JP2009519332A - ケモカイン受容体ｃｃｒ４のモジュレーターとしての新規ｎ−（フルオロ−ピラジニル）−フェニルスルホンアミド - Google Patents

Abstract

本発明は、式(Ｉ)
【化１】

〔式中、Ｒ^１−Ｒ^５は明細書で定義の通りである〕
のＮ−(フルオロ−ピラジニル)−フェニルスルホンアミド；それらの製造に使用する方法および中間体、それらを含む医薬組成物および、治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、Ｎ−(フルオロ−ピラジニル)−フェニルスルホンアミド、その製造に使用する方法および中間体、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。

ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病因を含む、種々の疾患および障害の免疫および炎症性応答に重要な役割を有する。これらの小分泌性分子は、保存された４個のシステインモチーフにより特徴付けられる８−１４kDa タンパク質の成長し続けているスーパーファミリーである。現在まで、本ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフを示す３群、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)およびＣｙｓ−Ｘ_３−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ_３−Ｃ)ファミリーを含む。Ｃ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃファミリーは構造類似性を示し、システイン残基のＮＨ−近位対の間の一アミノ酸挿入により互いに区別される。Ｃ−Ｘ_３−Ｃファミリーは、他の２個のファミリーと、システイン残基のＮＨ−近位対の間に３アミノ酸を有することに基づいて区別される。

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような好中球の数種の強力な化学誘引物質およびアクティベーターを含む。

Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含むが、好中球のものは含まない。例は、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)、胸腺および活性化制御ケモカイン(ＴＡＲＣ、ＣＣＬ１７)およびマクロファージ由来ケモカイン(ＭＤＣ、ＣＣＬ２２)を含む。Ｃ−Ｘ_３−Ｃケモカイン(別名フラクタルカイン)は、中枢神経系(ＣＮＳ)のミクログリアの、ならびに単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞の強力な化学誘引物質およびアクティベーターである。

ケモカインの作用が、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリー、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ_３−ＣファミリーについてＣＸ_３ＣＲ１と名付けられた受容体により仲介されることが研究により証明されている。これらの受容体は、これらの受容体を調節する医薬が、上記したような障害および疾患の処置に有用であるため、医薬開発のよい標的を代表する。ＣＣＲ４受容体の調節に有用な医薬は、炎症性疾患の処置における使用について特に興味深い。

ＷＯ０３／０５１８７０およびＷＯ０３／０５９８９３は、種々の疾患の処置に有用であると言われる一連のスルホンアミド化合物を開示する。今回、驚くべきことに、ＷＯ０３／０５９８９３に一般的に開示された化合物の狭いクラスが、有益な医薬特性を示すことが判明した。例えば、高い効果に加えて、本発明の化合物はまたヒト血漿に対する低血漿タンパク結合性を示し、これはインビボでの効果を高める。

本発明は、式(Ｉ)：

〔式中、
Ｒ^１は、メチル、塩素およびフッ素から選択され；
Ｒ^２は、メチル、塩素およびフッ素から選択され；
Ｒ^３はメトキシであり；
Ｒ^４およびＲ^５の一方はフッ素であり、そしてＲ^４およびＲ^５の他方は水素およびヒドロキシメチルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

式(Ｉ)の適当な薬学的に許容される塩は、金属塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウムまたはカリウム塩)またはアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムまたはカルシウム)、または有機アミン塩、例えばアンモニア、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはジベンジルアミンを含む。

ある種の本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で存在できることが理解されよう。本発明は、全てのこのような溶媒和された形を含むと理解すべきである。本発明はまた式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性体、またはそれらの混合物も包含する。

本発明の一態様において、Ｒ^１が塩素およびフッ素から選択され、そして
Ｒ^２が塩素およびフッ素である。
本発明の一態様において、Ｒ^１が塩素であり、そしてＲ^２が塩素である。
本発明の一態様において、Ｒ^４がフッ素であり、そしてＲ^５が水素およびヒドロキシメチルから選択される。

本発明の一態様において、Ｒ^５がフッ素であり、そしてＲ^４が水素およびヒドロキシメチルから選択される。
本発明の一態様において、Ｒ^４およびＲ^５の一方がフッ素であり、Ｒ^４およびＲ^５の他方が水素である。
本発明の一態様において、Ｒ^４およびＲ^５の一方がフッ素であり、そしてＲ^４およびＲ^５の他方がヒドロキシメチルである。

本発明の一態様において、Ｒ^４が水素であり、そしてＲ^５がフッ素である。
本発明の一態様において、Ｒ^４がヒドロキシメチルであり、そしてＲ^５がフッ素である。
本発明の一態様において、Ｒ^４がフッ素であり、そしてＲ^５が水素である。
本発明の一態様において、Ｒ^４がフッ素であり、そしてＲ^５がヒドロキシメチルである。

本発明の一態様において、式(Ｉ)の化合物は：
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−フルオロ−５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシピラジン−２−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−フルオロ−６−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシピラジン−２−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容される塩から選択される。

医薬化合物は、インビボで代謝されて他の化合物を形成し得る。Ｎ−ピラジニル−フェニルスルホンアミドについて、インビボで形成され得る一つのタイプの代謝物は、アミノピラジン誘導体である。いくつかのアミノピラジン誘導体が変異原性を示し、すなわちそれらは、Mutation Res. 1983;113:173-215に記載のMaronおよびAmesの試験法に従って、ＡＭＥＳ ＋ｖｅである。それらのアミノピラジン誘導体が変異原性でないことが、本発明の化合物のさらなる利点である。

本発明によって、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法が提供され、それは
(ａ)Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ^６およびＲ^７の一方が水素であり、Ｒ^６およびＲ^７の他方がＮＨ_２である式(II)

の化合物を、フッ素化剤の存在下で亜硝酸塩と反応させるか、または

(ｂ)Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ^８およびＲ^９の一方がフッ素であり、そしてＲ^８およびＲ^９の他方が臭素である式(III)

