JP5097212B2 - Ｍｍｐ阻害剤として使用するヒダントイン誘導体 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、新規ヒダントイン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。

発明の背景
メタロプロテイナーゼは、近年数が劇的に増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的考察に基づき、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6に記載の通りのファミリーおよびスーパーファミリーに分類されている。メタロプロテイナーゼの例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、例えばコラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメリシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰｓ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)；レプロライシン(reprolysin)またはアダマリシン(adamalysin)または、ＴＮＦ変換酵素(ＡＤＡＭ１０およびＴＡＣＥ)のようなセクレターゼおよびシェダーゼを含むＭＤＣファミリー；プロコラーゲン処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシンファミリー；および他のメタロプロテイナーゼ、例えばアグリカナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリーおよびアンギオテンシン変換酵素ファミリーを含む。

メタロプロテイナーゼは、肺発育、骨形成および月経中の子宮リモデリングのような組織リモデリングが関与する多数の生理学的疾患過程に重要であると考えられる。これは、メタロプロテイナーゼの広範なマトリックス基質、例えばコラーゲン、プロテオグリカンおよびフィブロネクチンを開裂する能力に基づく。メタロプロテイナーゼはまた、生物学的に重要な細胞メディエーター、例えば腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)の処理または分泌；および生物学的に重要な膜タンパク質、例えば低親和性ＩｇＥ受容体ＣＤ２３の処理またはシェディングにも重要であると考えられる(より完全なリストは、N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265-279を参照のこと)。

メタロプロテイナーゼは、多くの疾患または状態と関連している。１種以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患または状態、例えば：種々の炎症性およびアレルギー性疾患、例えば、関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節症および痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)；腫瘍転移または侵襲；細胞外マトリックスの未制御の分解に関連する疾患、例えば骨関節症；骨再吸収疾患(例えば骨粗鬆症およびページェット病)；異常な血管形成が関与する疾患；糖尿病、歯周病(例えば歯肉炎)、角膜潰瘍化、皮膚の潰瘍化、術後状態(例えば結腸吻合)および皮膚創傷治癒と関連する上昇したコラーゲンリモデリング；中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば多発性硬化症)；アルツハイマー病；再狭窄およびアテローム性動脈硬化のような心血管疾患において観察される細胞外マトリックスリモデリング；喘息；鼻炎；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)に有益であり得る。

マクロファージエラスターゼまたはメタロエラスターゼとしても知られるＭＭＰ１２は、最初、マウスにおいてShapiro et al[1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]によりクローン化され、同じグループにより１９９５年にヒトにおいてクローン化された。ＭＭＰ１２は、活性化マクロファージにおいて優先的に発現され、喫煙者の肺胞マクロファージから[Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824]ならびに動脈硬化病変における泡沫細胞において[Matsumoto et al, 1998, Am. J. Pathol. 153: 109]分泌されることが示されている。ＣＯＰＤのマウスモデルは、６ヶ月間、１週間に６日間、１日に２本のタバコの煙でのマウスの攻撃に基づく。野生型マウスは、この処理後肺気腫を発症した。ＭＭＰ１２ノックアウトマウスをこのモデルで試験したとき、それらは明白な気腫を発症せず、ＭＭＰ１２がＣＯＰＤ病因におけるキー酵素であることを強く示唆する。ＣＯＰＤ(気腫および気管支炎)におけるＭＭＰ１２のようなＭＭＰの役割はAnderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38に記載されている。喫煙がヒト頚動脈プラークKangavariにおけるマクロファージ浸潤およびマクロファージ由来ＭＭＰ−１２発現を増加させることが最近発見された[Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102: (18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]。

マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤での臨床試験で、筋骨格症候群と呼ばれる有害副作用が頻繁に見られている。このような副作用は、ある種のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤候補のさらなる開発を妨げている。これらの候補薬剤の種々のマトリックスメタロプロテイナーゼの中での選択性の欠如に基づくいくつかの仮説が、筋骨格症候群の説明のために進められている(例えば、J.Thomas Peterson, Cardiovascular Research, 69 (2006): 677-687参照)。全ての可能性のある筋骨格副作用を最小化するために、ＭＭＰ−１２仲介ヒト疾患の処置のために選択的ＭＭＰ−１２阻害剤を開発する明らかな道理がある。

多くのメタロプロテイナーゼ阻害剤が既知である(例えば、Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3): 259-282; およびWhittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99(9): 2735-2776によるＭＭＰ阻害剤のレビュー参照)。

ＷＯ０２／０７４７５１は、ＭＭＰ阻害剤として有用な、式

のヒダントイン誘導体を開示する。

我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、ＭＭＰ１２の強力で選択的阻害剤として特に興味深いヒダントイン誘導体のさらなるグループを開示する。本発明の化合物は、有利な効力、選択性および／または薬物動態学的特性を有する。

発明の開示
本発明によって、式(Ｉ)

〔式中、
Ｒ^１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３またはシクロプロピルであり；そして
Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３である。〕
の化合物および薬学的に許容されるその塩が提供される。

一つの態様において、Ｒ^２はＣＨ_３である。
一つの態様において、Ｒ^１はシクロプロピルまたはＣＦ_３である。
一つの態様において、Ｒ^１はシクロプロピルであり、そしてＲ^２はＣＨ_３である。
一つの態様において、Ｒ^１はＣＦ_３であり、そしてＲ^２はＣＨ_３である。

本発明の化合物の例は：
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−{[４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド；
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−({４−[(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)オキシ]フェニル}メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−({４−[(２−メチルピリミジン−５−イル)オキシ]フェニル}メチル)メタンスルホンアミド；
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}フェニル)メチル]メタンスルホンアミド；
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−({４−[(２−エチルピリミジン−５−イル)オキシ]フェニル}メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−[(４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}ベンジル)]メタンスルホンアミド；
および薬学的に許容されるその塩を含む。

各例示化合物は、本発明の特定のおよび独立した局面である。

式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマー形態で存在し得る。全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解すべきである。種々の光学異性体は、本化合物のラセミ混合物の、通常の技術、例えば、分別結晶、またはＨＰＬＣを使用した分離により単離し得る。あるいは、光学異性体を不斉合成により、または光学活性出発物質からの合成により得ることができる。

