KR20070031951A - 화합물 ｉ - Google Patents

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KR20070031951A
KR20070031951A KR1020067027079A KR20067027079A KR20070031951A KR 20070031951 A KR20070031951 A KR 20070031951A KR 1020067027079 A KR1020067027079 A KR 1020067027079A KR 20067027079 A KR20067027079 A KR 20067027079A KR 20070031951 A KR20070031951 A KR 20070031951A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이를 포함하는 조성물, 이의 제조 방법, 및 의학적 치료법에서의 이의 용도 (예를 들어 온혈 동물에서의 CCR5 수용체 활성을 조절함)에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006095412618-PCT00036
헤테로시클릭 유도체, CCR5 수용체 길항제, 케모킨, 호흡기 질환, 천식, 비염, 류마티스 관절염

Description

화합물 Ｉ {CHEMICAL COMPOUNDS I}
본 발명은 제약 활성을 갖는 헤테로시클릭 유도체, 상기 유도체의 제조 방법, 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물, 및 활성 치료제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
제약적으로 활성인 피페리딘 유도체는 WO03/042205에 개시되어 있다. 제약은 생체이용가능해야 하고, 본 발명의 화합물은 WO03/042205의 화합물보다 더 우수한 수준의 생체이용률 및 더 높은 선택성 (예를 들어 감소된 무스카린 활성)을 나타낸다.
케모킨은 대식세포, T 세포, 호산구, 호염기구 및 호중구를 염증 부위로 유인하고 면역계의 세포 성숙화에 역할을 하기도 하는, 다양한 세포에 의해 방출되는 주화성 시토킨이다. 케모킨은 천식 및 알레르기 질환뿐만 아니라 류마티스 관절염 및 아테롬성동맥경화증과 같은 자가면역 병변을 비롯한 다양한 질환 및 장애에서의 면역 및 염증성 반응에 중요한 역할을 한다. 이들 분비된 소분자는 4개의 보존 시스테인 모티프로 특성화된 8 내지 14 kDa 단백질의 점점 증대하는 상족이다. 케모킨 상족은 특징적인 구조적 모티프를 나타내는 2개의 주요 군인 Cys-X-Cys (C-X-C, 또는 α) 및 Cys-Cys (C-C, 또는 β) 족으로 나뉠 수 있다. 이는 NH-인접한 2개의 시스테인 잔기 사이의 단일 아미노산 삽입 및 서열 유사성에 근거하여 분류된다.
C-X-C 케모킨은 호중구의 몇몇 효능적인 주화인자 및 활성인자, 예컨대 인터류킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)를 포함한다.
C-C 케모킨은 호중구를 제외한 단핵구 및 림프구의 효능적인 주화인자, 예컨대 인간 단핵구 주화성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 이오탁신 및 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)를 포함한다.
연구는 케모킨의 작용이 G 단백질-커플링 수용체의 상족 중 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 명시되는 수용체에 의해 매개된다는 것을 입증하였다. 이들 수용체를 조절하는 작용제는 상기 언급된 것과 같은 장애 및 질환의 치료에 유용할 것이기 때문에, 상기 수용체가 약물 개발을 위한 우수한 표적이 된다.
CCR5 수용체는 T-림프구, 단핵구, 대식세포, 가지 세포, 미세아교세포 및 기타 세포 유형 상에서 발현된다. 이는 몇몇 케모킨, 주로 RANTES (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted), 대식세포 염증성 단백질 (MIP) MIP-1α 및 MIP-1β, 및 단핵구 주화인자 단백질-2 (MCP-2)를 탐지하고 이에 반응한다.
상기는 면역계의 세포의 질환 부위로의 동원을 야기한다. 많은 질환에서, 조직 손상의 직접적 또는 간접적 원인이 되는 것은 CCR5를 발현하는 세포이다. 따라서, 상기 세포의 동원을 억제하는 것이 광범위한 질환에 유리하다.
CCR5는 또한 HIV-1 및 다른 바이러스를 세포에 침투시키는, 상기 바이러스에 대한 공-수용체이다. CCR5 길항제로 수용체를 차단하거나, 또는 CCR5 효능제로 수용체 내재화를 유도하는 것은 세포를 바이러스 감염으로부터 보호한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112006095412618-PCT00001
상기 식에서,
R1은 S(O)2R6, S(O)2NR10R11, C(O)R7 또는 C(O)NHR7이고;
R2는 3,5-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 3-플루오로-5-클로로페닐이고;
R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 알릴 또는 시클로프로필이고;
R5는 페닐(C1-2)알킬 또는 페닐(C1 -2 알킬)NH이고; 여기서, 페닐 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, S(O)k(C1-4 알킬), S(O)2NR8R9, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2, NHC(O)(C1 -4 알킬), CO2H, CO2(C1 -4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3에 의해 임의로 치환되고;
k는 0, 1 또는 2이고;
R6은 C1 -6 알킬 [C1 -4 알콕시, 페닐 {그 자체는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {그 자체는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 치환됨], C3 -7 시클로알킬, 테트라히드로피라닐, 페닐 {할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨}이고;
R7은 수소, C1 -6 알킬 [할로 (예컨대 플루오로), C1 -4 알콕시, 페닐 {그 자체는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {그 자체는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 치환됨], C3 -7 시클로알킬, 테트라히드로피라닐, 페닐 {할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨}이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이거나, 또는 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 C1 -4 알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1 -4 알킬)로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이거나, 또는 결합하여 C1 -4 알킬 또는 페닐로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 (여기서, 페닐 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, S(O)mC1-4 알킬, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1 -4 알킬), S(O)2N(C1 -4 알킬)2, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1 -4 알킬), CO2H, CO2(C1 -4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3에 의해 임의로 치환됨)를 형성할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성질체 형태 (예컨대 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 또는 호변이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다.
적합한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 부가염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예컨대 수화물)로서 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 상기 용매화물을 포함한다.
알킬 기 및 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 메틸은 때로는 본원 하기에서 Me로 줄여쓴다.
플루오로알킬은 예를 들어, 1 내지 6개, 예컨대 1 내지 3개의 불소 원자를 포함하고, 예를 들어 CF3 기를 포함한다. 플루오로알킬은 예를 들어, CHF2, CH2F, CF3 또는 CH2CF3이다.
시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
페닐(C1-2 알킬)알킬은 예를 들어, 벤질, 1-(페닐)에트-1-일 또는 1-(페닐)에트-2-일이다.
페닐(C1 -2 알킬)NH는 예를 들어, 벤질아미노이다.
헤테로아릴은 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 하나 이상의 다른 고리에 임의로 융합된 5 또는 6원 방향족 고리; 또는 이의 N-옥시드, S-옥시드 또는 S-디옥시드이다. 헤테로아릴은 예를 들어, 푸릴, 티에닐 (또한 티오페닐로서 공지됨), 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, [1,2,4]-트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴 (또한 벤즈푸릴로서 공지됨), 벤즈[b]티에닐 (또한 벤즈티에닐 또는 벤즈티오페닐로서 공지됨), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐 (예컨대 이미다조[1,2a]피리디닐), 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 1,2,3-벤족사디아졸릴 (또한 벤조[1,2,3]티아디아졸릴로서 공지됨), 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔 (또한 2,1,3-벤족사디아졸릴로서 공지됨), 퀴녹살리닐, 피라졸로피리딘 (예를 들어 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐 (예를 들어 [1,6]나프티리디닐 또는 [1,8]나프티리디닐), 벤조티아지닐 또는 디벤 조티오페닐 (또한 디벤조티에닐로서 공지됨); 또는 이의 N-옥시드, S-옥시드 또는 S-디옥시드이다. 헤테로아릴은 또한 피라지닐일 수 있다. 헤테로아릴은 예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이다.
R8 및 R9가 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 예를 들어, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리이다.
R10 및 R11이 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 경우, 형성된 고리는 예를 들어, 피페리닐 고리이다.