の化合物を、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させるか、または

(ｃ)Ｒ^４およびＲ^５の一方がヒドロキシメチルであるとき、(ｂ)において記載の式(III)の化合物と、一酸化炭素を、パラジウム触媒の存在下で反応させ、続いて得られる酸(またはそのＣ_１−４アルキルエステル)と適当な還元剤を反応させるか、または

(ｄ)Ｒ^４およびＲ^５の一方がフッ素であり、そしてＲ^４およびＲ^５の他方が水素であるとき、Ｒ^３が式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ^１０およびＲ^１１の一方がフッ素であり、そしてＲ^１０およびＲ^１１の他方が水素である式(IV)

の化合物と、Ｒ^１およびＲ^２が式(Ｉ)において定義の通りである式(Ｖ)

の化合物と反応させるか、または

(ｅ)Ｒ^２がフッ素であり、そしてＲ^１が塩素であるとき、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５ が式(Ｉ)において定義の通りである式(VI)

と、ヘキサクロロエタンを、リチウムアミドまたはアルキルリチウム塩基の存在下で反応させ、
そして、所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)の後：
・本化合物を別の本発明の化合物に変換するか、または
・本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
の一つを行うことを含む。

式(II)の化合物において、Ｒ^６またはＲ^７に位置する水素原子は、方法(ａ)において変換を受けず、そして、得られる式(Ｉ)の化合物におけるＲ^４またはＲ^５のいずれかの水素原子となることは当業者には理解されよう。同様に、式(III)の化合物において、Ｒ^８またはＲ^９に位置するフッ素原子は、方法(ｂ)において変換を受けず、そして、得られる式(Ｉ)の化合物におけるＲ^４またはＲ^５のいずれかのフッ素原子となる。式(IV)の化合物において、Ｒ^１０およびＲ^１１の置換基は、方法(ｄ)において変換を受けず、得られる式(Ｉ)の化合物のＲ^４またはＲ^５での置換基に直接相当する。

方法(ａ)において、反応は、アセトニトリルのような溶媒中、−１０℃から５０℃の範囲の温度で行い得る。亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウム(水性溶液または固体のいずれかの形)であり、フッ素化剤は、例えばテトラフルオロホウ酸またはピリジン中の水素−フルオライドであり得る。

方法(ｂ)において、反応は、酢酸エチルのような適当な溶媒中、例えば、１バールの水素圧で、トリエチルアミンのような適当な塩基および５％Ｐｄ／炭のようなパラジウム触媒の存在下、０から５０℃の範囲の温度で行い得る。

方法(ｃ)において、最初の反応を、メタノール、エタノールのような適当な溶媒中、例えば、３−７バールの一酸化炭素圧で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような適当な３級アミン塩基およびジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物のような適当なパラジウム触媒の存在下、７０から１００℃の温度範囲で行い得る。アルコール溶媒存在下で行うとき、得られる酸を対応するアルキルエステルに変換し、例えばメチルエステルを、メタノールが溶媒であるとき形成する。本反応はまたジメチルホルムアミドのような溶媒中で行ってよく、その場合、酸が得られる。続くアルキルエステルからアルコールへの還元を、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、リチウムトリエチルボロハイドライドのような適当な還元剤を使用して、０から３０℃の温度範囲で行い得る。酸からアルコールへの還元は、慣用の化学を使用して達成できる。

方法(ｄ)において、反応は、１,２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、０から５０℃の範囲の温度で、ＮａＨまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の影響下に行い得る。

方法(ｅ)において、反応は、−７８から０℃の範囲の温度での、テトラヒドロフランまたはヘキサンまたはそれらの混合物のような適当な溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基での処理、続くヘキサクロロエタンの添加により行い得る。

式(II)、(III)または(Ｖ)の化合物は市販されているか、文献から既知であるか、または、既知の技術を使用して製造できる。これらの化合物のいつくかの製造法の例は、後記の実施例に示す。他の例は、類似の方法により製造できる。

例えば、Ｒ^６がＮＨ_２であり、そしてＲ^７が水素である式(II)の化合物を、スキーム１(ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式(Ｉ)において定義の通りである)に従い製造できる。

スキーム１に従って、式(VII)の化合物を、(VII)と発煙硝酸と、酢酸のような適当な溶媒中、５０から１００℃の温度で反応させることにより、あるいは(VII)をニトロニウムテトラフルオロボレートと、アセトニトリルまたはスルホランのような適当な溶媒中、０から５０℃の温度で反応させることにより、式(VIII)の化合物に変換する。続いて、(VIII)を、Ｒ^６がＮＨ_２であり、そしてＲ^７が水素である式(II)の化合物に、酢酸または酢酸／酢酸エチル混合物のような適当な溶媒中、５−１０％パラジウム／炭のような適当な水素化触媒で、２０から７０℃の温度で、あるいは(VIII)と、鉄粉のような金属を、濃塩酸を含む酢酸エチルのような適当な溶媒中、５０から１００℃の温度で加熱して水素化(１−３バール)することにより変換する。式(VII)の化合物を、ＷＯ０３／０５９８９３に記載の方法に従い、またはそれに準じて製造できる。

あるいは、式(II)の化合物を、スキーム２(ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式(Ｉ)において定義の通りである)に従い、製造できる。

スキーム２に従い、(IX)を、(IX)と一酸化炭素(３−７バール)を、メタノールのような適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような適当な３級アミン塩基および適当なジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタンのようなパラジウム触媒の存在下、６０から１００℃で反応させ、続いてメチルエステルを加水分解して(Ｘ)を得ることにより、(Ｘ)に変換する。(Ｘ)を、カルバメート(XI)に、(Ｘ)とジフェニルホスホリルアジドおよびパラトキシベンジルアルコールまたは３級ブタノールを、トリエチルアミンのような適当なアミン塩基の存在下、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、還流に加熱して反応させることにより変換する。カルバメート(XI)を、ジオキサン中、ＨＣｌ(例えば４Ｍ)のような適当な酸で処理することにより、(II)に変換する。式(IX)の化合物を、ＷＯ０３／０５９８９３に記載の方法に従い、またはそれに準じて製造できる。

