JP2009501792A

JP2009501792A - ケモカイン受容体のモジュレーターとしてのｎ−ベンジル−モルホリン誘導体

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Publication number: JP2009501792A
Application number: JP2008522735A
Authority: JP
Inventors: クリストファー・ラックハースト; ブライアン・スプリングソープ
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-19
Publication date: 2009-01-22
Also published as: US20090118288A1; WO2007011292A1; EP1919884A1

Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
【化１】

[式中、記号は本明細書中で定義されている。]
の化合物；該化合物の製造方法；およびケモカイン(例えばＣＣＲ３)介在疾病状態の処置における該化合物の使用を提供する。

Description

本発明は、医薬活性を有するＮ−ベンジル−モルホリン誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての該誘導体の使用に関する。

薬学的に活性なＮ−ベンジル−モルホリン誘導体は、WO 02/26722またはWO 03/082291に開示されている。

ケモカインは、多くの種類の細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインであり、また免疫系の細胞の成熟にも役割を果たしている。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、およびリウマチ性関節炎やアテローム硬化症のような自己免疫疾病を含む、種々の疾患において、免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たしている。これらの分泌された小分子は、保存された４個のシステイン・モチーフによって特徴付けられている８〜１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインのスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーとＣｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーの、２つの主要なグループに分類される。これらは、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への１個のアミノ酸の挿入、および配列の類似性に基づいて区別されている。

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)や好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの好中球の強力な走化性物質とアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球とリンパ球の強力な走化性物質を含むが好中球の走化性物質を含まず、例えばヒトの単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、ならびにマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)である。

ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体を含むＧタンパク質結合受容体のサブファミリーによって、媒介されていることが証明されている。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬物が上記の疾患の処置に有用であることから、薬物開発上の好適なターゲットとなっている。

ウイルス感染は、肺の炎症を引き起こすことが知られている。普通の風邪は、気道において、粘膜のエオタキシン産出を増大させることが実験的に示されている。鼻へのエオタキシンの滴下は、普通の風邪の幾つかの徴候と症状を模倣し得る (Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] および Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection] を参照のこと)。

本発明は、式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシによって置換されているフェニルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、またはＳ(Ｏ)_２であり；
Ｒ^４は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであって、ＣＯ_２Ｒで置換されており、かつ所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)_ｑ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２(Ｃ_１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３でさらに置換されており；

Ｒは、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはフェニル(Ｃ_１−４アルキル)であって、
ここで、該フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)_ｎ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３で置換されているか、あるいは
ＣＯ_２Ｒが、(ＣＯ_２ ⁻)_ｐＲ^ｐ＋であって、ここで、Ｒ^ｐ＋は、一価のカチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のカルボキシレートが二価のカチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)に配位していてもよく；
ｎおよびｑは、独立して、０、１、または２であり；
ｐは、１または２である。]
の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または互変異性体)で存在し得る。本発明は、このような全ての異性体、および全ての割合のそれらの混合物を含む。

本発明の化合物は、双性イオンであり得る。そして全てのこのような双性イオンは、本発明内である。

適当な塩は、酸付加塩を含み、例えば塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。

アルカリ金属カチオンは、例えば、ナトリウムまたはカリウムであり、そしてアルカリ土類金属カチオンは、例えばマグネシウムまたはカルシウムである。

本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在し得る。そして、本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えばフッ素または塩素である。
アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

ヘテロアリールは、例えば、芳香族性５員環または６員環であり、所望により１個以上の他の環が縮合しており、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むか；またはそのＮ−オキシド、またはＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、[１,２,３]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]オキサジアゾリルとしても知られる)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニルまたはナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)であるか；またはそのＮ−オキシド、またはＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。

特定の態様において、本発明は、Ｒ^１が、所望によりフッ素、塩素、シアノ、Ｃ_１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ_１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で(例えば同一または異なる、１個、２個または３個で)置換されているフェニルである化合物を提供する。

別の態様において、本発明は、Ｒ^１が、所望によりフッ素、塩素、シアノまたはＣ_１−４アルキル(例えばメチル)で(例えば、同一または異なる、１個、２個または３個で)置換されているフェニルである化合物を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、Ｒ^１が、フッ素、塩素、シアノおよびメチルから独立して選択される、１個、２個または３個の置換基によって置換されているフェニルである化合物を提供する。

さらなる態様において、本発明は、Ｒ^１が、塩素およびメチルから独立して選択される、１個、２個または３個の置換基によって置換されているフェニルである化合物を提供する。例えば、Ｒ^１は、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニルまたは３,４−ジクロロ−２−メチルフェニルである。

また、さらなる態様において、本発明は、Ｒ^２が水素である化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ^３が水素である化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ＸがＳである化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＸがＯである化合物を提供する。

また、さらなる態様において、本発明は、Ｒ^４が、上で記載された通りに置換されているフェニルまたはヘテロアリールである化合物を提供する。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニル)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、[１,２,３]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリルまたはベンゾ[ｂ]チエニルである。

別の態様において、本発明は、Ｒ^４が、上で記載された通りに置換されているフェニルまたはピリジニルである化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ^４が、フェニルまたはピリジニルであって、ＣＯ_２Ｒで置換されており、かつ所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)_ｑ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３でさらに置換されている化合物を提供する。ここで、ｑは、０、１または２である。

さらなる態様において、本発明は、Ｒ^４が、フェニルまたはピリジニルであって、ＣＯ_２Ｒで置換されており、かつ所望によりハロゲン、Ｃ_１−６アルキルまたはＣＦ_３でさらに置換されている化合物を提供する。
また、さらなる態様において、本発明は、Ｒが水素である化合物を提供する。

別の態様において、本発明は、ＲがＣ_１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)である化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ^３が水素であり、そして＊を付けた炭素でＳ立体化学を有する式(Ｉ)の化合物を提供する。

さらなる態様において、本発明は、
Ｒ^１が所望によりハロゲン(例えばクロロ)によって置換されているフェニルであり；
Ｒ^２およびＲ^３が、共に水素であり；
ＸがＯまたはＳであり；
Ｒ^４がフェニルまたはヘテロアリール(例えばピリジル)であって、ＣＯ_２Ｒで置換されており、かつ所望によりハロゲン(例えばクロロ)、Ｃ_１−６アルキル(例えばｔｅｒｔ−ブチル)またはＣＦ_３でさらに置換されており；そして
Ｒが水素またはＣ_１−６アルキル(例えばメチル)である、
式(Ｉ)の化合物を提供する。

本発明の化合物は、下に記載した通りに、または当技術分野で記載された方法(例えばWO 02/26722またはWO 03/082291)の適合によって製造され得る。

ＸがＳ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)_２である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＳである式(Ｉ)の化合物を、適当な酸化剤(例えばｍＣＰＢＡ)で、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中、適当な温度(例えば０〜３０℃)で、酸化することによって製造され得る。

式(Ｉ)の化合物は、式(II)：

[式中、Ｌ^１は脱離基(例えばハロゲン(例えばクロロ))である。]の化合物を、化合物Ｒ^４ＸＨと、適当な緩衝剤(例えば酢酸ナトリウム)の存在下、適当な溶媒(例えば脂肪族アルコール(例えばエタノール))中、適当な温度(例えば５０〜１２０℃、例えば還流温度)で、反応させることによって製造され得る。