本発明の化合物において光学活性異性体が存在するとき、我々は、全ての個々の光学活性形態およびそれらの組み合わせ、ならびにそれらの対応するラセミ体を本発明の個々の特異的態様として開示する。

一つの態様において、式(Ｉ)の化合物は、以下に示す(４Ｓ)−立体化学を有する：

疑いを避けるために、(４Ｓ)−立体異性体は(４Ｒ)−立体異性体との混合物として存在してよい。例えば、(４Ｓ)−立体異性体は、(４Ｒ)−立体異性体と１：１混合物で存在してよい。

一つの態様において、式(Ｉ)の化合物は光学的に純粋である。本明細書の文脈において、用語光学的に純粋はエナンチオマー過剰(ｅ.ｅ.)の観点から定義され、それは、存在する各エナンチオマーの量とこれらの量の合計の間の比率から計算され、パーセンテージとして表す。説明のために、一方のエナンチオマー９５％と他方のエナンチオマー５％を含む調製物は、９０％のエナンチオマー過剰である[すなわち(９５−５)／(９５＋５)×１００]。光学的に純粋な本発明の化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.を有する。一つの態様において、光学的に純粋な本発明の化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.を有する。さらなる態様において、光学的に純粋な本発明の化合物は、少なくとも９８％のｅ.ｅ.を有する。

互変異性体が本発明の化合物について存在するとき、我々は、全ての個々の互変異性体形態およびそれらの組み合わせを、本発明の個々の具体的態様として開示する。

本発明は、塩の形の式(Ｉ)の化合物も含む。適当な塩は、有機または無機酸または有機または無機塩基と形成されたものを含む。このような塩は、通常薬学的に許容される塩であるが、薬学的に許容されない塩は、特定の化合物の製造および精製において有用性があるかもしれない。このような塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩およびマレイン酸塩およびリン酸または硫酸と形成される塩を含む。他の局面において、適当な塩は、塩基塩、例えばアルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム、または有機アミン塩、例えば、トリエチルアミンである。

式(Ｉ)の化合物の塩は、その遊離塩基または他の塩と、１当量以上の適当な酸または塩基を反応させることにより形成し得る。

式(Ｉ)の化合物は、それが動物、特にヒトにおいて薬理学的活性を有するために有用であり、それ故に、医薬として有用である可能性がある。特に、本発明の化合物はメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、それ故に、ＭＭＰ１２が仲介するヒト疾患または状態、例えば喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、関節炎(例えばリウマチ性関節炎および骨関節症)、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌、侵襲および転移、組織破壊が関与する疾患、代替股関節の緩み、歯周病、線維性疾患、梗塞および心臓疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの弱化と関連する疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、例えばアルツハイマー病および多発性硬化症(ＭＳ)、および血液学的障害の処置に使用し得る。

一般に、本発明の化合物は、ヒトＭＭＰ１２(ｈＭＭＰ１２)の強力で選択的な阻害剤である。本発明の化合物はまた、ｈＭＭＰ２、ｈＭＭＰ８、ｈＭＭＰ９、ｈＭＭＰ１４およびｈＭＭＰ１９のような種々の他のｈＭＭＰの阻害の相対的な欠如に関して、良好な選択性も示す。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む、気管支炎；気腫；気管支拡張症；成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染を含む気道の閉塞性疾患のような呼吸管の疾患の処置に使用できる。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、原発性および、例えば、先天的股関節異形成症；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛に二次性の両方の骨関節症／骨関節症と関連するまたは含む関節炎(arthritides)；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；ポット病およびポンセ病を含む結核のような敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む、炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部疼痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシーのような骨および関節の疾患の処置にも使用できる。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、傷害[例えば、運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎)の処置にも使用できる。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害のような皮膚の疾患の処置にも使用できる。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染のような眼の疾患の処置にも使用できる。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)のような胃腸管の疾患の処置にも使用できる。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害のような心血管系の疾患の処置にも使用できる。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的癌の処置におけるような腫瘍学にも使用できる。

一つの局面において、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、喘息、鼻炎、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、癌、アテローム性動脈硬化症、ＭＳ、歯周病および胃粘膜傷害の処置にも使用し得る。

他の局面において、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、炎症性疾患または状態および細胞外マトリックスの制御されない分解とリモデリングに関連する疾患の処置または予防に使用し得る。

他の局面において、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、炎症性呼吸器疾患または状態の処置または予防に使用し得る。

より具体的に、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置または予防に使用し得る。

さらに具体的に、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用し得る。

従って、本発明は、治療において使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

他の局面において、本発明は、治療において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

他の局面において、本発明は、ＭＭＰ１２の阻害が有益であるヒト疾患または状態の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

他の局面において、本発明は、炎症性疾患の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

他の局面において、本発明は、喘息またはＣＯＰＤのような閉塞性気道疾患の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

他の局面において、本発明は、リウマチ性関節炎、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、歯周病または多発性硬化症の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

他の局面において、本発明は、ＭＭＰ１２の阻害が有益である疾患または状態の処置のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を使用する。

他の局面において、本発明は、炎症性疾患の処置のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

他の局面において、本発明は、喘息またはＣＯＰＤのような閉塞性気道疾患の処置のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

他の局面において、本発明は、リウマチ性関節炎、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、歯周病または多発性硬化症の処置のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

本明細書の文脈において、用語“治療”はまた、異なる指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに従って解釈すべきである。

予防は、問題の疾患または状態の以前のエピソードに罹患しているか、または、他の点でリスクが増加していると見なされるヒトの処置に特に適切である。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に、該疾患または状態の家族歴があるか、または、遺伝子試験またはスクリーニングで、該疾患または状態の発症に特に感受性であると同定されたヒトを含む。

本発明はさらに、ＭＭＰ１２の阻害が有益である疾患または状態を処置する、またはリスクを低下させる方法であって、患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、さらに、炎症性疾患または状態を処置する、またはリスクを低下させる方法であって、患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、閉塞性気道疾患、例えば、喘息またはＣＯＰＤを処置する、またはリスクを低下させる方法であって、患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。