式(III)の化合物は、例えば、スキーム３(ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式(Ｉ)において定義の通りである)に記載の通り製造できる。

スキーム３に従って、式(XII)の化合物を、(XII)と、発煙硝酸を、酢酸のような適当な溶媒中、５０から１００℃の温度で反応させることにより、あるいは(XII)とニトロニウムテトラフルオロボレートを、アセトニトリルまたはスルホランのような適当な溶媒中、０から５０℃の温度で反応させることにより、Ｒ^１２およびＲ^１３の一方がＮＯ_２であり、そしてＲ^１２およびＲ^１３の他方が臭素である式(XIII)の化合物に変換する。続いて、(XIII)を、Ｒ^１４およびＲ^１５の一方がＮＨ_２であり、そしてＲ^１４およびＲ^１５の他方が臭素である(XIV)に、酢酸または酢酸／酢酸エチル混合物のような適当な溶媒中、５−１０％パラジウム／炭のような適当な水素化触媒で、２０から７０℃の温度で、あるいは(XIII)を鉄粉のような金属で、濃塩酸を含む酢酸エチルのような適当な溶媒中、５０から１００℃の温度に加熱して処理することにより水素化(１−３バール)する。次いで、(XIV)を、上記方法(ａ)について記載の方法に準じて、(XIV)と亜硝酸塩を、フッ素化剤の存在下で反応させることにより、(III)に変換できる。式(XII)の化合物を、ＷＯ０３／０５９８９３に記載の方法に従い、またはそれに準じて製造できる。

Ｒ^１０がフッ素であり、そしてＲ^１１が水素である式(IV)の化合物は、スキーム４に記載の通り、製造できる。

スキーム４に従って、化合物(XV)を、(XV)とアセトニルアセトンを、パラトルエンスルホン酸の存在下、トルエンのような適当な溶媒中、８０から１１０℃の温度で反応させることにより、(XVI)に変換する。次いで、(XVI)を、(XVI)とフッ化カリウムを、１８−クラウン−６の存在下、２−メトキシエチルエーテルのような適当な溶媒中、１００から１３０℃の温度で反応させることにより、(XVII)に変換する。(XVII)を、４０から６０℃の温度での水およびジオキサンのような適当な溶媒中での塩酸で処理することにより(XVIII)を得て、それを、(XVIII)とナトリウムメトキシドをメタノール中、０から３０℃の温度で反応させることにより、Ｒ^１０がフッ素であり、そしてＲ^１１が水素である式(IV)の化合物の化合物に変換する。Ｒ^１１がフッ素であり、そしてＲ^１０が水素である式(IV)の化合物を、類似の化学反応により製造できる。

中間体式(IV)の化合物は、以前には製造されていない。したがって、さらなる局面において、本発明は、さらに式(IV)

〔式中、Ｒ^３はメトキシであり；Ｒ^１０およびＲ^１１の一方はフッ素であり、そしてＲ^１０およびＲ^ｌｌの他方は水素である。〕
の化合物を提供する。本発明の一つの態様において、Ｒ^１０がフッ素であり、そしてＲ^ｌｌが水素である。本発明の他の態様において、Ｒ^１１がフッ素であり、そしてＲ^ｌ０が水素である。

式(Ｖ)の化合物は、文献において既知であるか、または既知の方法により製造できる。

式(VI)の化合物は、例えば、式(Ｉ)の化合物の製造について上記の方法に準じて製造できる。

本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物におけるヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基を、保護基により保護する必要があるかもしれないことは、当業者により認識されよう。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、特定の段階での１個以上の保護基の付加／除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1991)および‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag(1994)に記載されている。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、医薬として、特にケモカイン受容体(とりわけＣＣＲ４)活性のモジュレーターとしての活性を有する。本化合物により処置し得る疾患および状態は、以下を含む：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、および気道過敏の他の原因を含む、間欠性および永続性両方のそして全ての重症度の、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスが原因の感染を含む急性ウイルス感染；

２. 骨および関節：原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方の、骨関節症／変形性関節症に関連するまたはそれらを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ症候群を含む、結核；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ性熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインに関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；

３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患が原因の筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎)；

４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；

５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；

６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症を含む大腸炎；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；

７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；

８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；

９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後の急性および慢性の、または輸血後の；または慢性移植片対宿主病；

１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(急性、間欠性または永続性の、中枢起源であれ末梢起源であれ)；ニューロサルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；

１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；

１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群；

１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢血管の障害；

１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍を含む一般的癌および骨髄(白血病を)ならびにホジキンおよび非ホジキンリンパ腫のようなリンパ増殖系に影響する悪性物；転移性疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防を含む；および

１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。

したがって、本発明は、さらに、治療に使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の化合物は、ＣＣケモカイン受容体サブファミリーの活性の調節により、特に、ＣＣＲ４受容体の活性の調節により疾患を処置するために使用できる。本発明の化合物で処置できる特定の状態は、喘息、鼻炎および炎症性皮膚障害、ＴＡＲＣ、ＭＤＣまたはＣＣＲ４レベルが上昇している疾患である。

さらなる局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらに別の局面において、本発明は、ケモカイン受容体活性、特にＣＣＲ４活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらに別の局面において、本発明は、ＣＣＲ４活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらに別の局面において、本発明は、喘息の処置用医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらに別の局面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の処置用医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本明細書の文脈において、用語“治療”は、それに反する具体的指示がない限り、“予防”を含む。用語“治療する”および“治療的”もそれに従い解釈すべきである。

本発明は、さらにまた、ケモカイン仲介疾患(ここで、該ケモカインはケモカイン(とりわけＣＣＲ４)受容体に結合する)の処置方法であって、該患者に治療的有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、さらに、ＣＣＲ４受容体が仲介する疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、喘息および鼻炎、とりわけ喘息のような呼吸器疾患に罹患しているまたは該疾患の危険性がある患者を処置する方法であって、該患者に治療的有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

