受体ccr5的新颖哌啶/8－氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露式(I)化合物、包含它们的组合物、它们的制备方法和它们在医药治疗中的用途(例如调节温血动物的CCR5受体活性)。

Description

作为趋化因子受体CCR5的新颖哌啶/8-氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物
本发明涉及具有药学活性的杂环衍生物、制备所述衍生物的方法、包含所述衍生物的药物组合物和所述衍生物作为活性治疗剂的用途。
在WO03/030898中公开过药学活性哌啶衍生物。
趋化因子是趋化细胞因子，其由多种细胞释放，以将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜中性粒细胞吸引到炎症部位，并且还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。趋化因子在多种疾病和失调的免疫和炎性反应中发挥中重要作用，这些疾病和失调包括哮喘和过敏性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。这两个家族是根据半光氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入和序列相似性来区分的。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体被称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和失调，因此这些受体表现了较好的药物开发目标。
CCR5受体被表达在T-淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小神经胶质细胞和其他细胞类型上。它们检测并且响应于若干趋化因子，主要有“调节活化、正常T表达和分泌”(RANTES)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α与MIP-1β和单核细胞趋化蛋白-2(MCP-2)。
这导致免疫系统细胞募集至疾病部位。在很多疾病中，正是这些表达CCR5的细胞直接或间接地对组织损伤有作用。所以，抑制这些细胞的募集在多种疾病中是有益的。
CCR5也是HIV-1和其他病毒的共同受体，允许这些病毒进入细胞。用CCR5拮抗剂阻滞该受体或者用CCR5激动剂诱导受体内在化(receptorinternalization)可保护细胞不受病毒感染。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058002843200101
其中：
A不存在，或者它是CH2CH2；
R1是C1-8烷基、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、杂环基、芳基或杂芳基；
R14、R17、R19、R20和R22是氢或C1-6烷基；
R15、R16、R18、R21和R23是C1-8烷基(任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基(任选地被卤素取代)、C5-6环烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、芳基、杂芳氧基或芳氧基)、芳基、杂芳基、C3-7环烷基(任选地被卤素或C1-4烷基取代)、与苯基环稠合的C4-7环烷基、C5-7环烯基或杂环基(本身任选地被氧代(oxo)、C(O)(C1-6烷基)、S(O)p(C1-6烷基)、卤素或C1-4烷基取代)；或者R15、R16、R18和R21也可以是氢；
或者R14和R15、和/或R20和R21可以连接形成4-、5-或6-元环，其任选地包括氮、氧或硫原子，所述环任选地被卤素、C1-6烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代；
R2是苯基或杂芳基，各自任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或CF3取代；
R3是氢或C1-4烷基；
R4是卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、CF3、OCF3、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)；
R5是芳基、(CH2)nXR9或(CH2)mR10，或者若R4是烷基、CF3、烷氧基(C1-6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)N(C1-4烷基)2，则R5也可以是NR6C(O)R7、或者含有至少一个碳原子、一至四个氮原子和任选的一个氧或硫原子的五元杂环，所述杂环任选地被以下基团取代：氧代、C1-6烷基(任选地被卤素、C1-4烷氧基或OH取代)、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或苄基[其任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；所述五元杂环任选地与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环的环碳原子任选地被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；该稠合哌啶环的氮任选地被以下基团取代：C1-4烷基{其任选地被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中该烷基任选地被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中该烷基任选地被氟取代}；
X是O、S(O)p、S(O)2NR8或NR8S(O)2；
m和n是1、2或3；
R6是氢、甲基、乙基、烯丙基或环丙基；
R7是苯基、杂芳基、苯基NR11、杂芳基NR11、苯基(C1-2)烷基、杂芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或杂芳基(C1-2烷基)NH；其中R7中的苯基和杂芳基环任选地被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NR12R13、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3；
R8和R11独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R9是芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-7环烷基或杂环基；
R10是芳基、杂芳基或杂环基；
R12和R13独立地是氢或C1-4烷基，或者可以与氮或氧原子一起连接形成5-或6-元环，其任选地被C1-4烷基、C(O)H、C(O)(C1-4烷基)或SO2(C1-4烷基)取代；
芳基、苯基和杂芳基部分独立任选地被以下基团中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、羟基、OC(O)NR24R25、NR26R27、NR28C(O)R29、NR30C(O)NR31R32、S(O)2NR33R34、NR35S(O)2R36、C(O)NR37R38、CO2R39、NR40CO2R41、S(O)qR42、OS(O)2R43、C1-6烷基(任选地被S(O)2R44或C(O)NR45R46单取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(任选地被CO2R47、C(O)NR48R49、氰基、杂芳基或C(O)NHS(O)2R50单取代)、NHC(O)NHR51、C1-6卤代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基(phenylthio)、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任意上述苯基和杂芳基部分任选地被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
除非另有规定，杂环基任选地被以下基团取代：C1-6烷基[任选地被苯基{其本身任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{其本身任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂芳基{任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR52R53、C(O)R54、C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧基羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(例如苄氧基羰基)、C(O)NHR55、S(O)2R56、NHS(O)2NHR57、NHC(O)R58、NHC(O)NHR59或NHS(O)2R60，条件是这些取代基中的最后四个无一与环氮连接；
k、l、p和q独立地是0、1或2；
R24、R26、R28、R30、R31、R33、R35、R37、R40、R52、R45和R48独立地是氢或C1-6烷基；
R25、R27、R29、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R43、R44、R46、R47、R49、R50和R51独立地是C1-6烷基(任选地被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、苯基、杂芳氧基或苯氧基取代)、C3-7环烷基、苯基或杂芳基；其中任意上述苯基和杂芳基部分任选地被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
R25、R27、R29、R32、R34、R38、R39、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R46、R47、R49和R51另外可以是氢；
条件是若R1是任选取代的孤立的6-元杂环基，并且R4是C1-3烷基，则R5不是任选取代的含有至少一个碳原子、一至四个氮原子和任选的一个氧或硫原子的五元杂环，所述五元杂环任选地与另一个环稠合。
本发明的一些化合物可以以不同的异构形式存在(例如对映体、非对映体、几何异构体或互变体)。本发明涵盖所有这些异构体和它们任意比例的混合物。
适合的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。
本发明化合物可以存在溶剂化物(例如水合物)，本发明涵盖所有这些溶剂化物。
烷基和部分(moiety)是直链或支链的，例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。以下甲基有时缩写为Me。
氟代烷基例如包括一至六个、例如一至三个氟原子，例如包含CF3基团。氟代烷基例如是CF3或CH2CF3。
环烷基例如是环丙基、环戊基或环己基。
芳基包括苯基和萘基。在本发明的一方面，芳基是苯基。
苯基(C1-2烷基)例如是苄基、1-(苯基)乙-1-基或1-(苯基)乙-2-基。
杂芳基(C1-2烷基)例如是吡啶基甲基、嘧啶基甲基或1-(吡啶基)乙-2-基。
苯基(C1-2烷基)NH例如是苄氨基。杂芳基(C1-2烷基)NH例如是吡啶基CH2NH、嘧啶基CH2NH或吡啶基CH(CH3)NH。
杂芳基是芳族5或6元环，任选地与一个或多个其他环稠合，包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；或者其N-氧化物，或者其S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基例如是呋喃基、噻吩基(也称为thiophenyl)、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、[1，2，4]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(也称为苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也称为苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也称为苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也称为2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(naphthyridinyl)(例如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基)、苯并噻嗪基或二苯并噻吩(也称为dibenzothienyl)；或者其N-氧化物，或者其S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基也可以是吡嗪基。杂芳基例如是吡啶基、嘧啶基、吲哚基或苯并咪唑基。
芳氧基包括苯氧基。
杂环基例如是四、五或六元环，含有一个或两个氮、氧或硫原子，例如是哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢噻喃-S-二氧化物、吗啉或硫吗啉环。
R5的五元杂环例如是吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基或噻唑基。当R5的五元杂环与苯或吡啶环稠合时，所得二环例如是苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基)。当R5的五元杂环与饱和环烷基或哌啶稠合时，所得二环例如是4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶或4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
在一个具体的方面，本发明提供如下本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-8烷基、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、芳基或杂芳基；
R4是卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、CF3、OCF3、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)；
R5是芳基、(CH2)nXR9或(CH2)mR10，或者若R4是烷基、CF3、烷氧基(C1-6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)和C(O)N(C1-4烷基)2，则R5也可以是NR6C(O)R7、或者含有至少一个碳原子、一至四个氮原子和任选的一个氧或硫原子的五元杂环，所述杂环任选地被以下基团取代：氧代、C1-6烷基、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或苄基[其任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；所述五元杂环任选地与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环的环碳原子任选地被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；该稠合哌啶环的氮任选地被以下基团取代：C1-4烷基{其任选地被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中该烷基任选地被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中该烷基任选地被氟取代}；
R2、R3、A、X、m、n、R6、R7、R9、R10、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23是如本文所定义的；
芳基和杂芳基部分独立任选地如本文所述被取代。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-8烷基、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、杂环基、芳基或杂芳基；
R4是卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、CF3、OCF3、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)；
R5是芳基、(CH2)nXR9或(CH2)mR10，或者若R4是烷基、CF3、烷氧基(C1-6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)和C(O)N(C1-4烷基)2，则R5也可以是NR6C(O)R7；
R2、R3、A、X、m、n、R6、R7、R9、R10、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23是如本文所定义的；
杂环基、芳基和杂芳基部分独立任选地如本文所述被取代。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-8烷基、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、杂环基、芳基或杂芳基；
R4是卤素、羟基、氰基、C4-6烷基、CF3、OCF3、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)；
R5是芳基、(CH2)nXR9或(CH2)mR10，或者若R4是烷基、CF3、烷氧基(C1-6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)和C(O)N(C1-4烷基)2，则R5也可以是NR6C(O)R7、或者含有至少一个碳原子、一至四个氮原子和任选的一个氧或硫原子的五元杂环，所述杂环任选地被以下基团取代：氧代、C1-6烷基、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或苄基[其任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；所述五元杂环任选地与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环的环碳原子任选地被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；该稠合哌啶环的氮任选地被以下基团取代：C1-4烷基{其任选地被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中该烷基任选地被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中该烷基任选地被氟取代}；
R2、R3、A、X、m、n、R6、R7、R9、R10、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23是如本文所定义的；
杂环基、芳基和杂芳基部分独立任选地如本文所述被取代。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中除非另有指定，芳基、苯基和杂芳基部分独立任选地被以下基团中的一个或多个取代：卤素、羟基、硝基、S(C1-6烷基)、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH2S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、OCH2杂芳基(例如OCH2四唑基)、OCH2CO2H、OCH2CO2(C1-6烷基)、OCH2C(O)NH2、OCH2C(O)NH(C1-6烷基)、OCH2CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)[N-连接的杂环基]、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、OCF3、苯基、杂芳基、苯基(C1-4烷基)、杂芳基(C1-4烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7环烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH杂芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基；其中上述苯基和杂芳基任选地被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中除非另有指定，芳基、苯基和杂芳基部分独立任选地被以下基团中的一个或多个取代：卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中杂环基任选地被以下基团取代(例如单一取代，例如在环氮原子上，如果存在的话)：C1-6烷基[任选地被苯基{其本身任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{其本身任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂芳基{任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR52R53、C(O)R54、C(O)NHR55或S(O)2R56；其中R52、R53、R54、R55和R56独立地是C1-6烷基，R52、R53和R55也可以是氢。
在发明的另一方面，A不存在。
在发明的另一方面，R1是C1-8烷基、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、芳基或杂芳基。
在发明的另一方面，R14、R17、R19、R20和R22是氢或C1-4烷基(例如甲基)。在另一方面，R14、R17、R19、R20和R22是氢。
在发明的另一方面，R15、R16、R18、R21、R22和R23是C1-8烷基(任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基(任选地被卤素取代)、C5-6环烯基、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、苯基、杂芳氧基或芳氧基(例如苯氧基))、苯基、杂芳基、C3-7环烷基(任选地被卤素或C1-4烷基取代)、与苯基环稠合的C4-7环烷基、C5-7环烯基或杂环基(本身任选地被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)k(C1-4烷基)、卤素或C1-4烷基取代)；k是0、1或2；或者R14和R15、和/或R20和R21可以连接形成4-、5-或6-元环，其任选地包括氮、氧或硫原子，所述环任选地被C1-6烷基或C(O)(C1-6烷基)取代。
在发明的另一方面，R15、R16、R18、R21和R23是C1-8烷基(任选地被卤素(例如氟)取代)、苯基(任选地如上所述被取代)、C3-6环烷基(任选地被卤素(例如氟)取代)或C-连接的含氮杂环基(任选地在环氮上被取代)。
另一方面，R1是NR17C(O)R18、苯基或杂环基，其中R18如上所定义，苯基和杂环基任选地如上所述被取代。例如，R17是氢。
在发明的另一方面，R18是C1-8烷基(任选地被卤素取代(例如氟，例如形成CF3CH2))、苯基(任选地如上所述被取代)、C3-6环烷基(任选地被卤素取代(例如氟，例如形成1，1-二氟环己-4-基))或C-连接的含氮杂环基(例如四氢吡喃或哌啶，任选地在环氮上被取代)。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中R18是C1-8烷基(任选地被卤素取代(例如氟，例如形成CF3CH2))、苯基(任选地被卤素取代)或C5-6环烷基(任选地被卤素取代(例如氟，例如形成1，1-二氟环己-4-基))。
在发明的另一方面，杂环基任选地被以下基团取代(例如单一取代，例如在环氮原子上，如果存在的话)：C1-6烷基[任选地被苯基{其本身任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{其本身任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂芳基{任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR52R53、C(O)R54、C(O)NHR55或S(O)2R56；其中R52、R53、R54、R55和R56独立地是氢或C1-6烷基。
在发明的另一方面，R1是NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；其中R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23如上所定义；任选的取代基如上所定义。
在发明的另一方面，R1是任选取代的芳基(例如任选取代的苯基)或任选取代的杂芳基，其中任选的取代基是如上所述的。
在发明的另一方面，当R1是任选取代的杂环基时，例如它是任选取代的四氢吡喃、四氢噻喃、哌啶、哌嗪、吡咯烷或氮杂环丁烷。另一方面，当R1是任选取代的杂环基时，例如它是任选取代的哌啶、哌嗪、吡咯烷或氮杂环丁烷(例如任选取代的：哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基或氮杂环丁烷-3-基)。
在发明的另一方面，R1的杂环基(例如如上所述的环)被以下基团单取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基{任选地被卤素(例如氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代}、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3或S(O)2CH(CH3)2)、S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CF3或S(O)2CH2CF3)、S(O)2N(C1-4烷基)2、S(O)2苯基{任选地被卤素(例如氯)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3或S(O)2CH2CH2CH3)或S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CH2CF3)取代(例如单取代)}、苄基{任选地被卤素(例如氯或氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代}、C(O)H、C(O)(C1-4烷基)、苯甲酰基{任选地被卤素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代}、C(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)NH苯基{任选地被卤素(例如氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代}。另一方面，所述杂环基是4-取代的哌啶-1-基、1-取代的哌啶-4-基、4-取代的哌嗪-1-基、3-取代的吡咯烷-1-基、1-取代的吡咯烷-3-基、3-取代的氮杂环丁烷-1-基或1-取代的氮杂环丁烷-3-基(例如其中所述取代基是如本段前文所述的)。另一方面，所述杂环基是1-取代的哌啶-4-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中取代基是S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4卤代烷基)、S(O)2(苯基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或苯基。
在发明的另一方面，R1是哌啶基或哌嗪基(例如哌啶-4-基或哌嗪-1-基)，各自被苯基、S(O)2R42(其中R42是C1-4烷基(例如甲基或乙基)、苯基或CF3)或S(O)2NR33R34(其中R33和R34独立地是C1-4烷基(例如甲基))在N上被取代(N-取代)。