上記治療的使用のために、投与量は、もちろん、用いる化合物、投与形式、望む処置および処置すべき障害により変わる。式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)の１日投与量は、０.００１mg／kg〜７５mg／kg、特に０.５mg／kg〜３０mg／kgの範囲であり得る。この１日投与量は、必要に応じて分割量で投与してよい。典型的に単位投与形態は、約１mg〜５００mgの本発明の化合物を含む。

式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容されるその塩は、それ自体で使用してよいが、一般に、式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさっている医薬組成物の形で投与する。投与の形態によって、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.１０〜７０％ｗの活性成分、および、１〜９９.９５％ｗ、より好ましくは３０〜９９.９０％ｗの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含み、全ての重量パーセンテージは総組成物に基づく。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法方法が、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。

それ故に、本発明はまた、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、前記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。

本発明の医薬組成物は、処置を望む疾患または状態に対して標準的な方法で、例えば経口、局所、非経腸、バッカル、経鼻、膣または直腸投与によりまたは吸入により投与してよい。この目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、経鼻スプレー、坐薬、吸入用微粉末またはエアロゾル、および非経腸使用(静脈内、筋肉内または輸液を含む)のために、滅菌水性または油性溶液または懸濁液または滅菌エマルジョンの形に、既知の手段により製剤し得る。

本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、“Symbicort”(商標)製品のような、上記の１種以上の疾患または状態の処置において価値がある１種以上の薬剤を含んでよく、または、それと共投与(同時にまたは連続的に)してもよい。

本発明は、さらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって：
式(II)

〔式中、Ｌ^１は脱離基である。〕
の化合物と、式(III)

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物またはその塩を反応させ；
所望により、その後薬学的に許容されるその塩を形成させることを含む、方法を提供する。

上記方法において、適当な脱離基Ｌ^１はハロ、特にクロロまたはトリフルオロメチルスルホネートを含む。本反応は、好ましくは適当な溶媒または溶媒混合物中、所望により、付加塩基の存在下で、適当な時間、典型的に０.１〜１６時間、０℃〜還流温度で行う。典型的に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジンまたはジクロロメタンのような溶媒を使用する。付加塩基は、使用するとき、有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジン、または無機塩基塩基、アルカリ金属炭酸塩であり得る。本反応は、典型的に環境温度で０.５〜１６時間、または、クロマトグラフまたは分光法で測定して、反応の完了が達成されるまで行う。スルホニルハライドと種々の一級および二級アミンの反応は文献において既知であり、種々の条件が当業者には明白である。

Ｌ^１がクロロである式(II)のスルホニルクロライドは、ＷＯ２００６／０６５２１５およびその中の引用文献に開示されている。

式(III)のアミンは、好ましくは、一級アミンまたはアンモニア、Ｒ^２−ＮＨ_２の、当業者には容易に明らかとなる標準条件を使用した、式(IV)の４−(ピリミジン−５−イルオキシ)−ベンズアルデヒドでの還元的アルキル化により形成する。典型的に、アルデヒド(IV)を、過剰のアミンＲ^２−ＮＨ_２と、エタノールのような溶媒中、１〜２時間還流する。次いで、過剰のアミンを留去し、中間体イミンをエタノールに再溶解する。次いで、大気圧でパラジウム(０)／炭素での０.５〜２時間の環境温度での水素化により、アミン(III)を得る。

式(IV)のアルデヒドは、簡便に、４−フルオロ−ベンズアルデヒドとピリミジン−５−オール(Ｖ)の間の求核性芳香族性置換により形成される。当業者には容易に明らかである反応条件は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジンまたはジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒中での塩基との加熱を含み得る。典型的方法は、４−フルオロ−ベンズアルデヒドとピリミジン−５−オール(Ｖ)を、過剰の炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン中で混合し、１２０℃で約１６時間加熱して、アルデヒド(IV)を得ることを含む。

式(Ｖ)のピリミジン−５−オールは、当分野で既知の種々の方法により製造できる。ピリミジン合成の比較レビューに関しては、S. Von Angerer, Science of Synthesis, (2004), 16, 379-572を参照のこと。２個のそのような経路をここに簡単に記載する。

第一の経路において、アミジン、Ｒ^１−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ_２を、本質的にＵＳ４,５５８,０３９に記載の通り、Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロプ−２−エン−１−イリデン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム塩と縮合させる。ヒドロキシル基は、好ましくは、例えば、ベンジルエーテルとして保護されている。適当な塩はテトラフルオロボレートである。

ピリミジン−５−オールへの第二の経路において、アルキルエステル、酸またはアミジンを１,３−ジアミノ−プロパン−２−オールと縮合させる。得られた閉環中間体１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−オールを、次いで、酸化して、ピリミジン−５−オール(Ｖ)を得る。例えば、ＵＳ５,１７５,１６６またはHull, J. W. J.; Otterson, K.; Rhubright, D.; J. Org. Chem. 1993, 58, 520-522を参照のこと。典型的に、縮合は、トルエンまたはキシレン中、還流温度で５〜２４時間、形成された水の共沸的除去と共に行う。テトラヒドロ−ピリミジン中間は、最終的に、塩酸塩のような塩として単離する。酸化は、典型的に過剰のニトロベンゼンおよび塩基、例えばナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水酸化カリウムを使用して、１２０℃で１〜５時間で達成する。トルエンまたはキシレンのような共溶媒を使用してよい。

Ｒ^２がＨである式(III)のアミンは、簡便に、ニトリル(VI)の還元により製造する。ニトリル(VI)は、次に、４−置換ベンゾニトリルとピリミジン−５−オールの間の、アルデヒド(IV)の形成に関して記載したものに準じた方法による求核性芳香族性置換により形成し得る。

アミン(III)へのさらなる別経路は、アミド(VII)の還元を含む。アミド(VII)は、次に、対応するニトリル(VI)またはその合成等価物(synthetic equivalent thereof)の還元、続くＮ−保護、Ｒ^２−アルキル化および脱保護工程により形成し得る。

当業者は、本発明の方法において、出発物質または中間体化合物におけるある種の反応性の可能性のある官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基を適当な保護基により保護する必要があるかもしれないことを認識するであろう。それ故に、本発明の化合物の製造は、種々の段階での、１種以上の保護基の付加および除去を含み得る。