上記治療的死由生のために、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および指示される障害に依存して変化する。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用できるが、一般には、式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさっている医薬組成物の形で投与する。投与の方式に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０から７０％ｗ、およびなおさらに好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。

本発明はまた、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。

本発明は、さらに、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。

医薬組成物は、局所的に(例えば肺および／または気道にまたは皮膚に)、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で；または、全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末または顆粒の形での経口投与により、または溶液または懸濁液の形での非経腸投与により、または皮下投与により、または坐薬の形での直腸投与により、または経皮的に投与できる。簡便には、本発明の化合物は経口で投与する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、列記した状態の１種以上の処置のために、他の１種または複数種の治療的薬剤と同時にまたは連続的に、または組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。

特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような炎症性疾患(しかしこれらに限定されない)の処置のために、本発明の化合物を、以下に挙げる薬剤と組合せ得る。

局所的または全身的に投与するものであれ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(ルミラコキシブ(lumarocoxib))、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；一酸化窒素ドナーを阻害するシクロオキシゲナーゼ(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路で投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えば、グルコサミンを含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)。

本発明は、さらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびアナキンラのようなインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターのようなサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む)との組合せに関する。

加えて、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体との組合せに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ_３−ＣファミリーについてＣＸ_３ＣＲ１のアンタゴニストとの組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組合せに関する。

本発は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５の組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢＩＩＬ ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ ｘ ７１９５から成る群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、経口、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組合せに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む、抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えば、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそれらのキラルエナンチオマーの組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲとの組合せに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤、またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えばＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはそれらの誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えば、チオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組合せとの組合せ剤に関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入性アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組合せに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、心血管剤、例えば、カルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛の処置剤、例えば、中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはそれらの誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症性剤との組合せに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、非経腸的または局所的に投与する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体との組合せに関する。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症と組み合わせて使用できる。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの存在剤)、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１.−またはＢ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ１またはＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン受容体の活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳとの組合せに関する。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置の既存の治療剤との組合せで使用でき、例えば適当な薬剤は以下を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用されているような抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５アルファ−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；

(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の影響を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に記載の化合物)、または他の機構で作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に記載の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するための方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるための方法に利用する薬剤；または
(ix)免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法。

本発明を、ここで、以下の説明的実施例を参照してさらに説明する。実施例中、ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity分光計で、３００または４００MHzいずれかのプロトン頻度(proton frequency)で測定した。ＭＳスペクトルを、Agilent 1100 MSD G1946D分光計またはHewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計のいずれかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離を、Waters Symmetry^{(登録商標)}またはXterra^{(登録商標)}カラムを使用して、０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％水性アンモニア：アセトニトリルまたは０.１％アンモニウムアセテート：アセトニトリルを溶離剤として使用して行った。

実施例１
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド

ａ)３,５−ジブロモ−２−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−ピラジン

３,５−ジブロモ−２−ピラジンアミン(Synthesis, 1990, p659-660)(６.３３ｇ)、アセトニルアセトン(４.４２ｇ)およびｐ−トルエンスルホン酸(０.４ｇ)のトルエン(１００ml)溶液を、ディーン・スターク・トラップを使用して加熱還流した。２時間後、反応混合物を冷却し、約１５mlまで減圧下蒸発させた。溶液をジクロロメタンと蒸留し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムを通した。溶媒蒸発後、放置により生成物が結晶化した。収量８.００ｇ。
ｍ／ｅ ３３０／３３２／３３４(Ｍ＋１)

ｂ)２−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−３,５−ジフルオロ−ピラジン

３,５−ジブロモ−２−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−ピラジン(工程ａからの生成物)(７.３ｇ)、無水フッ化カリウム(４.２ｇ)および１８−クラウン−６(０.２ｇ)の無水２−メトキシエチルエーテル(３０ml)を、窒素下１２０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水およびジクロロメタンに分配した。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、次いでジクロロメタンで溶出するシリカゲルの大パッドを通した。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量４.５ｇ。
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.37(1H, dd), 5.96(2H, s), 2.07(6H, s)。

ｃ)３,５−ジフルオロ−２−ピラジンアミン

水(６ml)およびジオキサンのＨＣｌ溶液(２０mlの４Ｍ溶液)中の２−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−３,５−ジフルオロ−ピラジン(工程ｂの生成物)(０.４ｇ)を、５０℃で１６時間撹拌した。溶液を、次いで、約８mlに濃縮し、水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。精製は、酢酸エチル：イソヘキサン １：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.０９ｇ。
1H NMR(CDCl₃) δ 7.77(1H, dd), 4.70(2H, br s)。

ｄ)５−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン

３,５−ジフルオロ−２−ピラジンアミン(工程ｃの生成物)(０.０９ｇ)およびナトリウムメトキシド(０.３mlのメタノール中２５％溶液)のメタノール(２ml)を室温で撹拌した。０.５時間後、溶液を酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウムに分配した。酢酸エチル層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させて、生成物を得た。収量０.０６ｇ。
1H NMR(CDCl₃) δ 7.37(1H, d), 4.65(2H, br s), 4.00(3H, s)。

ｅ)３−フルオロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(４mlのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液)を、撹拌している氷浴で冷却した５−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(工程ｄの生成物)(０.２５ｇ)および３−フルオロベンゼンスルホニルクロライド(０.４３ｇ)の乾燥テトラヒドロフラン(５ml)の溶液に滴下した。０.５時間後、反応混合物を２Ｍ 水性塩酸(５０ml)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。精製は、酢酸エチル：イソヘキサン １：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.４２ｇ。
1H NMR(D6-DMSO) δ 11.27(1H, br s), 7.73-7.90(3H, m), 7.67-7.73(1H, m), 7.50-7.60(1H, m), 3.92(3H, s)。