あるいは、式(Ｉ)の化合物は、式(III)：

の化合物を、式(IV)：

の化合物と、適当なカップリング剤(例えばＨＡＴＵ)の存在下、適当な塩基(例えば第３級アミン(例えばHuenig's塩基))の存在下、適当な溶媒(例えばＮ−メチルピロリジノン)中、−１０から３０℃の範囲の温度で、反応させることによって製造され得る。

あるいは、ＣＯ_２Ｒがエステルである式(Ｉ)の化合物は、式(Ｖ)：

[式中、Ｍ^＋は、アルカリ金属カチオン(例えばナトリウム、リチウムまたはカリウム)である。]の化合物を、Ｌ^２−Ｒ^４[式中、Ｌ^２は脱離基(例えばハロゲン(例えばフルオロ))である。]の化合物と、適当な溶媒(例えばＤＭＦ)中、環境温度(０〜３０℃)で、反応させることによって製造され得る。

式(Ｉ)の化合物について、
●Ｒが水素であるとき、該化合物は、当技術分野で周知の標準的なエステル化法によって、ＣＯ_２Ｒがエステルである本発明の化合物に変換され得る；
●ＣＯ_２Ｒがエステルであるとき、該化合物は、当技術分野で周知の標準的なエステル加水分解法によって、Ｒが水素である本発明の化合物に変換され得る；そして
●ＣＯ_２ＲがＣＯ_２ ⁻Ｒ^＋であるとき、該化合物は、Ｒが、水素、またはアルキル、または置換アルキルである化合物を、適当な水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属と反応させることによって製造され得る。

該方法は、大学生向け有機化学テキスト(例えばAdvanced Organic Chemistry by J March, 5^th edition M B Smith and J March, Wiley, 2001)に記載されている。

Ｒ^２およびＲ^３が共に水素であって、＊を付けた炭素がＳ絶対立体化学を有する式(III)の化合物は、式(Ｉ)の化合物の製造およびWO 02/26722またはWO 03/082291で開示された化合物についての重要な中間体である。当該化合物の立体特異的合成については、未だ開示されていない。WO 02/26722およびWO 03/082291に開示されている活性成分を得る方法は、分取キラルＨＰＬＣを用いる、ラセミ混合物の単一のエナンチオマーへの分離である。これは、望まないＲ異性体を廃棄する必要があり、従って出発物質が効率よく有効に用いられないため、当該化合物を得る最適な方法ではない。

従って、さらなる態様において、本発明は、式(IIIA)：

の化合物の製造方法であって、該方法が、式(VI)：

の化合物を、例えばトリフェニルホスフィンで、水の存在下、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、適当な温度(例えば６０〜１００℃、例えば還流温度)で、還元することを含む方法を提供する。別のアジドの還元方法、例えば水素化またはジスルフィドとの反応は、当業者に周知である。

式(VI)の化合物は、式(VII)：

の化合物を、式：Ｒ^１ＣＨＯのアルデヒドまたは式：Ｒ^１ＣＯＲ^２のケトンと、適当なアミン(例えばトリ(Ｃ_１−６アルキル)アミン(例えばトリエチルアミンまたはHuenig's塩基)および適当な還元剤(例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム)の存在下、適当な酸(例えばＣ_１−６脂肪酸(例えば酢酸))の存在下、適当な温度(例えば０〜３０℃)で、反応させることによって製造され得る。

式(VII)の化合物は、式(VIIa):

の化合物を、当技術分野で既知の方法を用いて脱保護することによって製造され得る。

式(VIIa)の化合物は、式(VIII)：

[式中、Ｌは適当な脱離基{例えばアリールスルホネート(例えばベンゼンスルホネートまたはトルエンスルホネート)、Ｃ_１−６アルキルスルホネート(例えばメチルスルホネート)、トリフレートまたはハライド(例えばクロライドまたはブロミド)}である。]
の化合物を、アジ化アルカリ金属(例えばアジ化ナトリウム)と、所望によりヨウ化物(例えばヨウ化リチウム)の存在下、適当な溶媒(例えばＤＭＦ)中、適当な温度(例えば４０〜８０℃)で、反応させることによって製造され得る。

あるいは、アンモニアの異なる合成等価物を用いることができる。例えば、化合物(VIII)を、フタルイミドカリウムまたはアンモニアと反応させ、次に適当な保護工程を実施する。これらの場合において、基Ｐ_Ｎは、除去される必要があり、他の窒素原子上の保護基に影響を与えない条件下で、基Ｒ^１ＣＨ_２を付加する。続く脱保護が式(IIIA)の化合物を与える。

式(VIII)の化合物は、当技術分野で既知の方法において、式(IX)：

の化合物を反応させることによって製造され得る。例えば、Ｌがメタンスルホネートである化合物を製造し、次いで、式(IX)の化合物を塩化メタンスルホニルと、適当な塩基(例えばトリ(Ｃ_１−６アルキル)アミン(例えばトリエチルアミン)またはHuenig's塩基)の存在下、適当な溶媒(例えばＤＣＭ)中、適当な温度(例えば−１０から２０℃の範囲)で、反応させる。

式(IX)の化合物は、式(Ｘ):

[式中、Ｐ_Ｏは下記に定義した通りである。]の化合物を、当技術分野で既知の方法を用いて脱保護することによって製造され得る。

式(Ｘ)の化合物は、式(XI)：

の化合物を、当技術分野で既知の条件下、Ｐ_ＮＬ [式中、Ｌは脱離基である。]で保護することによって製造され得る。

式(XI)の化合物は、式(XII)：

の化合物を、水中で、２−アミノエタンまたはその塩(例えば硫酸水素塩)と、塩を使用するときは適当な塩基(例えば水酸化ナトリウム)の存在下で、２０〜８０℃の範囲の温度で反応させることによって製造され得る。

当業者により、保護基Ｐ_ＯおよびＰ_Ｎは、一方が他方の存在下で除去され得るように選択されなければならない(すなわちこれらはオルソゴナル(orthogonal)でなければならない)ことが認識されるであろう。例えば、保護基Ｐ_ＯおよびＰ_Ｎは下記の表に従って選択され得る。

あるいは、Ｒ^２がＨである式(III)の化合物は、式(XIII)：

の化合物を、適当な還元剤(例えばボラン)で、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、適当な温度(例えば還流温度)で、還元することによって製造され得る。

式(XIII)の化合物は、式(V)の化合物を、式(XIV)の酸で、適当なカップリング剤または式(XV)の酸塩化物の存在下、塩基の存在下で、アシル化することによって製造され得る。

種々の中間体の製造は、文献に記載されているか、または文献に記載された方法の普通の適合によって製造され得る。

上記の方法において、酸の基またはヒドロキシ基または他の反応する可能性のある基を保護することが望ましいか、またはその必要があり得る。適当な保護基および該基の付加および除去の方法の詳細は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) by Greene and Wutsで見出され得る。

別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３)活性のモジュレーターとして活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性または過増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用され得る。

これらの状態の例は、以下の通りである。
１. 呼吸器：
次に掲げるものを含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む)；または好酸球食道炎；

２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)および筋疾患；

３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)もしくは疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合性結合組織病、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；