適当な保護基およびそのような基の付加および除去の方法の詳細は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。

式(Ｉ)の化合物の製造のための具体的方法は、本明細書の実施例の章に開示する。このような方法は、本発明の一つの局面を形成する。

必要な出発物質は、市販されているか、文献から既知であるか、または既知技術を使用して製造し得るかのいずれかである。ある種の重要な出発物質の具体的製造方法を本明細書の実施例の章に開示し、そのような方法は本発明の一つの局面を形成する。

ある新規中間体は本明細書の実施例の章に開示され、そのような中間体は本発明の一つの局面を形成する。

それ故に、一つの態様において、Ｒ^１およびＲ^２が上記で定義の通りである式(III)の新規アミンおよびその塩は、式(Ｉ)の化合物の製造において有用な中間体として覚次する。

式(Ｉ)の化合物は、標準方法を使用して、他の式(Ｉ)の化合物に変換できる。

本発明の化合物およびそれへの中間体は、標準技術を使用して、その反応混合物から単離し、さらに精製してよい。

本発明の化合物は、上記の状態の処置に有用な他の化合物と組み合わせて投与してもよい。

それ故、本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、記載した１種以上の状態の処置のための、他の１種または多種の治療剤と同時にまたは連続的に、または、組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ治療に関する。

特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、歯周病および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を次の薬剤と組み合わせよい。

局所的に投与するものであれ、全身的に投与するものであれ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜２３を含む、ＩＬ、およびアナキンラのようなインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)およびペントキシフィリンのような低分子量剤を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路上に作用するもの、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。

加えて、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、モノクローナル抗体標的Ｂリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)の組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに関して)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに関して)およびＣ−Ｘ_３−Ｃファミリーに関してＣＸ_３ＣＲ１のアンタゴニストのようなケモカイン受容体機能のモジュレーターの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、フェノチアジン−３−１、例えばL-651392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む、抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたは抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のようなＩｇ機能を調節する抗体の組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、他の全身または局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、ベータ−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血管細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ｄｏｐａ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。

本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。

本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートのような抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。

本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳの組み合わせに関する。

本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用されている抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンとして)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、またはキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；

(ｖ)血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもののような抗血管新生剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に記載の化合物)、または他の機構で働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つを指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高めるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療において使用される薬剤；または
(ix)免疫治療的アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、形質移入免疫細胞、例えばサイトカイン形質移入樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチにおいて使用する薬剤。

一つの局面において、本発明は、上記で定義の式(Ｉ)の化合物である第一活性成分、および；
− ホスホジエステラーゼ阻害剤；
− β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
− ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
− キナーゼ機能の阻害剤；
− プロテアーゼ阻害剤；
− グルココルチコイド；
− 抗コリン剤；および
− 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される１種以上のさらなる活性成分を含む、２種以上の活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。

ホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む；選択的β２−アドレナリン受容体アゴニストの例は、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む；ムスカリン受容体アンタゴニストの例は、Ｍ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンである；ケモカイン受容体機能のモジュレーターは、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストである；キナーゼ阻害剤の例は、ｐ３８またはＩＫＫ２機能の阻害剤である；プロテアーゼ阻害剤の例は、好中球エラスターゼ阻害剤である；グルココルチコイドの例は、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートである。

本発明を、ここで、以下の実施例を参照してさらに説明する。

一般法
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 400 MHzまたはVarian Mercury-VX 300 MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(ｄ_Ｈ ７.２７ppm)、ジメチル−スルホキシド−ｄ_６(ｄ_Ｈ ２.５０ppm)またはメタノール−ｄ_４(ｄ_Ｈ ３.３１ppm)の中央ピークを内部標準として使用した。以下の略語を使用している：ｓ、一重項；ｂｒ ｓ、幅広一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重二重項；ｄｄｄ、二重二重二重項；ｔ、三重項；ｄｔ、二重三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項。多重項について、化学シフト値は、シグナルの中心または範囲として記す。分析的薄層クロマトグラフィーをシリカゲル６０(Merck)プレートで、蛍光インディケーターを使用して行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)で、カラムに付した僅かな加圧(０.２−０.４バール)と共に行った。分取ＨＰＬＣについて、Kromasil KR-100-5-C₁₈カラム(２５０×２０mm、Akzo Nobel)およびアセトニトリルと水の混合物(記載するとき０.１vol％トリフルオロ酢酸を添加した)を、１０mL／分の流速で使用した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、回転蒸発により濃縮し、最終的に凍結乾燥した。特記しない限り出発物質は商業的に入手可能であった。全ての溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。操作は特記しない限り環境温度で、すなわち１７〜２５℃の範囲で、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下に行った。反応時間は、実施例における反応を完了するために記載より短くても長くてもよい。抽出物からの有機相は、他に記載がない限り、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。収量は最適化していない。

以下の方法をＬＣ−ＭＳ分析に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry ２.１×３０ｍｍ；質量ＡＰＣＩ；流速０.７mL／分；波長２５４または２２０nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ ２.７分間、９５％Ｂ ０.３分間。

以下の方法をＧＣ−ＭＳ分析に使用した：
装置Hewlett Packard 5890 Series II；カラムAgilent HP-5(３０ｍ×０.３２mm ＩＤ)；質量選択的検出器Hewlett Packard 5971 Series；圧力５５kPa He；オーブンプログラム１００℃(３分間)から３００℃、２５℃／分。

実施例１
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−{[４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル]メチル}メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩

Ｎ−メチル−Ｎ−{[４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル]メチル}アミン(０.０４３ｇ、０.２０mmol)をＮＭＰ(１.０mL)中で撹拌した。混合物を冷水浴を使用して冷却し、ＤＩＰＥＡ(３６μL、０.２２mmol)を添加し、続いて(４Ｓ)−(４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニルクロライド(ＷＯ２００６／０６５２１５；０.０５１ｇ、０.２０mmol)を５分間にわたり少しずつ添加した。１０分後、水を添加し、生成物を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣ(溶離剤中０.１％ＴＦＡ)で精製して、０.０５７ｇ(６６％)の表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３２(Ｍ＋１)。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 0.12 - 0.26(m, 1H), 0.35 - 0.58(m, 3H), 1.12 - 1.22(m, 1H), 2.67(s, 3H), 3.60(d, 2H), 4.25(q, 2H), 7.28(q, 4H), 7.97(d, 1H), 8.63(s, 2H), 9.01(s, 1H), 10.74(s, 1H)ppm。