ｆ)２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド
３−フルオロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド(工程ｅからの生成物)(０.１９ｇ)の乾燥テトラヒドロフラン(３ml)溶液を、撹拌している、ＬＤＡ(０.５６mlの２.５Ｍ ＢｕＬｉのヘキサンをジイソプロピルアミン(０.１８ｇ)に添加することにより製造)の乾燥テトラヒドロフラン(７ml)溶液に、−７８℃で滴下した。１５分後、ヘキサクロロエタン(０.６ｇ)の乾燥テトラヒドロフラン(３ml)を滴下した。１時間後、冷却浴を除き、溶液を室温に温めた。反応混合物を酢酸エチルおよび２Ｍ 水性塩酸に分配した。有機層を蒸発させた。精製は、酢酸エチル：イソヘキサン １：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.１３ｇ。
ｍ／ｅ ３３６／３３８(Ｍ＋１)
1H NMR(D6-DMSO) δ 11.54(1H, br s), 7.91(1H, dd), 7.7-7.8(2H, m), 7.61(1H, dt), 3.90(3H, s).
13C NMR(D6-DMSO) δ 157.9(d, J 249 Hz), 154.7(d, J 248 Hz), 149.4(d, J 8.8 Hz), 140.4, 134.1(d, J 3.6 Hz), 128.7(d, J 8.2 Hz), 126.7(d, J 3.2 Hz), 121.0(d, J 21.8 Hz), 118.1(d, J 38.3), 117.8(d, 20.4 Hz), 54.7。

実施例２
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド

ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−ニトロピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド

発煙硝酸(１.２６ｇ)を、撹拌している２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド(ＷＯ２００３０５９８９３、実施例３０)(４.５ｇ)の酢酸(４５ml)の懸濁液に室温で滴下した。反応物を注意深く７５℃に加熱した。１時間後、反応混合物を冷却し、白色結晶性生成物を濾過により回収した。収量３.９４ｇ。
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.53(1H, s), 8.16(1H, d), 7.95(1H, d), 7.61(1H, t)4.02(3H, s)。

ｂ)Ｎ−(５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド

２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−ニトロピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド(工程２ａの生成物)(４ｇ)および５％パラジウム／炭(Johnson Matthey type 440 paste)(０.８ｇ)の酢酸(４０ml)溶液を、６０℃で水素雰囲気(１バール)下、水素取り込みが止むまで(１６時間)加熱した。室温に冷却後、沈殿した生成物およびパラジウム触媒を濾過により回収し、少量の酢酸で洗浄した。固体をテトラヒドロフラン(５００ml)に懸濁し、１時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトを通した濾過により除去した。テトラヒドロフラン溶液を蒸発乾固し、トルエンを固体に添加し、減圧下蒸発させて、明褐色固体を得た。収量２.６ｇ
1H NMR(D6-DMSO) δ 10.04(1H, s), 7.91-7.88(2H, m), 7.50(1H, t), 7.08(1H, s), 6.43(2H, br s), 3.59(3H, s)。

ｃ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド
亜硝酸ナトリウム(０.４４ｇ)を、撹拌している、氷浴で冷却したアセトニトリル(１０ml)および４８％水性ＨＢＦ_４(２５ml)中のＮ−(５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド(工程２ｂの生成物)(２ｇ)の溶液に少しずつ添加した。１時間後、反応混合物を水(２５０ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を蒸発乾固し、生成物を、酢酸エチル：イソヘキサン １：４で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.４ｇ。
m/e 350/352/354(M-1)
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.05(1H, dd), 7.95(1H, dd), 7.73(1H, d), 7.59(1H, t), 3.90(3H, s)
13C NMR(D6-DMSO) δ 154.2(d, J 256 Hz), 149.0(d, J 7.9 Hz), 140.3, 134.1, 133.6, 133.2, 129.4, 128.1, 127.9, 117.5(d, J 37.5 Hz), 54.2

実施例３
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド

ａ)Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド

ニトロニウムテトラフルオロボレート(７.５ｇ)を、約１５分にわたり、撹拌しているＮ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド(ＷＯ２００３０５９８９３、実施例８)(１０.０ｇ)のアセトニトリル(１００ml)懸濁液に少しずつ添加した。２時間後、さらにニトロニウムテトラフルオロボレート(０.７５ｇ)を添加した。さらに１時間後、反応混合物を氷／水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。精製は、酢酸エチル：イソヘキサン １：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量８.４ｇ。
1H NMR(CDCl₃) δ 8.36(1H, m), 7.74(1H, m), 7.49(1H, t), 4.18(3H, s)。

ｂ)Ｎ−(６−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド

５％パラジウム／炭(Johnson Matthey type 39 paste)(３.２ｇ)を含む酢酸エチル(１００ml)および酢酸(５０ml)中のＮ−(５−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド(工程３ａの生成物)(７.４ｇ)を、水素(１バール)下に激しく撹拌しながら置いた。３時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、蒸発させた。収量６.５ｇ。
m/e 427/429(M+1)

ｃ)Ｎ−(５−ブロモ−６−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド

亜硝酸ナトリウム(２.４ｇ)を、約２０分にわたり、−１０℃に冷却した撹拌しているＮ−(６−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド(工程３ｂの生成物)(７.４ｇ)のフッ化水素−ピリジン(ピリジニウムポリ(フッ化水素))(３０ml)の溶液に少しずつ添加した。０.５時間後、水を添加し、溶液をジクロロメタンで抽出した(ｘ２)。合わせた抽出物を水で洗浄し、次いで１.２５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルパッドを通した。精製は、メタノール：ジクロロメタン１：１００で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量４.１ｇ。
m/e 430/432(M+1)

ｄ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド
５％パラジウム／炭(Johnson Matthey type 39 paste)(０.４ｇ)を含む、酢酸エチル(１０ml)およびトリエチルアミン(１ml)中のＮ−(５−ブロモ−６−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド(工程３ｃからの生成物)(０.２ｇ)を、水素(１バール)下に激しく撹拌させながら置いた。０.５時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、蒸発させた。精製は、酢酸エチル：イソヘキサン １：４で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.０６ｇ。
m/e 352/354/356(M+1)
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.13(1H, dd), 7.95(1H, dd), 7.75(1H, d), 7.62(1H, t), 3.91(3H, s)
13C NMR(D6-DMSO) δ 152.7(d, J 240.4 Hz), 147.7(d, J 147.7 Hz), 140.0, 134.9, 134.1(d, J 10.3Hz), 133.8, 130.6, 128.8, 128.4, 118.9(d 39 Hz), 54.5。