한 특정 국면에서, 본 발명은 R6이 C1 -6 알킬 (예를 들어 C1 -4 알킬, 예컨대 메틸) 또는 C3 -7 시클로알킬 (예컨대 시클로헥실)인 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가의 국면에서, 본 발명은 R1이 S(O)2R6이고, 여기서, R6은 상기 정의한 바와 같은 (예를 들어 R6은 C1 -4 알킬임) 본 발명의 화합물을 제공한다. 예를 들어 R1은 S(O)2CH3이다.
다른 국면에서, 본 발명은 R2가 3,5-디플루오로페닐인 본 발명의 화합물을 제공한다.
이외의 다른 국면에서, 본 발명은 R3이 수소인 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가의 국면에서, 본 발명은 R4가 에틸 또는 시클로프로필인 본 발명의 화합물을 제공한다. 이외의 추가의 국면에서, 본 발명은 R4가 에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
이외의 추가의 국면에서, 본 발명은 R5가 페닐(C1-2)알킬 (예를 들어 벤질) 또는 페닐(C1 -2 알킬)NH (예를 들어 벤질아미노)이고, 여기서, 페닐 고리는 S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들어 S(O)2CH3)에 의해 (예를 들어 파라-위치에서) 치환된 본 발명의 화합물을 제공한다.
다른 국면에서, 본 발명은 R5가 벤질이고, 여기서, 페닐 고리는 S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들어 S(O)2CH3)에 의해 파라-위치에서 치환된 본 발명의 화합물을 제공한다.
이외의 다른 국면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본 발명의 화합물의 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 염 (예컨대 푸마레이트 또는 숙시네이트 염)을 제공한다.
화학식
Figure 112006095412618-PCT00002
의 표현 중 ＾로 표지화된 탄소는 항상 키랄이고, 예를 들어, R 절대 배열을 갖는다. 따라서, 다른 국면에서, 본 발명은 상기에서 확인된 탄소 ＾에서 R 절대 배열을 갖는 본 발명의 화합물을 제공한다. 이외의 다른 국면에서, 본 발명은 상기에서 확인된 탄소 ＾에서 R 절대 배열을 갖는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
이외의 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
Figure 112006095412618-PCT00003
상기 식에서, R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, X는 CH2 또는 NHCH2이다. 추가의 국면에서, 본 발명은 R1, R2 및 R4가 상기 정의한 바와 같고, X가 CH2 또는 NHCH2인 화학식 Ia의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가의 국면에서, 본 발명은 상기에서 확인된 탄소 ＾에서 R 절대 배열을 가지고;
R1이 S(O)2R6 [여기서, R6은 상기 정의한 바와 같음 (예를 들어 R6은 C1 -4 알킬, 예컨대 메틸임)]이고;
R2가 3,5-디플루오로페닐이고;
R3이 수소이고;
R4가 에틸 또는 시클로프로필 [예를 들어 R4는 에틸]이고;
R5가 페닐(C1-2)알킬 또는 페닐(C1 -2 알킬)NH이고, 여기서, 페닐 고리는 S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들어 S(O)2CH3)에 의해 (예를 들어 파라-위치에서) 치환된 [예를 들어 R5는 벤질이고, 여기서, 페닐 고리는 S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들어 S(O)2CH3)에 의해 파라-위치에서 치환된] 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 [예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 염 (예컨대 푸마레이트 또는 숙시네이트 염)]을 제공한다.
이외의 추가의 국면에서, 본 발명은 상기에서 확인된 탄소 ＾에서 R 절대 배열을 가지고;
R1이 S(O)2R6 [여기서, R6은 상기 정의한 바와 같음 (예를 들어 R6은 C1 -4 알킬, 예컨대 메틸임)]이고;
R2가 3,5-디플루오로페닐이고;
R4가 에틸 또는 시클로프로필 [예를 들어 R4는 에틸]이고;
X가 CH2 또는 NHCH2 [예를 들어 X는 CH2]인 화학식 Ia의 화합물, 또는 화학식 Ia의 화합물의 제약상 허용되는 염 [예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 염 (예컨대 푸마레이트 또는 숙시네이트 염)]을 제공한다.
다른 국면에서, 본 발명은
N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-아세트아미드;
N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드의 숙시네이트 염;
N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드의 푸마레이트 염; 또는
N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로 필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[3-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드를 제공한다.
표 I에 열거된 화합물은 본 발명을 예시한다.
표 I은 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.
Figure 112006095412618-PCT00004
추가의 국면에서, 본 발명은 표 I에 열거된 각각의 개별 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 WO03/042205의 제조 방법론, 방법, 반응식 또는 실시예를 사용하거나 변형시켜 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물을 목적하는 본 발명의 화합물에 따라,
a. 실온 (예를 들어 10 내지 30℃)의 적합한 용매 (예를 들어 N-메틸피롤리디논, 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 용매) 중 적합한 염기 (예컨대 트리(C1 -6 알킬)아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서, 적합한 커플링화제 (예를 들어 PyBrOP [브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트] 또는 HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트])의 존재 하에서, 화학식 R1CO2H의 산과 반응시키거나; 또는
b. 실온 (예를 들어 10 내지 30℃)의 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄과 같은 염소화 용매) 중 적합한 염기 (예컨대 트리(C1-6 알킬)아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서, 화학식 R1C(O)Cl의 산 클로라이드 또는 화학식 R1S(O)2Cl의 술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006095412618-PCT00005
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
별법으로, 본 발명의 화합물은 화학식 III의 화합물을
a) 실온 (예를 들어 10 내지 30℃)의 적합한 용매 (예를 들어 N-메틸피롤리디논, 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 용매) 중 적합한 염기 (예컨대 트리(C1-6 알킬)아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서, 적합한 커플링화제 (예를 들어 PyBrOP 또는 HATU)의 존재 하에서, 화학식 R5CO2H의 산과 커플링시키거나; 또는
b) 실온 (예를 들어 10 내지 30℃)의 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄과 같은 염소화 용매) 중 적합한 염기 (예컨대 트리(C1-6 알킬)아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서, 화학식 R5C(O)Cl의 산 클로라이드와 커플링시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006095412618-PCT00006
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)
본 발명의 화합물은 실온 (예를 들어 10 내지 30℃)의 적합한 용매 (예컨대 C1 -6 지방족 알코올, 예를 들어 에탄올) 중 NaBH(OAc)3 (여기서, Ac는 C(O)CH3임) 및 아세트산의 존재 하에서, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 환원성 아미노화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006095412618-PCT00007
Figure 112006095412618-PCT00008
화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 보호기 (PG)를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure 112006095412618-PCT00009
예를 들어 PG가 벤질옥실카르보닐 또는 벤질인 경우, 제거는 수소화 (예를 들어 탄소 상의 팔라듐 촉매 존재 하에서의 수소)로 수행할 수 있고; PG가 tert-부틸옥시카르보닐인 경우, 제거는 산 (예컨대 염산 또는 트리플루오로아세트산)으로의 처리로 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 실온 (예를 들어 10 내지 30℃)의 적합한 용매 (예컨대 아세토니트릴 또는 THF) 중 적합한 염기 (예컨대 탄산칼륨 또는 3급 아민 (예를 들어 휴닉 (Hunig) 염기 또는 트리에틸아민))의 존재 하에서, 화학식 V의 화 합물을 화학식 VII의 화합물로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006095412618-PCT00010
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, LG는 이탈기 (예컨대 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트)임)
화학식 VII의 화합물은 특허 또는 과학 문헌에 기술된 방법, 또는 기술된 방법의 통상적 변형으로 제조할 수 있다.
기술된 방법에서의 적합한 보호기, 및 상기 기의 첨가 및 제거 방법의 세부사항은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts]에서 발견될 수 있다.
상기 방법에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌 방법, 문헌 방법의 변형, 또는 하기 또는 WO03/042205의 기재내용에 의해 제조할 수 있다.