４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；

５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む)；

６. 消化器：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；

７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；

８. 泌尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；

９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；

１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；

１１. 次に掲げるものを含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；

１２. 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；

１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；

１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；または

１５. 消化器：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)。

本発明のさらなる特徴に従って、ケモカイン介在疾病状態に罹患している、またはそのリスクがある哺乳動物(例えばヒト)において、ケモカイン介在疾病状態(例えばＣＣＲ３介在疾病状態)を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらに別の特徴に従って、一般的に風邪と呼ばれる徴候および／または症候に罹患している、またはそのリスクがある哺乳動物(例えばヒト)において、一般的に風邪と呼ばれる徴候および／または症候を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、治療に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

別の態様において、本発明は、治療(例えばケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ３受容体活性)を調節するまたは一般的に風邪と呼ばれる徴候および／または症候を処置する)に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)において、以下に挙げたものの処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
１. 呼吸器：
次に掲げるものを含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む)；または好酸球食道炎；

さらなる態様において、本発明は、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏症)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎；膜性鼻炎(クループ性、フィブリン性、または偽膜性鼻炎を含む)、または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；または血管運動神経性鼻炎を含む}の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

また、さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、喘息の処置に有用である。
別の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、呼吸器合胞体ウイルスの処置に有用である。

本発明はまた、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏症)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；膜性鼻炎(クループ性、フィブリン性、または偽膜性鼻炎を含む)、または腺病性鼻炎；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；または血管運動神経性鼻炎を含む}の処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

哺乳動物(例えばヒト)の治療的処置のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用するために、該成分は、通常、標準的な製薬上の常法に従って、医薬組成物として製剤化される。従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。

さらなる態様において、本発明は、該組成物の製造方法であって、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、例えば、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、例えば０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。

本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾病状態についての標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道へ、または皮膚へ)、経口、直腸または非経腸投与によって、投与され得る。これらの目的について、本発明の化合物は、当技術分野で既知の方法によって製剤化され得る。適当な本発明の医薬組成物は、０.１mｇから１ｇの活性成分を含む単位投与形(例えば錠剤またはカプセル)で、経口投与に適切なものである。

それぞれの患者は、例えば、０.０１mg/kgから１００mg/kg、例えば０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲の活性成分の投与を、例えば１日１回から４回受け得る。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤が、上で挙げた状態の１つ以上を処置する別の治療薬(複数を含む)と、同時にまたは連続して、または組み合わせ製剤として投与される、組み合わせ治療に関する。

特に、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに制限されない)を処置するために、本発明の化合物は、下記の薬剤と組み合わせ得る：
局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ―１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ、およびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される)；メトトレキサート；レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養剤、例えばグルコサミン。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキンアンタゴニストもしくは阻害剤、例えばアナキンラ(anakinra)；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびCDP-870)、および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンとの組み合わせに関する。

さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球(例えば CD20 (リツキシマブ)、MRA-aILl6R およびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的としたモノクローナル抗体との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ_３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ_３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤(例えばドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−イル類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばメチルキサンタニン(methylxanthanine)；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチン(経口、局所、もしくは非経腸で適用される)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−１／α−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、または塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作用薬、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、またはピルブテロール、またはそのキラルなエナンチオマーとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、クロモン類、例えばクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミルナトリウムとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体調節剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、またはカルシポトリオールとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、β−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビルおよびオセルタミビルを含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、またはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンもしくはエファビレンツとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチン類もしくはフィブレート類；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン)、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、もしくは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、または抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、急性もしくは慢性疼痛の処置のための薬剤、例えば中枢作用性もしくは末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)、または他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、または非ステロイド性抗炎症剤との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、非経腸もしくは局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインもしくはその誘導体との組み合わせに関する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、もしくはＭＡＰ)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブメシレート)、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤(ＭＡＰキナーゼ(例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫ)阻害剤)、または細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；
(viii) グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.sub１.−もしくは−Ｂ.sub２.−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシンクリーム；
(xix) タキキニンＮＫ.sub１.もしくはＮＫ.sub３.受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418；
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) ｐ３８阻害剤；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤；
(xxvi) プリン受容体(例えばＰ２Ｘ７)の活性調節剤；
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、もしくはＳＴＡＴＳ；または
(xxviii) 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ)アゴニスト；
との組み合わせに関する。

本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。例えば、適当な薬剤は次に掲げるものを含む：
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルもしくはテガフールなど))、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；

(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、もしくはヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、もしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、もしくはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、もしくはエキセメスタンとして)、または５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタットなど)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；

(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、またはセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ, ＯＳＩ７７４)、または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３))、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；

(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856もしくは WO 98/13354に開示された化合物)、または他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；

(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチンＡ４、または WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 もしくは WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の１つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；

(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))を置き換えるアプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、もしくは微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)に用いられる薬剤；または

(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン２、インターロイキン４、もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチに用いられる薬剤。

本発明は、下記の非限定的実施例によって説明され、別記しない限り、
(i) 示されているときは、^１Ｈ−ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示される、主要な示性プロトンについてのδ値の形態で記載され、３００MHzまたは４００MHzで、別記しない限り重水素化ＤＭＳＯ−ｄ_６(ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３)またはＣＤＣｌ_３を溶媒として用いて測定した；
(ii) マス・スペクトル(ＭＳ)は、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接曝露プローブを用いて行った；示されているときは、イオン化は、電子衝撃(ＥＩ)または高速原子衝突(ＦＡＢ)によって行った；ｍ／ｚ値が示されているときは、一般的に、親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正のマス・イオン−(Ｍ＋Ｈ)^＋である；
(iii) 実施例および製造例の表題化合物および副題化合物を、the index name program (Ogham)を用いて命名し、手書きで立体化学記号を加えた(www.eyesopen.com/products/applications/ogham.htmlを参照のこと)；
(iv) 別記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、“Symmetry”、“NovaPak”または“Xterra”逆相シリカカラム(全てWaters Corp.により市販されている)を用いて行った；
(v) 分析的ＨＰＬＣについて、下記の条件を用いた：
逆相分析的ＨＰＬＣ(Hewlett Packard Series 1100), Waters “Symmetry” C8 カラム 3.5μｍを使用；4.6×50mm カラム, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル濃度勾配を使用, ２mL/分, 以下に水性の％を示す：
標準７５％から５％, ３分
FAST ４５％から５％, ２.５分
MEDIUM FAST ６５％から５％, ２.５分
SLOW ９５％から５０％, ２.５分
SUPERSLOW １００％から８０％, ２.５分；そして

(vi) 下記の略号を用いる。

製造例１
(Ｓ)−[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メタンアミン

段階１： (Ｒ)−２−(ベンジルオキシメチル)モルホリン

(Ｒ)−ベンジルグリジジルエーテル(１６.４ｇ)および硫酸水素(２−アミノエチル)(５６.４ｇ)の混合物を、撹拌しながら、水(３３ml)中の水酸化ナトリウム(１６ｇ)の溶液で処理した。該反応混合物を５５℃で終夜温めた。水(２５０ml)を加え、該混合物をトルエン(２００ml×３)に抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、副題化合物を青白い油状物として得た(１６.５ｇ)。これを次の段階に直接用いた。
¹H-NMR δ_(CDCl3) 1.85-2.00 (1H, br s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 2.60-2.95 (3H, m), 3.39-3.55 (2H, m), 3.57-3.70 (1H, m), 3.89 (1H, dm), 4.51-4.54 (2H, ABq), 7.18-7.36 (5H, m).