実施例４
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−フルオロ−５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシピラジン−２−イル]−ベンゼンスルホンアミド

ａ)メチル５−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−３−フルオロ−６−メトキシピラジン−２−カルボキシレート

Ｎ−(５−ブロモ−６−フルオロ−３−メトキシピラズ−２−イニル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例３ｃの生成物)(０.４ｇ)およびジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(０.０６ｇ)のメタノール(１５ml)およびトリエチルアミン(５ml)を、９０−１００℃で、一酸化炭素の雰囲気(６バール)下で加熱した。３時間後、反応物を冷却し、溶液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水性２Ｍ 塩酸に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。精製は、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.２５ｇ。
m/e 410/412(M+1)

ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−フルオロ−５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシピラジン−２−イル]−ベンゼンスルホンアミド
リチウムトリエチルボロハイドライド(Superhydride、２mlのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液)を、１分にわたり、氷浴で冷却した、撹拌している、メチル５−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−３−フルオロ−６−メトキシピラジン−２−カルボキシレート(工程４ａの生成物)(０.１７ｇ)の乾燥テトラヒドロフラン(５ml)溶液に添加した。２０分後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和水性クエン酸に分配した。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。精製は、酢酸エチル：イソヘキサン １：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.０３５ｇ。
m/e 382/384/386(M+1)
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.11(1H, dd), 7.95(1H, dd), 7.61(1H, t), 4.37(2H, s)3.91(3H, s)
13C NMR(D6-DMSO) δ 150.1(d, J 241.1 Hz), 147.1(d, J 2 Hz), 140.0, 134.9, 133.8, 132.8(d, J 10.1 Hz), 130.9(d, J 30.4 Hz), 130.6, 128.7, 128.4, 58.2, 54.5

実施例５
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド

ａ)３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−(３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド

実施例１ 工程ｅの方法で、３−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロライド(２.５ｇ)および３−メトキシ−２−ピラジンアミン(１.２５ｇ)を使用して製造した。後処理後合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させて、明褐色固体を得た。収量３.３ｇ。
m/e 318/320(M+1)

ｂ)３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−ニトロピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド

３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−(３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド(工程５ａの生成物)(２.５ｇ)を、ニトロニウムテトラフルオロボレートのスルホラン(５０mlの０.５Ｍ溶液)溶液に添加し、混合物を５０℃に加熱した。６時間後、さらにニトロニウムテトラフルオロボレートのスルホラン(２０ml)溶液を添加した。さらに３時間後、混合物を冷却し、氷／水に注いだ。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、分離させた。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発乾固して、オレンジ色油状物を得た。精製は、スルホランを除去するためにジクロロメタン、次いで生成物を回収するために酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行った。生成物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄して残留スルホランを除去した。有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。収量１.２ｇ。
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.53(1H, s), 7.95(1H, t), 7.88(1H, t), 7.42(1H, t), 3.99(3H, s)

ｃ)Ｎ−(５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−イル)−３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド

エタノール(４０ml)および水(４０ml)中の３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−ニトロピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド(工程５ｂの生成物)(０.８ｇ)、鉄粉(０.８ｇ)および塩化アンモニウム(０.８ｇ)を、加熱還流した。１時間後、反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、メタノールでよく洗浄した。溶液を蒸発乾固し、次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。精製は、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.２８ｇ。
1H NMR(D6-DMSO) δ 7.87(1H, t), 7.67(1H, t), 7.35(1H, t), 7.11(1H, s), 6.47(2H, s), 3.58(3H, s)

ｄ)３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例２ 工程ｃの方法を使用して、Ｎ−(５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−イル)−３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(工程５ｃの生成物)(０.２７ｇ)を使用して、製造した。精製は、酢酸エチル：イソヘキサン １：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.１１ｇ。
m/e 336/338(M+1)
1H NMR(D6-DMSO) δ 7.92(1H, t), 7.86(1H, t), 7.76(1H, d), 7.43(1H, t), 3.90(3H, s)
13C NMR(D6-DMSO) δ 154.8(d, J 249 Hz), 153.5(d, J 258 Hz), 149.7(d, J 9.1 Hz), 135.4, 133.9(d, J 3.9 Hz), 130.7(d, 13.4 Hz), 129.1, 125.5(d, J 5.0 Hz), 121.1(d, J 17.2 Hz), 118.1(d, J 38.3 Hz), 54.7

実施例６
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−フルオロ−６−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシピラジン−２−イル]−ベンゼンスルホンアミド

ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド

ニトロニウムテトラフルオロボレート(０.４ｇ)を、撹拌している、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例２)(０.５ｇ)のアセトニトリル(１０ml)の懸濁液に少しずつ添加した。２時間後、反応物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。精製は、酢酸エチル：イソヘキサン １：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.３ｇ。
1H NMR(D6-DMSO) δ 8.25(1H, dd), 7.94(1H, dd), 7.61(1H, t), 4.03(3H, s)

ｂ)Ｎ−(６−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド

５％パラジウム／炭(Johnson Matthey type 39 paste)(０.３ｇ)を含む酢酸エチル(１０ml)および酢酸(５ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド(工程６ａの生成物)(０.９５ｇ)を、水素(１バール)下に、激しく撹拌しながら置いた。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、蒸発させた。収量０.７５ｇ。
m/s 367/369/371(M+1)

ｃ)Ｎ−(６−ブロモ−５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド

亜硝酸ナトリウム(０.２ｇ)を、−１０℃に冷却した、撹拌している、アセトニトリル(５ml)および４８％水性ＨＢｒ(５ml)中のＮ−(６−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド(工程６ｂからの生成物)(０.５ｇ)に少しずつ添加した。２０分後、反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。精製は、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.１５ｇ。
m/s 430/432(M+1)