이외의 추가의 국면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 방법에서의 대다수의 중간체는 신규하고, 이는 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 인간과 같은 온혈 동물에서의 하기 질환의 치료에 사용될 수 있다:
1. 호흡관: 간헐적 및 지속적 및 모든 중증의 기관지, 알레르기, 내인성, 외인성, 운동-유발, 약물-유발 (아스피린 및 NSAID-유발 포함) 및 먼지-유발 천식을 비롯한 천식, 및 기도 과민반응의 다른 원인; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감염성 및 호산성 기관지염을 비롯한 기관지염; 폐기종; 기관지확장증; 낭성섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 잠재 섬유성 폐포염을 비롯한 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 항암요법에 합병된 섬유증, 및 결핵, 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염을 비롯한 만성 감염; 폐 이식 합병증; 폐 혈관구조의 혈관성 및 혈전성 장애, 및 폐동맥고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 증상과 연관된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료를 포함한 진해 활성; 약물성 비염을 비롯한 만성 및 급성 비염, 및 혈관운동성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 비롯한 다년성 및 계절성 알레르기 비염; 비용종증; 감기를 비롯한 급성 바이러스 감염, 및 호흡기합포체바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염을 포함하는 기도의 폐쇄성 질환;
2. 골 및 관절: 원발성 및 속발성 골관절염/골관절증과 연관되거나 포함하는 관절염, 예를 들어, 선천성 고관절 이형성증; 경부 및 요부 척추염, 및 요통 및 경부통; 류마티스 관절염 및 스틸병; 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화성 척추관절염을 비롯한 혈청인자음성 척추관절증; 패혈성 관절염 및 다른 감염-관련 관절증, 및 포트병 및 퐁세 증후군을 비롯한 결핵과 같은 골 장애; 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 칼슘 아파타이트-관련 건, 점액낭 및 윤활 염증을 비롯한 급성 및 만성 결정-유발 윤활막염; 베체트병; 원발성 및 속 발성 쇼그렌 증후군; 전신경화증 및 제한적 경피증; 전신홍반성루푸스, 혼합성 결합조직 질환, 및 미분화성 결합조직 질환; 피부근염 및 다발성근염을 비롯한 염증성 근육병증; 류마티스성 다발성근육통; 관절 분포에 상관없는 특발성 염증성 관절염을 비롯한 소아 관절염 및 연관된 증후군, 및 류마티스성 열 및 이의 전신 합병증; 거세포동맥염, 다까야스 동맥염, 처르그-스트라우스 증후군, 결절성 다발성동맥염, 현미경적 다발성동맥염을 비롯한 혈관염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한랭글로불린 및 파라단백질과 연관된 혈관염; 요통; 가족성 지중해 열, 머클-웰스 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치 질환; 약물-유발 관절통, 건염 및 근육병증;
3. 손상 [예를 들어 스포츠 손상] 또는 질환으로 인한 근골격 장애의 통증 및 결합조직 재형성: 관절염 (예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정 관절증), 다른 관절 질환 (예컨대 추간판 퇴화 또는 턱관절 퇴화), 골 재형성 질환 (예컨대 골다공증, 파제트병 또는 골괴사증), 다발성연골염, 경피증, 혼합성 결합조직 장애, 척추관절증 또는 치주 질환 (예컨대 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물성피부염 및 광피부염; 지루피부염, 포진피부염, 편평태선, 경화위축성태선, 괴저농피증, 피부 사르코이드, 원판상홍반성루푸스, 천포창, 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증, 원형탈모증, 남성형 대머리증, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형홍반; 감염성 및 비-감염성 연조직염; 지방층염; 피부 림프종, 비흑색종 피부 암 및 다른 이형성 병변; 고정 약물 발진을 비롯한 약물-유발 장애;
5. 안구: 안검염; 다년성 및 춘계 알레르기 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막을 해치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감 안염을 비롯한 안염; 유육종증; 바이러스성, 진균성 및 세균성 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 역류를 비롯한 식도염; 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염을 비롯한 대장염, 직장염, 항문소양증; 복강 질환, 과민성 대장 증후군, 및 장으로부터 먼 곳에 영향을 주는 식품-관련 알레르기 (예를 들어 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 자가면역, 알코올성 및 바이러스성 간염; 섬유증 및 간경화증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염;
8. 비뇨생식기: 간질 및 사구체신염을 비롯한 신장염; 신증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염을 비롯한 방광염 및 헌너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 음문질염; 페로니병; 발기기능장애 (남성 및 여성);
9. 동종이식거부: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 수혈 후 급성 및 만성; 또는 만성 이식편대숙주병;
10. CNS: 알츠하이머병, 및 CJD 및 nvCJD를 비롯한 다른 치매성 장애; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 증후군; 대뇌성 아테롬성동맥경화증 및 혈관염; 측두동맥염; 중증근무력증; 내장 통증, 두통, 편두통, 삼차신경통, 비정형 적 안면 통증, 관절 및 골 통증, 암 및 종양 침입으로부터 발생하는 통증을 비롯한 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기점에 상관없이 급성, 간헐적 또는 지속적), 당뇨병성, 대상포진후 및 HIV-연관 신경병증을 비롯한 신경병증성 통증 증후군; 신경유육종증; 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 및 말초 신경계 합병증;
11. 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 진성당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산성 근막염, 고-IgE 증후군, 항인지질 증후군을 비롯한 다른 자가면역 및 알레르기 장애;
12. 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 부신생물 증후군을 비롯한 염증성 또는 면역성 성분을 갖는 다른 장애;
13. 심혈관: 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성동맥경화증; 심막염; 심근염; 심근 사르코이드를 비롯한 염증성 및 자가면역 심근병증; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염, 및 감염성 (예를 들어 매독성) 대동맥염; 혈관염; 정맥염, 깊은 정맥 혈전증을 비롯한 혈전증 및 정맥류의 합병증을 비롯한 근위부 및 말초 정맥의 장애;
14. 종양학: 전이 질환 및 종양 재발, 및 부신생물 증후군의 예방 및 치료를 포함하는, 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양을 비롯한 통상적 암, 골수에 영향을 미치는 악성종양 (백혈병 포함), 및 호지킨 및 비-호지킨 림프종과 같은 림프증식계의 치료; 또는
15. 위장관: 복강 질환, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 현미경적 대장염, 불확정적 대장염, 과민성 장 장애, 과민성 대장 증후 군, 비-염증성 설사, 장으로부터 먼 곳에 영향을 주는 식품-관련 알레르기, 예를 들어, 편두통, 비염 및 습진.
본 발명의 화합물은 제약으로서의 활성, 특히 케모킨 수용체 (예를 들어 CCR5) 활성의 조절제 (예컨대 효능제, 부분효능제, 역효능제 또는 길항제)로서의 활성을 가지고, 자가면역, 염증성, 증식성 또는 과증식성 질환, 또는 면역학적-매개 질환 (이식된 기관 또는 조직의 거부 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)을 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적 세포 안으로의 바이러스 (예컨대 인간 면역결핍 바이러스 (HIV))의 침투를 억제하는데 유용하므로, 바이러스 (예컨대 HIV)에 의한 감염의 예방, 바이러스 (예컨대 HIV)에 의한 감염의 치료, 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 치료법 (예방법 포함)에 의한 온혈 동물 (예컨대 인간)의 치료 방법에 유용한, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 케모킨 수용체 활성 (예를 들어 CCR5 수용체 활성)의 조절을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 케모킨 수용체 활성 (예를 들어 CCR5 수용체 활성)의 조절 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 약제, 예를 들어 이식 거부, 호흡기 질환, 건선 또는 류마티스 관절염 (예를 들어 류마티스 관절염)의 치료용 약제로서의, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. [호흡기 질환은 예를 들어, COPD, 천식 {예컨대 기관지, 알레르기, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 만기 천식 또는 기도 과민반응)} 또는 비염 {급성, 알레르기, 위축성 비염, 또는 비염 태지, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염을 비롯한 만성 비염; 크루푸스, 섬유소 또는 위막 비염을 비롯한 막 비염 또는 선병성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 비롯한 계절성 비염 또는 혈관운동성 비염}이고, 특히 천식 또는 비염이다].