段階２： (Ｒ)−２−(ベンジルオキシメチル)モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＤＣＭ(２３０ml)中の(Ｒ)−２−(ベンジルオキシメチル)モルホリン(段階１)(１６.０ｇ)およびトリエチルアミン(１２.９ml)の溶液に、撹拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１８.５ｇ)を加えた。１６時間後、水性重炭酸ナトリウム(２００ml)を加え、該混合物をＤＣＭ(１００ml×３)に抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をクロマトグラフィーにかけ(ＳｉＯ_２：溶出液１：５酢酸エチル／４０−６０石油エーテル)、副題化合物を無色の油状物として得た(１２.１ｇ)。
¹H-NMR δ_(CDCl3): 1.46 (9H, s), 2.74 (1H, t), 2.95 (1H, t), 3.42 - 3.65 (4H, m), 3.79 - 3.97 (3H, m), 4.56 (2H, s), 7.24 - 7.39 (5H, m).

段階３： (Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

エタノール(１５０ml)および水(１０ml)中の、(Ｒ)−２−(ベンジルオキシメチル)モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(段階２)(１２.０ｇ)および２０％(w/w)の水酸化パラジウム／炭素(１.３ｇ)の懸濁液を、撹拌しながら、２barの圧力で、室温で、１６時間水素化した。次いで、該反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた油状物をクロマトグラフィーにかけ(ＳｉＯ_２：溶出液濃度勾配１：９から１：４メタノール／酢酸エチル)、副題化合物を無色の油状物として得た(８.８ｇ)。
¹H-NMR δ_(CDCl3): 1.47 (9H, s), 2.03 (1H, t), 2.70 - 2.81 (1H, m), 2.86 - 3.01 (1H, m), 3.47 - 3.62 (3H, m), 3.64 - 3.72 (1H, m), 3.77 - 3.96 (3H, m).

段階４： (Ｒ)−２−(メチルスルホニルオキシメチル)モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＤＣＭ(２０ml)中の、(Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(段階３)(２.１７ｇ)およびトリエチルアミン(２.１ml)の溶液に、撹拌しながら、塩化メタンスルホニル(１.０ml)を、０℃で滴下した。該反応物を１６時間かけて室温に至らしめた。次いで該反応混合物を水でクエンチし、該混合物をＤＣＭ(４０ml×３)に抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、副題化合物を無色の油状物として得た(３.０ｇ)。
¹H-NMR δ_(CDCl3) 1.47 (9H, s), 2.71 - 2.82 (1H, m), 2.89 - 3.00 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.55 (1H, td), 3.66 - 3.73 (1H, m), 3.82 - 3.97 (3H, m), 4.24 (2H, d).

段階５： (Ｒ)−２−(アジドメチル)モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＤＭＦ(１２ml)中の、(Ｓ)−２−(メチルスルホニルオキシメチル)モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(段階４)(３.０ｇ)、ヨウ化リチウム(０.２５ｇ)およびアジ化ナトリウム(３.３ｇ)の懸濁液を６０℃で２０時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を水でクエンチし、該混合物をジエチルエーテル(４０ml×３)に抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、副題化合物を無色の油状物として得た(２.３ｇ)。
¹H-NMR δ_(DMSO-d6): 1.40 (9H, s), 2.58 - 2.74 (1H, m), 2.79 - 2.97 (1H, m), 3.27 - 3.44 (3H, m), 3.44 - 3.56 (1H, m), 3.62 - 3.92 (3H, m).

段階６： (Ｓ)−[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メタンアミン

ＤＣＭ(４５ml)中の(Ｒ)−２−(アジドメチル)モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(段階５)(２.３ｇ)の溶液に、撹拌しながら、室温で、トリフルオロ酢酸(６ml)を加えた。１６時間後、該反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ(１３ml)に溶解した。トリエチルアミン(１.７２ml)を加え、続いて、３,４−ジクロロベンズアルデヒド(２.０ｇ)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(３.４２ｇ)、および酢酸(０.７６ml)を加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、該反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、該混合物を酢酸エチル(４０ml×３)に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得た。これをＴＨＦ(４７.５ml)に、撹拌しながら溶解した。トリフェニルホスフィン(２.６２ｇ)を加え、該混合物を６０℃で４０分間加熱した。水(９.５ml)を加え、該反応混合物をさらに１６時間還流した。該混合物を濃縮し、得られた油状物をクロマトグラフィーにかけ(ＳｉＯ_２, 溶出液濃度勾配ＤＣＭから１：１９メタノール中７Ｎアンモニア／ＤＣＭ)、表題化合物を無色の油状物として得た(１.８ｇ)。
MS (ES+ve) 275/277 [M+H]⁺
保持時間: 1.16分(標準).
¹H-NMR δ_(DMSO-d6): 1.76 (1H, t), 2.05 (1H, td), 2.46 (1H, dd), 2.51 - 2.55 (2H, m), 2.59 (1H, dm), 2.73 (1H, dt), 3.28 - 3.35 (2H, m), 3.46 (2H, d), 3.47 - 3.52 (1H, m), 3.76 (1H, ddd), 7.31 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.58 (1H, d).

製造例２
(Ｒ)−[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メタンアミン

(Ｓ)−[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メタンアミン(製造例１)と同様の方法で、(Ｓ)−ベンジルグリシジルエーテルで出発して製造し、表題化合物を無色の油状物として得た。
¹H-NMR δ(DMSO-d₆) 1.76 (1H, t), 2.05 (1H, td), 2.47 (1H, dd), 2.51 - 2.56 (2H, m), 2.59 (1H, dm), 2.73 (1H, dt), 3.28 - 3.36 (2H, m), 3.46 (2H, d), 3.48 - 3.52 (1H, m), 3.76 (1H, ddd), 7.31 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.58 (1H, d).

製造例３
(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチル]アセトアミド

ＤＣＭ(６ml)中の(Ｒ)−[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メタンアミン(製造例１)(０.５５ｇ)およびトリエチルアミン(０.３６５ml)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、ＤＣＭ(２ml)中の塩化クロロアセチル(０.１７５ml)を滴下した。該反応物を２時間かけて室温に至らしめた。次いで、該反応混合物を水でクエンチし、該混合物をＤＣＭ(３０ml×３)に抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、副題化合物を無色の油状物として得た(０.５２ｇ)。
MS (ES+ve) 351/353/355 [M+H]⁺
保持時間: 1.98分(標準).
¹H-NMR δ_(CDCl3) 1.98 (1H, t), 2.23 (1H, td), 2.71 (1H, dm), 2.77 (1H, dm), 3.23 (1H, ddd), 3.50 (2H, s), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.70 (2H, t), 3.89 (1H, ddd), 4.06 (2H, s), 6.87 - 6.94 (1H, m), 7.16 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.43 (1H, d).