在发明的另一方面，R1是NHC(O)R18，其中R18是C1-4卤代烷基(例如C1-4氟代烷基，例如CH2CF3或CH2CH2CF3)、苯基(任选地被卤素取代)或C3-6环烷基(被一个或两个氟取代)。
在发明的另一方面，R1是苯基，任选地被S(O)2R42(其中R42是C1-4烷基(例如甲基))取代。
在发明的另一方面，R1是杂芳基(例如吡啶基)，任选地被CF3取代。
在发明的另一方面，R1是杂环基(例如四氢吡喃、四氢噻喃或四氢噻喃-S-二氧化物)。
另一方面，本发明提供如下化合物，其中R1是：1-取代的哌啶-4-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中取代基是S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4卤代烷基)、S(O)2(苯基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或苯基；NHC(O)R18，其中R18是C1-4卤代烷基、苯基(任选地被卤素取代)或C3-6环烷基(被一个或两个氟取代)；苯基，任选地被S(O)2R42(其中R42是C1-4烷基)取代；或者杂环基(例如四氢吡喃、四氢噻喃或四氢噻喃-S-二氧化物)。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中R2是苯基或杂芳基(例如噻吩基)，各自任选地被卤素(例如氯或氟)、C1-4烷基或CF3取代。
在发明的另一方面，R2是苯基；被卤素(例如氯或氟)和/或CF3取代(例如在3-或者3-和5-位取代)的苯基；或者被卤素(例如氯或氟)取代的噻吩基。
在发明的另一方面，R2是苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氯-5-氟苯基、3-三氟甲基苯基或3，5-二氟苯基。在发明的另一方面，R2是苯基、3-氟苯基或3，5-二氟苯基。
在发明的另一方面，R3是氢或甲基。在发明的另一方面，当R3是C1-4烷基(例如甲基)时，R3所连接的碳具有R绝对构型。在发明的另一方面，R3是氢。
另一方面，本发明提供如下化合物，其中R5是芳基、(CH2)nXR9或(CH2)mR10，或者若R4是烷基、CF3、烷氧基(C1-6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)N(C1-4烷基)2，则R5也可以是NR6C(O)R7。
在发明的另一方面，R5是CH2CH2S(O)2R9。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中R9是任选取代的芳基(例如苯基)或任选取代的杂芳基(例如吡啶基、咪唑基或1，3，4-噻二唑基)(任选的取代基选自上述那些)。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中R9是苯基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(C1-6烷基)、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH2S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、OCH2杂芳基(例如OCH2四唑基)、OCH2CO2H、OCH2CO2(C1-6烷基)、OCH2C(O)NH2、OCH2C(O)NH(C1-6烷基)、OCH2CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、OCF3、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)；其中上述杂芳基任选地被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3(在发明的另一方面，上述杂芳基(例如四唑基)任选地被C1-4烷基取代)。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中R9是苯基，任选地被以下基团取代：卤素(例如氯或氟)、氰基、C1-4烷基(被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)NH(C1-4烷基)单取代)、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OCH2COOH、OCH2-四唑基(本身任选地被C1-4烷基取代)、酰胺或四唑基(本身任选地被C1-4烷基取代)。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中R9是芳基或杂芳基，各自任选地被OS(O)2R43或C1-6烷基(被S(O)2R44或C(O)NR45R46单取代)取代；其中R43、R44、R45和R46如上所定义。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中R9是苯基(任选地被卤素(例如氯或氟)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C1-4烷基)或酰胺取代)、C3-7环烷基(例如环己基)、吡啶基(任选地被C1-4烷基取代)、咪唑基(任选地被C1-4烷基取代)或1，3，4-噻二唑基(任选地被C1-4烷基取代)。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中R9是苯基(任选地被S(O)2(C1-4烷基)(例如CH3S(O)2，例如在4-位)、C1-4烷氧基(例如CH3O，例如在4-位)、OS(O)2(C1-4烷基)(例如OSO2CH3，例如在4-位)、卤素(例如氯或氟)或氰基取代)。
在发明的另一方面，R5是(CH2)mR10。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中R10是任选取代的苯基。
另一方面，R10是苯基，任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)s(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代；其中s是O、1或2。
另一方面，本发明提供如下化合物，其中R4是卤素、羟基、氰基、C4-6烷基、CF3、OCF3、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)。
在发明的另一方面，R4是卤素(例如氟)、羟基、C1-6烷基(例如甲基或乙基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
在发明的另一方面，R4是卤素(例如氟)、羟基、C4-6烷基或C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
在发明的另一方面，R5是芳基、(CH2)nXR9或(CH2)mR10，或者若R4是烷基、CF3、烷氧基(C1-6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)N(C1-4烷基)2，则R5也可以是NR6C(O)R7、或者含有至少一个碳原子、一至四个氮原子和任选的一个氧或硫原子的五元杂环，所述杂环任选地被以下基团取代：氧代、C1-6烷基、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或苄基[其任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；所述五元杂环任选地与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环的环碳原子任选地被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；该稠合哌啶环的氮任选地被以下基团取代：C1-4烷基{其任选地被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中该烷基任选地被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中该烷基任选地被氟取代}。
在发明的另一方面，R5是NR6C(O)R7。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中R6是乙基。
在发明的另一方面，R7是苯基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH、苯基、杂芳基或杂芳基(C1-2)烷基；其中苯基和杂芳基环任选地被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR12R13、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3；R12和R13独立地是氢或C1-4烷基，或者可以与氮或氧原子一起连接形成5-或6-元环，其任选地被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代；k是0、1或2(例如是2)。
另一方面，本发明提供如下本发明化合物，其中R7是苯基(C1-2)烷基或苯基(C1-2烷基)NH；其中R7中的苯基环任选地被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR12R13、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3；R12和R13独立地是氢或C1-4烷基，或者可以与氮或氧原子一起连接形成5-或6-元环，其任选地被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代；k是0、1或2。
另一方面，R7是苯基或苄基；其中芳族环任选地被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR12R13、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3；k是0、1或2；R12和R13独立地是氢或C1-4烷基，或者可以与氮或氧原子一起连接形成5-或6-元环，其任选地被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代。
另一方面，R7是苯基、苄基或NHCH2苯基(例如苄基)；其中苯基环任选地被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)2C1-4烷基、S(O)2NR12R13、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3；R12和R13独立地是氢或C1-4烷基。
另一方面，R7是苄基或NHCH2苯基(例如苄基)，其中苯基环任选地被卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)或S(O)2C1-4烷基(例如S(O)2CH3)取代。
另一方面，R7是苯基、苄基或NHCH2苯基，其中苯基环被S(O)2C1-4烷基取代(例如在对-位取代)，这些环任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
另一方面，R7是苄基，其中苯基环被S(O)2C1-4烷基(例如S(O)2CH3)取代(例如在对-位取代)；R7例如是CH2(4-S(O)2CH3-C6H4)。
另一方面，R5是如上所述被取代的1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-噁二唑基、咪唑基或1，2，3-三唑基。另一方面，R5是1，2，4-三唑基、噻唑基、1，2，4-噁二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基或咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5c]吡啶基)，各自是未取代的或者被一个或两个相同或不同的以下基团取代：C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)、CF3、OH(它可以互变异构化为酮基形式)、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(苯基(C1-2烷基))或苯基(C1-2烷基)；其中上述苯基(C1-2烷基)的苯基任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)取代。
另一方面，本发明提供如下式(I)化合物，其中A不存在；R1是苯基[任选地被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)取代]、NHC(O)(4，4-二氟环己基)、哌啶-4-基[被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)N-取代]、四氢吡喃基或四氢噻喃基-S-二氧化物；R2是苯基或任选被卤素(例如氟)取代的苯基；R3是氢；R4是卤素(例如氟)、羟基、C1-6烷基(例如甲基或乙基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)；R5是苯基(任选地被卤素(例如氯)取代)、CH2CH2S(O)2R9或NHC(O)R7；R7是任选被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)取代的CH2苯基；R9是任选被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)取代的苯基。
另一方面，本发明提供式(Ia)化合物：
Figure A20058002843200251
其中R4如上所定义；R1a是一个或多个相同或不同的如上所定义的苯基取代基；R2a是一个或两个卤原子(例如氟)、或者CF3基团。
另一方面，本发明提供式(Ib)化合物：
Figure A20058002843200252
其中R2a和R4如上所定义；Ra和Rb独立地是氢或C1-4烷基；Y是氧、硫、二氧化硫或N(S(O)2(C1-4烷基))；Z是CH、N或C(C1-4烷基)(例如Z是CH)；R5a是S(O)2(C1-4烷基)或C1-4烷氧基(例如R5a是S(O)2CH3)。
另一方面，本发明提供式(Ic)化合物：
Figure A20058002843200253
其中R2a和R4如上所定义。
另一方面，本发明提供式(Id)化合物：
Figure A20058002843200261
其中R2a和R4如上所定义；R5b是一个或多个相同或不同的如上所定义的苯基取代基。
另一方面，本发明提供式(Ie)化合物：
其中R1、R2a、R4、R6和R7如上所定义。
另一方面，本发明提供式(If)化合物：
Figure A20058002843200263
其中R1是C1-8烷基、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、芳基或杂芳基；R2a和R4如上所定义。
另一方面，本发明提供式(Ig)化合物：
其中R2a和R4如上所定义，R5c是任选取代的苯基(任选的取代基如上所定义，例如S(O)2(C1-4烷基))或任选取代的杂芳基(任选的取代基如上所定义，例如C1-4烷基)。
另一方面，本发明提供式(Ih)化合物：
Figure A20058002843200271
其中R2a和R4如上所定义，Y1是O、S、S(O)2、NS(O)2NR52R53、NC(O)R54、NC(O)2(C1-6烷基)、NC(O)2(苯基(C1-2烷基))、NC(O)NHR55或NS(O)2R56；其中R52、R53、R54、R55和R56如上所定义(例如它们独立地是C1-6烷基，R52、R53和R55也可以是氢)。
另一方面，本发明提供式(Ii)化合物：
Figure A20058002843200272
其中R2a如上所定义，R4是卤素、羟基、氰基、C4-6烷基、CF3、OCF3、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)。
下表中的化合物阐述本发明。
表I
表I包含式(Ia)化合物：
Figure A20058002843200273
 化合物编号  R1a  R2a  R4  LCMS(MH+)
 1  4-SO2Me  3，5-F2  CH3  654
 2  4-SO2Me  3，5-F2  OH  656
 3  4-SO2Me  3，5-F2  OMe  670
 4  4-SO2Me  3，5-F2  F  658
 5  4-SO2Me  3，5-F2  Et  668
 6  4-SO2Me  3，5-F2  CN  665
表II
表II包含式(Ib)化合物：
Figure A20058002843200281
 化合物编号  Y  Z  R2a  R4  R5a  Ra Rb  LCMS(MH+)
 1  NSO2Me  CH  H  CH3  SO2Me  H  H  625
 2  O  CH  3，5-F2  F  SO2Me  H  H  588
 3  NSO2Me  CH  3，5-F2  F  SO2Me  H  H  665
 4  SO2  CH  3，5-F2  F  SO2Me  H  H  636
 5  O  CH  3，5-F2  CH3  SO2Me  H  H  584
 6  NSO2Me  CH  3，5-F2  CH3  SO2Me  H  H  660
 7  NSO2Me  CH  3，5-F2  OH  SO2Me  H  H  663
 8  O  CH  3，5-F2  OH  SO2Me  H  H  586
 9  O  CH  3，5-F2  CH3  SO2Me  2-CH3(S)  H  598
 10  O  CH  3，5-F2  F  SO2Me  2-CH3(S)  H  602
 11  SO2  CH  3，5-F2  CH3  SO2Me  H  H  632
 12  NSO2Me  CH  3，5-F2  Et  SO2Me  H  H  675
 13  NSO2Me  CH  3，5-F2  OMe  SO2Me  H  H  677
  14   NSO2Me   CH   3，5-F2   CN   SO2Me   H   H   672
  15   O   CH   3，5-F2   OMe   SO2Me   H   H   600
  16   NSO2Me   CH   3，5-F2   OMe   OMe   H   H   629
  17   NSO2Me   CH   3，5-F2   OH   OMe   H   H   615
  18   NSO2Me   N   H   CH3   SO2Me   H   H   626
  19   NSO2Me   N   3，5-F2   CH3   SO2Me   H   H   662
  20   NSO2Me   N   3，5-F2   CH3   OMe   H   H   614
  21   O   C(CH3)   3，5-F2   CN   SO2Me   H   H   609
表III
表III包含式(Ic)化合物：
Figure A20058002843200291
    化合物编号   R2a   R4  LCMS(MH+)
    1   H   F  629
    2   H   OH  627
    3   H   CH3  625
表IV
表IV包含式(Id)化合物：
Figure A20058002843200292
  化合物编号  R2a  R4  R5b  LCMS(MH+)
  1  H  OH  H  457
  2  H  OH  4-Cl  491/493
表V
表V包含式(Ie)化合物：
Figure A20058002843200301
  化合物编号  R1  R2a  R4  R6  LCMS(MH+)
  1  4-SO2MePh  3，5-F2  Et  H  633
  2  4-(哌啶-1-S(O)2Me)  3，5-F2  Me  Et  654
表VI
表VI包含式(If)化合物：
Figure A20058002843200302
化合物编号  R1  R2a  R4  LCMS(MH+)
1  4-SO2MePh  3，5-F2  CH3  602
表VII
表VII包含式(Ig)化合物：
Figure A20058002843200311
 化合物编号  R2a  R4  R5c  LCMS(MH+)
 1  3，5-F2  OH  2-(1-Me-咪唑)  511
 2  3，5-F2  OH  4-SO2MePh  584
表VIII
表VIII包含式(Ih)化合物：
Figure A20058002843200312
 化合物编号  R2a  R4  Y1  LCMS(MH+)
 1  3，5-F2  CH3  NCO2CH2Ph  724
 2  3，5-F2  CH3  NSO2Me  668
 3  3，5-F2  CH3  O  591
表IX
表IX包含式(Ii)化合物：
化合物编号  R2a  R4  LCMS(MH+)
1  3，5-F2  OH  523
另一方面，本发明提供上述表格中所列举的每种单独化合物；或其药学上可接受的盐。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ii)化合物可以借助下文所述方法；实施例的惯用变化；或者专利或其他科技文献所述方法或所述方法的惯用变化加以制备。
本发明化合物可以如下制备：用式(III)化合物还原性胺化式(II)化合物，
式(II)化合物为：
Figure A20058002843200321
其中R1、R2和R3如上所定义，
式(VIII)化合物为：
Figure A20058002843200322
其中R4、R5和A如上所定义，反应条件是在NaBH(OAc)3的存在下，在适合的溶剂中(例如氯代溶剂，例如二氯甲烷)，例如在室温下(例如10-30℃)。式(II)化合物可以借助专利或其他科技文献所述方法或所述方法的惯用变化加以制备(例如WO01/66525、WO01/87839、WO02/070479、WO03/042177、WO03/042205、WO03/042178和EP-A-1013276)。
本发明化合物也可以如下制备：用式(V)化合物烷基化式(III)化合物，
式(V)化合物为：
Figure A20058002843200323
其中Rj1、R2和R3如上所定义，LG是离去基团，例如但不限于卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，反应条件是在适合的碱的存在下，例如碳酸钾或叔胺(例如Hünigs碱或三乙胺)，在适合的溶剂中，例如乙腈或THF，在适合的温度下(例如室温(例如10-30℃))。式(V)化合物可以借助专利或其他科技文献所述方法或所述方法的惯用变化加以制备。
式(III)化合物可以如下制备：从式(IV)化合物中除去保护基团(PG)：
Figure A20058002843200331
其中PG例如是苄氧基羰基、苄基或叔丁氧基羰基。当PG是苄氧基羰基或苄基时，可以借助氢化作用进行除去(例如氢，在钯碳催化剂的存在下)；当PG是叔丁氧基羰基时，可以用酸处理进行除去(例如盐酸或三氟乙酸)。
在所述方法中，适合的保护基团和加成与除去这类基团的方法细节可以参见Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition(1999)。
式(IV)化合物可以借助专利或其他科技文献所述方法或所述方法的惯用变化加以制备；或者作为替代选择，某些式(IV)化合物可以借助方案1、2或3所述方法制备。利用本领域已知的方法，方案4产物可以用于制备式(IV)化合物。在各方案中：PG是保护基团，LG是离去基团，例如都如上所定义；Boc是叔丁氧基羰基；mCPBA是间-氯过苯甲酸；R*是烷基；DAST(diethylaminosulphur trifluoride)是二乙氨基三氟化硫。
另一方面，本发明提供制备式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物的方法。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗温血动物(例如人)中的下述疾病：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛部和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiatedspondarthropathy)；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎(juvenile arthritis)，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(hurg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(kikuchi)；药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和肌病；
3.由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌骨胳病症：关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合结缔组织病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙瘁；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis)；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征(ezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管；动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症；
14.肿瘤：治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征；或
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病(irritable bowel disorder)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、非炎性腹泻或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹。
本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为趋化因子受体(例如CCR5)活性的调节剂(例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂)，可以用于治疗自身免疫性、炎性、增殖性或过度增殖性疾病，或者免疫学-介导的疾病(包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。
本发明化合物也有抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))进入靶细胞的作用，因此有预防被病毒(例如HIV)感染、治疗被病毒(例如HIV)感染和预防和/或治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的作用。
按照本发明的另一特征，提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物或其药学上可接受的盐，其用在治疗性(包括预防性)处置温血动物(例如人)的方法中。
按照本发明的另一特征，提供了在有需要这种治疗的温血动物(例如人类)中调节趋化因子受体活性(例如CCR5受体活性)的方法，包括对所述动物给药有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途，例如作为治疗以下疾病的药物：移植排斥、呼吸系统疾病、牛皮癣或类风湿性关节炎(例如类风湿性关节炎)(呼吸系统疾病例如是COPD、哮喘{如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎，特别是哮喘或鼻炎}。