ｄ)メチル６−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−３−フルオロ−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート

Ｎ−(６−ブロモ−５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例６ｃの生成物)(０.１４ｇ)およびジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(０.２ｇ)のメタノール(１０ml)およびトリエチルアミン(５ml)を、９０−１００℃で、一酸化炭素の雰囲気(６バール)下加熱した。１６時間後、反応物を冷却し、溶液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水性２Ｍ 塩酸に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。精製は、酢酸エチル：イソヘキサン １：２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.１ｇ。
m/e 410/412(M+1)

ｅ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−フルオロ−６−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
リチウムトリエチルボロハイドライド(Superhydride、１.５mlのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液)を、１分に渡り、撹拌している氷浴で冷却したメチル６−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−３−フルオロ−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート(工程６ｄの生成物)(０.１ｇ)の乾燥テトラヒドロフラン(２ml)溶液に添加した。２０分後、反応混合物を酢酸エチルおよび水性２Ｍ ＨＣｌに分配した。合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、蒸発させた。精製は、酢酸エチル：イソヘキサン ２：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.０２ｇ。
m/e 382/384/386(M+1)
1H NMR(D6-DMSO) δ 11.49(1H, br s), 8.10(1H, dd), 7.94(1H, dd), 7.59(1H, t), 4.25(2H, s), 3.85(3H, s)

実施例７
３−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド

表題化合物は、３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロライド(０.１８ｇ)および５−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(実施例２ 工程ｄの生成物)(０.１ｇ)から、実施例１ 工程ｅの方法を使用して製造した。精製は、酢酸エチル：イソヘキサン １：４で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで行った。溶媒を蒸発させて、生成物を得た。収量０.１５ｇ。
H NMR(D6-DMSO) δ 11.34(1H, br s), 7.95(1H, d), 7.73(1H, d), 7.70(1H, d), 7.43(1H, t), 3.92(3H, s), 2.66(3H, s)

薬理学的データ
ＦＭＡＴ全細胞結合アッセイ
細胞
ヒト組み換えＣＣＲ４受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen;Brussels, Belgium)を、１０％(ｖ／ｖ)ウシ胎児血清および４００μg ml^−１ ジェネテシンを含むNUT.MIX.F_12(HAM)培地で、glutamax-1と共に培養した。
細胞を約７０％コンフルエンスで、細胞解離緩衝液での処理により回収し、５ｘ１０^３細胞／１００μl培養培地で、黒色Costar透明底９６ウェルマイクロタイタープレートに播種した。プレートを一晩、３７℃で５％ＣＯ_２中インキュベートし、翌日使用した。

アッセイ
使用前に、細胞プレートを２回１００μl ハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)で洗浄した。各ウェルに、次いで、６５μlのＨＢＳＳ、１０μLのＨＢＳＳ中１０％ＤＭＳＯ±試験化合物、次いで２５μLの２.８nM ＦＢ−ＭＤＣ(Applied Biosystems)を添加した。この蛍光プローブは０.０８％(ｖ／ｖ)ＴＦＡ／１６％(ｖ／ｖ)アセトニトリル中の１０μMから、ＨＢＳＳに希釈して調整した。
２時間、暗所で室温でインキュベーション後、プレートをＦＭＡＴ８１００リーダー(Applied Biosystems)で分析して、ＦＢ−ＭＤＣの細胞への結合と関連する蛍光を測定した。化合物活性をコントロールおよびバックグラウンドウェルの蛍光と比較して、ｐＩＣ_５０[−ｌｏｇ(５０％阻害をもたらす化合物濃度)]として決定した。

血漿タンパク質結合の測定
血漿タンパク質結合の程度を、ヒト血漿と水性緩衝液の３７℃での平衡透析、およびＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる血漿および緩衝液中の化合物濃度の決定を介して決定した。

方法
透析細胞(分子量カットオフ５０００)を、水で洗浄し、続いて、透析緩衝液に最低１時間浸漬することにより調製した。透析緩衝液は、等張緩衝化食塩水ｐＨ７.４であった。ジメチルスルホキシド中の化合物の貯蔵溶液を１mMの濃度で調整した。凍結したプールしたヒト血漿は、ボランティアから得た。
化合物の貯蔵ＤＭＳＯ溶液を、血漿に、１mlの血漿辺り１０μlのＤＭＳＯの比率で添加した。これは、血漿溶液中の１％ＤＭＳＯと共に、１０μMの濃度の各化合物をもたらした。
次いで、透析細胞を調製し、半分の細胞を７５０μlの透析緩衝液で満たし、細胞の残り半分は、７５０μlの化合物の血漿溶液で満たした。調製すると、細胞を密封し、３７℃の水浴に浸漬した。次いで、これらの細胞を平衡化のために最低４時間回転させた。
平衡化後、５００μlの緩衝液サンプルを取り、ＨＰＬＣバイアルに１００μlの血漿(６倍希釈血漿中のサンプル)と共に添加し、１００μlの血漿サンプルを取り、ＨＰＬＣバイアルに５００μlの透析緩衝液(６倍希釈血漿中のサンプル)と共に添加した。
次いで、サンプルをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。貯蔵溶液を６倍希釈血漿で希釈することにより、０.０５μM、０.１５μM、０.５μMおよび２.５μMの濃度の４点目盛り曲線を得て、それをこの順番で緩衝液サンプル後に、次いで血漿サンプルを注入した。

計算
サンプル中の化合物の濃度を、目盛り曲線および細胞中の化合物の濃度を自動的に計算するMassLynx version 4.0ソフトウェア(Waters/Micromassにより製造)を使用して決定した。血漿タンパク質結合を、以下の式(式中、分子における係数は水性サンプルの血漿での小さい希釈に起因し、分母の係数６は、緩衝液での血漿サンプルの希釈の補正のために提供する)ヒト血漿に結合した化合物のパーセンテージ(％結合)として、目盛り曲線から決定した；