出発物質は次の通り製造した：
ａ) ５−(メチルオキシ)ピリミジン
Chem. Eur. J. 2003, 9, 4997-5010における通りに、３１mmol規模で製造し、精製後の収率は４７％であった。
¹H NMR(CDCl₃): d 3.93(s, 3H), 8.42(s, 2H), 8.86(s, 1H)ppm。

ｂ) ピリミジン−５−オール
Chem. Eur. J. 2003, 9, 4997-5010おける通りに、１５mmol規模で製造し、精製後の収率は２７％であった。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 8.33(s, 2H), 8.66(s, 1H), 10.45(s, 1H)ppm。

ｃ) ４−(ピリミジン−５−イルオキシ)ベンズアルデヒド
撹拌しているピリミジン−５−オール(０.３８４ｇ、４.０mmol)のＤＭＦ(４.０mL)溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド(０.４２９ｇ、４.０mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(０.１１８ｇ、１.０mmol)および炭酸カリウム(０.８２８ｇ、６.０mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、環境温度に冷却し、水で処理し、３回ＴＢＭＥで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、０.５２３ｇ(４３％)の副題化合物を得た。
APCI-MS m/z: 201(M+1)。
¹H NMR(CDCl₃): d 7.15(dd, 2H), 7.93(dt, 2H), 8.58(s, 2H), 9.13(s, 1H), 9.98(s, 1H)ppm。

ｄ) Ｎ−メチル−Ｎ−{[４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル]メチル}アミン
４−(ピリミジン−５−イルオキシ)ベンズアルデヒド(０.３４４ｇ、１.７mmol)を、３３％メチルアミンと、ＥｔＯＨ(３０mL)中、還流で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(０.１９５ｇ、５.２mmol)で１時間にわたり処理し、さらに１時間撹拌した。水を添加し、生成物を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、０.２６７ｇ(１００％)の生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
APCI-MS m/z: 216(M+1)。
¹H NMR(CDCl₃): d 2.38(s, 3H), 3.68(s, 2H), 6.94(d, 2H), 7.28(d, 2H), 8.38(d, 2H), 8.87(s, 1H)ppm。

実施例２
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−({４−[(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)オキシ]フェニル}メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

粗{４−[(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)オキシ]ベンジル}メチルアミンジヒドロクロライド(０.１１５ｇ、０.３５mmol)をＮＭＰ(２.０mL)、ＴＨＦ(２.０mL)およびＤＩＰＥＡ(０.３０mL、１.８mmol)に溶解して、黄色溶液を形成させた。(４Ｓ)−(４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メタンスルホニルクロライド(ＷＯ２００６／０６５２１５；０.０７０ｇ、０.２８mmol)を５分間にわたり少しずつ添加し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を水で希釈し、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで、２０％〜９０％ＭｅＣＮ水溶液の３５分にわたる勾配を使用して精製して、０.０８１ｇ(６１％収率)の表題化合物を無色粉末として得た。
APCI-MS m/z 472.1(M+1); Rt = 1.93分。
¹H-NMR(DMSO-d₆): d 0.14-0.24(m, 1H), 0.33-0.57(m, 3H), 0.96(m, 2H), 1.03(m, 2H), 1.15(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.65(s, 3H), 3.44(d, 1H), 3.75(d, 1H), 4.23(q, 2H), 7.09(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.96(s, 1H), 8.45(s, 2H), 10.74(s, 1H)ppm。

出発物質は次の通り製造した：
ａ) ５−(ベンジルオキシ)−２−シクロプロピルピリミジン
副題化合物をＵＳ４,５５８,０３９に記載の方法を使用して、シクロプロピルカルバミジンヒドロクロライド。
LC-APCI-MS m/z 227.0(M+1); Rt = 2.36分。
¹H-NMR(DMSO-d₆): d 0.86-0.99(m, 4H), 2.14(m, 1H), 5.21(s, 2H), 7.31-7.47(m, 5H), 8.44(s, 2H)ppm。

ｂ) ２−シクロプロピルピリミジン−５−オール
５−(ベンジルオキシ)−２−シクロプロピルピリミジン(４.０ｇ、１８mmol)をＭｅＯＨ(１００mL)に溶解し、１０％パラジウム／炭素(０.１７０ｇ)を添加した。混合物を環境温度および１.０１３バール圧で一晩水素化した。濾過および濃縮により、粗生成物を得て、それを短シリカゲルカラムで、溶離剤として５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃを使用して濾過した。溶媒の蒸発により、１.３ｇ(５４％収率)の副題化合物を無色固体として得た。
GC-MS m/z 136.0 M⁺(41%相対強度)135.0(100%相対強度); Rt = 7.36分。
¹H-NMR(DMSO-d₆): d 0.80-0.96(m, 4H), 2.09(m, 1H), 8.17(s, 2H), 10.02(s, 1H)ppm。

ｃ) ４−[(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)オキシ]ベンズアルデヒド
２−シクロプロピルピリミジン−５−オール(０.２７２ｇ、２.０mmol)、４−フルオロベンズアルデヒド(０.２２mL、２.１mmol)および炭酸カリウム(０.４１４ｇ、３.０mmol)の乾燥ＤＭＦ(２.０mL)溶液を、１２０℃で密閉チューブ中、３時間加熱した。スラリーを水で希釈し、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を３回水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる、２０ｇシリカおよび溶離剤として０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを使用した精製により、０.４７８ｇ(９９％収率)の副題化合物を無色油状物として得た。
LC-APCI-MS m/z 241.1(M+1); Rt = 1.98分。
¹H-NMR(CDCl₃): d 1.04-1.17(m, 4H), 2.30(m, 1H), 7.07(d, 2H), 7.88(d, 2H), 8.40(s, 2H), 9.94(s, 1H)ppm。