製造例４
(Ｒ)−２−クロロ−Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチル]アセトアミド

(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−モルホリン−２−イル]メチル]アセトアミド(製造例３)と同様の方法で、(Ｒ)−[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メタンアミン(０.４１２ｇ)から製造し、表題化合物を無色の油状物として得た(０.３２０ｇ)。
MS (ES+ve) 351/353/355 [M+H]⁺
保持時間: 1.98分(標準).

製造例５
(Ｓ)−２−アセチルスルファニル−Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチル]アセトアミド

ＤＣＭ(１０ml)中の(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチル]アセトアミド(製造例３)(０.３７０ｇ)およびトリエチルアミン(０.４４ml)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、チオ酢酸(０.２２５ml)を滴下した。該反応物を室温に至らしめ、３日間撹拌した。次いで、該反応混合物を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル(２０ml×３)に抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色の油状物を得た。これをクロマトグラフィーにかけ(ＳｉＯ_２：溶出液酢酸エチル)、表題化合物を薄褐色の油状物として得た(０.２２５ｇ)。
MS (ES+ve) 391/393 [M+H]⁺
保持時間: 1.97分(標準).

製造例６
(Ｓ)−[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチルカルバモイルメチル−スルファニルナトリウム

メタノール(５ml)中の(Ｓ)−２−アセチルスルファニル−Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチル]アセトアミド(製造例５)(０.３７０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、室温で、ナトリウムメトキシド(ＭｅＯＨ中１.０Ｍ, ０.６３ml)を滴下した。該反応物を１６時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮し、褐色のゴム状物質を得た。適切な場合はこれを直接用いた。
MS (ES+ve) 349/351 [M+H]⁺
保持時間: 1.86分(標準).

製造例７
(Ｓ)−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−モルホリン−２−イル]−メチルアミン
２−アジドメチル−４−(４−フルオロ−ベンジル)−モルホリン(テトラヒドロフランへの溶解およびトリフェニルホスフィンの添加の直前の段階６まで製造例１の方法に従って製造；０.４ｇ)をエタノール(５ml)に溶解し、エタノール(３ml)中の１０％パラジウム／Ｃ, ３８ペースト(０.１ｇ)を加えた。該反応混合物を、３barの圧力で、室温で水素化した。該混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール：ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア７５：２０：５)により精製し、表題化合物を得た(２７０mg)。
¹H-NMR δ_(CDCL3) 1.87 (1H, t), 2.15 (1H, td), 2.59 - 2.74 (4H, m), 3.41 - 3.56 (3H, m), 3.67 (1H, td), 3.81 - 3.90 (1H, m), 6.96 - 7.05 (2H, m), 7.24 - 7.31 (2H, m)

製造例８
(Ｓ)−[４−(４−クロロ−３−メチル−ベンジル)−モルホリン−２−イル]−メチルアミン
段階１： (Ｓ)−(２−アジドメチル−モルホリン−４−イル)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−メタノン
２−アジドメチル−モルホリン(アルデヒドおよびトリエチルアミンを添加する直前の段階６まで製造例１の方法に従って製造；０.６３ｇ)、４−クロロ−３−メチル安息香酸(０.７５６ｇ)およびトリエチルアミン(０.８９７ｇ, １.２８１ml)を、ジクロロメタン(６ml)に溶解し、ＨＡＴＵ(１.８５３ｇ)を加えた。該反応混合物を１時間撹拌した。該混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去し、副題化合物を得た(２ｇ)。
保持時間(標準) 2.04
MS (ES+ve) 295/297 [M+H]⁺

段階２： (Ｓ)−[４−(４−クロロ−３−メチル−ベンジル)−モルホリン−２−イル]−メチルアミン
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(１.７５１ｇ, ２０.３７ml)を、(２−アジドメチル−モルホリン−４−イル)−(４−クロロ−３−メチル−フェニル)−メタノン(２ｇ)に、室温で加えた。該溶液を１時間還流し、次いで、該反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨを注意深く加え、該反応混合物を１時間還流した。溶媒を除去し、該生成物を、ＳＣＸ(ＭｅＯＨ中で負荷し、メタノール中０.０７Ｍアンモニアで溶出)によって、次いで、ジクロロメタン：メタノール：アンモニアの７Ｍメタノール溶液(濃度勾配９：１：０.１から７：３：０.３)で溶出するクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(４００mg)。
¹H-NMR δ_(CDCL3) 1.87 (1H, t), 2.10 - 2.19 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.62 - 2.75 (4H, m), 3.37 - 3.47 (2H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.72 (1H, m), 3.83 - 3.90 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.18 (1H, s), 7.25 - 7.29 (1H, m).
保持時間(標準) 1.36 m/z
MS (ES+ve) 255/257 [M+H]⁺

下記の化合物を、製造例１、７または８の方法に従って製造した。

製造例９
４−カルボキシメチルスルファニル−３−クロロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

段階１：３−クロロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３ｇ)および炭酸カリウム(０.８５７ｇ)をＤＭＦ(３ml)中にスラリーにした。メルカプト−酢酸メチルエステル(０.６５９ｇ, ０.５５５ml)を加えた。該混合物を１時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、副題化合物を得た(１.３ｇ)。
保持時間(標準) 2.72
MS 315 [M-H]^- (ES-)

段階２：４−カルボキシメチルスルファニル−３−クロロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−クロロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３ｇ)を、テトラヒドロフラン(３０ml)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(０.１９６８ｇ, ４.９２ml)を加えた。該混合物を２時間撹拌し、次いでＡｃＯＨで酸性にした。該溶液をジクロロメタンを用いて抽出し、蒸発させ、次いでトルエンと共に共沸し、表題化合物を得た(１.０ｇ)。
保持時間(標準) 1.26
MS 301 [M-H]^- (ES-)
¹H-NMR δ_(CDCL3) 1.58 (9H, s), 3.79 (2H, s), 7.33 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.95 (1H, d).

製造例１０
４−カルボキシメチルスルファニル−３−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

この化合物を、３,４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、製造例９の方法に従って製造した。
保持時間(標準) 0.56.
MS 243 [M-H]^- (ES-)
¹H-NMR δ_(CDCL3) 3.88 (2H, s), 3.92 (3H, s), 7.52 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.81 (1H, d).

製造例１１
６−カルボキシメチルスルファニル−ニコチン酸メチルエステル

段階１：６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルスルファニル−ニコチン酸メチルエステル
ブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１５３ｇ)、６−メルカプト−ニコチン酸メチルエステル(１ｇ)および炭酸カリウム(０.８１７ｇ)を、ＤＭＦ中で合わせ、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再度溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(９５：５イソヘキサン：酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た。
保持時間(標準) 2.33
MS 228 [M+H]+ (ES+)

段階２：６−カルボキシメチルスルファニル−ニコチン酸メチルエステル
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルスルファニル−ニコチン酸メチルエステルをＤＣＭ(６ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３ml)を加えた。該溶液を室温で終夜撹拌した。揮発成分を蒸発させ、表題化合物を得た(７００mg)。
保持時間(標準) 0.44
MS 228 [M+H]+ (ES+)
¹H-NMR δ_(CDCL3) 3.83 (2H, s), 3.98 (3H, s), 7.46 (1H, dd), 8.23 (1H, dd), 9.04 (1H, t).