다른 국면에서, 본 발명은 치료법 (예를 들어 인간과 같은 온혈 동물에서의 케모킨 수용체 활성 (예를 들어 CCR5 수용체 활성 (예컨대 류마티스 관절염))의 조절)에 유용한 약제 제조시, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 약제, 예를 들어 류마티스 관절염의 치료용 약제로서 유용한, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 국면에서, 본 발명은 치료법 (예를 들어 인간과 같은 온혈 동물에서의 케모킨 수용체 활성 (예를 들어 CCR5 수용체 활성 (예를 들어 류마티스 관절염))의 조절)에 유용한 약제 제조시, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 인간과 같은 온혈 동물에서의 하기 질환의 치료에 유용한 약제 제조시, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다:
1. 호흡관: 간헐적 및 지속적 및 모든 중증의 기관지, 알레르기, 내인성, 외인성, 운동-유발, 약물-유발 (아스피린 및 NSAID-유발 포함) 및 먼지-유발 천식을 비롯한 천식, 및 기도 과민반응의 다른 원인; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감염성 및 호산성 기관지염을 비롯한 기관지염; 폐기종; 기관지확장증; 낭성섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 잠재 섬유성 폐포염을 비롯한 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 항암요법에 합병된 섬유증, 및 결핵, 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염을 비롯한 만성 감염; 폐 이식 합병증; 폐 혈관구조의 혈관성 및 혈전성 장애, 및 폐동맥고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 증상과 연관된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료를 포함한 진해 활성; 약물성 비염을 비롯한 만성 및 급성 비염, 및 혈관운동성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 비롯한 다년성 및 계절성 알레르기 비염; 비용종증; 감기를 비롯한 급성 바이러스 감염, 및 호흡기합포체바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염을 포함하는 기도의 폐쇄성 질환;
2. 골 및 관절: 원발성 및 속발성 골관절염/골관절증과 연관되거나 포함하는 관절염, 예를 들어, 선천성 고관절 이형성증; 경부 및 요부 척추염, 및 요통 및 경부통; 류마티스 관절염 및 스틸병; 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화성 척추관절염을 비롯한 혈청인자음성 척추관절증; 패혈성 관절염 및 다른 감염-관련 관절증, 및 포트병 및 퐁세 증후군을 비롯한 결핵과 같은 골 장애; 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 칼슘 아파타이트-관련 건, 점액낭 및 윤활 염증을 비롯한 급성 및 만성 결정-유발 윤활막염; 베체트병; 원발성 및 속 발성 쇼그렌 증후군; 전신경화증 및 제한적 경피증; 전신홍반성루푸스, 혼합성 결합조직 질환, 및 미분화성 결합조직 질환; 피부근염 및 다발성근염을 비롯한 염증성 근육병증; 류마티스성 다발성근육통; 관절 분포에 상관없는 특발성 염증성 관절염을 비롯한 소아 관절염 및 연관된 증후군, 및 류마티스성 열 및 이의 전신 합병증; 거세포동맥염, 다까야스 동맥염, 처르그-스트라우스 증후군, 결절성 다발성동맥염, 현미경적 다발성동맥염을 비롯한 혈관염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한랭글로불린 및 파라단백질과 연관된 혈관염; 요통; 가족성 지중해 열, 머클-웰스 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치 질환; 약물-유발 관절통, 건염 및 근육병증;
3. 손상 [예를 들어 스포츠 손상] 또는 질환으로 인한 근골격 장애의 통증 및 결합조직 재형성: 관절염 (예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정 관절증), 다른 관절 질환 (예컨대 추간판 퇴화 또는 턱관절 퇴화), 골 재형성 질환 (예컨대 골다공증, 파제트병 또는 골괴사증), 다발성연골염, 경피증, 혼합성 결합조직 장애, 척추관절증 또는 치주 질환 (예컨대 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물성피부염 및 광피부염; 지루피부염, 포진피부염, 편평태선, 경화위축성태선, 괴저농피증, 피부 사르코이드, 원판상홍반성루푸스, 천포창, 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증, 원형탈모증, 남성형 대머리증, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형홍반; 감염성 및 비-감염성 연조직염; 지방층염; 피부 림프종, 비흑색종 피부 암 및 다른 이형성 병변; 고정 약물 발진을 비롯한 약물-유발 장애;
5. 안구: 안검염; 다년성 및 춘계 알레르기 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막을 해치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감 안염을 비롯한 안염; 유육종증; 바이러스성, 진균성 및 세균성 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 역류를 비롯한 식도염; 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염을 비롯한 대장염, 직장염, 항문소양증; 복강 질환, 과민성 대장 증후군, 및 장으로부터 먼 곳에 영향을 주는 식품-관련 알레르기 (예를 들어 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 자가면역, 알코올성 및 바이러스성 간염; 섬유증 및 간경화증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염;
8. 비뇨생식기: 간질 및 사구체신염을 비롯한 신장염; 신증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염을 비롯한 방광염 및 헌너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 음문질염; 페로니병; 발기기능장애 (남성 및 여성);
9. 동종이식거부: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 수혈 후 급성 및 만성; 또는 만성 이식편대숙주병;
10. CNS: 알츠하이머병, 및 CJD 및 nvCJD를 비롯한 다른 치매성 장애; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 증후군; 대뇌성 아테롬성동맥경화증 및 혈관염; 측두동맥염; 중증근무력증; 내장 통증, 두통, 편두통, 삼차신경통, 비정형 적 안면 통증, 관절 및 골 통증, 암 및 종양 침입으로부터 발생하는 통증을 비롯한 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기점에 상관없이 급성, 간헐적 또는 지속적), 당뇨병성, 대상포진후 및 HIV-연관 신경병증을 비롯한 신경병증성 통증 증후군; 신경유육종증; 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 및 말초 신경계 합병증;
11. 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 진성당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산성 근막염, 고-IgE 증후군, 항인지질 증후군을 비롯한 다른 자가면역 및 알레르기 장애;
12. 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 부신생물 증후군을 비롯한 염증성 또는 면역성 성분을 갖는 다른 장애;
13. 심혈관: 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성동맥경화증; 심막염; 심근염; 심근 사르코이드를 비롯한 염증성 및 자가면역 심근병증; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염, 및 감염성 (예를 들어 매독성) 대동맥염; 혈관염; 정맥염, 깊은 정맥 혈전증을 비롯한 혈전증 및 정맥류의 합병증을 비롯한 근위부 및 말초 정맥의 장애;
14. 종양학: 전이 질환 및 종양 재발, 및 부신생물 증후군의 예방 및 치료를 포함하는, 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양을 비롯한 통상적 암, 골수에 영향을 미치는 악성종양 (백혈병 포함), 및 호지킨 및 비-호지킨 림프종과 같은 림프증식계의 치료; 또는
15. 위장관: 복강 질환, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 현미경적 대장염, 불확정적 대장염, 과민성 장 장애, 과민성 대장 증후 군, 비-염증성 설사, 장으로부터 먼 곳에 영향을 주는 식품-관련 알레르기, 예를 들어, 편두통, 비염 및 습진.