ｄ) {４−[(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)オキシ]ベンジル}メチルアミンジヒドロクロライド
４−[(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)オキシ]ベンズアルデヒド(０.２４０ｇ、１.０mmol)のＭｅＣＮ(０.５０mL)溶液に、２Ｍ メチルアミンのＴＨＦ溶液２.０mL、４.０mmol)、続いて水素化ホウ素ナトリウム(０.１２０ｇ、３.２mmol)およびＭｅＣＮ(０.５０mL)を添加した。スラリーを３０分間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、シリカゲルを加えて蒸発させた。このゲルを２０ｇシリカゲルカラムに載せた。１０％〜６０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより不純物を溶出した。１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液(１００mL)、続いて５％濃ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液(１００mL)での溶出により、塩基性フラクション中の生成物を得た。これらのフラクションを合わせ、濃縮し、水に再溶解した。ｐＨを水酸化ナトリウム溶液を使用して１３〜１４に調節し、混合物を数回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状残渣を得た。この油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、過剰のＥｔＯＡｃ中塩化水素の１.５Ｍ溶液を添加した。溶媒を蒸発により除去して、０.１８６ｇ(５６％収率)の粗副題化合物を得た。得られた塩は９３.９％純粋であり、さらに精製せずに使用した。
LC-APCI-MS m/z 256.1(M+1- 2 HCl); Rt = 1.49分。
¹H-NMR(CD₃OD): d 1.21-1.44(m, 4H), 2.36(m, 1H), 2.74(s, 3H), 4.22(s, 2H), 7.26(d, 2H), 7.60(d, 2H), 8.72(s, 2H)ppm。

実施例３
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−({４−[(２−メチルピリミジン−５−イル)オキシ]フェニル}メチル)メタンスルホンアミド

実施例１の通りであるが、Ｎ−メチル−１−{４−[(２−メチルピリミジン−５−イル)オキシ]−フェニル}メタンアミンから出発して、０.５０mmol規模で製造し、精製後６１％の収率であった。
APCI-MS m/z 446(M+1)。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 0.13 - 0.24(m, 1H), 0.33 - 0.57(m, 3H), 1.15(ddd, 1H), 2.61(d, 3H), 2.66(s, 3H), 3.60(dd, 2H), 4.23(dd, 2H), 7.11(dd, 2H), 7.35(dd, 2H), 7.97(s, 1H), 8.52(s, 2H), 10.74(s, 1H)ppm。

出発物質は次の通り製造した
ａ) ２−メチル−５−[(フェニルメチル)オキシ]ピリミジン
実施例２(ａ)の通りに、１５mmol規模で製造し、精製後７３％の収率であった。
APCI-MS m/z: 201(M+1)。
¹H NMR(CDCl₃): d 2.67(s, 3H), 5.13(s, 2H), 7.31 - 7.50(m, 5H), 8.37(s, 2H)ppm。

ｂ) ２−メチルピリミジン−５−オール
実施例２(ｂ)の通りに、１１mmol規模で製造し、１００％の収率であり、精製せずに使用した。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 8.10(s, 2H), 2.50(s, 3H)ppm。

ｃ) ４−[(２−メチルピリミジン−５−イル)オキシ]ベンズアルデヒド
実施例１(ｃ)の通りに、１１mmol規模で製造し、精製後２２％の収率であった。
APCI-MS m/z 214(M+1)。
¹H NMR(CDCl₃): d 2.78(s, 3H), 7.11(dd, 2H), 7.91(dd, 2H), 8.49(s, 2H), 9.97(s, 1H)ppm。

ｄ) Ｎ−メチル−１−{４−[(２−メチルピリミジン−５−イル)オキシ]フェニル}メタンアミン
実施例１(ｄ)の通りに、２.４mmol規模で製造し、精製後８２％の収率であった。
APCI-MS m/z 228(M+1)。
¹H NMR(CDCl₃): d 2.46(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.74(s, 2H), 6.98(d, 2H), 7.33(d, 2H), 8.38(s, 2H)ppm。

実施例４
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}フェニル)メチル]メタンスルホンアミド

実施例１の通りであるが、Ｎ−メチル−Ｎ−[(４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}フェニル)メチル]アミンから出発して、０.６０mmolで製造し、精製後７.５％の収率であった。
APCI-MS m/z 500(M+1)。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 0.14 - 0.25(m, 1H), 0.46(m, 3H), 1.16(m, 1H), 2.68(s, 3H), 3.47(d, 3H), 3.77(d, 1H), 4.28(m, 2H), 7.30(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.98(br s, 1H), 8.81(s, 2H), 10.75(br s, 1H)ppm。

出発物質は次の通り製造した
ａ) ２−(トリフルオロメチル)−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−５−オールヒドロクロライド
遊離塩基を、ＵＳ５,１７５,１６６に記載の通り、１１４mmol規模で製造した。粗生成物をプロパン−２−オールに溶解し、プロパン−２−オール中６Ｍ塩化水素で処理し、生成物を８６％収率で白色結晶として濾取した。
APCI-MS m/z 169(M+1)。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 3.39(d, 2H), 3.51(d, 2H), 4.25(q, 1H), 6.32(s, 1H), 12.11(s, 1H)ppm。

ｂ) ２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−オール
２−(トリフルオロメチル)−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−５−オール(４.２０ｇ、２５mmol)を、ニトロベンゼン中、９０℃で撹拌した。ナトリウムメトキシド(５.４ｇ、１００mmol)をメタノール(７５ml)に溶解し、反応混合物に少しずつ添加し、次工程前にメタノールを留去した。次いで反応混合物を１２１℃で１時間温め、冷却し、水(１５０ml)と振盪し、有機相を除き、水性相を酢酸エチル(２×１００ml)で洗浄した。水性相を６Ｍ水性塩酸でｐＨ４.０に調節し、酢酸エチル(２×１００ml)で抽出し、乾燥させ、蒸発させて、２.５３ｇ(６１.７％)のオレンジ色生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
APCI-MS m/z 165(M+1)。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 8.54(s, 2H), 11.48(s, 1H)ppm。