製造例１２
４−カルボキシメチルスルファニル−安息香酸メチルエステル

この化合物を４−メルカプト安息香酸を用いて製造例１１の方法によって製造した。
保持時間(標準) 0.45
MS 227 [M+H]+ (ES+)
¹H-NMR δ_(DMSO) 3.83 (3H, s), 3.95 (2H, s), 7.41 (2H, d), 7.87 (2H, d)

製造例１３
２−アミノ−６−カルボキシメチルスルファニル−ニコチン酸メチルエステル

段階１：２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルスルファニル−ニコチン酸メチルエステル
メルカプト−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３７ｇ)をＤＭＦ(５ml)に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.２８０ｇ)を加えた。該反応混合物を３０分間撹拌した。２−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル(０.４６６ｇ)を加え、該反応物を終夜撹拌した。該混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ９：１)によって精製し、副題化合物を得た(４８０mg)。
保持時間(標準) 2.39
MS 299 [M+H]+ (ES+)

段階２：２−アミノ−６−カルボキシメチルスルファニル−ニコチン酸メチルエステル
２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルスルファニル−ニコチン酸メチルエステルを６ＮＨＣｌ溶液に溶かし、室温で７２時間撹拌した。該混合物を蒸発乾固し、表題化合物を得た(３６０mg)。
保持時間(標準) 0.45
MS 243 [M+H]+ (ES+)
¹H-NMR δ_(CD3OD) 2.35 (3H, s), 2.49 (2H, s), 5.08 (1H, d), 6.49 (1H, d).

下記の化合物を、製造例１３の方法を用いて、適切な置換エステルから製造した。

製造例１４
２−アミノ−６−カルボキシメチルスルファニル−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル
段階ａ：２−クロロ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチン酸
水酸化リチウム一水和物(１.８ｇ)を、ＴＨＦ(１００ml)中の２−クロロ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチン酸エチル(７.０ｇ)の溶液に加えた。水(２０ml)を加え、該溶液を勢いよく１８時間撹拌した。該混合物を水(４００ml)で希釈し、エーテルで洗浄した。水相を酢酸で酸性にし、エーテルで抽出した。該エーテルを乾燥し、蒸発させ、副題化合物を得た(６.０ｇ)。
¹H-NMR δ_(DMSO) 2.37 (3H, s), 7.31 (2H, d), 7.47 (2H, d), 8.12 (1H, d).

段階ｂ：２−アミノ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチン酸
段階ａ)の生成物(１ｇ)およびアンモニア水(密度０.８８０)(２０ml)を、密封管中、１４０℃で５時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、該残渣をメタノール(×３)と共蒸発させ、次いでメタノールに溶解し、酢酸で酸性にした。該混合物を蒸発させ、メタノール(×２)と、次いでトルエン(×２)と共蒸発させた。高真空で最終的に乾燥し、副題化合物を得た(０.９５ｇ)。
¹H-NMR δ_(DMSO) 2.33 (3H, s), 7.24 (3H, m), 7.38 (2H, d).

段階ｃ：２−アミノ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチン酸メチルエステル
段階ｂ)の生成物(０.９５ｇ)を、塩化チオニル(５ml)中で撹拌し、１時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を冷却したメタノール(１０ml)に溶解した。該混合物を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を塩水で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン９：１)によって精製し、副題化合物を得た(０.３ｇ)。
¹H-NMR δ_(CDCl3) 2.39 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.21 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.67 (1H, d).

段階ｄ：２−アミノ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)スルホニル]ニコチン酸メチルエステル
段階ｃ)の生成物(０.７４ｇ)を、ジクロロメタン(５ml)中で撹拌し、ｍ−クロロ過安息香酸(１.１３ｇ, ７７％)を加えた。該混合物を２時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で、次いで塩水で洗浄した。該溶液を乾燥し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ジクロロメタン, １：１)によって精製し、表題化合物を得た(０.４３ｇ)。
¹H-NMR δ_(CDCl3) 2.44 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.35 (2H, m), 7.94 (3H, m).
MS 325 [M+H]⁺ (APCI+).

実施例１
(Ｓ)−６−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチルカルバモイルメチル−スルファニル]ニコチン酸

エタノール(１０ml)中の、(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチル]アセトアミド(製造例３)(０.１４１ｇ)、酢酸ナトリウム(０.０６６ｇ)および６−メルカプトニコチン酸(０.０７８ｇ)の溶液を、撹拌しながら、０℃で、２４時間還流した。該反応混合物を濃縮し、水(３ml)、アセトニトリル(３ml)および酢酸(１０滴)に再度溶解し、Whatman Puradisc ポリプロピレン０.４５μＭフィルターで濾過し、ＲＰＨＰＬＣ(Novapak, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を無色の固体として得た(０.０７９ｇ)。
MS (ES-ve) 468/470 [M-H]^-
保持時間: 1.07分(標準).
¹H-NMR δ_(CD3OD): 1.83 (1H, t), 1.93 - 2.05 (1H, m), 2.58 (1H, dm), 2.65 (1H, dm), 3.29 (2H, dd), 3.43 (2H, s), 3.50 - 3.61 (2H, m), 3.79 (1H, dm), 3.90 (2H, ABq), 7.24 (1H, dd), 7.37 (1H, dd), 7.45 - 7.50 (2H, m), 8.14 (1H, dd), 9.01 (1H, dd).

実施例２〜６を、実施例１と同様の方法で、適切なチオールおよび該クロロアセトアミドの適切なエナンチオマーを用いて製造した。下記の表を参照のこと。

実施例７
(Ｓ)−４−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチルカルバモイル−メトキシ]安息香酸メチルエステル

Ｎ−メチルピロリジノン(１０ml)中の、(Ｓ)−[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メタンアミン(製造例１)(０.１４１ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.１３０ml)および２−(４−メトキシカルボニルフェノキシ)酢酸(０.０８４ｇ)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、ＨＡＴＵ(０.１５２ｇ)を加えた。該反応混合物を室温に至らしめ、１６時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、１：１酢酸エチル／ジエチルエーテル(２０ml×３)に抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、青白色の油状物を得た。これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２：溶出液濃度勾配ＤＣＭから２：９８メタノール／ＤＣＭ)にかけ、副題化合物を青白色のゴム状物質として得た(０.１４０ｇ)。
MS (ES+ve) 467/469 [M+H]⁺
保持時間: 2.27分(標準).

実施例７Ａ
(Ｓ)−４−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチルカルバモイルメトキシ]−安息香酸

１：１：１メタノール／水／ＴＨＦ(３ml)中の、(Ｓ)−４−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチルカルバモイルメトキシ]安息香酸メチルエステル(実施例７)(０.１３０ｇ)の溶液を、室温で、水酸化リチウム一水和物(０.１１８ｇ)と共に、１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、水(３ml)、アセトニトリル(３ml)および酢酸(１０滴)に再度溶解し、Whatman Puradisc ポリプロピレン０.４５μＭフィルターで濾過し、ＲＰＨＰＬＣ(Novapak, ０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０３４ｇ)。
MS (ES-ve) 451/453 [M-H]^-
保持時間: 1.12分(標準).
¹H-NMR δ_(CD3OD): 1.75 (1H, t), 2.00 (1H, td), 2.50 (1H, d), 2.59 (1H, d), 3.21 - 3.25 (2H, m), 3.35 (2H, s), 3.45 - 3.57 (2H, m), 3.73 (1H, dm), 4.47 (2H, s), 6.87 (2H, dm), 7.16 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.85 (2H, dm).