另一方面，本发明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物或其药学上可接受的盐在制备用在治疗的药物中的用途(例如在温血动物(例如人)中调节趋化因子受体活性(例如CCR5受体活性(例如类风湿性关节炎)))。
本发明也提供用作药物的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物或其药学上可接受的盐，例如作为治疗类风湿性关节炎的药物。
另一方面，本发明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途(例如在温血动物(例如人)中调节趋化因子受体活性(例如CCR5受体活性(例如类风湿性关节炎)))。
本发明进一步提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物(例如人)如下疾病的药物中的用途，所述疾病：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛部和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，诸如结核病，包括波特病和蓬塞综合征；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病；原发性和继发性斯耶格伦综合征；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎、丘-施综合征、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征和家族性爱尔兰热、菊池病；药物诱发的关节痛、腱炎和肌病；
3.由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌骨胳病症：关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合结缔组织病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征、韦-克综合征、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙瘁；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征和瘤外综合征；
13.心血管；动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症；
14.肿瘤：治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤和非霍杰金淋巴瘤；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征；或
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病、肠易激综合征、非炎性腹泻或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，例如偏头痛、鼻炎以及湿疹。
另一方面，本发明进一步提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物(例如人)如下疾病的药物中的用途：
(1)(呼吸道)气道阻塞疾病，包括：慢性阻塞性肺疾病(COPD)(例如不可逆性COPD)；哮喘(例如，支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和粉尘诱发哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(例如迟发性哮喘或气道高反应性))；支气管炎(例如嗜酸性支气管炎)；急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎)；肉样瘤病；农民肺和相关疾病；鼻息肉病；肺纤维化或特发性间质性肺炎；
(2)(骨和关节)关节炎，包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清阴性脊柱关节病(例如，强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎或莱特尔氏病(Reiter’s disease))、贝切特病、斯耶格伦综合征或全身性硬化；
(3)(皮肤和眼)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、皮肤血管炎(angiodermas)、血管炎红斑(vasculitideserythemas)、皮肤酸性细胞过多、葡萄膜炎、斑秃、或春季结膜炎
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病或者具有远离肠的效应的食物相关的过敏症(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(同种异体移植物排斥)急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；和/或
(6)(其他组织或疾病)阿尔茨海默病、多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻风病(如瘤型麻风)、牙周病、塞泽里综合征、先天性血小板减少紫癜或月经周期失调。
本发明进一步提供治疗温血动物(例如人)中趋化因子介导的病症(例如CCR5介导的病症)的方法，包含对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物或其药学上可接受的盐。
为了使用本发明化合物或其药学上可接受的盐来治疗性处置温血动物(例如人)特别是调节趋化因子受体(例如CCR5受体)活性，通常按照标准药学实践将所述成分配制成药物组合物。
因此在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物或其药学上可接受的盐(活性成分)和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。另一方面，本发明提供制备所述组合物的方法，包含混合活性成分与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。依赖于给药的方式，药物组合物将包含0.05至99％w(重量百分比)、例如0.05至80％w、例如0.10至70％w(例如0.10至50％w)的活性成分，所有重量百分比均基于全部组合物。
本发明的药物组合物可以按标准方式给药用于需要治疗的病症，例如局部(例如至肺和/或气道或者至皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。就这些目的而言，本发明化合物可以借助本领域已知的手段配制成例如气雾剂、干粉制剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、(脂质)乳剂、可分散粉剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和无菌可注射的水性或油性溶液剂或混悬剂的形式。
适合的本发明药物组合物是适合于以单元剂型口服给药的药物组合物，例如药片或胶囊，含有0.1mg与1g之间的活性成分。
另一方面，本发明的药物组合物是适合于静脉内、皮下或肌内注射的药物组合物。
每名患者可以接受例如0.01mgkg-1至100mgkg-1本发明化合物的静脉内、皮下或肌内剂量，例如0.1mgkg-1至20mgkg-1，组合物每天给药1至4次。静脉内、皮下和肌内剂量可以借助单次快速静脉注射(bolus injection)给药。可供选择地，静脉内剂量可以通过一段时间的连续输注给药。可供选择地，每名患者将接受大约相当于每日肠胃外剂量的每日口服剂量，组合物每天给药1至4次。
下面阐述含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)化合物或其药学上可接受的盐(下称化合物X)的代表性药物剂型，用于人的治疗或预防应用：
(a)
片剂I mg/片
化合物X 100
乳糖Ph.Eur. 179
交联羧甲基纤维素钠 12.0
聚乙烯吡咯烷酮 6
硬脂酸镁 3.0
(b)
片剂II mg/片
化合物X 50
乳糖Ph.Eur. 229
交联羧甲基纤维素钠 12.0
聚乙烯吡咯烷酮 6
硬脂酸镁 3.0
(c)
片剂III mg/片
化合物X 1.0
乳糖Ph.Eur. 92
交联羧甲基纤维素钠 4.0
聚乙烯吡咯烷酮 2.0
硬脂酸镁 1.0
(d)
胶囊剂 mg/粒
化合物X  10
乳糖Ph.Eur. 389
交联羧甲基纤维素钠 100
硬脂酸镁 1.0
(e)
注射剂I (50mg/mL)
化合物X 5.0％w/v
等渗水溶液 至100％
缓冲剂、药学上可接受的助溶剂(例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇)或配合剂(例如羟丙基β-环糊精)可以用于帮助配制。
上述制剂可以借助药学领域熟知的常规工艺制得。片剂(a)-(c)可以借助常规手段包肠溶衣，例如提供醋酸邻苯二甲酸纤维素的包衣。
本发明进一步涉及联合治疗，其中将本发明化合物或其药学上可接受的盐或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依序地或者作为组合制剂给药，以用于治疗一种或多种所列举的病症。
特别地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣和炎症性肠病，本发明化合物可以与下列成分组合：
非甾族抗炎剂(以下称为NSAIDs)，包括非选择性的环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和依托考昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；甲氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内疗法例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如SOCS系统调节剂的药物)的组合包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)；阿达木单抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可碱(pentoxyfylline)。
另外，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与靶向B-淋巴细胞(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和T-淋巴细胞(CTLA4-Ig、HuMaxI1-15)的单克隆抗体的组合。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列抑制剂的组合：基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；例如胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西环素等。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物组合：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如：弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学可接受的盐与选自下列的白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的组合：吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，扑尔敏，普鲁米近，赛克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外施用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺II型受体拮抗剂的组合。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与组胺4型受体拮抗剂的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：α-1/α-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1，M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine)，格隆铵(glycopyrrrolate)，异丙托溴胺，噻托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平和替仑西平。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗，包括其手性对映体。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与色酮包括色甘酸二钠和奈多罗米钠的组合。
本发明更进一步涉及该本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德，和糠酸莫美松。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与调节核激素受体例如PPARs的药物的组合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与其它系统的或局部施用的抗炎剂包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、类视黄醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的组合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：氨基水杨酸盐和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奥沙拉秦；和免疫调节药物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮质甾类例如布地奈德。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨，齐多夫定；非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：心血管药物，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase))，和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。
本发明更进一步涉及与治疗急性和慢性疼痛的药物的组合，包括中枢和外周作用止痛剂，例如阿片样物质类似物或衍生物，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁药，扑热息痛和非甾族抗炎剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)或类似物的组合。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的组合中使用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk，Jak3 MAP，抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，和涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll类受体(TLR)功能的药物，和(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API和STATS。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以在与治疗癌症的现有治疗剂的组合中使用。在组合中使用的合适药物包括：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如下述抑制剂：生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公开的那些化合物)和以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；
(viii)基因治疗方法中使用的药剂，例如以下方法中使用的药剂：代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；和
(ix)用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
(x)可用于治疗AIDS和/或HIV感染的化合物，例如：预防或抑制病毒蛋白gp120结合宿主细胞CD4的试剂{如可溶的CD4(重组体)；抗-CD4抗体(或修饰/重组抗体)例如PRO542；抗gp120抗体(或修饰/重组抗体)；或干扰gp120结合CD4的另一种试剂例如BMS806}；防止被HIV病毒利用结合除CCR5之外的趋化因子受体的试剂{如CXCR4激动剂或拮抗剂或抗-CXCR4抗体}；干扰HIV病毒包膜和细胞膜之间融合的化合物{如抗gp41抗体；enfuvirtide(T-20)或T-1249}；DC-SIGN(还称为CD209)抑制剂{如抗-DC-SIGN抗体或DC-SIGN结合抑制剂}；核苷/核苷酸类似物逆转录酶抑制剂{例如齐多夫定(AZT)、奈韦拉平、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦、阿德福韦或替诺福韦(例如为游离碱或为disoproxil fumarate)}；非核苷类逆转录酶抑制剂{例如奈韦拉平、地拉韦啶或依法韦仑}；蛋白酶抑制剂{例如利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦(例如游离碱或甲磺酸盐)、那非那韦(例如游离碱或甲磺酸盐)、安泼那韦、洛匹那韦或atazanavir(例如游离碱或硫酸盐)}；核糖核苷酸还原酶抑制剂{例如羟基脲}；或抗逆转录病毒药物{例如恩曲他滨}。
下面通过下述非限制性实施例对本发明进行示例性说明，另有说明的除外：
(i)所给出的温度为摄氏度(℃)；在室温或环境温度下的操作是指在18-25℃的温度下进行操作；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发使用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mm Hg)、浴温高达60℃下进行；
(iii)除非另有说明，色谱法是指在硅胶上进行的快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；其中“Bond Elut”柱是指由Varian，Harbor City，California，USA获得的、名称为“Mega Bond Elut SI”的柱，所述柱含有10g或20g粒径为40微米的硅胶，其中所述硅胶二氧化硅包装在60mL的一次性注射器中，并由多孔板支撑。其中“IsoluteTM SCX柱”是指由InternationalSorbent Technology Ltd.，lst House，Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Glamorgan，UK获得含有苯磺酸的柱子(末端没有封闭)。其中“ArgonautTM PS-三-胺清除剂树脂”是指由Argonaut Technologies Inc.，887Industrial Road，Suite G，San Carlos，Califirnia，USA获得的三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯树脂；
(iv)反应过程通常由TLC进行监测，反应时间仅仅作为示例给出；
(v)如果给出的话，则收率仅仅作为示例给出，并且不一定是经过努力提高获得的产量；如果需要更多的物质，可以重复进行制备；
(vi)当给出时，引用1H NMR数据，并且以主要诊断质子的δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示，使用全氘DMSO(CD3SOCD3)作为溶剂，在400MHz测定，除非另有说明；耦合常数(J)的单位是Hz；
(vii)所用化学符号具有其常见含义；使用SI单位和符号；
(viii)溶剂比例为体积百分数；
(ix)使用直接暴露的探针，以化学电离(APCI)的方式，用70电子伏特的电子能量运行质谱(MS)；其中所表示的电离是通过电喷射(ES)实现的；如果给出m/z值，通常只报道表示母体质量的离子，且除非另有说明，引用的质量离子是带正电质量离子-(M+H)+；
(x)LCMS表征使用一对Gilson306泵以及带有Gilson233 XL取样机和Waters ZMD4000质谱仪进行。LC包括水对称4.6×50柱C18，具有5微米粒径。洗脱剂是：A，水和0.05％甲酸，以及B，乙腈和0.05％甲酸。洗脱剂梯度在6分钟内由95％A变为95％B。其中所述电离通过电喷射(ES)进行；其中m/z值仅仅以离子的形式给出，并且以分子离子报道，除非另有说明，所述的分子离子以代正电质量正分子离子-(M+H)+给出；
((xi)使用下列缩写：
DMSO二甲基亚砜；
DMFN，N-二甲基甲酰胺；
DCM二氯甲烷；
THF四氢呋喃；
DIPEAN，N-二异丙基乙胺；
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺；
EDTA乙二胺四乙酸；
DPPA二苯基磷酰叠氮化物。
实施例1
本例阐述1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(化合物1，表I)的制备。
向(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙醛(170mg；方法B)的二氯甲烷(10mL)溶液加入4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(198mg；方法H)和三乙胺(73μL)，接着加入MP-三乙酰氧基硼氢化物树脂(628mg，2.07mmol/g)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。过滤混合物，将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至干。在20g二氧化硅处理盒上纯化残余物，用0至5％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(192mg)。
NMR(CDCl3)：0.95(s，3H)，1.35(m，4H)，2.7(m，2H)，2.2(m，6H)，2.4(m，2H)，3.05(s，3H)，3.1(m，2H)，3.15(s，3H)，4.1(m，1H)，6.6-6.8(m，3H)，7.4(d，2H)，7.9(d，2H)，8.15(dd，4H).
可以重复实施例1所述工艺，使用不同的醛{例如(3S)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基丙醛(方法A)、(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(方法C)、(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙醛(方法D)、(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[(2S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]丙醛(方法E)、3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙醛(方法F)、4，4-二氟-N-[(1S)-3-氧代-1-苯基丙基]环己烷酰胺(方法G)、(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)丙醛(方法O)或4-甲基-四氢-吡喃-4-甲醛(方法S)}代替(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙醛；或者使用不同的哌啶或哌啶盐酸盐{例如4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(方法H)、4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-4-醇(方法I)、4-氟-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(方法J)、4-甲氧基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(方法K)、N-(4-乙基哌啶-4-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺(方法L)、4-苯基哌啶-4-醇(CAS40807-61-2)、4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇(CAS39512-49-7)、4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-醇(方法M)、4-[4-(甲磺酰基)苄基]哌啶-4-醇(方法N)、(3-内)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇(方法P)、N-乙基-N-(4-甲基哌啶-4-基)-2-[4-(甲磺酰基)哌啶-1-基]乙酰胺(方法Q)、1-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(方法R)、4-{[2-(4-甲基哌啶-4-基)乙基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄基酯(方法T)或4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-4-甲腈(方法U)}代替4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶。
实施例2
本例阐述1-{(1S)-3-[4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-基]-1-苯基丙基}-4-(甲磺酰基)哌嗪(化合物18，表II)的制备。
Figure A20058002843200531
步骤1：(1S)-3-[4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-基]-1-苯基丙-1-醇的制备
Figure A20058002843200541
向4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(方法H；382mg，1mmol)与(3S)-3-羟基-3-苯基丙基4-甲基苯磺酸酯(306mg，1mmol)在二噁烷中的混合物加入碳酸钾(415mg，3mmol)，将所得混合物在氩气层下加热至回流达5小时。使反应冷却，然后在真空中浓缩。使残余物在DCM/水(50ml/50mL)之间分配，分离有机层，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中浓缩。所得泡沫经过快速色谱纯化，使用0至30％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体(296mg)。
NMR(CDCl3)：0.91(s，3H)，1.44(m，4H)，1.69(m，2H)，1.84(m，2H)，2.29(m，1H)，2.45(m，1H)，2.57(m，2H)，2.70(m，2H)，3.09(m，2H)，3.12(s，3H)，4.90(m，1H)，7.23(m，1H)，7.32(m，4H)，8.13(d，2H)，8.18(d，2H)；M+H480.