다른 국면에서, 본 발명은 추가로 인간과 같은 온혈 동물에서의 하기 질환의 치료에 유용한 약제 제조시, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다:
(1) (호흡관) 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) (예컨대 비가역성 COPD); 천식 {예컨대 기관지, 알레르기, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 만기 천식 또는 기도 과민반응)}; 기관지염 {예컨대 호산성 기관지염}; 급성, 알레르기, 위축성 비염, 또는 비염 태지, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염을 비롯한 만성 비염; 크루푸스, 섬유소 또는 위막 비염을 비롯한 막 비염 또는 선병성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 비롯한 계절성 비염 또는 혈관운동성 비염; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 비용종증; 폐섬유증 또는 특발성 간질성 폐렴을 포함하는 기도의 폐쇄성 질환;
(2) (골 및 관절) 류마티스성, 감염성, 자가면역, 혈청인자음성 척추관절증 (예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병), 베체트병, 쇼그렌 증후군 또는 전신경화증을 포함하는 관절염;
(3) (피부 및 안구) 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부염, 지루피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 피부혈관염, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증, 포도막염, 원형탈모증 또는 춘계 결막염;
(4) (위장관) 복강 질환, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 질환, 또는 장으로부터 먼 곳에 영향을 주는 식품-관련 알레르기 (예를 들어 편두통, 비염 또는 습진);
(5) (동종이식거부) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후 급성 및 만성; 또는 만성 이식편대숙주병; 및/또는
(6) (다른 조직 또는 질환) 알츠하이머병, 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 루푸스 장애 (예컨대 홍반성 루푸스 또는 전신성 루푸스), 홍반성, 하시모토 갑상선염, 중증근무력증, I형 당뇨병, 신증후군, 호산성 근막염, 고-IgE 증후군, 나병 (예컨대 나종 나병), 치주 질환, 세자리 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반증 또는 월경주기 장애.
본 발명은 추가로 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 케모킨 매개 질환 상태 (예를 들어 CCR5 매개 질환 상태)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물, 예컨대 인간에서의 케모킨 매개 질환 상태 (예를 들어 CCR5 매개 질환 상태)의 치료 방법을 제공한다.
온혈 동물, 예컨대 인간의 치료학적 처치, 특히 케모킨 수용체 (예를 들어 CCR5 수용체) 활성을 조절하는데 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 사용하기 위해, 상기 성분은 제약 조성물로서 표준 제약 지침에 따라 통상적으로 제제화된다.
따라서, 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 (활성 성분), 및 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 국면에서, 본 발명은 활성 성분을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 활성 성분 0.05 내지 99 중량％ (중량 퍼센트), 예컨대 0.05 내지 80 중량％, 예를 들어 0.10 내지 70 중량％ (예컨대 0.10 내지 50 중량％) (모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 함)를 포함할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 치료가 요망되는 질환 증상에 대한 표준 방식으로, 예를 들어 국소 (예컨대 폐 및/또는 기도, 또는 피부에 대함), 경구, 직장 또는 비경구 투여 방식으로 투여될 수 있다. 상기 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 에어로졸, 건조 분말 제형, 정제, 캡슐제, 시럽제, 분말제, 과립제, 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제, (액체) 유탁액제, 분산가능한 분말제, 좌제, 연고, 크림, 적하 및 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제의 형태로 당업계에 공지된 수단에 의해 제제화될 수 있다.
본 발명의 적합한 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태, 예를 들어 0.1 mg 내지 1 g의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐제이다.
다른 국면에서, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 적합한 것이다.
각각의 환자는 예를 들어, 화합물 0.01 mg/kg 내지 1OO mg/kg, 예를 들어 본 발명의 화합물 0.1 mg/kg 내지 2O mg/kg 범위의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량을 받을 수 있으며, 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여될 것이다. 정맥내, 피하 및 근육내 투여량은 순간 주사에 의해 제공될 수 있다. 별법으로, 정맥내 투여량은 일정 기간의 시간에 걸친 연속 주입에 의해 제공될 수 있다. 별법으로, 각각의 환자는 일일 비경구 투여량과 대략 동일한 일일 경구 투여량을 받을 것이며, 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여될 것이다.
다음은 인간에서의 치료적 또는 예방적 사용을 위한, 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 (이하 화합물 X)을 함유하는 대표적인 제약 투여 형태를 예시한다:
(a)
표 I mg/정제
화합물 X 100
락토스 Ph.Eur. 179
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b)
표 II mg/정제
화합물 X 50
락토스 Ph.Eur. 229
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c)
표 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토스 Ph.Eur. 92
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
폴리비닐피롤리돈 2.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d)
캡슐제 mg/캡슐제
화합물 X 10
락토스 Ph.Eur. 389
크로스카르멜로스 나트륨 100
마그네슘 스테아레이트 1.0
(e)
주사액제 I (50 mg/ml)
화합물 X 5.0％ w/v
등장성 수용액 100％가 되도록
완충액, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올과 같은 제약상 허용되는 공용매, 또는 히드록시-프로필 β-시클로덱스트린과 같은 착화제가 제제화를 보조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 제제는 제약 업계에 익히 공지된 통상적 절차에 의해 획득될 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 통상적 수단으로 장용 코팅될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 하나 이상의 열거된 증상의 치료를 위한 다른 치료제 또는 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 조합된 제제로서 투여되는 병용요법에 관한 것이다.
특히, (비제한적으로) 류마티스 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 비-스테로이드성 항염증제 (이하 NSAID), 예를 들어 국소로 적용되거나 또는 전신으로 적용되는 비선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대 멜록시캄, 세레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 루마로콕십, 파레콕십 및 에토리콕십); 시클로-옥시게나제 억제성 산화질소 공여체 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 기타 비경구 또는 경구용 금 제제; 진통제; 디아세린; 관절내 치료법, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민과 조합될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 알파-, 베타- 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 I형 (IGF-1); 인터류킨 (IL)1 내지 17을 비롯한 IL, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 단일클론성 항체 (예를 들어 인플릭시맵, 아달리무맵, 및 CDP-870), 및 면역글로불린 분자를 포함한 TNF 수용체 길항제 (예컨대 에타네르셉트) 및 저분자량 작용제 (예컨대 펜톡시필린)를 포함하는 시토킨 또는 시토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 계의 조절제와 같은, 시토킨 신호전달 경로 상에 작용하는 작용제를 포함)의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 B-림프구를 표적화하는 단일클론성 항체 (예컨대 CD20 (리툭시맵), MRA-aIL16R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax Il-15)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 케모킨 수용체 기능의 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 족의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 족의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 족의 경우)의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 독시시클린과 같은 작용제를 비롯한 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉, 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 및 애그레카나제; 예를 들어 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트 (Abbot)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 제네카 (Zeneca) ZD-2138과 같은 메톡시테트라히드로피란; 화합물 SB-210661; L-739,010과 같은 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물; L-746,530과 같은 2-시아노퀴놀린 화합물; 또는 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005와 같은 인돌 또는 퀴놀린 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 L-651,392와 같은 페노티아진-3-1; CGS-25019c와 같은 아미디노 화합물; 온타졸라스트와 같은 벤족살라민; BIIL 284/260과 같은 벤젠카르복스이미다미드; 및 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 류코트리엔 (LT)B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; PDE4 억제제, 이소형 PDE4D 억제제 또는 PDE5 억제제를 비롯한 선택적 PDE 동종효소 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 경구로, 국소로 또는 비경구로 적용되는 히스타민 1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 양성 자 펌프 억제제 (예컨대 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 2형 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 히스타민 4형 수용체의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제 혈관수축성 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제를 비롯한 항콜린제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 베타-아드레날린 수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 또는 피르부테롤, 또는 이들의 키랄 거울상이성질체의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과 같은 크로몬의 조합물에 관한 것이 다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 PPAR과 같은 핵 호르몬 수용체를 조절하는 작용제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 항-IgE와 같은 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체 (예를 들어 오말리주맵)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 또다른 전신적 또는 국소로 적용되는 항염증제, 예컨대 탈리도미드 또는 이의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 아미노살리실레이트와 술파피리딘의 조합물, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진; 면역조절제, 예컨대 티오푸린; 