実施例８
(Ｓ)−４−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチルカルバモイルメチル−スルファニル]−３−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルエステル

ＤＭＦ(１.０ml)中の、(Ｓ)−[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチルカルバモイルメチルスルファニルナトリウム(製造例６)(０.１０４ｇ)の溶液を、ＤＭＦ(０.５ml)中のメチル−４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(０.０８０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、室温で加え、１６時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ(１０ml×３)に抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、青白色の油状物を得た。これをクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２：溶出液濃度勾配ＤＣＭから５：９５メタノール／ＤＣＭ)にかけ、副題化合物を無色の油状物として得た(０.０９０ｇ)。
MS (ES+ve) 551/553 [M+H]⁺;
保持時間: 2.69分(標準).

表２
下記の化合物を、実施例７Aと同様に、適切なエステルから製造した。

表３
下記の化合物を、実施例８の方法に従って、適切なフッ化アリールを用いて製造した。

実施例１０
２−アミノ−６−({[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−モルホリン−２−イルメチル]−カルバモイル}−メチルスルファニル)−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル
(Ｓ)−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−モルホリン−２−イル]−メチルアミン(０.１８ｇ)、２−アミノ−６−カルボキシメチルスルファニル−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル(０.２３４ｇ)およびトリエチルアミン(０.１８０ml)をジクロロメタン(４ml)中で合わせた。ＨＡＴＵ(０.２６０ｇ)を加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を蒸発させた。生成物をＳＣＸ樹脂で精製し、アンモニアのメタノール溶液(０.７Ｍ)で溶出し、表題化合物を得た(２０５mg)。
保持時間(標準) 2.74
MS (ES+ve) 531/533 [M+H]⁺

実施例１１〜２８および３０〜３３を、適切な酸およびアミンから、実施例１０の方法に従って製造した(表４)。

下記の化合物を、実施例８の方法に従って、適切な塩化アリールを用いて製造した。

実施例１０Ａ
２−アミノ−６−({[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−モルホリン−２−イルメチル]−カルバモイル}−メチルスルファニル)−５−フルオロ−ニコチン酸
２−アミノ−６−({[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−モルホリン−２−イルメチル]−カルバモイル}−メチルスルファニル)−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル(２０５mg)を、ＴＨＦ(２ml)に溶解し、水(２ml)中のＬｉＯＨ(０.０５ｇ)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨに再度溶解し、ＲＰ−分取−ＨＰＬＣ(９５：５０, ３０分)によって精製し、表題化合物を得た(０.１８６ｇ)。
保持時間(標準) 1.58
MS (ES+ve) 517/519 [M+H]⁺
¹H-NMR δ_(CD3OD+NaOD) 1.76 (1H, t), 1.85 - 1.96 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.40 - 2.48 (1H, m), 2.49 - 2.57 (1H, m), 3.14 - 3.27 (2H, m), 3.32 (4H, s), 3.40 - 3.53 (2H, m), 3.67 - 3.73 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.74 (1H, d)

実施例１１Ａ−２９Ａを、適切なエステルから、実施例１０Ａの方法に従って製造した(表５)。

実施例３０Ａ
(Ｓ)−４−({[４−(４−クロロ−ベンジル)−モルホリン−２−イルメチル]−カルバモイル}−メチルスルファニル)−３−フルオロ−安息香酸
(Ｓ)−４−({[４−(４−クロロ−ベンジル)−モルホリン−２−イルメチル]−カルバモイル}−メチルスルファニル)−３−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル((Ｓ)−[４−(４−クロロ−ベンジル)−モルホリン−２−イル]−メチルアミン(０.０３９５ｇ)および４−カルボキシメチルスルファニル−３−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０４７ｇ)から製造)を、ジクロロメタン(４ml)およびトリフルオロ酢酸(４ml)に溶解した。該反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに再度溶解し、ＲＰ−分取−ＨＰＬＣ(酢酸アンモニウム：アセトニトリル＝９５：５０, ３０分)によって精製し、表題化合物を得た(０.０１５ｇ)。
保持時間(標準) 1.02
MS (ES-ve) 451/453 [M-H]^-
¹H-NMR δ_(CD3OD) 1.80 - 1.91 (1H, m), 2.06 - 2.17 (1H, m), 2.68 (2H, t), 3.22 - 3.28 (2H, m), 3.44 - 3.62 (4H, m), 3.73 - 3.86 (3H, m), 7.27 - 7.38 (4H, m), 7.45 - 7.52 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.81 (1H, d).

実施例３１Ａ
３−フルオロ−４−[[(２Ｓ)−４−[(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチルカルバモイルメチルスルファニル]安息香酸
３−フルオロ−４−[[(２Ｓ)−４−[(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)メチル]モルホリン−２−イル]メチルカルバモイルメチルスルファニル]安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル((Ｓ)−[４−(４−フルオロ−２−メチル−ベンジル)−モルホリン−２−イル]−メチルアミン(０.０５ｇ)および４−カルボキシメチルスルファニル−３−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０６６１ｇ)から製造)を、６Ｍ水性ＨＣｌに溶解し、２時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに再度溶解し、ＲＰ−分取−ＨＰＬＣ(酢酸アンモニウム：アセトニトリル＝９５：５０, ３０分)によって精製し、表題化合物を得た(３２mg)。
保持時間(標準) 1.10
MS 449/450 [M-H]^- (ES-)
¹H-NMR δ_(CD3OD+NaOD) 1.82 - 1.90 (1H, m), 2.10 - 2.18 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.59 - 2.70 (2H, m), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.42 - 3.54 (4H, m), 3.73 (2H, s), 3.76 - 3.82 (1H, m), 6.79 - 6.91 (2H, m), 7.19 (1H, dd), 7.47 (1H, t), 7.67 (1H, dd), 7.78 (1H, dd).

実施例３１Ａおよび３２Ａは、適切なエステルから、実施例３０Ａの方法に従って製造した(表５)。

実施例３４
ヒトの好酸球の走化性
ヒトの好酸球は、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を、２００IU／mlのペニシリン、２００μｇ/mlの硫酸ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩに、１０×１０^６個/mlで再度懸濁し、１０％のＨＩＦＣＳを室温で加えた。

好酸球(７００μｌ)を、７μｌのビークルもしくは化合物(１０％ＤＭＳＯ中、１００×望ましい最終濃度)の何れかと共に、１５分間３７℃でプレインキュベートした。走化性プレート(ChemoTx, 孔径３μｌ, Neuroprobe)を、一定濃度の実施例の化合物もしくは溶媒を含む、２８μｌの一定濃度のエオタキシン０.１から１００ｎＭ(この濃度範囲で選択的ＣＣＲ３アゴニスト)を、走化性プレートの下方のウェルに添加することによって負荷した。次いでフィルターをウェルの上に置き、２５μｌの好酸球懸濁液を、フィルターの上部に加えた。プレートを、９５％空気／５％ＣＯ_２雰囲気の加湿インキュベーター中で、３７℃で１時間インキュベートして、ケモタキシスを行わせた。