步骤2：标题化合物的制备
在0℃，于氩气层下，向(1S)-3-[4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)-哌啶-1-基]-1-苯基丙-1-醇(278mg，0.58mmol)的DCM(6mL)溶液加入三乙胺(161μl，1.16mmol)和甲磺酰氯(69μl，0.87mmol)。使混合物升温至环境温度，搅拌过夜，用DCM(25mL)稀释，然后用饱和氯化铵溶液(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物溶于DCM(6mL)，加入三乙胺(161μl，1.16mmol)和甲磺酰基哌嗪(190mmg，1.16mmol)，将反应搅拌5天，用DCM(25mL)稀释，然后用饱和氯化铵溶液(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过快速色谱纯化，使用10至15％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色泡沫(147mg)。
NMR(CDCl3)：0.84(s，3H)，1.39(m，4H)，1.66(m，2H)，1.89(m，1H)，2.07-2.56(m，12H)，2.73(s，3H)，3.07(m，2H)，3.11(s，3H)，3.17(m，3H)，3.40(m，1H)，7.18(d，2H)，7.29(m，3H)，8.11(d，2H)，8.16(d，2H).
按照相似的方式，但是在步骤1中使用(1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苯基)丙-1-醇(方法V)，制备1-{(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-3-[4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-基]丙基}-4-(甲磺酰基)哌嗪(化合物19，表II)。
按照相似的方式，但是在步骤1中使用(1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苯基)丙-1-醇(方法V)和4-{2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]乙基}-4-甲基哌啶，制备1-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(4-{2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]乙基}-4-甲基哌啶-1-基)丙基]-4-(甲磺酰基)哌嗪(化合物20，表II)。
实施例3
本例阐述1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-4-甲基-4-(2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]磺酰基}乙基)哌啶(化合物2，表VIII)的制备。
Figure A20058002843200551
步骤1：1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-4-甲基-4-[2-(哌啶-4-基磺酰基)乙基]哌啶的制备
向4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-4-甲基哌啶-4-基)乙基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄基酯(化合物1，表VIII；807mg，1.12mmol)的乙醇(11mL)溶液加入20％氢氧化钯/碳(78mg，0.112mmol)，将该系统在氢气氛下搅拌3天。将混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤，然后在真空中浓缩有机相，得到黄色泡沫(590mg)；M+H590。
步骤2：标题化合物的制备
在0℃，于氩气层下，向1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-4-甲基-4-[2-(哌啶-4-基磺酰基)乙基]哌啶(200mg，0.340mmol)的DCM(3.5mL)溶液加入三乙胺(140μl，1.02mmol)，然后加入甲磺酰氯(54μl，0.680mmol)，使反应升温至环境温度，搅拌5小时。加入更多的甲磺酰氯(20μl，0.250mmol)，将反应搅拌另外1小时。将反应用DCM(25mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。经过快速色谱纯化，使用0至50％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色泡沫(43mg)。
NMR(CDCl3)：0.94(s，3H)，1.11-3.03(m，3 1H)，2.74(s，3H)，2.82(s，3H)，3.71(m，1H)，3.84(m，1H)，3.94(m，2H)，6.67(m，3H).
另外的NMR数据：
表I中的化合物2：NMR(CDCl3)：1.6(m，4H)，2.0(m，2H)，2.3(m，6H)，2.6(m，2H)3.1(s，3H)，3.2(s，3H)，3.4(m，2H)，4.2(m，1H)，6.7-6.8(m，3H)，7.5(d，2H)，7.9(d，2H)，8.2(m，4H).
表I中的化合物4：NMR(CDCl3)：1.6-1.9(m，4H)，2.1(m，2H)，2.2-2.4(m，6H)，2.6-2.7(m，2H)，3.1(s，3H)，3.2(s，3H)，3.4(m，2H)，4.2(t，1H)，6.7-6.8(m，3H)，7.5(d，2H)，7.9(d，2H)，8.2(m，4H).
表I中的化合物5：NMR(CDCl3)：0.7(t，3H)，1.2-1.5(m，6H)，1.6-1.8(m，5H)，2.2-2.4(m，5H)，3.0-3.1(m，5H)，3.15(s，3H)，4.1(m，1H)，6.6-6.8(m，3H)，7.4(d，2H)，7.85(d，2H)，8.1-8.2(dd，4H).
表I中的化合物6：NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54-1.63(m，2H)，1.88(d，2H)，2.03-2.07(m，2H)，2.16-2.34(m，6H)，2.81-2.86(m，2H)，3.04(s，3H)，3.12(s，3H)，3.28-3.32(m，2H)，4.07(t，1H)，6.64-6.76(m，3H)，7.39(d，2H)，7.87(d，2H)，8.15(d，2H)，8.20(d，2H).
表II中的化合物1：NMR(CDCl3)：0.8(s，3H)，1.1-1.4(m，5H)，1.5(m，1H)，1.6-1.7(m，5H)，1.9(m，3H)，2.0(m，3H)，2.2-2.3(m，3H)，2.4(t，1H)，2.5(t，1H)，2.6(s，3H)，3.0(m，5H)，3.6(d，1H)，3.7(d，1H)，7.0(m，2H)，7.1-7.2(m，3H)，8.0(m，4H).
表II中的化合物2：NMR(CDCl3)：1.2-1.3(m，3H)，1.5-1.8(m，6H)，1.9-2.2(m，8H)，2.3(m，1H)，2.5(m，1H)，2.6(m，1H)，3.1(s，3H)，3.2-3.4(m，4H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)6.6(m，3H)，8.2(m，4H).
表II中的化合物3：NMR(CDCl3)：1.3-1.8(m，10H)，2.0-2.3(m，8H)，2.4-2.7(m，4H)，2.8(s，3H)，3.2(s，3H)，3.3(m，2H)，3.8(m，1H)，3.9(m，1H)，6.7-6.8(m，3H)，8.2(m，4H).
表II中的化合物4：NMR(CDCl3)：1.6-2.4(m，17H)，2.5-2.7(m，3H)，2.9-3.1(m，4H)，3.2(s，3H)，3.3(m，2H)，6.7-6.8(m，3H)，8.2(m，4H).
表II中的化合物5：NMR(CDCl3)：0.9(s，3H)，1.2-1.5(m，4H)，1.6-1.8(m，7H)，1.9(m，1H)，2.0-2.5(m，8H)，3.1(m，2H)，3.2(s，3H)，3.3-3.5(m，2H)，3.9(m，1H)，4.1(m，1H)，6.7(m，3H)，8.2(m，4H).
表II中的化合物6：NMR(CDCl3)：0.8(s，3H)，1.2-1.5(m，6H)，1.6-1.7(m，4H)，2.0-2.3(m，8H)，2.4(m，2H)，2.5-2.6(m，2H)，2.7(s，3H)，3.0-3.1(m，5H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，6.6-6.7(m，3H)，8.1-8.2(m，4H).
表II中的化合物7：NMR(CDCl3)：1.2-1.7(m，8H)，1.9(m，2H)，2.0-2.6(m，12H)，2.7(s，3H)，3.1(s，3H)，3.3(m，2H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，6.6-6.7(m，3H)，8.2(m，4H).
表II中的化合物8：NMR(CDCl3)：1.2-1.3(m，3H)，1.5-1.8(m，6H)，1.9(m，2H)，2.1-2.4(m，6H)，2.6-2.7(m，2H)，3.1(s，3H)，3.2-3.4(m，4H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，6.6-6.7(m，3H)，8.2(m，4H).
表II中的化合物9：NMR(CDCl3)：0.78(q，1H)，0.82(s，3H)，1.08(d，3H)，1.19-1.40(m，6H)，1.53-1.70(m，5H)，1.77(d，1H)，1.95-2.21(m，5H)，2.28-2.40(m，3H)，3.07(m，1H)，3.11(s，3H)，3.28(m，1H)，3.41(t，1H)，4.00(dd，1H)，6.62(m，3H)，8.11(d，2H)，8.18(d，2H).
表II中的化合物10：NMR(CDCl3)：0.75(q，1H)，1.09(d，3H)，1.19-1.30(m，2H)，1.55-1.82(m，8H)，1.94-2.19(m，6H)，2.27-2.43(m，2H)，2.48-2.63(m，1H)，2.71-2.90(m，1H)，3.10(s，3H)，3.25(m，2H)，3.40(t，1H)，4.00(dd，1H)，6.61(m，3H)，8.08-8.20(m，4H).
表II中的化合物11：NMR(CDCl3)：0.8(s，3H)，1.3-1.4(m，4H)，1.6-2.2(m，12H)，2.25-2.4(m，3H)，2.5(m，1H)，3.8-3.1(m，6H)，3.15(s，3H)，6.6-6.7(m，3H)，8.1-8.2(dd，4H).
表II中的化合物12：NMR(CDCl3)：0.7(t，3H)，1.2-1.8(m，14H)，1.9-2.1(m，3H)，2.2-2.4(m，5H)，2.5-2.65(m，2H)，2.75(s，3H)，3.0(m，2H)，3.1(s，3H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，6.6-6.7(m，3H)，8.1-8.2(dd，4H).
表II中的化合物13：NMR(CDCl3)：1.2-1.8(m，9H)，1.9-2.0(m，2H)，2.05-2.3(m，6H)，2.4-2.75(m，5H)，2.8(s，3H)，3.1(s，3H)，3.2-3.25(m，5H)，3.8(m，1H)，3.9(m，1H)，6.6-6.8(m，3H)，8.2(m，4H).
表II中的化合物14：NMR(CDCl3)：1.14-1.53(m，5H)，1.82-1.88(m，2H)，1.93-2.06(m，5H)，2.11-2.28(m，3H)，2.34-2.40(m，1H)，2.51(t，2H)，2.61(t，2H)，2.73(s，3H)，2.75-2.81(m，1H)，2.83-2.91(m，1H)，3.12(s，3H)，3.26-3.32(m，2H)，3.72(d，1H)，3.85(d，1H)，6.59-6.71(m，3H)，8.14(d，2H)，8.19(d，2H).
表II中的化合物15：NMR(CDCl3)：1.25(m，2H)，1.4-1.55(m，2H)，1.6-1.85(m，6H)，1.9(m，2H)，2,1-2.3(m，5H)，2.35-2.6(m，3H)，3.1(s，3H)，3.2(m，5H)，3.3-3.5(m，2H)，3.9(m，1H)，4.0-4.1(m，1H)，6.7(m，3H)，8.2-8.3(dd，4H).
表II中的化合物16：NMR(CDCl3)：1.19(m，1H)，1.31(m，1H)，1.46(m，3H)，1.67(m，3H)，1.83(m，2H)，2.01(m，4H)，2.18(m，3H)，2.37(t，1H)，2.55(m，4H)，2.73(s，3H)，3.00(s，3H)，3.04(m，2H)，3.71(m，1H)，3.83(m，1H)，3.89(s，3H)，6.64(m，3H)，7.02(d，2H)，7.82(d，2H).
表II中的化合物17：NMR(CDCl3)：0.57-1.23(m，10H)，1.30(m，2H)，1.42(m，2H)，1.56(m，2H)，1.69-2.23(m，12H)，2.20(s，4H)，2.66(m，2H)，2.92(s，3H)，3.16(m，1H)，3.28(m，1H)，6.12(m，3H)，6.49(d，2H)，7.27(d，2H).
表II中的化合物18：NMR(CDCl3)：0.84(s，3H)，1.39(m，4H)，1.66(m，2H)，1.89(m，1H)，2.07-2.56(m，12H)，2.73(s，3H)，3.07(m，2H)，3.11(s，3H)，3.17(m，3H)，3.40(m，1H)，7.18(d，2H)，7.29(m，3H)，8.11(d，2H)，8.16(d，2H).
表II中的化合物19：NMR(CDCl3)：0.84(s，3H)，1.23-1.81(m，7H)，2.02-2.44(m，8H)，2.51(m，4H)，2.75(s，3H)，3.07(m，2H)，3.12(s，3H)，3.19(m，4H)，3.39(m，1H)，6.73(m，3H)，8.12(d，2H)，8.17(d，2H).
表II中的化合物20：NMR(CDCl3)：1.02(s，3H)，1.23-3.31(m，22H)，2.78(s，3H)，3.47(m，3H)，3.92(s，3H)，6.79(m，3H)，7.06(d，2H)，7.83(d，2H).
表II中的化合物21：NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.86-0.94(m，1H)，1.01(s，3H)，1.42-1.62(m，8H)，1.67-1.77(m，1H)，1.83-2.27(m，7H)，2.43(d，1H)，2.70(d，1H)，2.83(d，1H)，3.12(s，3H)，3.28-3.34(m，2H)，3.52-3.63(m，1H)，3.69-3.84(m，2H)，6.66-6.71(m，3H)，8.15(d，2H)，8.21(d，2H).
表III中的化合物1：NMR(CDCl3)：1.7-2.4(m，22H)，2.6-2.8(m，2H)，3.1(s，3H)，2.3(m，2H)，5.1(m，1H)，7.1-7.3(m，5H)，8.2(m，4H).
表III中的化合物2：NMR(DMSO)：1.4(m，4H)，1.5-1.8(m，10H)，2.0(m，2H)，2.2-2.4(m，7H)，3.3(s，3H)，3.4(m，2H)，4.3(bs，1H)，4.8(m，1H)，7.2-7.3(m，5H)，8.1-8.3(m，5H).
表III中的化合物3：NMR(CDCl3)：1.0(s，3H)，1.5(m，4H)，1.7-1.9(m，8H)，2.1(m，2H)，2.2-2.3(m，6H)，2.4(m，2H)，2.6(m，1H)，3.1-3.2(m，5H)，5.2(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.9(m，1H)，8.2(m，4H).
表IV中的化合物1：NMR(d6 DMSO)：0.95-2.45(m，17H)，2.55-2.75(m，3H)，2.8(s，3H)，3.4-3.6(m，2H)，5.0(s，1H)，7.2-7.5(m，10H).
表IV中的化合物2：NMR(d6 DMSO)：0.95-2.45(m，17H)，2.55-2.75(m，3H)，2.8(s，3H)，3.4-3.6(m，2H)，5.0(s，1H)，7.1-7.5(m，9H).
表V中的化合物1：NMR(CDCl3)：0.9(t，3H)，1.7(m，4H)，1.9(q，2H)，2.0(m，2H)，2.3(m，4H)，2.6(m，2H)，3.1(s，6H)，3.1(s，2H)，4.2(m，1H)，5.0(s，1H)，6.8(m，3H)，7.5(dd，4H)，8.0(dd，4H).
表V中的化合物2：NMR(CDCl3)：1.35(m，5H)，1.4-1.8(m，6H)，2.0-2.35(m，10H)，2.4-2.75(m，5H)，2.8(s，3H)，3.15(s，3H)，3.45(m，2H)，3.8(m，1H)，3.85(s，2H)，3.9(m，1H)，6.7-6.8(m，3H)，7.55(d，2H)，7.95(d，2H).
表VI中的化合物1：NMR(CDCl3)：1.7(s，3H)，2.1-2.3(m，6H)，2.4-2.6(m，6H)，3.05(s，3H)，3.1(s，3H)，4.15(m，1H)，6.6-6.8(m，3H)，7.4(m，2H)，7.75(m，4H)，8.2(s，1H)，8.4(s，1H).
表VII中的化合物1：NMR(CDCl3)：1-1.8(m，10H)，2-2.6(m，10H)，2.7(s，2H)，2.75(s，3H)，3.6(s，3H)，3.7(d，1H)，3.9(d，1H)，6.6(m，3H)，6.8(s，1H)，6.9(s，1H).
表VII中的化合物2：NMR CDCl3：1.2-2.0(m，15H)，2.1-2.6(m，5H)，2.7(s，3H)，2.8(s，2H)，3.1(s，3H)，3.7-3.9(m，2H)，6.6(m，3H)，7.4-7.9(q，4H).
表VIII中的化合物1：NMR(CDCl3)：0.90(s，3H)，1.13-1.84(m，10H)，1.93-2.55(m，15H)，2.61(t，2H)，2.74(s，3H)，2.83(m，3H)，3.00(m，1H)，3.72(m，1H)，3.84(m，1H)，4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，6.66(m，3H)，7.34(m，5H).
表VIII中的化合物2：NMR(CDCl3)：0.94(s，3H)，1.11-3.03(m，31H)，2.74(s，3H)，2.82(s，3H)，3.71(m，1H)，3.84(m，1H)，3.94(m，2H)，6.67(m，3H).