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 항균제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라시클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입성 아미노글리코시드; 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시 클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르를 비롯한 항바이러스제; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 심혈관제, 예컨대 칼슘 통로 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 강하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈구 형태의 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 CNS 작용제, 예컨대 항우울제 (예컨대 세르트랄린), 항파킨슨병 약물 (예컨대 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제 (예컨대 셀레진 및 라사길린), comP 억제제 (예컨대 타스마르), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제, 또는 신경세포성 산화질소 합성효소의 억제제), 항알츠하이머병 약물 (예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 급성 또는 만성 통증 치료용 작용제, 예컨대 중추- 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어 오피오이드 또는 이의 유도체), 카르바마제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아 미트립틸린 또는 기타 항우울제, 파라세타몰, 또는 비-스테로이드성 항염증제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 비경구- 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 이의 유도체의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 또한 랄록시펜과 같은 호르몬성 작용제, 또는 알렌드로네이트와 같은 비포스포네이트를 비롯한 항-골다공증제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제의 억제제 (예컨대 Btk, Itk, Jak3 또는 MAP, 예를 들어 게피티닙 또는 이마티닙 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK와 같은 MAP 키나제의 억제제), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대 실린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 탈수소효소 억제제; (ix) 키닌-B1- 또는 B2-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜키신; (xi) 크산틴 산화효소 억제제, 예를 들어 알로푸리놀; (xii) 요산배설제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캅사이신 크림; (xix) 타키키닌 NK1- 또는 NK3-수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 산화질소 합성효소 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포 상에서 발현되는 주화인자 수용체-동종 분자 (예컨대 CRTH2 길항제); (xxiv) P38의 억제제; (xxv) 톨-유사 수용체 (TLR)의 기능을 조절하는 작용제; (xxvi) P2X7과 같은 퓨린성 수용체의 활성을 조절하는 작용제; 또는 (xxvii) 전사 인자 활성화의 억제제, 예컨대 NFkB, API 또는 STATS의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 또한 암의 치료를 위한 기존의 치료제와 조합하여 사용될 수 있으며, 적합한 작용제의 예는 다음과 같다:
(i) 종양내과에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 또는 이의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어 항폴산염, 예컨대 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘 또는 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 젬시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양성 항생제 (예를 들어 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마 이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테르); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항오에스트로겐제 (예를 들어 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 오에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어 풀베스트란트), 항안드로겐제 (예를 들어 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑스메스탄), 또는 5α-환원효소의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침입을 억제하는 작용제 (예를 들어 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 또는 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어 항-erbb2 항체 트라스투주맵, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맵 [C225]), 파르네실 전이효소 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 족의 억제제 (예를 들어 EGFR계 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (제피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티 닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 족의 억제제, 또는 간세포 성장 인자 족의 억제제;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것 (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맵, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시되어 있는 화합물), 또는 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어 리노미드, 인테그린 αγβ3 기능 또는 안지오스타틴의 억제제);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시되어 있는 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 하나에 관한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-라스 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지정 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제;
(ix) 면역치료 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체 외 및 생체 내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자와 같은 시토킨으로의 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 시토킨-형질감염된 수상세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 시토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-개별특이형 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제; 또는
(x) AIDS 및/또는 HIV 감염의 치료에 유용한 화합물: 예를 들어, 바이러스 단백질 120군이 숙주 세포 CD4와 결합하는 것을 방지하거나 억제하는 작용제 {예컨대 가용성 CD4 (재조합); 항-CD4 항체 (또는 개질/재조합 항체), 예를 들어 PRO542; 항-120군 항체 (또는 개질/재조합 항체); 또는 CD4에의 120군의 결합을 방해하는 다른 작용제, 예를 들어 BMS806}; HIV 바이러스에 의해 사용되는, CCR5 이외의 케모킨 수용체에의 결합을 방지하는 작용제 {예컨대 CXCR4 효능제 또는 길항제, 또는 항-CXCR4 항체}; HIV 바이러스 외피와 세포막 사이의 융합을 방해하는 화합물 {예컨대 항-41군 항체; 엔푸비르티드 (T-20) 또는 T-1249}; DC-SIGN (또한 CD209로도 공지됨)의 억제제 {예컨대 항-DC-SIGN 항체 또는 DC-SIGN 결합의 억제제}; 뉴클레오시드/뉴클레오티드 상동 역전사효소 억제제 {예를 들어 지도부딘 (AZT), 네비라핀, 디다노신 (ddI), 잘시타빈 (ddC), 스타부딘 (d4T), 라미부딘 (3TC), 아바카비르, 아데포비르 또는 테노포비르 (예를 들어 유리 염기로서 또는 디소프록실 푸마레이트로서)}; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 {예를 들어 네비라핀, 델라비르딘 또는 에파비렌즈}; 프로테아제 억제제 {예를 들어 리토나비르, 인디나비르, 사퀴나비르 (예를 들어 유리 염기로서 또는 메실레이트 염으로서), 넬피나비르 (예를 들어 유리 염기로서 또는 메실레이트 염으로서), 암프레나비르, 로 피나비르 또는 아타자나비르 (예를 들어 유리 염기로서 또는 술페이트 염으로서)}; 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제 {예를 들어 히드록시우레아}; 또는 항-레트로바이러스제 {예를 들어 엠트리시타빈}.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예로써 예시될 것이며, 여기서 달리 제시하지 않는다면,
(i) 온도는 섭씨도 (℃)로 제공되고; 방법은 실온 또는 주변 온도, 즉, 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행하고;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 배스 온도로 감압 (600 내지 4000 파스칼; 4.5 내지 30 mmHg) 하에서 회전식 증발기를 사용하여 수행하고;
(iii) 달리 제시하지 않는다면 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하고; "본드 엘루트 (Bond Elut)" 컬럼이 언급되는 경우, 이는 미국 캘리포니아주 하버 시티에 소재하는 배리안 (Varian)사로부터 "메가 본드 엘루트 에스아이 (Mega Bond Elut SI)"의 제품명으로 구입된, 60 ml 일회용 시린지 안에 함유되고 다공성 디스크에 의해 지지되는 40 마이크로미터 입자 크기의 실리카 10 g 또는 20 g을 함유한 컬럼을 의미하고; "이솔루트 (Isolute) (등록상표) SCX 컬럼"이 언급되는 경우, 이는 영국 미드 글라모르간 헨고이드 이스트라드 미나치 두프린 인더스티얼 에스테이트 퍼스트 하우스에 소재하는 인터내셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (International Sorbent Technology Ltd.)사로부터 구입된, 벤젠술폰산을 함유한 컬럼 (엔드캡핑되지 않음)을 의미하고; "아르고나우트 (Argonaut) (등록상표) PS-트리스-아민 스캐벤저 수지"가 언급되는 경우, 이는 미국 캘리포니아주 산 카를로스 슈트 쥐 인더스트리얼 로드 887에 소재하는 아르고나우트 테크놀로지스 인코포레이티드 (Argonaut Technologies Inc.)사로부터 구입된 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 수지를 의미하고;
(iv) 일반적으로, 반응 과정은 TLC를 따르며, 반응 시간은 단지 예시를 위해 제공되고;
(v) 제시된 경우, 수율은 단지 예시를 위한 것이고, 반드시 착실한 공정 전개에 의해서 획득될 수 있는 것은 아니고; 제조 방법은 추가의 물질이 요구되는 경우에 반복되고;
(vi) 제시된 경우, 1H NMR 데이터는 인용되고, 달리 제시하지 않는다면 과중수소 DMSO (CD3SOCD3)를 용매로서 사용하여 300 MHz에서 측정되고 내부 표준물질로서의 테트라메틸실란 (TMS)에 대하여 백만분율 (ppm)로 제공되는, 주요 특징적인 양성자에 대한 델타 값의 형태이고; 커플링 상수 (J)는 Hz로 제공되고;
(vii) 화학 기호는 이의 통상적 의미를 가지고; SI 단위 및 기호가 사용되고;
(viii) 용매 비율은 부피 백분율로 제공되고;
(ix) 질량 스펙트럼 (MS)은 직접 노출 프로브를 사용한 화학적 이온화 (APCI) 방식으로의 70 전자 볼트의 전자 에너지로 작동되고; 여기서, 제시되는 이 온화는 전자분무 (ES)에 의해 수행되고, m/z에 대한 값이 제공되고, 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 보고되고, 달리 제시하지 않는다면 인용되는 질량 이온은 양의 질량 이온 -(M+H)+이고;
(x) LCMS 특성은 길슨 (Gilson) 233 XL 샘플러를 갖는 한 쌍의 길슨 306 펌프 및 와터스 (Waters) ZMD4000 질량 분석계를 사용하여 수행하고, LC는 5 마이크로미터 입자 크기를 갖는 물 대칭 4.6 x 50 컬럼 C18로 구성되어 있고, 용리액은 A (0.05％ 포름산을 함유한 물) 및 B (0.05％ 포름산을 함유한 아세토니트릴)이고, 구배 용리는 6분 동안에 95％ A로부터 95％ B로 진행되고; 여기서, 제시되는 이온화는 전자분무 (ES)에 의해 수행되고, m/z에 대한 값이 제공되고, 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 보고되고, 달리 제시하지 않는다면 인용되는 질량 이온은 양의 질량 이온 -(M+H)+이고;
(xi) 하기 약어가 사용된다:
DMF N,N-디메틸포름아미드;
m.pt. 융점;
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민;
THF 테트라히드로푸란.