ｃ) ４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}ベンズアルデヒド
実施例１(ｃ)の通りに、５.０mmol規模で製造し、７４％の収率であった。
GC-MS m/z = 268(M⁺)。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 7.44(d, 2H), 7.99(d, 2H), 8.95(s, 2H), 9.97(d, 1H)ppm。

ｄ) Ｎ−メチル−Ｎ−[(４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}フェニル)メチル]アミン＞
４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}ベンズアルデヒドを、３３％メチルアミンと、９５％エタノール(３０mL)中、還流で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を９５％エタノールに再溶解し、１０％パラジウム／炭素を添加し、混合物を室温で大気圧下３０分間水素化した。反応を、５.０mmol規模で行い、９５％の収率であった。
APCI-MS m/z 284(M+1)。
¹H NMR(CDCl₃): d 2.49(s, 3H), 3.80(s, 2H), 5.30(s, 1H), 7.08(dd, 2H), 7.43(dd, 2H), 8.53(s, 2H)ppm。

実施例５
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−({４−[(２−エチルピリミジン−５−イル)オキシ]フェニル}メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

実施例１の通りであるが、[４−(２−エチルピリミジン−５−イルオキシ)ベンジル]メチルアミンから出発して、１.６mmol規模で製造し、精製後３７％の収率であった。
APCI-MS m/z 460(M+1)。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 0.12 - 0.28(m, 1H), 0.35 - 0.58(m, 3H), 1.08 - 1.20(m, 1H), 1.28(t, 3H), 2.66(s, 3H), 2.90(q, 2H), 3.44(d, 1H), 3.75(d, 1H), 4.23(dd, 2H), 7.14(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.97(s, 1H), 8.55(s, 2H), 10.74(s, 1H)ppm。

出発物質は次の通り製造した
ａ) ２−エチルピリミジン−５−オール
実施例２(ａ)および２(ｂ)の通りに、１１mmol規模で製造し、全体的収率６９％であり、さらに精製せずに使用した。
APCI-MS m/z 125(M+1)。
¹H NMR(CDCl₃): d 1.25(t, 3H), 2.8(q, 2H), 8.28(s, 2H), 11.3(br s, 1H)ppm。

ｂ) ４−(２−エチルピリミジン−５−イルオキシ)ベンズアルデヒド
実施例１(ｃ)の通りに、２.０mmol規模で製造し、精製後８３％の収率であった。
APCI-MS m/z 229.1(M+1)。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 1.31(t, 3H), 2.94(q, 2H), 7.24(dd, 2H), 7.96(d, 2H), 8.70(s, 2H), 9.96(s, 1H)ppm。

ｃ) [４−(２−エチルピリミジン−５−イルオキシ)−ベンジル]メチルアミン
実施例１(ｄ)の通りに、１.６mmol規模で製造し、精製後８３％の収率であった。
APCI-MS m/z: 244.1(M+1)。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 1.25(t, 3H), 2.22(s, 3H), 2.86(q, 2H), 3.58(s, 2H), 7.01(dd, 2H), 7.31(d, 2H), 8.48(s, 2H)ppm。

実施例６
１−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−[(４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}ベンジル)]メタンスルホンアミド

実施例１の通りであるが、(４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}フェニル)メチル]アミンから出発して、０.２６mmol規模で製造し、精製後７５％の収率であった。
APCI-MS m/z 486.1(M+1)。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 0.14 - 0.25(m, 1H), 0.46(m, 3H), 1.16(m, 1H), 3.25(d, 1H), 3.62(d, 1H), 4.28(m, 2H), 7.30(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.76( t, 1H), 7.85(s,1H), 8.81(s, 2H), 10.75(br s, 1H)ppm。

出発物質は次の通り製造した
ａ) ４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}ベンゾニトリル
実施例１(ｃ)の通りに、２−シクロプロピルピリミジン−５−オールおよび４−フルオロ−ベンゾニトリルから６.１mmol規模で製造し、５５％の収率であった。
GC-MS m/z = 265.1(M⁺)。

ｂ) ４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}ベンジルアミンヒドロクロライド
４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}ベンゾニトリルを、１０％Ｐｄ／Ｃを含む１：１ ＨＯＡｃ：ＥｔＯＨ中で水素化した。粗生成物をＨＰＬＣで、１０％〜７０％ＭｅＣＮ−水／ＴＦＡ０.１％の２５分にわたる勾配を使用して精製し、副題化合物を得た。
APCI-MS m/z 270.1(M+1)。
¹H NMR(DMSO-d₆): d 4.8(q, 2H), 7.35(d, 2H), 7.56(d, 2H), 8.18(b, 3H), 8.79(s, 1H)ppm。

薬理学的実施例
単離酵素アッセイ
ＭＭＰ１２
組み換えヒトＭＭＰ１２触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152に記載の通り、発現および精製し得る。精製酵素を使用して、下記の通り、活性の阻害剤をモニターできる：ＭＭＰ１２(５０ng／ml最終濃度)を、６０分間、室温で合成基質Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ_２(１０μM)と共に、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ_２、０.０２０mM ＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)“Ｂｒｉｊ ３５”(商標)界面活性剤含有０.１Ｍ“Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ”(商標)緩衝液、ｐＨ７.３)中、阻害剤の存在下(１０濃度)または非存在下でインキュベートする。活性λｅｘ ３２０nmおよびλｅｍ ４０５nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを次の通り計算する：
％阻害＝[蛍光_阻害剤＋−蛍光_背景]／[蛍光_阻害剤−−蛍光_背景]。

ＭＭＰ８
精製ｐｒｏ−ＭＭＰ８をCalbiochemから購入する。酵素(１０μｇ／mlで)を、ｐ−アミノ−フェニル−酢酸水銀(ＡＰＭＡ)で１mMで２.５時間、３５℃で活性化する。この活性化酵素を使用して、下記の通り、活性の阻害剤をモニターできる：ＭＭＰ８(２００ng／ml最終濃度)を、９０分間、３５℃(８０％Ｈ_２Ｏ)で、合成基質Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ_２(１２.５μM)と共に、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、３０mM ＣａＣｌ_２、０.０４０mM ＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)“Ｂｒｉｊ ３５”(商標)界面活性剤含有０.１Ｍ“Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ”(商標)緩衝液、ｐＨ７.５)、阻害剤の存在下(１０濃度)または非存在下でインキュベートする。活性λｅｘ ３２０nmおよびλｅｍ ４０５nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを次の通り計算する：
％阻害＝[蛍光_阻害剤＋−蛍光_背景]／[蛍光_阻害剤−−蛍光_背景]。