表VIII中的化合物3：NMR(CDCl3)：1.07(d，3H)，1.14-1.65(m，6H)，1.98(m，7H)，2.17(m，1H)，2.34(m，1H)，2.41-2.85(m，10H)，2.77(s，3H)，3.03(m，1H)，3.13(m，1H)，3.40(m，4H)，3.74(m，1H)，3.86(m，1H)，4.14(m，2H)，6.74(m，3H).
表IX中的化合物1：NMR(CDCl3)：6.75(s，1H)，6.7(s，1H)，6.6(m，3H)，3.8(s，3H)，3.65(m，1H)，3.2(m，2H)，2.7(s，3H)，2.5(m，4H)，2.15(m，4H)，1.95(m，3H)，1.8(d，4H)，1.65(m，2H)，1.5-1.2(m，4H).
方法A
(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙醛的制备
Figure A20058002843200601
步骤1：E-(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制备
Figure A20058002843200602
向搅拌着的3-(4-甲磺酰基苯基)丙烯酸(7.14g，31.5mmol)的DCM(10mL)溶液滴加亚硫酰氯(3mL，34.7mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18h。在室温下向该溶液滴加DIPEA(5.04mL，28.9mmol)。将所得溶液加入到搅拌着的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(5.0g，26.3mmol)在DCM(20mL)与DIPEA(4.58mL，26.9mmol)中的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水和盐水洗涤，预吸附到Bond Elut上，用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱，得到小标题化合物，为固体(7.61g，73％)；NMR(CDCl3)：0.84(d，3H)，2.89(s，3H)，3.04(s，3H)，3.98(m，IH)，5.42(d，1H)，7.20(m，2H)，7.32(m，3H)，7.69(d，1H)，7.74(d，2H)，7.93(d，2H)，8.31(d，1H)；MS：399.
步骤2：(4S，5R)-1-[(S)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-苯基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制备
Figure A20058002843200611
向碘化亚铜(I)(960mg，5.0mmol)与THF(20mL)的混合物加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.83mL，5.5mmol)，将所得混合物在室温下搅拌10min，然后冷却至-78℃。加入苯基溴化镁(5.0mL，1M THF溶液，5.0mmol)，将所得混合物在-78℃下搅拌15min。加入二正丁基三氟甲磺酸硼(3.0mL，1M二乙醚溶液，3.0mmol)与(E)-(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(1.0g，2.51mmol)的THF(15mL)溶液，将所得混合物搅拌18h，同时升温至室温。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过20g Bond Elut纯化，用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱，得到小标题化合物(1.49g，100％)；NMR(CDCl3)：0.78(d，3H)，2.82(s，3H)，3.00(s，3H)，3.78(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.72(m，1H)，5.19(d，1H)，6.99(m，2H)，7.22(m，8H)，7.48(d，2H)，7.79(d，2H)；MS：477.
步骤3：(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙-1-醇的制备
在0℃下，向(4S，5R)-1-[(S)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-苯基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(846mg，1.78mmol)的THF(20mL)溶液加入氢化铝锂(3.6mL，1M THF溶液，3.6mmol)，将所得混合物搅拌15min。加入2M氢氧化钠水溶液淬灭反应。分离各相，有机相预吸附到Bond Elut上，用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱，得到小标题化合物，为白色固体(285mg，55％)；NMR(CDCl3)：1.63(br s，1H)，2.33(m，2H)，3.00(s，3H)，3.59(t，2H)，4.28(t，1H)，7.23(m，5H)，7.43(d，2H)，7.82(d，2H).
步骤4：标题化合物的制备
向(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙-1-醇(244mg，0.84mmol)的DCM(5mL)溶液加入戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(392mg，0.92mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物用2M氢氧化钠水溶液洗涤(2×10mL)，干燥，蒸发，得到标题化合物。
方法B
(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)丙醛
利用与从苯基溴化镁制备(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基-苯基)丙醛所用的相似方法(方法A)，从(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和3，5-二氟苯基溴化镁制备之。
方法C
(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛的制备
步骤1：(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酰氯的制备
Figure A20058002843200622
将草酰氯(5.1g)加入到(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酸(9.4g)的含有2-3滴DMF的二氯甲烷溶液中，将混合物在室温下搅拌1.5小时。蒸发反应混合物至干，所得残余物直接用于下一步。
步骤2(4R，5S)-1，5-二甲基-3-{(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-烯酰基}-4-苯基咪唑烷-2-酮的制备
Figure A20058002843200631
在-10℃，于氩气气氛下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(8mL 1M THF溶液)滴加到(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(1.52g)的THF(20mL)悬浮液中。将反应混合物在-10℃下搅拌10分钟，升温至0℃，在该温度下维持10分钟，然后再次冷却至-10℃。滴加在步骤1中制备的酰氯溶液(2g溶于10mL二氯甲烷)中，使反应混合物升温至室温，用水(100mL)洗涤。水性萃取液用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)，干燥乙酸乙酯萃取液，使残余物通过90gBiotage柱，用溶剂梯度洗脱(50％乙酸乙酯/异己烷-70％乙酸乙酯/异己烷)。收率1.89g。
LC-MS MH+406.
NMR(CDCl3)：0.8(d，3H)，1.5-1.6(m，3H)，1.9(m，2H)，2.3(m，1H)，2.7(m，2H)，2.75(s，3H)，2.8(s，3H)，3.75(m，2H)，3.9(m，1H)，5.3(d，1H)，6.85(d-d，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.45(d，1H).
步骤3(4S，5R)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮的制备
Figure A20058002843200632
步骤A
氩气气氛下，将TMEDA(11.6g)加入到碘化亚铜(19.4g)的THF(240mL)悬浮液中，将混合物搅拌45分钟，然后冷却至-70℃。历经10分钟加入3，5-二氟苯基溴化镁的THF溶液(201.1mL 0.5M THF溶液)，将混合物在-70℃下搅拌30分钟。
步骤B
将二正丁基三氟甲磺酸硼(100.7mL 1M二氯甲烷溶液)加入到维持在-40℃下的(4R，5S)-1，5-二甲基-3-{(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-烯酰基}-4-苯基咪唑烷-2-酮(20.41g)[步骤2]的THF悬浮液中，继续搅拌10分钟，将混合物冷却至-70℃，经由套管加入到在步骤A中制备的铜酸盐(cuprate)悬浮液中。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，升温至室温，然后加入饱和氯化铵溶液(200mL)。蒸发THF，加入乙酸乙酯(200mL)。向该混合物吹入空气达1小时。收集乙酸乙酯层，水性部分用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和氯化铵溶液洗涤(2×100mL)，干燥，蒸发至干。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯-异己烷(1∶1)至净乙酸乙酯的溶剂梯度洗脱，得到小标题化合物，为白色固体，收率25g。
NMR(CDCl3)：0.78(d，3H)，1.2-1.6(m，6H)，1.9(m，1H)，2.4-2.65(m，2H)，2.75(s，3H)，2.85(s，3H)，3-3.2(m，2H)，3.7-3.9(m，4H)，5.2(d，1H)，6.6(m，3H)，6.85(m，2H)，7.2(m，3H).
步骤4(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-1-醇的制备
Figure A20058002843200641
将硼氢化锂(48mL 2M THF溶液)加入到(4S，5R)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(25g)的THF(200mL)溶液中，将混合物在70℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，继续搅拌16小时。小心地加入乙醇(20mL)，加入2M HCl将反应混合物酸化至pH4。蒸发THF，将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，用水(100mL)洗涤，干燥。除去溶剂，产物经过Biotage65柱色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷的1∶1混合物洗脱。收率13g。
NMR(CDCl3)：1.2-1.8(m，5H)，1.95-2.2(m，2H)，2.5-2.7(m，3H)，2.75(s，3H)，3.3-3.6(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，6.65(m，3H).
步骤5标题化合物的制备
将戴斯-马丁高碘剂(1g)加入到(R)3-(N-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醇(0.8g)的二氯甲烷(40mL)溶液中，将混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用2M NaOH洗涤(2×20mL)，干燥。在随后的反应中使用标题化合物的二氯甲烷溶液。
方法D
(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙醛的制备
Figure A20058002843200651
步骤1.(2E)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸的制备
将四氢-2H-吡喃-4-甲醛(2.47g)、丙二酸(2.26g)与哌啶(0.2mL)在吡啶(15mL)中的混合物加热至100℃达4小时。将反应混合物浓缩，在乙酸乙酯(100mL)与1N HCl之间分配。将有机层干燥，蒸发，得到小标题化合物，收率2.77g。
NMR CDCl3：1.4-1.8(m，4H)，2.4(m，1H)，3.4(m，2H)，4.0(m，2H)，5.8(d，1H)，7.0(dd，1H).
步骤2：(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-3-[(2E)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯酰基]咪唑啉-2-酮的制备
Figure A20058002843200653
步骤A
向(2E)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸(2.76g)的无水THF(25mL)溶液加入1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺(2.31mL)，将所得混合物搅拌3小时。
步骤B
氩气气氛下，向冷却至5℃的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(3.32g)的THF(25mL)悬浮液滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(19.2mL 1MTHF溶液)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入来自步骤A的酰氯溶液。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应用50％盐水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，将乙酸乙酯萃取液干燥，蒸发。使残余物从乙醇中重结晶，得到小标题化合物，收率3.46g。
NMR CDCl3：0.8(d，3H)，1.4-1.7(m，4H)，2.35(m，1H)，2.8(s，3H)，3.35(m，2H)，3.9(m，3H)，5.3(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，3H)，7.4(d，1H).
步骤3：(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮的制备
氩气气氛下，向碘化亚铜(copper iodide)(931mg)的无水THF(60mL)悬浮液加入TMEDA(0.81mL)，将所得混合物搅拌20分钟。将反应混合物冷却至-70℃，滴加3，5-二氟苯基溴化镁(9.8mL 0.5M THF溶液)，将混合物搅拌另外1小时。向该混合物滴加预先制成的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-3-[(2E)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-烯酰基]咪唑啉-2-酮(800mg)与二丁基三氟甲磺酸硼(2.93mL 1M二氯甲烷溶液)的二氯甲烷(2mL)溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，升温至室温，然后加入饱和氯化铵(100mL)和乙酸乙酯(200mL)。向混合物吹入空气达1小时。收集乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并乙酸乙酯层，用水、饱和EDTA洗涤，干燥，蒸发至干。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用异己烷至75％乙酸乙酯/异己烷的溶剂梯度洗脱，得到小标题化合物，为固体。收率887mg。M+H443.NMR CDCl3 0.8(d，3H)，1.2-1.5(m，3H)，1.7(m，2H)，2.85(s，3H)，3.0(m，1H)，3.15-3.4(m，3H)，3.8-4.0(m，4H)，5.2(d，1H)，6.6-6.7(m，3H)，6.85(m，2H)，7.2(m，3H).
步骤4：(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-醇的制备
将硼氢化锂(1.5mL 2M THF溶液)加入到(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(882mg)的无水THF(20mL)溶液中，将混合物加热至60℃达2小时。将反应混合物冷却，用饱和氯化铵和乙酸乙酯淬灭，搅拌20分钟。将有机层干燥，蒸发至干。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯与异己烷(10∶90至50∶50)的梯度洗脱，得到小标题化合物，为油状物。收率345mg。NMR CDCl3：1.2-1.4(m，2H)，1.6-1.85(m，4H)，2.15(m，1H)，2.5(m，1H)，3.25-3.6(m，4H)，3.9(m，1H)，4.05(m，1H)，6.7(m，3H).
步骤5：标题化合物的制备
将戴斯-马丁高碘剂(628mg)加入到(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-醇(345mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，将混合物搅拌2小时。将反应混合物用1N NaOH(10mL)洗涤，干燥。在随后的反应中使用标题化合物的二氯甲烷溶液。
按照相似的方式，但是在步骤1中使用4-甲基-四氢-吡喃-4-甲醛(方法S)代替四氢-2H-吡喃-4-甲醛，制备(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙醛。
Figure A20058002843200672
方法E
(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[(2S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]丙醛的制备
步骤1：(2S，4E/Z)-4-(甲基亚甲基)-2-甲基四氢-2H-吡喃的制备
Figure A20058002843200682
向冷却至-10℃的(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(32g)的无水THF(160mL)悬浮液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(46.7mL 2M THF溶液)。将反应混合物搅拌1小时，然后历经5分钟加入(2S)-2-甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(7.1g)的无水THF(20mL)溶液。使所得混合物升温至室温，搅拌3小时。将反应用水(50mL)淬灭，用二乙醚萃取(3×100mL)。将有机层干燥，蒸发至干。将所得胶状物用二乙醚处理，过滤。蒸发有机层至干，所得残余物经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶9)洗脱，得到小标题化合物(～1∶1的异构体E/Z混合物)，为油状物。收率6.22g。NMR CDCl3 1.1(dd，3H)，1.45-2.1(m，3H)，2.4-2.55(m，1H)，3.2(m，2H)，3.4(s，3H)，3.85(m，1H)，5.7(m，1H).
步骤2：(2S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛的制备
将(2S，4E/Z)-4-(甲基亚甲基)-2-甲基四氢-2H-吡喃(6.22g)与甲酸(40mL，88％)在水(20mL)中的混合物于氩气气氛下加热至90℃达6小时。将反应混合物冷却，用6N氢氧化钠中和，用二乙醚萃取(3×150mL)。将有机相干燥，蒸发至干。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷(3∶7)洗脱，得到小标题化合物(顺/反式异构体的4∶1混合物)，为油状物。收率4.065g。
NMR CDCl3：1.25-1.4(m，4H)，1.5-2.2(m，3H)，2.45-2.7(m，1H)，3.4-3.5(m，2H)，3.85-4.1(m，1H)，9.65(s，CHO cis)，9.8(s，CHO trans).
步骤3：(2E)-3-[(2S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]丙烯酸的制备
Figure A20058002843200691
将(2S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛(4.0)、丙二酸(6.495g)与哌啶(0.1mL)在吡啶(10mL)中的混合物加热至100℃达4小时。将反应混合物浓缩，在乙酸乙酯(100mL)与1N HCl之间分配。将有机层干燥，蒸发，从甲苯中重结晶，得到小标题化合物。收率2.48g。NMR CDCl3：1.2(m，4H)，1.5(m，1H)，1.7(m，2H)，2.45(m，1H)，3.5(m，2H)，4.05(m，1H)，5.8(d，1H)，7.0(dd，1H).
步骤4：标题化合物的制备
利用方法D步骤2-5所述方法，制备(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[(2S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]丙醛。
按照相似的方式，但是从2，6-二甲基四氢-4H-吡喃-2-酮，制备(2E)-3-(2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酸。NMR CDCl3：1.05(m，2H)，1.2(m，6H)，1.7(m，2H)，2.5(m，1H)，3.5(m，2H)，5.8(d，1H)，7.0(dd，1H).
Figure A20058002843200692
方法F
3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙醛的制备
Figure A20058002843200693
步骤1：4-苯甲酰基-1-甲磺酰基哌啶的制备
在0℃下，将甲磺酰氯加入到搅拌着的4-苯甲酰基哌啶盐酸盐(4.51g)与三乙胺(8.35mL)的二氯甲烷(100mL)浆液中。使反应混合物升温至室温，搅拌16小时。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用氯化铵溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥，蒸发至干，得到4-苯甲酰基-1-甲磺酰基哌啶，为白色固体，收率3.98g。NMR(CDCl3)：1.93(m，4H)，2.81(s，3H)，2.98(dt，2H)，3.40(m，1H)，3.77(m，2H)，7.43(t，2H)，7.57(t，1H)，7.89(d，2H).
步骤2：3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸乙基酯的制备
Figure A20058002843200702
在0℃，于氩气气氛下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(16.3mL 1M THF溶液)滴加到膦酰乙酸三乙酯(triethylphosphonoacetate)(2.93mL)的THF溶液中，将混合物搅拌30分钟。加入4-苯甲酰基-1-甲磺酰基哌啶(3.96g)的THF(30mL)浆液，使反应混合物升温至室温，继续搅拌24小时。反应混合物用二氯甲烷(80mL)和水(80mL)稀释。将有机层用水洗涤，合并水性萃取液，继而用二氯甲烷(50mL)萃取。合并二氯甲烷萃取液，用盐水(25mL)洗涤，干燥，蒸发至干。残余物经过90g Biotage柱色谱处理，用溶剂梯度(30-75％乙酸乙酯/异己烷)洗脱，得到弱极性级分(1.62g)和强极性级分(0.53g)。合并两种级分(顺/反式异构体)，用于下一步。
弱极性NMR(CDCl3)：1.27(t，3H)，1.69(m，2H)，1.81(d，2H)，2.72(s，3H)，2.72(t，2H)，3.81(d，2H)，3.88(m，1H)，4.21(q，2H)，5.78(s，1H)，7.11(m，2H)，7.27(m，3H).