실시예 1
이 실시예는 N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘 -4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-아세트아미드 (표 I의 화합물 1)의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112006095412618-PCT00011
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.5 g)를 디클로로메탄 (100 ml) 중 (3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로판알 (1.98 g) 및 N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-N-피페리딘-4-일아세트아미드 (1.94 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 2 M NaOH (2 x 100 ml)로 세척하고, 건조시켰다. 유기물을 50 g SCX2 카트리지 상에 주입하고, 메탄올 (6 x 50 ml) 및 1 M 메탄올성 암모니아 (7 x 50 ml)로 용리하였다. 합한 세척용 메탄올성 암모니아를 건조상태로 증발시켜 수율이 2.6 g인 백색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006095412618-PCT00012
실시예 2
이 실시예는 N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드의 숙시네이트 염의 제조 방법을 예시한다.
에탄올 (3 ml) 중 숙신산 (59 mg)의 고온 용액을 에탄올 (16 ml) 중 N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드 (640 mg)의 고온 용액에 첨가하고, 혼합물을 냉각시켰다. 24시간 후, 스파튤라를 사용하여 혼합물을 연마처리하고, 추가의 24시간 동안 그대로 두었다. 고체를 여과하고 건조시켰다 (융점 175 내지 175.5℃). 상기 고체를 에탄올 (14 ml)로부터 재결정화시켜 융점이 177 내지 177.5℃인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3
이 실시예는 N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드의 푸마레이트 염의 제조 방법을 예시한다.
메탄올 (3 ml) 중 푸마르산 (55 mg)의 고온 용액을 메탄올 (4 ml) 중 N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드 (300 mg)의 고온 용액에 첨가하고, 혼합물을 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 빙욕조 안에서 냉각시키고, 최종적으로 14시간 동안 냉각기 안에 그대로 두었다. 고체를 여과하고, 2시간 동안 60℃에서 진공 하에 건조시켰다 (융점 164 내지 166.5℃).
실시예 4
이 실시예는 N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[3-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112006095412618-PCT00013
3-(메틸술포닐)페닐아세트산 (96 mg)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 (73 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄 (5 ml) 중 N-(1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-4-일)-N-에틸아민 (200 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 그대로 두었다. PS 이소시아네이트 수지 (1 mm/g) (0.5 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 20％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용리하며 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 폼으로서 표제 화합물 (105 mg)을 수득하였다.
Figure 112006095412618-PCT00014
방법 A
(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로판알의 제조
Figure 112006095412618-PCT00015
단계 1. (2E)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아크릴로일 클로라이드의 제조 방법.
Figure 112006095412618-PCT00016
옥살릴 클로라이드 (5.1 g)를 DMF 2 내지 3 방울을 함유한 디클로로메탄 중 (2E)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아크릴산 (9.4 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 획득된 잔류물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2. (4R,5S)-1,5-디메틸-3-{(2E)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로프-2-에노일}-4-페닐이미다졸리딘-2-온의 제조 방법.
Figure 112006095412618-PCT00017
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 M 용액 8 ml)를 THF (20 ml) 중 (4R,5S)-1,5-디메틸-4-페닐-2-이미다졸리디논 (1.52 g)의 현탁액에 -10℃에서 아르 곤 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 -10℃에서 교반하고, 0℃로 가온하고, 10분 동안 이 온도에서 유지한 다음 다시 -10℃로 냉각시켰다. 단계 1에서 제조된 산 클로라이드 용액 (디클로로메탄 10 ml 중에 용해된 2 g)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물 (100 ml)로 세척하였다. 수성 추출물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고, 잔류물을 용매 구배 (50％ 에틸 아세테이트/이소헥산 - 70％ 에틸 아세테이트/이소헥산)로 용리하는 90 g 바이오태그 (Biotage) 컬럼을 통해 통과시켰다. 수율은 1.89 g이였다.
Figure 112006095412618-PCT00018
단계 3. (4S,5R)-1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로파노일}-3,4-디메틸-5-페닐이미다졸리딘-2-온의 제조 방법.
Figure 112006095412618-PCT00019
단계 A
TMEDA (11.6 g)를 THF (240 ml) 중 구리 요오다이드 (19.4 g)의 현탁액에 아르곤 하에서 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반한 다음 -70℃로 냉각시켰다. THF 중 3,5-디플루오로페닐 마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중의 0.5 M 용액 201.1 ml)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 -70℃에서 교반하였다.
단계 B
디-n-부틸보론 트리플레이트 (디클로로메탄 중의 1 M 용액 100.7 ml)를 -40℃로 유지된 THF 중 (4R,5S)-1,5-디메틸-3-{(2E)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로프-2-에노일}-4-페닐이미다졸리딘-2-온 (20.41 g) [단계 2]의 현탁액에 첨가하고, 10분 동안 계속 교반하고, 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 단계 A에서 제조된 쿠프레이트 현탁액에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반하고, 실온으로 가온한 다음 포화 염화암모늄 용액 (200 ml)을 첨가하였다. THF를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (200 ml)를 첨가하였다. 공기를 상기 혼합물 안으로 1시간 동안 발포하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 수성 부를 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염화암모늄 용액 (2 x 100 ml)으로 세척하고, 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 이소헥산 (1:1)으로부터 순수 에틸 아세테이트로의 용매 구배로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 수율이 25 g인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006095412618-PCT00020
단계 4. (3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로판-1-올의 제조 방법.
Figure 112006095412618-PCT00021
리튬 보로히드라이드 (THF 중의 2 M 용액 48 ml)를 THF (200 ml) 중 (4S,5R)-1-{(3R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]프로파노일}-3,4-디메틸-5-페닐이미다졸리딘-2-온 (25 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 에탄올 (20 ml)을 조심스럽게 첨가하고, 2 M HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 pH가 4가 되도록 산성화시켰다. THF를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml) 중에 용해시키고, 물 (100 ml)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트/이소헥산의 1:1 혼합물로 용리되는 바이오태그 65 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수율은 13 g이였다.
Figure 112006095412618-PCT00022
단계 5. 표제 화합물의 제조 방법.
데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 (5.09 g)을 디클로로메탄 (100 ml) 중 (R)-3-(N-메탄술포닐피페리딘-4-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판올 (4.0 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M NaOH (2 x 100 ml)로 세척하고, 건조시켰다. 디클로로메탄 중 표제 화합물의 용액을 후속적 반응에 사용하였다.
방법 B
N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-N-피페리딘-4-일아세트아미드의 제조
Figure 112006095412618-PCT00023
단계 1. 1-페닐메틸-4-에틸아미노피페리딘 디히드로클로라이드의 제조 방법.