全血効果
予測される全血効果は、ＣＣＲ４活性および血漿タンパク質結合の組み合わせた効果の測定であり、式：全血効果＝ＣＣＲ４ ｐＩＣ５０＋Ｌｏｇ((１００−％結合)／１００)により計算する。

結果
表１は、本発明の実施例１−７の化合物およびＷＯ０３／０５９８９３からの比較化合物のＣＣＲ４ ｐＩＣ_５０、血漿タンパク質結合(％結合)数値および予測される全血効果を示す。比較化合物は、ＷＯ０３／０５９８９３に例示された類似の塩素含有および臭素含有化合物(実施例５、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；および実施例８、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド)および実施例３０(２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド)である。

ピラジン環が５位または６位でフッ素で置換されている本発明の化合物の全血効果は、ピラジンが塩素または臭素で置換されている対照化合物より顕著に高い。非常に高い効果とヒト血漿への低い血漿タンパク質結合が、本発明のフッ素含有化合物を、インビボでより有効にする。

代謝物試験
５−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミンおよび６−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミンを、Mutation Res. 1983;113:173-215に記載のMaron and Amesの試験法に従って、ネズミチフス菌ＬＴ２株ＴＡ９８およびＴＡ１００を使用して、異原性について試験した。代謝活性化のために、Aroclor 1254処理ラット(Molecular Toxicology Inc., Boone, North Carolina, USAから購入したミクロソーム画分(Ｓ９))からの肝臓のホモゲネートを、寒天プレート(ヒスチジン無し)に試験化合物および細菌テスター株と共に添加した；用いた完全活性化系は：ホスフェート緩衝液(０.１mol／Ｌ、ｐＨ７.４)：１００mmol／Ｌ；塩化マグネシウム：８mmol／Ｌ；塩化カリウム：３３mmol／Ｌ；ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート：４mmol／Ｌ；グルコース−６−ホスフェート：５mmol／Ｌ；およびラット肝臓ホモゲネート(Ｓ９画分)：１０％ｖ／ｖであった。関連するコロニーの平均数およびサンプル標準分散(コントロールプレートから)を、各試験群について計算した。試験化合物は、以下の基準を満たすとき変異原性と見なした：ｉ)何れかの株の関連するコロニーの数が、１種以上の試験化合物の存在下で、代謝活性化を伴い、または伴わずに増加したii)関連するコロニーの数の用量関連増加があった、およびiii)何らかの増加が再現性があった。
５−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミンおよび６−フルオロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミンの両方について、試験結果は陰性であり、これらの化合物がこの試験条件で変異原性ではないことを示す。

Claims (14)

1. 式(Ｉ)：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１は、メチル、塩素およびフッ素から選択され；
   Ｒ^２は、メチル、塩素およびフッ素から選択され；
   Ｒ^３はメトキシであり；
   Ｒ^４およびＲ^５の一方はフッ素であり、そしてＲ^４およびＲ^５の他方は水素およびヒドロキシメチルから選択される。〕
   の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１が塩素およびフッ素から選択され、そしてＲ^２が塩素およびフッ素から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^４がフッ素であり、そしてＲ^５が水素およびヒドロキシメチルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ^５がフッ素であり、そしてＲ^４が水素およびヒドロキシメチルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ^４およびＲ^５の一方がフッ素であり、そしてＲ^４およびＲ^５の他方が水素である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ^４およびＲ^５の一方がフッ素であり、そしてＲ^４およびＲ^５の他方がヒドロキシメチルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
7. ２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
   ２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
   ２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
   ２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−フルオロ−５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシピラジン−２−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
   ３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
   ２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−フルオロ−６−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシピラジン−２−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
   ３−クロロ−Ｎ−(５−フルオロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
   またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
8. 請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
9. 治療に使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
10. 喘息の処置用医薬の製造における、請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
11. ＣＣＲ４受容体が仲介する疾患の処置方法であって、患者に治療的有効量の請求項１７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
12. 喘息に罹患しているまたは該疾患の危険性がある患者を処置する方法であって、該患者に治療的有効量の請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
13. 式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    (ａ)Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ^６およびＲ^７の一方が水素であり、Ｒ^６およびＲ^７の他方がＮＨ_２である式(II)
    

    

    の化合物を、フッ素化剤の存在下で亜硝酸塩と反応させるか、または
    (ｂ)Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ^８およびＲ^９の一方がフッ素であり、そしてＲ^８およびＲ^９の他方が臭素である式(III)
    

    

    の化合物を、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させるか、または
    (ｃ)Ｒ^４およびＲ^５の一方がヒドロキシメチルであるとき、(ｂ)において記載の式(III)の化合物と、一酸化炭素を、パラジウム触媒の存在下で反応させ、続いて得られる酸(またはそのＣ_１−４アルキルエステル)と適当な還元剤を反応させるか、または
    (ｄ)Ｒ^４およびＲ^５の一方がフッ素であり、そしてＲ^４およびＲ^５の他方が水素であるとき、Ｒ^３が式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ^１０およびＲ^１１の一方がフッ素であり、そしてＲ^１０およびＲ^１１の他方が水素である式(IV)
    

    

    の化合物と、Ｒ^１およびＲ^２が式(Ｉ)において定義の通りである式(Ｖ)
    

    

    の化合物と反応させるか、または
    (ｅ)Ｒ^２がフッ素であり、そしてＲ^１が塩素であるとき、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５ が式(Ｉ)において定義の通りである式(VI)
    

    

    と、ヘキサクロロエタンを、リチウムアミドまたはアルキルリチウム塩基の存在下で反応させ、
    そして、所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)の後：
    ・本化合物を別の本発明の化合物に変換するか、または
    ・本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
    の一つを行うことを含む、方法。
14. 式(IV)
    

    

    〔式中、Ｒ^３はメトキシであり；Ｒ^１０およびＲ^１１の一方はフッ素であり、そしてＲ^１０およびＲ^ｌｌの他方は水素である。〕
    の化合物。