强极性NMR(CDCl3)：1.01(t，3H)，1.56(m，2H)，1.85(d，2H)，2.31(m，1H)，2.63(t，2H)，2.74(s，3H)，3.83(d，2H)，3.92(q，3H)，5.82(s，1H)，7.04(d，2H)，7.30(m，3H).
步骤3：3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙酸乙基酯的制备
Figure A20058002843200711
将3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸乙基酯(2.06g)的乙醇(30mL)溶液在氢填充气囊下氢化24小时，使用20％氢氧化钯作为催化剂。将反应混合物通过Celite_过滤，蒸发滤液至干。所得产物没有进一步纯化，直接用于下一步。MS：340.
步骤4：3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙-1-醇的制备
Figure A20058002843200712
在0℃，于氩气气氛下，历经30分钟将3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙酸乙基酯(2g)的THF(10mL)溶液加入到氢化铝锂(232mg)的THF(20mL)悬浮液中。使反应混合物升温至室温，搅拌2小时。加入水(10mL)，接着加入硫酸镁(10g)。将反应混合物过滤，蒸发滤液至干，得到小标题产物，为白色粉末，收率1.57g。NMR(CDCl3)：1.40(m，4H)，1.57(m，1H)，1.78(m，1H)，2.01(m，2H)，2.45(m，2H)，2.58(t，1H)，2.70(m，3H)，3.31(m，1H)，3.42(m，1H)，3.67(d，1H)，3.80(d，1H)，7.04(d，1H)，7.19(t，1H)，7.29(q，2H).
步骤5：标题化合物的制备
将戴斯-马丁高碘剂(739mg)加入到搅拌着的3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙-1-醇(454mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中，继续搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用2M氢氧化钠(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥。除去溶剂后，所得产物无需纯化即可用于随后的步骤。
方法G
4，4-二氟-N-[(1S)-3-氧代-1-苯基丙基]环己烷甲酰胺的制备
Figure A20058002843200721
步骤1：4，4-二氟-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]环己烷甲酰胺的制备
Figure A20058002843200722
向4，4’-二氟环己基羧酸(2.83g)与HATU(6.56g)在二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物加入(S)-3-氨基-3-苯基丙醇(2.37g)和二异丙基乙胺(6.83mL)。将混合物在室温下搅拌6天。将反应混合物倒入水(600mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。将有机相用1N NaOH(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用二乙醚/异己烷洗脱，得到小标题化合物，为白色固体。收率2.81g。NMR(d6 DMSO)：1.66(bm，8H)，2.0(m，2H)，2.3(m，1H)，3.3(m，2H)，4.45(t，1H)，4.9(m，1H)，7.2(m，5H)，8.2(m，1H).
步骤2：标题化合物的制备
按照与方法A步骤4相似的方式，制备4，4-二氟-N-[(1S)-3-氧代-1-苯基丙基]环己烷甲酰胺。
方法H
4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶的制备
Figure A20058002843200731
步骤1：4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
在室温下，向4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁基酯(20g，100.36mmol)的甲苯(150mL)溶液加入氰基乙酸乙酯(10.64mL，100.36mmol)，接着加入乙酸铵(770mg，10.03mmol)和乙酸(0.57mL，10.03mmol)。将混合物装入Dean Stark设备，在回流下搅拌1小时。将反应冷却至室温，蒸发至干，色谱处理(90gSilica Isolute，洗脱剂15％乙酸乙酯/异己烷)，得到白色晶体(12.69g，43％)；NMR(CDCl3)：1.4(t，3H)，1.6(s，9H)，2.8(t，2H)，3.2(t，2H)，3.6(t，2H)，3.7(t，2H)4.4(q，2H).
步骤2：4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200733
氩气气氛下，将无水THF(350mL)加入到氰化亚铜(7.73g，86.32mmol)中，冷却至-50℃。历经20分钟小心滴加甲基碘化镁(57.6mL，3M二乙醚溶液)，确保温度低于-40℃。将溶液剧烈搅拌30分钟，然后历经1小时恢复至室温。然后将溶液重新冷却至-50℃，加入4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(12.69g，43.16mmol)的无水THF(30mL)溶液，将混合物在-50℃下搅拌1小时，然后使温度恢复至室温。滴加饱和氯化铵淬灭反应。加入另外100mL氯化铵，接着加入乙酸乙酯(100mL)。水层然后进一步用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。所有有机相用水(2×50mL)、1M HCl(1×75mL)、饱和碳酸氢钠(1×75mL)、最后用盐水(1×75mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发，得到橙色/褐色油状物(13.31g，99％)；NMR(CDCl3)：1.3(s，3H)，1.4(t，3H)，1.5(m，11H)，1.7-1.8(m，2H)，3.2(m，2H)，3.5(s，1H)，3.8(m，2H)，4.4(m，2H).
步骤3：4-(氰甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200741
向4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(13.3g，42.8mmol)的DMSO(120mL)与水(1.5mL)溶液加入氯化锂(2.54g)，将所得混合物加热至160℃达2.5小时。将反应冷却至室温，加入水(200mL)。将混合物用二乙醚(800mL)萃取，用盐水洗涤，干燥。在减压下蒸发，得到黄褐色固体(8.77g，86％)；NMR(CDCl3)：1.1(s，3H)，1.4(m，13H)，2.2(s，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.5(m，2H).
步骤4：[1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸
将4-(氰甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.5g，18.9mmol)溶于浓盐酸(100mL)，回流48小时。将混合物冷却，用水(200mL)稀释，然后用2M NaOH调节碱性至pH12。加入二碳酸二叔丁酯(4.12g，18.9mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，用2M HCl酸化溶液至pH5。水层用二氯甲烷(200mL)萃取。将有机层干燥，蒸发，得到褐色油状物(3.54g，72％)；NMR(CDCl3)：1.2(s，3H)，1.5-1.7(m，13H)，2.4(s，2H)，3.4(m，2H)，3.6(m，2H).
步骤5：4-(2-羟基乙基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200743
氩气气氛下，将[1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸(3.54g，13.77mmol)溶于无水THF，冷却至-15℃。加入硼烷：THF配合物(13.8mL 1M溶液)，将反应混合物搅拌1小时。使混合物恢复至室温，用水(10mL)缓慢淬灭。加入乙酸乙酯(50mL)，接着加入2M氢氧化钠(40mL)和水(40mL)。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，干燥，蒸发，得到橙色油状物(3g，90％)；NMR(CDCl3)：0.9(s，3H)，1.2-1.3(m，4H)，1.4(s，9H)，1.7(t，3H)，3.2(m，2H)，3.4(m，2H)，3.6(t，3H).
步骤6：4-甲基-4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200751
向冷却至0℃的4-(2-羟基乙基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3g，12.34mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入三乙胺(2.06mL，14.81mmol)和对-甲苯磺酰氯(2.59g，13.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h。混合物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥，蒸发。粗油经过色谱处理(50gSilica Isolute，梯度洗脱，异己烷至20％乙酸乙酯/异己烷)，得到油(3.75g，77％)；NMR(CDCl3)：1.0(s，3H)，1.3-1.4(m，4H)，1.5(s，9H)，1.7(t，2H)，2.5(s，3H)，3.2-3.3(m，2H)，3.6(m，2H)，4.2(t，2H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H).
步骤7：4-甲基-4-(2-{[4-(甲硫基)苯基]硫基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200752
在0℃下，将4-(甲硫基)苯硫酚(1476mg，9.45mmol)加入到氢化钠(378mg，9.45mmol，60％油分散体)的DMF(30mL)悬浮液中。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后加入4-甲基-4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.75g，9.45mmol)的DMF(10mL)溶液。继续搅拌16h，此后将混合物蒸发，重新溶于DCM，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，蒸发。粗油经过色谱处理(50g Silica Isolute，洗脱剂15％乙酸乙酯/异己烷)，得到澄清油状物(2.97g，82％)；NMR(CDCl3)：1.0(s，3H)，1.4(m，4H)，1.5(s，9H)，1.7(m，2H)，2.6(s，3H)，2.9(m，2H)，3.3(m，2H)，3.6(m，2H)，7.2-7.3(m，4H).
步骤8：4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200761
在0℃下，将间-氯过苯甲酸(7.7g，31.2mmol，70％纯度)加入到4-甲基-4-(2-{[4-(甲硫基)苯基]硫基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.97g，7.8mmol)的DCM(100mL)悬浮液中。将反应在室温下搅拌3小时。混合物用2M NaOH(4×70mL)和盐水(1×70mL)洗涤。将有机层干燥，蒸发，得到白色固体(2.5g，72％)；NMR(CDCl3)：1.0(s，3H)，1.4(m，4H)，1.5(s，9H)，1.7(s，2H)，1.8(m，2H)，3.2(m，5H)，3.7(m，2H)，8.2(m，4H).
步骤9：4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶的制备
Figure A20058002843200762
将4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶于4M HCl的二噁烷溶液。搅拌1小时后，加入二乙醚，过滤所得白色沉淀，用二乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(2.14g，100％)，MH+346.3。
按照相似的方式，但是在步骤2中使用乙基碘化镁，制备4-乙基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶。
Figure A20058002843200763
M+H360
按照相似的方式，但是在步骤7中使用4-巯基四氢吡喃代替4-(甲硫基)苯硫酚，制备4-甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)乙基]哌啶。
Figure A20058002843200764
NMR(CDCl3)：0.93(s，3H)，1.38(m，4H)，1.75(m，2H)，1.88(m，4H)，2.84(m，4H)，3.03(m，1H)，3.35(m，2H)，3.60(m，2H)，4.06(d，2H).
按照相似的方式，但是在步骤7中使用4-甲氧基苯硫酚，制备4-{2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]乙基}-4-甲基哌啶。
Figure A20058002843200771
NMR(CDCl3)：0.9(s，3H)，1.3(m，4H)，1.7(m，4H)，2.8(m，2H)，3.05(m，2H)，3.9(s，3H)，7.0(d，2H)，7.85(d，2H).
方法I
4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-4-醇的制备
步骤1：4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200773
氩气气氛下，将溴乙酸乙酯(4.17mL，37.65mmol)加入到Rieke Zinc(4g，37.65mmol)的THF(60mL)悬浮液中，加入速率确保仅发生微小的放热(室温至35℃)。使混合物冷却至室温(10分钟)，然后加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁基酯(5g，25.1mmol)的THF(15mL)溶液。在室温下搅拌3小时后，缓慢滴加水(15mL)淬灭混合物。再加入50ml水，接着加入乙酸乙酯(50mL)，得到浓稠的糖浆物。加入盐水(50mL)，将混合物用乙酸乙酯萃取(x3)，干燥，蒸发至干。残余物经过色谱纯化(90g Silica Isolute，梯度洗脱，异己烷至50％异己烷/乙酸乙酯)，得到油状物(3.43g，48％)；NMR(CDCl3)：1.4(t，3H)，1.5(s，9H)，1.6(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，2.5(s，2H)，3.3(m，2H)，3.6(s，1H)，3.9(m，2H)，4.3(q，2H).
步骤2：4-羟基-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200781
氩气气氛下，向4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.43g，11.95mmol)的无水THF(40mL)溶液加入氢化铝锂(12mL 1M THF溶液)。在室温下搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯(20mL)，接着加入水(0.3mL)、2M NaOH(0.3mL)和水(3mL)。几分钟后加入硅藻土(1g)，将混合物过滤，蒸发至干，得到小标题化合物，为油状物(2.93g)，没有进一步纯化直接使用。
步骤3：4-羟基-4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200782
按照与方法H步骤6相似的方式，制备小标题化合物。收率38％。NMR(CDCl3)：1.4(s，9H)，1.5(m，4H)，1.8(m，2H)，2.0(s，1H)2.5(s，3H)，3.1(m，2H)，3.8(m，2H)，4.2(m，2H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H).
步骤4：4-羟基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
按照与方法H步骤7-8相似的方式，制备小标题化合物，得到固体。NMR(DMSO)：1.4(s，9H)，1.6(m，2H)，2.5(m，6H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，3.6(m，2H)，4.5(s，1H)，8.2(m，4H).
步骤5：标题化合物的制备
Figure A20058002843200791
按照与方法H步骤9相似的方式，制备4-(2-{[4-(甲磺酰基)-苯基]磺酰基}乙基)哌啶-4-醇。MH+348.
按照相似的方式，但是在方法I步骤4中使用4-甲氧基苯硫酚，制备4-(2-{[4-甲氧基苯基]磺酰基}乙基)哌啶-4-醇。
NMR(CDCl3)：1.50(m，6H)，1.86(m，2H)，2.85(m，4H)，3.21(m，2H)，3.89(s，3H)，7.02(d，2H)，7.84(d，4H)；M+H 300.
方法J
4-氟-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶的制备
步骤1：4-氟-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200794
在-70℃，于氩气气氛下，将4-羟基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(方法H，步骤5；1.06g，2.37mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液加入到二乙氨基三氟化硫(0.63mL，4.74mmol)的二氯甲烷(15mL)悬浮液中。将反应在该温度下搅拌90分钟。然后使温度增加至-10℃，同时搅拌另外30分钟。使混合物恢复至室温，加入饱和碳酸氢钠(20mL)。有机层用另外的饱和碳酸氢钠(3×20mL)洗涤、再用盐水洗涤。将有机层干燥，蒸发，得到黄色/白色固体(1.05g，100％)。MH+350.2(-Boc基团).
步骤2：标题化合物的制备
Figure A20058002843200801
按照与4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(方法H，步骤9)相似的方式制备4-氟-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶，得到白色固体(837mg，100％)。MH+350.15.
方法K
4-甲氧基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶的制备
Figure A20058002843200802
步骤1：4-甲氧基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200803
在0℃下，将4-羟基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(方法H，步骤5)(447mg，1mmol)加入到氢化钠(40mg，1mmol)的DMF(10mL)悬浮液中，在该温度下搅拌30分钟，然后加入甲基碘(0.062mL，1mmol)。2小时后，浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷，用水、盐水洗涤，然后干燥，蒸发，得到胶状物(460mg，100％)。MH+362(-Boc).
步骤2：标题化合物的制备
按照与4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(方法H，步骤9)相似的方式制备4-甲氧基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶，得到澄清的胶状物(250mg，63％)。
方法L
N-(4-乙基哌啶-4-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺的制备
Figure A20058002843200811
步骤1：4-氨基-4-乙基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200812
步骤A.向1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-4-羧酸(CAS188792-67-8)(6.72g)的无水甲苯(100mL)溶液加入DPPA(6.76mL)，接着加入三乙胺(4.36mL)，将所得混合物在氩气气氛下加热至100℃达1小时。使反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，得到中间体异氰酸酯(8.15g)，没有进一步纯化直接使用。
步骤B.向上述步骤A固体(3.28g)的THF(50mL)溶液加入三甲基硅醇化钾(potassium trimethylsilanolate)(3.68g)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。使反应混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠之间分配。将有机萃取液干燥(MgSO4)，蒸发至干，得到小标题化合物(2.42g)，为橙色油状物，没有进一步纯化直接使用。NMR(d6 DMSO)：0.75(t，3H)，1.1-1.4(m，6H)，1.3(s，9H)，3.1(m，2H)，3.45(m，2H).
步骤2：4-乙基-4-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200813
向[4-(甲磺酰基)苯基]乙酸(395mg)的二氯甲烷(20mL)溶液加入二异丙基乙胺(0.38mL)，接着加入HATU(700mg)，将混合物搅拌10分钟，然后加入4-氨基-4-乙基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(420mg)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。使反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。将有机萃取液干燥(MgSO4)，蒸发至干。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯与异己烷的梯度洗脱，得到小标题化合物，为油状物(750mg)。NMR(CDCl3)：0.9(t，3H)，1.5(s，9H)，1.5(m，2H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，3.0(m，2H)，3.1(s，3H)，3.7(s，2H)，3.8(m，2H)，5.2(s，1H)，7.6 9d，2H)，8.0(d，2H).
步骤3：标题化合物的制备
Figure A20058002843200821
按照与4-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(方法H，步骤9)相似的方式制备N-(4-乙基哌啶-4-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰胺，得到胶状物。(MH+325).