移動しなかった細胞を含む培地を、注意深くフィルター上で吸引し、除去した。次いで、フィルターを、５ｍＭＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で１回洗浄し、全ての接着細胞を除去した。フィルターを介して移動した細胞を、遠心分離(３００Ｇ, ５分, 室温)によってペレットにし、フィルターを除去し、上清を９６ウェルプレート(Costar)のそれぞれのウェルに移した。ペレットにした細胞を、０.５％ Triton x100 を含む、２８μｌのＰＢＳを添加することによって溶解し、続いて凍結／解凍を２サイクル行った。次いで、細胞のライセート(lysate)を上清に加えた。移動した好酸球の数は、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 の方法に従って、上清中の好酸球のペルオキシダーゼ活性を測定することによって定量した。

実施例３５
in vitro でのヒトの血液中の好酸球におけるエオタキシン−２誘発形状変化
例えば、Differential regulation of eosinophil chemokine signaling via CCR3 and non-CCR3 pathways. Sabroe I, Hartnell A, Jopling LA, Bel S, Ponath PD, Pease JE, Collins PD, Williams TJ. J Immunol. 1999 Mar 1;162(5):2946-55 を参照のこと。

静脈穿刺によって９mLのリチウム−ヘパリン・チューブに集めたヒトの血液を、ＣＣＲ３アゴニストであるエオタキシン−２と共に、ビークル(０.１％(v/v) ＤＭＳＯ)または試験化合物の存在下、４分間、３７℃で、深底９６四角形ウェル・プレート中でインキュベートした。血液を、Optilyse B(１００μＬ)で、室温で１０分間固定し、次いで赤血球細胞を蒸留水(１mL)で、６０分間室温で溶解した。

プレートを室温で５分間３００ｇで遠心分離した。プレートを、アッセイ緩衝液(ＣａＣｌ_２およびＭｇＣｌ_２を含まず、ＨＥＰＥＳ(１０mM)、グルコース(１０mM)および０.１％(w/v) ＢＳＡを含むＰＢＳ, ｐＨ７.４)に再度懸濁し、試料を、流量計測(flow cytometry)(FC500, Beckman Coulter)を用いて分析した。自己蛍光の強い好酸球は、別の血液細胞型の別個の集団と識別することが可能である。好酸球の形状を、流量計測中の前方散乱シグナルを用いて決定した好酸球の集団の屈折率としてモニターした。

エオタキシン−２は、好酸球の前方散乱において濃度依存変化を誘発し、これらのデータを濃度効果曲線(Ｅ／[Ａ]曲線)を引くのに用いた。ＣＣＲ３アンタゴニスト存在下でのエオタキシン−２Ｅ／[Ａ]曲線の右方向への移動を、以下の式を用いて血液におけるｐＡ_２値を見積もるために用いた。
シングルｐＡ_２＝−ｌｏｇ_１０([Ｂ]／(ｒ−１))
ここで、ｒは、アンタゴニスト非存在下および存在下のエオタキシン−２の最大効果の中間値に要する濃度の比であり (アンタゴニスト存在下でのエオタキシン−２における[Ａ]_５０を、コントロールのエオタキシン−２における[Ａ]_５０で割ったもの)、そして[Ｂ]は、アンタゴニストのモル濃度である。

実施例３６
In Vitro での[^３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジンのＣＨＯ−Ｋ１細胞膜への競合によって評価される、ヒトのリコンビナントのＣＣＲ３受容体への化合物の親和性の決定
リコンビナントのヒトのＣＣＲ３を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された膜を、アッセイ緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ塩基, ｐＨ７.４；塩化ナトリウム(１００mM)および塩化マグネシウム(２mM)を含む)に懸濁し、２ｎＭの[^３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジンの存在下、ビークル(１％(v/v) ＤＭＳＯ)、４−(４−クロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[２−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジン(非特異的結合を測定)、または試験化合物と共に、２時間、３７℃で、丸底９６ウェルプレート中でインキュベートした。次いで、該プレートを、プレート・コーティング溶液(脱イオン水中０.３％ (w/v) ポリエチレンイミン、０.２％(w/v) ＢＳＡ)に１時間予め浸したＧＦ／Ｂフィルター・プレートで、９６ウェルプレートTomtec cell harvesterを用いて濾過した。洗浄緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ塩基, ｐＨ７.４；塩化ナトリウム(５００mM)および塩化マグネシウム(２mM)を含む)で４回洗浄(２５０μＬ)を、４℃で行い、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、MicroScint-O(５０μＬ)をそれぞれのウェルに加えた。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射能を、シンチレーション計数機(TopCount, Packard BioScience)で、１分計数プロトコルを用いて測定した。

特異的結合を、それぞれのアッセイ・プレートにおける、コントロール・ウェルの値からＮＳＢウェルの値を引いて決定した。ｐＩＣ_５０値を４変数ロジスティック・フィットを用いて計算した (ここで、ｐＩＣ_５０は、特異的な[^３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジン結合における５０％減少に要する化合物の濃度の負の対数として定義される。)。データを、最少でも２回の別個の実験から、平均ｐＫｉ値(ｐＩＣ_５０値にCheng-Prussof補正を適用するこによって計算)として表した。

Claims

式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシによって置換されているフェニルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、またはＳ(Ｏ)_２であり；
Ｒ^４は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであって、ＣＯ_２Ｒで置換されており、かつ所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)_ｑ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２(Ｃ_１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３でさらに置換されており；
Ｒは、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはフェニル(Ｃ_１−４アルキル)であって、
ここで、該フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)_ｎ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−４アルキル)、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３で置換されているか、あるいは
ＣＯ_２Ｒが、(ＣＯ_２ ⁻)_ｐＲ^ｐ＋であって、ここで、Ｒ^ｐ＋は、一価のカチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のカルボキシレートが二価のカチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)に配位していてもよく；
ｎおよびｑは、独立して、０、１、または２であり；
ｐは、１または２である。]
の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、フッ素、塩素、シアノおよびメチルから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基によって置換されているフェニルである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^２が水素である、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^３が水素である、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
ＸがＳである、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^４が、フェニルまたはピリジニルであって、ＣＯ_２Ｒで置換されており、かつ所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)_ｑ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−６アルキル)_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３でさらに置換されており；そしてｑが０、１、または２である、請求項１、２、３、４または５に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｒが水素である、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^３が水素であり、そして＊を付けた炭素でＳ立体化学を有する請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
ａ. 式(II)：

[式中、Ｌ^１は脱離基である。]の化合物を、化合物Ｒ^４ＸＨと、適当な緩衝剤の存在下、適当な溶媒中、適当な温度で、反応させること；
ｂ. 式(III)：

の化合物を、式(IV)：

の化合物と、適当なカップリング剤の存在下、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、−１０から３０℃の範囲の温度で、反応させること；または
ｃ. ＣＯ_２Ｒがエステルであるとき、式(Ｖ)：

[式中、Ｍ^＋は、アルカリ金属カチオンである。]の化合物を、Ｌ^２−Ｒ^４[式中、Ｌ^２は脱離基である。]の化合物と、適当な溶媒中、環境温度で、反応させること；
を含む方法。
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
治療に使用する医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
ケモカイン介在疾患に罹患しているまたはそのリスクがある哺乳動物において、ケモカイン介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。