Figure 112006095412618-PCT00024
THF (250 mL) 중 1-페닐메틸-4-피페리돈 (25.O g, 132 mmol)의 용액에 에틸아민 히드로클로라이드 (12.0 g, 147 mol) 및 메탄올 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (40 g, 189 mmol)를 분획식으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 2 M 수산화나트륨 용액 (250 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (K2CO3)시키고, 증발시켜 오일로서 1-페닐메틸-4-에틸아미노피페리딘을 수득하였다. 이를 에탄올 (500 mL) 중에 용해시키고, 농축된 염산 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 결정을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 38 g을 수득하였다.
Figure 112006095412618-PCT00025
단계 2. N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드의 제조 방법.
Figure 112006095412618-PCT00026
N,N-디이소프로필에틸아민 (60 mL)을 완전히 용해시키기 위해 DCM (500 mL) 중 1-페닐메틸-4-에틸아미노피페리딘 디히드로클로라이드 (32.0 g, 110 mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 4-메탄술포닐페닐아세트산 (25.O g, 117 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (2.0 g) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (25.O g, 121 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 생성된 용액을 2 N 수성 HCl, 물 및 1 N 수성 NaOH로 연속적으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 10％ MeOH/에틸 아세테이트)로 정제하여 준-표제 화합물 (35 g, 76％)을 제공하였다.
Figure 112006095412618-PCT00027
단계 3. 표제 화합물의 제조 방법.
에탄올 (600 mL) 중 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N-에틸-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-아세트아미드 (34 g, 82 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트 (40 g)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 탄소 상의 30％ Pd (4.2 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류로 교반한 다음 냉각시키고, 규조토를 통해 여과 하였다. 여과액을 증발시켜 점성 오일을 수득하였고, 그대로 고형화시켜 표제 화합물 (24.9 g, 94％)을 수득하였다.
Figure 112006095412618-PCT00028
실시예 5
RANTES의 결합을 억제하는 화합물의 능력은 시험관 내 방사성리간드 결합 분석에 의해 평가되었다. 막을 재조합 인간 CCR5 수용체를 발현하는 중국산 햄스터 난소 세포로부터 제조하였다. 상기 막을 96-웰 플레이트 안에서 0.1 nM 요오드화 RANTES, 섬광 근접 비드 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물과 함께 인큐베이션시켰다. 수용체에 결합된 요오드화 RANTES의 양은 섬광 계수법으로 측정되었다. 화합물에 대한 경쟁 곡선이 획득되었고, 결합된 요오드화 RANTES가 50％ 치환된 화합물의 농도가 계산되었다 (IC50). 50 μM 미만의 IC50을 갖는 화학식 I의 화합물은 본 발명의 추가의 국면을 형성한다.
실시예 6
MIP-1α의 결합을 억제하는 화합물의 능력은 시험관 내 방사성리간드 결합 분석에 의해 평가되었다. 막을 재조합 인간 CCR5 수용체를 발현하는 중국산 햄스터 난소 세포로부터 제조하였다. 상기 막을 96-웰 플레이트 안에서 0.1 nM 요오드화 MIP-1α, 섬광 근접 비드 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물과 함께 인큐베이션시켰다. 수용체에 결합된 요오드화 MIP-1α의 양은 섬광 계수법으로 측정되었 다. 화합물에 대한 경쟁 곡선이 획득되었고, 결합된 요오드화 MIP-1α가 50％ 치환된 화합물의 농도가 계산되었다 (IC50). 50 μM 미만의 IC50을 갖는 화학식 I의 화합물은 본 발명의 이외의 다른 국면을 형성한다.
본 발명의 특정 화합물에 대한 상기 시험으로부터의 결과를 표 II에 나타냈다. 표 II에서, 결과는 Pic50 값으로서 나타냈다. Pic50 값은 IC50 결과의 음의 (밑이 10인) 로그이므로, 1 μM (즉, 1 x 10-6 M)의 IC50은 Pic50이 6이 된다. 화합물이 1회 이상 시험된 경우, 하기 데이터는 증명력 있는 시험 결과의 평균값이다.
Figure 112006095412618-PCT00029

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006095412618-PCT00030
    상기 식에서,
    R1은 S(O)2R6, S(O)2NR10R11, C(O)R7 또는 C(O)NHR7이고;
    R2는 3,5-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 3-플루오로-5-클로로페닐이고;
    R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 알릴 또는 시클로프로필이고;
    R5는 페닐(C1-2)알킬 또는 페닐(C1 -2 알킬)NH이고; 여기서, 페닐 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, S(O)k(C1-4 알킬), S(O)2NR8R9, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2, NHC(O)(C1 -4 알킬), CO2H, CO2(C1 -4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3에 의해 임의로 치환되고;
    k는 0, 1 또는 2이고;
    R6은 C1 -6 알킬 [C1 -4 알콕시, 페닐 {그 자체는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {그 자체는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 치환됨], C3 -7 시클로알킬, 테트라히드로피라닐, 페닐 {할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨}이고;
    R7은 수소, C1 -6 알킬 [할로 (예컨대 플루오로), C1 -4 알콕시, 페닐 {그 자체는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {그 자체는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 치환됨], C3 -7 시클로알킬, 테트라히드로피라닐, 페닐 {할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1 -4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1 -4 알킬티오, S(O)(C1 -4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 임의로 치환됨}이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이거나, 또는 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 C1 -4 알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1 -4 알킬)로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이거나, 또는 결합하여 C1 -4 알킬 또는 페닐로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리 (여기서, 페닐 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, S(O)mC1-4 알킬, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1 - 4 알킬), S(O)2N(C1 -4 알킬)2, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1 -4 알킬), CO2H, CO2(C1 -4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3에 의해 임의로 치환됨)를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 S(O)2R6인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6이 C1 -6 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 3,5-디플루오로페닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 에틸 또는 시클로프로필인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 페닐(C1-2)알킬 또는 페닐(C1-2 알킬)NH이고; 여기서, 페닐 고리는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 치환된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 S(O)2R6 [여기서, R6은 C1 -4 알킬임]이고;
    R2가 3,5-디플루오로페닐이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 에틸 또는 시클로프로필이고;
    R5가 페닐(C1-2)알킬 또는 페닐(C1 -2 알킬)NH이고, 여기서, 페닐 고리는 S(O)2(C1-4 알킬)에 의해 치환되는, 상기에서 확인된 탄소 ＾에서 R 절대 배열을 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 푸마레이트 또는 숙시네이트 염인 화합물.
  11. a. 화학식 II의 화합물을 목적하는 화학식 I의 화합물에 따라
    i) 실온의 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에서, 적합한 커플링화제의 존재 하에서, 화학식 R1CO2H의 산과 반응시키거나; 또는
    ii) 실온의 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에서, 화학식 R1C(O)Cl의 산 클로라이드 또는 화학식 R1S(O)2Cl의 술포닐 클로라이드와 반응시키는 단계;
    <화학식 II>
    Figure 112006095412618-PCT00031
    (상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
    b. 화학식 III의 화합물을
    i) 실온의 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에서, 적합한 커플링화제의 존재 하에서, 화학식 R5CO2H의 산과 커플링시키거나; 또는
    ii) 실온의 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에서, 화학식 R5C(O)Cl의 산 클로라이드와 커플링시키는 단계;
    <화학식 III>
    Figure 112006095412618-PCT00032
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)
    c. 실온의 적합한 용매 중 NaBH(OAc)3 (여기서, Ac는 C(O)CH3임) 및 아세트산의 존재 하에서, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 환원성 아미노화시키는 단계; 또는
    <화학식 IV>
    Figure 112006095412618-PCT00033
    <화학식 V>
    Figure 112006095412618-PCT00034
    d. 실온의 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에서, 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 알킬화시키는 단계
    <화학식 VII>
    Figure 112006095412618-PCT00035
    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, LG는 이탈기임)
    를 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  12. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 약제로서 유용한, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  14. 치료법에 유용한 약제 제조에서의, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  15. 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 CCR5 매개 질환 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CCR5 매개 질환 상태의 치료 방법.
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