方法M
4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-醇的制备
Figure A20058002843200822
步骤1：4-羟基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200823
将1，2-二甲基咪唑(2.5g)溶于THF(100mL)，冷却至-70℃。滴加正丁基锂(16.3mL)。使反应混合物升温至-15℃，在-15℃下搅拌20分钟。将反应冷却至-78℃，加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁基酯固体。使反应混合物升温至室温，蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，用饱和氯化铵洗涤(2×50mL)，经MgSO4干燥，蒸发。残余物经过色谱纯化，用乙酸乙酯至40％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到4-羟基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为胶状物(收率400mg；M+H296)；NMR CDCl3：1.2(s，3H)，1.45(m，2H)，1.6(m，2H)，2.7(s，2H)，3.2(m，2H)，4.45(s，3H)，4.8(m，4H)，6.8(s，1H)，6.9(s，1H).
步骤2：标题化合物的制备
Figure A20058002843200831
将4-羟基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(400mg)溶于TFA(10mL)，在室温下搅拌1小时。蒸发TFA，得到300mg胶状物，没有进一步纯化直接使用。
方法N
4-[4-(甲磺酰基)苄基]哌啶-4-醇的制备
Figure A20058002843200832
步骤1：4-[4-(甲硫基)亚苄基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200833
将60％氢化钠的矿物油分散体(1.2g)悬浮在DMF(100mL)中，冷却至0℃。历经10分钟加入[4-(甲硫基)苄基](三苯基)氯化鏻(5.7g)固体。将溶液在0℃下搅拌1小时。将4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁基酯(2.5g)溶于DMF(20mL)，历经5分钟滴加。使反应升温至室温，在该温度下搅拌4小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用水洗涤(2×100mL)，经MgSO4干燥，蒸发。残余物经过色谱纯化，用异己烷至20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到1.1g灰白色固体。NMR CDCl3：1.4(s，9H)，2.3(m，2H)，2.4(m，2H)，2.45(s，3H)，3.4-3.5(m，4H)，6.3(s，1H)，7.1-7.3(m，4H).
步骤2：2-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200841
将4-[4-(甲硫基)亚苄基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.1g)溶于二氯甲烷，加入70％间-氯过苯甲酸(1.42g)。1小时后反应不完全，因此再加入(1.4g)间-氯过苯甲酸。将反应在室温下搅拌另外2小时，然后用2N NaOH洗涤(2×50mL)，经MgSO4干燥，蒸发。残余物经过色谱纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷至40％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到1.1g灰白色固体。NMR CDCl3：1.4(s，9H)，1.5-1.9(m，4H)，3.05(s，3H)，3.6-3.8(m，4H)，4.0(s，1H)，7.5(d，2H)，7.9(d，2H).
步骤3：标题化合物的制备
将2-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁基酯(1.1g)溶于TFA(10mL)，在室温下搅拌1小时。蒸发TFA，向残余物加入甲醇(100mL)，蒸发。将残余物溶于甲醇(10mL)，倒在10g SCX2处理盒上，用甲醇(6×20mL)和1M氨/甲醇(6×20mL)洗脱。合并氨洗液，蒸发，得到400mg白色泡沫。NMR DMSOD6：1.3-1.4(m，3H)，2.6-2.8(m，5H)，3.1(s，3H)，7.4-7.8(q，4H)；M+H270.
方法O
(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)丙醛的制备
Figure A20058002843200843
按照与方法D所述相似的方式制备，除了在步骤3后插入额外的氧化步骤，如下所述：
(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮的制备
Figure A20058002843200851
向(4S，5R)-1-[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(四氢-2H-噻喃-4-基)丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(7.77g)的二氯甲烷(100mL)溶液加入间-氯过苯甲酸(70％纯度，8.36g)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入更多量的间-氯过苯甲酸(8.36g)，将混合物搅拌18小时。将有机相用2N NaOH洗涤(6×30mL)，干燥，蒸发，得到黄色泡沫(4.34g)，没有进一步纯化，直接用于下一步。NMR(CDCl3)：0.9(d，3H)，1.7(m，2H)，1.9(m，3H)，2.1(m，1H)，2.8(s，3H)，2.85-3.1(m，3H)，3.2(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，5.2(d，1H)，6.6(m，3H)，6.85(m，2H)，7.2(m，2H)；M+H491.
方法P
(3-内)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇的制备
Figure A20058002843200852
步骤1：8-苄基二环[3.2.1.]辛烷-3-酮的制备
将2，5-二甲氧基四氢呋喃(22.2mL)的0.1M HCl溶液回流1小时，然后冷却至0℃。一次性加入1，3-丙酮二羧酸(25g)、苄胺(15.6mL)和10％乙酸钠(95mL)，将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至50℃达5小时。将反应混合物冷却，用2M氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取，用水洗涤。将有机相用1M盐酸萃取，用二氯甲烷洗涤。将水层用2M氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将有机萃取液干燥，蒸发至干，得到小标题化合物，为褐色油状物，没有进一步纯化直接使用(收率13.66g，MS216MH+)。
步骤2：8-苄基-(3-内)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇的制备
Figure A20058002843200861
在氩气气氛下，将1-甲基咪唑(0.385g)溶于无水THF(20mL)，冷却至-78℃。缓慢加入1.6M丁基锂的己烷溶液(3.125mL)，将所得混合物在-78℃下搅拌90分钟。加入8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮(1.05g)的无水THF(5mL)溶液。使混合物达到环境温度，搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二乙醚萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤，蒸发得到油，经过40gSCX柱色谱纯化，用CH2Cl2/CH3OH/0.880氨(9/1/0.1)洗脱，得到8-苄基-(3-内)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇，为白色固体。收率342mg。
NMR(CDCl3)：7.4(m，2H)，7.25(m，3H)，6.85(s，1H)，6.8(s，1H)，3.85(s，3H)，3.6(s，2H)，3.3(s，2H)，2.55(m，2H)，2.25(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)；MH+298.34.
步骤3：标题化合物的制备
Figure A20058002843200862
将苄基-(3-内)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇(0.32mg)溶于乙醇(30mL)。加入甲酸铵(0.63g)和10％Pd/C催化剂(0.032g)，将所得混合物在回流下加热18小时。将反应混合物过滤，蒸发，得到(3-内)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇，为固体。收率0.215g。
NMR(CDCl3)：6.85(s，1H)，6.8(s，1H)，3.85(s，3H)，3.6(s，2H)，2.45(m，2H)，2.3(m，2H)，1.95(m，2H)，1.89(m，2H)；MH+208.32.
方法Q
N-乙基-N-(4-甲基哌啶-4-基)-2-[4-(甲磺酰基)哌啶-1-基]乙酰胺的制备
Figure A20058002843200871
步骤1：4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200872
步骤A.向1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-4-羧酸(CAS188792-67-8)(1.71g)的无水甲苯(30mL)溶液加入DPPA(1.82mL)，接着加入三乙胺(1.17mL)，将所得混合物在氩气气氛下加热至100℃达1.5小时。使反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，得到中间体异氰酸酯(1.69g)，没有进一步纯化直接使用。
步骤B.向上述步骤A固体(1.69g)的THF(30mL)溶液加入三甲基硅醇化钾(2g)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。使反应混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠之间分配。将有机萃取液干燥(MgSO4)，蒸发至干，得到小标题化合物(1.21g)，为橙色油状物，没有进一步纯化直接使用。
NMR(CDCl3)：1.2(s，3H)，1.4-1.7(m，13H)，3.4-3.6(m，4H).
步骤2：4-(乙基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200873
在0℃下，向4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.21g)溶液加入乙醛(0.32mL)，然后在该温度下搅拌1小时。此后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.44g)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。使反应混合物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠之间分配。将有机萃取液干燥(MgSO4)，蒸发至干，得到小标题化合物(1.23g)，为油状物，没有进一步纯化直接使用。
NMR(CDCl3)：1.2(m，6H)，1.4-1.65(m，13H)，2.7(q，2H)，3.3-3.7(m，4H).
步骤3：4-(乙基{[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰基}氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200881
向4-甲磺酰基苯基乙酸(1.49g)的二氯甲烷(10mL)溶液加入草酰氯(0.66mL)，然后加入催化量的二甲基甲酰胺。将所得混合物在室温下搅拌2小时。此后将混合物蒸发至干，然后重新溶于二氯甲烷。将其加入到4-(乙基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.84mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。使反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。将有机萃取液干燥(MgSO4)，蒸发至干。在二氧化硅上纯化粗混合物，用1∶1乙酸乙酯∶己烷至乙酸乙酯梯度洗脱，得到4-(乙基{[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰基}氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯0.45g。
NMR(CDCl3)：1.4(t，3H)，1.55(s，9H)，1.6(s，3H)，2.1(m，4H)，3.15(s，3H)，3.2(m，2H)，3.45(m，2H)，3.75(m，2H)，3.85(s，2H)，7.5(d，2H)，8.0(d，2H).
步骤4：标题化合物的制备
将4-(乙基{[4-(甲磺酰基)苯基]乙酰基}氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.43g)溶于二氯甲烷(15mL)，向其中加入三氟乙酸(5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将粗混合物蒸发至干，然后在二氯甲烷与2M氢氧化钠溶液之间分配。将有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为橙色泡沫(0.32g)。M+H339.
方法R
1-(4-甲基哌啶-4-基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑的制备
Figure A20058002843200891
步骤1：4-甲基-4-{[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200892
向4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.5g)的二甲基亚砜(20mL)溶液加入2-氟-5-甲磺酰基硝基苯(1.53g)，接着加入无水碳酸钾(3.4g)，将所得混合物加热至100℃达3小时。将混合物冷却，用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(x3)。将有机相干燥，蒸发至干，得到小标题化合物，没有进一步纯化直接使用。收率2.43g。
NMR(CDCl3)：1.45(s，9H)，1.6(s，3H)，1.8(m，2H)2.1(m，2H)3.0(s，3H)3.2(m，2H)3.8(m，2H)7.15(d，2H)7.8(d，2H)7.8(m，2H).
步骤2：4-甲基-4-[5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200893
向4-甲基-4-[5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.43g)的乙醇/乙酸(100mL)溶液加入原甲酸三乙酯(9.7mL)，接着加入催化量的10％钯碳。将所得混合物置于氢气氛(3巴)下，加热至80℃达16小时。将混合物冷却，过滤，蒸发至干，得到深绿色泡沫。收率2.31g。
NMR(CDCl3)：1.45(s，9H)，1.75(s，3H)，2.2(m，2H)，2.4(m，2H)，3.1(s，3H)，3.4(m，2H)，3.7(m，2H)，7.7(m，1H)，7.8(m，1H)，8.2(m，1H)，8.4(m，1H).
步骤3：标题化合物的制备
Figure A20058002843200901
将4-甲基-4-[5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.31g)溶于二氯甲烷(15mL)，向其中加入三氟乙酸(5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将粗混合物蒸发至干，然后在二氯甲烷与2M氢氧化钠溶液之间分配。将有机萃取液经MgSO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为橙色泡沫(1.17g)。M+H294.
方法S
4-甲基-四氢-吡喃-4-甲醛的制备
Figure A20058002843200902
步骤1：4-甲基-四氢-吡喃-4-羧酸甲基酯的制备
Figure A20058002843200903
将四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(14.42g)溶于无水四氢呋喃(250mL)，在氩气气氛下冷却至-78℃。经由注射器向这种搅拌着的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M THF溶液，100mL)。使溶液升温至0℃，搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。经由注射器向冷却了的溶液滴加碘代甲烷(6.2mL)。将溶液搅拌30分钟，然后缓慢升温至室温，搅拌另外3小时。然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯分配。水性部分进一步用乙酸乙酯萃取，然后合并有机部分，用水、再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。在减压下蒸发溶剂，得到黄色油状物，经过连续两次柱色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到小标题化合物(7.25g)，为黄色油状物。
NMR(CDCl3)：1.23(s，3H)，1.49(t，2H)，2.02-2.10(m，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.71(s，3H)，3.75-3.82(m，2H).
步骤2：(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲醇的制备
Figure A20058002843200911
经由注射器历经15分钟向冷却至-78℃的4-甲基-四氢-吡喃-4-羧酸甲基酯(7.75g)的无水二氯甲烷溶液加入二异丁基氢化铝(1M DCM溶液，123mL)。将反应溶液在-78℃下搅拌3小时，然后升温至室温，搅拌另外2小时。然后用饱和氯化铵淬灭反应，用二氯甲烷分配。水性部分进一步用二氯甲烷萃取，然后合并有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到澄清油状物，经过柱色谱纯化，使用乙酸乙酯/异己烷梯度作为洗脱剂，得到小标题化合物(5.54g)，为澄清油状物。
NMR(CDCl3)：1.02(s，3H)，1.25-1.21(m，2H)，1.58(ddd，2H)，2.60(s，1H)，3.37(s，2H)，3.62(ddd，2H)，3.74(dt，2H).
步骤3：4-甲基-四氢-吡喃-4-甲醛的制备
Figure A20058002843200912
将氯代铬酸吡啶鎓(11.55g)和Celite_(23g)混合在一起，于0℃悬浮在二氯甲烷(250mL)中。向该搅拌着的悬浮液加入(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲醇(4.65g)的二氯甲烷(100mL)溶液，将反应搅拌24小时。将反应用二乙醚稀释，抽吸过滤，用二乙醚洗涤滤饼，在减压下蒸发溶剂后，得到褐色胶状物，经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到产物(3.26g)，为澄清油状物。
NMR(CDCl3)：1.11(s，3H)，1.50(ddd，2H)，1.94(dt，2H)，3.51(ddd，2H)，3.77(dt，2H)，9.47(s，1H).
方法T
4-{[2-(4-甲基哌啶-4-基)乙基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄基酯的制备
Figure A20058002843200921
步骤1：4-[2-({ 1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}磺酰基)乙基]-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200922
在0℃，于氩气层下，向搅拌着的60％氢化钠矿物油(220mg，5.5mmol)分散体在DMF(10mL)中的浆液加入4-巯基哌啶-1-羧酸苄基酯(1.26g，5.02mmol)的DMF(10mL)溶液。使混合物升温至环境温度达30分钟，然后加入4-甲基-4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(方法H，步骤6；5.02mmol)的DMF(5mL)溶液，将混合物搅拌4小时，然后在真空中浓缩。将残余物用DCM/水(100mL/100mL)分配，分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物溶于DCM(25mL)，冷却至0℃，加入70-75％强度的3-氯过苯甲酸(2.48g，10.lmmol)。使混合物升温至环境温度，搅拌过夜。将反应用DCM(100mL)稀释，用2M氢氧化钠(2×50mL)、再用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，留下残余物，经过快速色谱纯化，用0至50％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到白色固体(1.11g)。
NMR(CDCl3)：0.97(s，3H)，1.35(m，4H)，1.45(s，9H)，1.80(m，4H)，2.11(m，2H)，2.85(m，4H)，3.00(m，1H)，3.17(m，2H)，3.63(m，2H)，4.37(m，2H)，5.14(s，2H)，7.28-7.41(m，5H)；M+Na531.
步骤2：标题化合物的制备
向4-[2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}磺酰基)乙基]-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.11g，2.19mmol)加入4M盐酸的二噁烷溶液(22mL)，将混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。使残余物在DCM(50mL)与2M NaOH(50mL)之间分配，分离水层，用另外的DCM(50mL)洗涤。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色泡沫(1.04g)。
NMR(CDCl3)：0.97(s，3H)，1.36(m，4H)，1.79(m，4H)，2.09(m，2H)，2.84(m，6H)，3.01(m，1H)，4.37(m，2H)，5.14(s，2H)，7.29-7.41(m，8H)；M+H409.
方法U
4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-4-甲腈的制备
Figure A20058002843200931
步骤1：4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200932
向冷却至-10℃的4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(8.0g)的无水四氢呋喃溶液中加入六甲基二硅氮化锂(1M四氢呋喃溶液，38mL)。同时向压力平衡滴液漏斗装入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(8.16mL)的四氢呋喃溶液。将这种溶液缓慢加入到冷却了的搅拌着的反应溶液中。一旦完成加入，使反应混合物升温至室温，搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和盐水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，水性部分进一步萃取至乙酸乙酯中。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤，在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(10.233g)，为澄清油状物。
MS(ES)313(M-tBu)H+NMR(CDCl3)：-0.01(s，9H)，0.82(s，9H)，1.36-1.46(m，11H)，1.73(t，2H)，1.89(d，2H)，2.98(t，2H)，3.80(t，2H)，3.97-4.06(m，2H).