ＭＭＰ９
組み換えヒトＭＭＰ９触媒ドメインを発現させ、次いで、Ｚｎキレートカラムクロマトグラフィー、続いてヒドロキサメート親和性カラムクロマトグラフィーで精製した。酵素を使用して、下記の通り、活性の阻害剤をモニターできる：ＭＭＰ９(５ng／ml最終濃度)を、３０分間、ＲＴで、合成基質Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ_２(５μM)と共に、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ_２、０.０２０mM ＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)“Ｂｒｉｊ ３５”(商標)界面活性剤含有０.１Ｍ“Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ”(商標)緩衝液、ｐＨ７.３)中、阻害剤の存在下(１０濃度)または非存在下でインキュベートする。活性λｅｘ ３２０nmおよびλｅｍ ４０５nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを次の通り計算する：
％阻害＝[蛍光_阻害剤＋−蛍光_背景]／[蛍光_阻害剤−−蛍光_背景]。

ＭＭＰ１４
組み換えヒトＭＭＰ１４触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152により記載の通り、発現および精製し得る。精製酵素を使用して、下記の通り、活性の阻害剤をモニターできる：ＭＭＰ１４(１０ng／ml最終濃度)を、６０分間、室温で、合成基質Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ_２(１０μM)と共に、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ_２、０.０２０mM ＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)“Ｂｒｉｊ ３５”(商標)界面活性剤含有０.１Ｍ“Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ”(商標)緩衝液、ｐＨ７.５)中、阻害剤の存在下(５濃度)または非存在下でインキュベートする。活性λｅｘ ３２０nmおよびλｅｍ ４０５nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを次の通り計算する：
％阻害＝[蛍光_阻害剤＋−蛍光_背景]／[蛍光_阻害剤−−蛍光_背景]。

発現および精製プロＭＭＰを使用した、ＭＭＰ９を含む他のマトリックスメタロプロテイナーゼに対して試験するためのプロトコールは、例えば、C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett., 296(3), 263-266により記載されている。

ＭＭＰ１９
組み換えヒトＭＭＰ１９触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20: 152により記載の通り、発現および精製し得る。精製酵素を使用して、下記の通り、活性の阻害剤をモニターできる：ＭＭＰ１９(４０ng／ml最終濃度)を、１２０分間、３５℃で、合成基質Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｎｖａ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ_２(５μM)と共に、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ_２、０.０２０mM ＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)“Ｂｒｉｊ ３５”(商標)界面活性剤含有０.１Ｍ“Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ”(商標)緩衝液、ｐＨ７.３)中、阻害剤の存在下(５濃度)または非存在下でインキュベートする。活性λｅｘ ３２０nmおよびλｅｍ ４０５nmの蛍光を測定することにより決定する。阻害パーセントを次の通り計算する：
％阻害＝[蛍光_阻害剤＋−蛍光_背景]／[蛍光_阻害剤−−蛍光_背景]。

以下の表は、ＷＯ０２／０７４７５１に開示された構造的に最も近い化合物と比較した、本発明の化合物の代表例のデータを示す。ｈＭＭＰｘに対するｈＭＭＰ１２の阻害の選択性は、ＩＣ_５０(ＭＭＰｘ)／ＩＣ_５０(ＭＭＰ１２)として定義する。

表に開示されたデータから明らかに見ることができる通り、本発明の化合物は、１−[(４Ｓ)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−[(４−フェノキシ)フェニル)メチル]メタンスルホンアミドと比較したとき、一方で、ｈＭＭＰ１２の阻害剤として非常に有意により強力であり；かつ他方で、他のｈＭＭＰｓ、特にｈＭＭＰ９の阻害に関して、顕著により選択性である。

Claims (15)

1. 式(Ｉ)
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１はＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３またはシクロプロピルであり；そして
   Ｒ^２はＨまたはＣＨ_３である。〕
   の化合物または薬学的に許容されるその塩。
2. 次に示す(４Ｓ)−立体化学を有する、請求項１に記載の化合物：
   

   
3. Ｒ^２がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^１がシクロプロピルまたはＣＦ_３である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ^１がＣＦ_３である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. １−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−{[４−(ピリミジン−５−イルオキシ)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド；
   １−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−({４−[(２−シクロプロピルピリミジン−５−イル)オキシ]フェニル}メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
   １−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−({４−[(２−メチルピリミジン−５−イル)オキシ]フェニル}メチル)メタンスルホンアミド；
   １−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−({４−[(２−エチルピリミジン−５−イル)オキシ]フェニル}メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
   １−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−[(４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}ベンジル)]メタンスルホンアミド；
   および薬学的に許容されるその塩
   から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
7. １−[(４Ｓ)−４−シクロプロピル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(４−{[２−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−イル]オキシ}フェニル)メチル]メタンスルホンアミドおよび薬学的に許容されるその塩。
8. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって：
   式(II)
   

   

   〔式中、Ｌ^１は脱離基である。〕
   の化合物と、式(III)
   

   

   〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
   の化合物(またはその塩)を反応させ；
   所望により、その後薬学的に許容されるその塩を形成させる
   ことを含む、方法。
9. 式(Ｉ)の化合物の製造における中間体として使用するための、式(III)
   

   

   〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は請求項１で定義の通りである。〕
   の化合物、またはその塩。
10. 請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
11. 治療において使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
12. 閉塞性気道疾患の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
13. 閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１２に記載の使用。
14. リウマチ性関節炎、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、歯周病または多発性硬化症の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
15. 請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物である第一活性成分、および；
    − ホスホジエステラーゼ阻害剤；
    − β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
    − ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
    − キナーゼ機能の阻害剤；
    − プロテアーゼ阻害剤；
    − グルココルチコイド；
    − 抗コリン剤；および
    − 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
    から選択される１種以上のさらなる活性成分を含む、２種以上の活性成分を組み合わせて含む、医薬品。