步骤2：4-氰基-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
将4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(7.000g)溶于四氢呋喃，冷却至0℃。向其中加入四正丁基氟化铵三水合物(4.830g)。使反应升温至室温，搅拌18小时，然后加入饱和氯化铵溶液淬灭。反应然后用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯部分，用盐水洗涤，过滤，在减压下除去溶剂，得到澄清油状物。经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到4-氰基-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.160g)，为澄清油状物。
NMR(CDCl3)：1.43-1.54(m，11H)，1.69(s，1H)，1.86(t，2H)，1.98(d，2H)，3.05(t，2H)，3.93(t，2H)，4.10(s，2H).
步骤3：4-氰基-4-(2-{[4-(甲硫基)苯基]硫基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
Figure A20058002843200941
将4-氰基-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.480g)溶于无水二氯甲烷，向其中加入二异丙基乙胺。然后将反应混合物冷却至-10℃，同时搅拌。同时向压力平衡滴液漏斗装入甲磺酰氯(1.16mL)的二氯甲烷溶液。然后将甲磺酰氯溶液缓慢加入到搅拌着的反应混合物中，一旦完成加入，使反应混合物升温至室温，搅拌18小时。然后加入饱和盐水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷萃取液，然后抽吸过滤，在减压下蒸发溶剂，得到4-氰基-4-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为淡黄色油状物(4.420g)。同时，将无水N，N-二甲基甲酰胺加入到一部分氢化钠(60％矿物油分散体，0.685g)中，将所得蓝-灰悬浮液冷却至0℃。向其中缓慢加入4-(甲硫基)苯硫酚(2.68g)，然后将反应在0℃下搅拌20分钟。然后向搅拌着的反应混合物缓慢加入4-氰基-4-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.680g)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液。然后使反应混合物升温至室温，然后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯萃取液，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下过滤溶剂，得到黄色油状物，经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到4-氰基-4-(2-{[4-(甲硫基)苯基]硫基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.410g)，为淡黄色胶状物。
MS(ES)293(M-Boc)H+
NMR(CDCl3)：1.35-1.43(m，2H)，1.45(s，9H)，1.83-1.93(m，4H)，2.47(s，3H)，2.97-3.06(m，4H)，4.08-4.16(m，2H)，7.19(d，2H)，7.29(d，2H).
步骤4：标题化合物的制备
Figure A20058002843200951
将4-氰基-4-(2-{[4-(甲硫基)苯基]硫基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.700g)溶于二氯甲烷，冷却至0℃，同时搅拌。向其中加入间-氯过苯甲酸(4.27g，大约70％强度)。使反应缓慢恢复至室温，然后搅拌18小时，然后加入1N氢氧化钠水溶液。将反应搅拌另外30分钟，然后用二氯甲烷萃取，然后将二氯甲烷萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，抽吸过滤。在减压下蒸发滤液，得到白色固体，然后溶于1，4-二噁烷，在室温下搅拌。然后向其中加入HCl的1，4-二噁烷溶液(4M，50mL)，将所得白色悬浮液搅拌24小时。在减压下过滤反应混合物，然后用二乙醚洗涤滤饼，风干，得到4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(1.499g)，为白色固体。
MS(ES)357(M+H)+
NMR(DMSO)δ：1.83(t，2H)，1.99-2.04(m，2H)，2.17(d，2H)，2.87(q，2H)，3.31-3.38(m，5H)，3.60-3.65(m，2H)，8.24(s，4H)，9.24(s，2H).
方法V
(1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苯基)丙-1-醇的制备
Figure A20058002843200952
步骤1：3-氯-1-(3，5-二氟苯基)丙烷-1-酮的制备
将3-氯丙酰氯(4.77mL，50mmol)、氯化镁(189mg，1.5mmol)、氯化锂(127mg，3mmol)与氯化亚铜(I)(149mg，1.5mmol)在无水THF(50mL)中的混合物在氩气气氛下搅拌1小时。将所得混合物冷却至0℃，历经1小时经由注射器泵加入0.5M 3，5-二氟苯基溴化镁溶液(100mL，50mmol)。加入完全后，将反应搅拌另外10分钟，然后加入1M HCl(50mL)。将混合物用二乙醚萃取(3×50mL)，用水(100mL)、再用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。经过快速色谱纯化，用0至10％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到灰白色固体(5.60g)。
NMR(CDCl3)：3.41(t，2H)，3.92(t，2H)，7.05(m，1H)，7.47(m，2H).
步骤2：标题化合物的制备
在氩气气氛下，将(R)-2-二苯基-2-吡咯烷甲醇(694mg，2.74mmol)溶于无水THF，加入硼酸三甲酯(369μL，0.12mmol)。将反应搅拌2小时，然后加入硼烷·二甲基硫配合物(2.60mL，27.4mmol)。将混合物冷却至-4℃，历经1小时经由注射器泵加入3-氯-1-(3，5-二氟苯基)丙烷-1-酮(5.60g，27.4mmol)的无水THF(70mL)溶液。使反应升温至环境温度，然后搅拌过夜，冷却至0℃，加入甲醇(30mL)，接着加入4M HCl的二噁烷溶液(7mL)，在真空中浓缩混合物。加入甲苯(40mL)，滤出白色固体，在真空中浓缩滤液，得到黄色油状物(5.47g)。
NMR(CDCl3)：2.12(m，2H)，3.58(m，1H)，3.75(m，1H)，4.96(m，1H)，6.73(m，1H)，6.92(m，2H).
实施例4
化合物抑制RANTES结合的能力通过体外放射性配体结合测定法评估。膜由表达重组人CCR5受体的中国仓鼠卵巢细胞制备得到。将这些膜用0.1nM碘化RANTES、闪烁接近珠和各种浓度的本发明化合物在96孔板中培养。与受体结合的碘化RANTES量由闪烁计数法测得。得到化合物的竞争曲线，计算置换50％结合碘化RANTES的化合物浓度(IC50)。本发明一些化合物的IC50小于50μM。
实施例5
化合物抑制MIP-1α结合的能力通过体外放射配体结合测定评价。膜由表达重组人CCR5受体的中国仓鼠卵巢细胞制备得到。将这些膜用0.1nM碘化后的MIP-1α、闪烁接近珠和各种浓度的本发明化合物在96-孔板中培养。与受体结合的碘化MIP-1α量由闪烁计数法测得。得到化合物的竞争曲线，计算置换50％结合碘化MIP-1α的化合物浓度(IC50)。本发明一些化合物的IC50小于50μM。
由上述测试针对本发明某些化合物测得的结果显示在表X中。在表X中，结果以Pic50值表示。Pic50值为IC50结果的负log(以10为底)，因此1μM的IC50(即1×10-6M)得到的Pic50为6。如果化合物测试不止一次，则下述数据为检验测试结果的平均值。
表X
 表格编号  化合物编号  Pic50
 I  1  9.6
 I  4  8.9
 I  5  8.0
 I  6  8.5
 II  1  9.2
 II  2  9.3
 II  4  9.4
 II  11  9.5
 II  12  8.3
 II  13  9.3
 II  14  9.4
 II  15  9.5
 II  16  9.3
 II  17  9.5
 II  18  9.2
 II  19  8.7
 II  20  8.3
 II  21  7.7
 III  1  9.5
 V  1  5.8
 V  2  8.0
 VI  1  8.3
 VII  1  6.3
 VII  2  8.1
 VIII  1  8.1
 VIII  2  8.7
 VIII  3  8.3
 IX  1  7.3
方案1
对R4是烷基的式(IV)化合物而言
Figure A20058002843200991
方案2
对R4是氟或烷氧基的式(IV)化合物而言
Figure A20058002843201001

Claims (16)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800284320002C1
其中：
A不存在，或者它是CH2CH2；
R1是C1-8烷基、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、杂环基、芳基或杂芳基；
R14、R17、R19、R20和R22是氢或C1-6烷基；
R15、R16、R18、R21和R23是C1-8烷基(任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基(任选地被卤素取代)、C5-6环烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、芳基、杂芳氧基或芳氧基)、芳基、杂芳基、C3-7环烷基(任选地被卤素或C1-4烷基取代)、与苯基环稠合的C4-7环烷基、C5-7环烯基或杂环基(本身任选地被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)p(C1-6烷基)、卤素或C1-4烷基取代)；或者R15、R16、R18和R21也可以是氢；
或者R14和R15、和/或R20和R21可以连接形成4-、5-或6-元环，其任选地包括氮、氧或硫原子，所述环任选地被卤素、C1-6烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代；
R2是苯基或杂芳基，各自任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或CF3取代；
R3是氢或C1-4烷基；
R4是卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、CF3、OCF3、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)；
R5是芳基、(CH2)nXR9或(CH2)mR10，或者若R4是烷基、CF3、烷氧基(C1-6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)N(C1-4烷基)2，则R5也可以是NR6C(O)R7、或者含有至少一个碳原子、一至四个氮原子和任选的一个氧或硫原子的五元杂环，所述杂环任选地被以下基团取代：氧代、C1-6烷基(任选地被卤素、C1-4烷氧基或OH取代)、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或苄基[其任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；所述五元杂环任选地与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环的环碳原子任选地被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；该稠合哌啶环的氮任选地被以下基团取代：C1-4烷基{其任选地被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中该烷基任选地被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中该烷基任选地被氟取代}；
X是O、S(O)p、S(O)2NR8或NR8S(O)2；
m和n是1、2或3；
R6是氢、甲基、乙基、烯丙基或环丙基；
R7是苯基、杂芳基、苯基NR11、杂芳基NR11、苯基(C1-2)烷基、杂芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或杂芳基(C1-2烷基)NH；其中R7中的苯基和杂芳基环任选地被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NR12R13、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3；
R8和R11独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R9是芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-7环烷基或杂环基；
R10是芳基、杂芳基或杂环基；
R12和R13独立地是氢或C1-4烷基，或者可以与氮或氧原子一起连接形成5-或6-元环，其任选地被C1-4烷基、C(O)H、C(O)(C1-4烷基)或SO2(C1-4烷基)取代；
芳基、苯基和杂芳基部分独立任选地被以下基团中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、羟基、OC(O)NR24R25、NR26R27、NR28C(O)R29、NR30C(O)NR31R32、S(O)2NR33R34、NR35S(O)2R36、C(O)NR37R38、CO2R39、NR40CO2R41、S(O)qR42、OS(O)2R43、C1-6烷基(任选地被S(O)2R44或C(O)NR45R46单取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(任选地被CO2R47、C(O)NR48R49、氰基、杂芳基或C(O)NHS(O)2R50单取代)、NHC(O)NHR51、C1-6卤代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任意上述苯基和杂芳基部分任选地被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
除非另有规定，杂环基任选地被以下基团取代：C1-6烷基[任选地被苯基{其本身任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{其本身任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂芳基{任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR52R53、C(O)R54、C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧基羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(例如苄氧基羰基)、C(O)NHR55、S(O)2R56、NHS(O)2NHR57、NHC(O)R58、NHC(O)NHR59或NHS(O)2R60，条件是这些取代基中的最后四个无一与环氮连接；
k、l、p和q独立地是0、1或2；
R24、R26、R28、R30、R31、R33、R35、R37、R40、R52、R45和R48独立地是氢或C1-6烷基；
R25、R27、R29、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R43、R44、R46、R47、R49、R50和R51独立地是C1-6烷基(任选地被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、苯基、杂芳氧基或苯氧基取代)、C3-7环烷基、苯基或杂芳基；其中任意上述苯基和杂芳基部分任选地被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
R25、R27、R29、R32、R34、R38、R39、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R46、R47、R49和R51另外可以是氢；
条件是若R1是任选取代的孤立的6-元杂环基，并且R4是C1-3烷基，则R5不是任选取代的含有至少一个碳原子、一至四个氮原子和任选的一个氧或硫原子的五元杂环，所述五元杂环任选地与另一个环稠合。
2-权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-8烷基、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、芳基或杂芳基；
R4是卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、CF3、OCF3、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)；
R5是芳基、(CH2)nXR9或(CH2)mR10，或者若R4是烷基、CF3、烷氧基(C1-6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)和C(O)N(C1-4烷基)2，则R5也可以是NR6C(O)R7、或者含有至少一个碳原子、一至四个氮原子和任选的一个氧或硫原子的五元杂环，所述杂环任选地被以下基团取代：氧代、C1-6烷基、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或苄基[其任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；所述五元杂环任选地与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环的环碳原子任选地被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；该稠合哌啶环的氮任选地被以下基团取代：C1-4烷基{其任选地被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中该烷基任选地被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中该烷基任选地被氟取代}；
R2、R3、A、X、m、n、R6、R7、R9、R10、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23是如权利要求1所定义的；
芳基和杂芳基部分独立任选地如权利要求1中所述被取代。
3.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-8烷基、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、杂环基、芳基或杂芳基；
R4是卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、CF3、OCF3、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)；
R5是芳基、(CH2)nXR9或(CH2)mR10，或者若R4是烷基、CF3、烷氧基(C1-6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)和C(O)N(C1-4烷基)2，则R5也可以是NR6C(O)R7；
R2、R3、A、X、m、n、R6、R7、R9、R10、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23是如权利要求1所定义的；
杂环基、芳基和杂芳基部分独立任选地如权利要求1中所述被取代。
4.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-8烷基、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17C(O)R18、NR19C(O)NR20R21、NR22C(O)2R23、杂环基、芳基或杂芳基；
R4是卤素、羟基、氰基、C4-6烷基、CF3、OCF3、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)C(O)O(C1-4烷基)；
R5是芳基、(CH2)nXR9或(CH2)mR10，或者若R4是烷基、CF3、烷氧基(C1-6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)和C(O)N(C1-4烷基)2，则R5也可以是NR6C(O)R7、或者含有至少一个碳原子、一至四个氮原子和任选的一个氧或硫原子的五元杂环，所述杂环任选地被以下基团取代：氧代、C1-6烷基、H2NC(O)、(苯基C1-2烷基)HNC(O)或苄基[其任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代]；所述五元杂环任选地与环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环稠合；所述稠合的环己烷、哌啶、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环的环碳原子任选地被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代；该稠合哌啶环的氮任选地被以下基团取代：C1-4烷基{其任选地被氧代、卤素、OH、C1-4烷氧基、OCF3、C(O)O(C1-4烷基)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2取代}、C(O)(C1-4烷基){其中该烷基任选地被C1-4烷氧基或氟取代}、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基){其中该烷基任选地被氟取代}；
R2、R3、A、X、m、n、R6、R7、R9、R10、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23是如权利要求1所定义的；
杂环基、芳基和杂芳基部分独立任选地如权利要求1中所述被取代。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
1-取代的哌啶-4-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中取代基是S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4卤代烷基)、S(O)2(苯基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或苯基；
NHC(O)R18，其中R18是C1-4卤代烷基、苯基(任选地被卤素取代)或C3-6环烷基(被一个或两个氟取代)；
苯基，任选地被S(O)2R42(其中R42是C1-4烷基)取代；或者
杂环基。
6.前述权利要求任一项中的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基；被卤素和/或CF3取代的苯基；或者被卤素取代的噻吩基。
7.前述权利要求任一项中的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
8.前述权利要求任一项中的化合物或其药学上可接受的盐，其中A不存在。
9.前述权利要求任一项中的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
10.前述权利要求任一项中的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是CH2CH2S(O)R9；其中R9是如权利要求1所定义的。
11.前述权利要求任一项中的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是NR6C(O)R7；其中R6和R7是如权利要求1所定义的。
12.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括：
a.在NaBH(OAc)3的存在下，在适合的溶剂中和室温下用式(III)化合物还原性胺化式(II)化合物，
其中，式(II)化合物为
Figure A2005800284320008C1
其中R1、R2和R3如上所定义，
式(III)化合物为
Figure A2005800284320008C2
其中R4、R5和A如上所定义；或者
b.在适合的碱的存在下，在适合的溶剂中和适合的温度下用式(V)化合物烷基化式(III)化合物，
其中，式(V)化合物为
Figure A2005800284320008C3
其中R1、R2和R3如上所定义，LG是离去基团。
13.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。
16.治疗CCR5介导的病症的方法，包括对需要这种治疗的患者给药有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
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