CN108929279A - 一种含氟氨基吡嗪类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含氟氨基吡嗪类化合物及其制备方法与应用，含氟氨基吡嗪类化合物的化学结构式为：
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种含氟氨基吡嗪类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
吡嗪类化合物具有显著的生理效能，在医药和农用化学品中具有广泛的应用。例如：特拉普韦是一种治疗C型丙肝的药物，它属于蛋白酶抑制剂类抗病毒药物，能够通过阻断允许丙肝病毒复制的蛋白酶来发挥作用；硼替佐米用于多发性骨髓瘤患者的治疗；法匹拉韦是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂类广谱抗病毒药物，用于治疗H1N9和乙型流感等，临床二期试验中也用于救助埃博拉病毒感染的病人。参见文献：
[1]Furuta Y,Takahashi K,Shiraki K,Hartman,Amy L,et al.T-705(favipiravir)and related compounds:Novel broad-spectrum inhibitors ofRNAviral infections.Antiviral Res,2009,82(3):95-102.
[2]Caroline AL,Powell D S,Bethel L M,et al.Broad spectrum antiviralactivity of favipiravir(T-705):protection from highly lethal inhalationalrift valley fever.PLoS Negl.Trop.Dis.,2014,8(4):2790.
[3]Shi F,Li Z,Kong L,et al.Synthesis and crystal structure of 6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide.Drug Discov.Ther,2014,8(3):117-120.
[4]Acobson I M,McHutchison J G,Dusheiko G,et al.Telaprevir forpreviously untreated chronic hepatitis C virus infection.N Engl.J.Med.,2011,364(25):2405-2416.
在药物中引入氟原子或含氟基团，可以调节药物小分子的物理化学特性，改变小分子的药代动力学性质，提高药物的生物利用度和药物代谢稳定性。但关于吡嗪类化合物的直接氟化的反应却鲜有报道。目前，含氟吡嗪类化合物的制备大多是通过芳香族亲核氟代反应进行，但需要对反应底物进行预官能团化，步骤繁琐，且反应条件过于苛刻，不易控制。参见文献：
[5]Sarah J.Ryan,Sydonie D.Schimler,Douglas C.Bland,and MelanieS.Sanford.Acyl Azolium Fluorides for Room Temperature Nucleophilic AromaticFluorination of Chloro-and Nitroarenes Org.Lett.2015,17(8):1866-1869.
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种含氟氨基吡嗪类化合物及其制备方法与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种含氟氨基吡嗪类化合物，该化合物的化学结构式为：
其中，R为芳基、烷基或噻吩基。
进一步地，所述的芳基为苯基或取代苯基，所述的取代苯基包括烷基取代苯基、卤素取代苯基、烷氧基取代苯基中的一种。
进一步地，所述的烷基取代苯基为甲基取代苯基或二甲基取代苯基，所述的卤素取代苯基为氯取代苯基，所述的烷氧基取代苯基为甲氧基取代苯基。
作为优选的技术方案，所述的芳基的碳原子数为6-8。
一种含氟氨基吡嗪类化合物的制备方法，该方法为：将6-取代-2-氨基吡嗪、氟源及添加剂加入至有机溶剂中，反应10-15h后，即得到所述的含氟氨基吡嗪类化合物。合成得到的产品经薄层层析、柱层析或减压蒸馏的方法来分离。如用薄层层析、柱层析的方法，所用展开剂为非极性溶剂与极性溶剂的混合溶剂，优选展开剂为：按体积比计，石油醚/乙酸乙酯＝5/1。
进一步地，所述的6-取代-2-氨基吡嗪由取代苯硼酸与2-氨基-6氯吡嗪反应后生成。
进一步地，所述的取代苯硼酸为芳基取代苯硼酸、烷基取代苯硼酸或噻吩基取代苯硼酸。
进一步地，所述的氟源为氟试剂，所述的添加剂包括碳酸银、硫酸银、醋酸钯或醋酸铜中的一种，所述的有机溶剂包括乙腈、甲苯、1,2-二氯乙烷或二氧六环中的一种。氟试剂(Selectfluor)为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐。
进一步地，所述的6-取代-2-氨基吡嗪、氟源与添加剂的摩尔比为3-5:1:0.1-0.3，优选为4:1:0.2。
进一步地，所述的反应过程中，反应温度为80-90℃，优选为85℃。
一种含氟氨基吡嗪类化合物的应用，所述的含氟氨基吡嗪类化合物作为药物片段，用于药品的制备中。
本发明采用含过渡金属的添加剂(如碳酸银)作为辅助进行催化，由廉价易得的氟源(Selectfluor)与氨基吡嗪类化合物在乙腈等有机溶剂中进行氟化反应12h左右，成功合成了5-氟氨基吡嗪类化合物和3-氟氨基吡嗪类化合物，提供了制备多种取代的5-氟氨基吡嗪化合物或3-氟氨基吡嗪化合物的方法，且反应易处理。
反应过程如下：
其中，T表示反应温度，目标产物为5-氟氨基吡嗪类化合物和3-氟氨基吡嗪类化合物。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)含氟氨基吡嗪类化合物在合成时，首先利用含有不同取代基的苯硼酸与2-氨基-6氯吡嗪反应生成相应的含有各种取代基的氨基吡嗪底物，然后在添加剂的作用下，控制反应温度，选择合适溶剂，将氨基吡嗪底物、Selectfluor、添加剂一锅法加入反应管中，反应时间控制在12h，首次生成本发明终产物，即含氟氨基吡嗪类化合物，原料制备简单、反应条件温和、底物适用范围广，且不需要对底物进行预处理，反应可以实现中等收率(41-92％)的含氟氨基吡嗪类化合物的制备；
2)本发明制备的含氟氨基吡嗪类化合物是重要的药物合成片段，可广泛应用于有机化学、农药化学及药物化学等领域。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
以6-(3,4-二甲基苯基)-2-氨基吡嗪作为底物，制备含氟氨基吡嗪类化合物的过程如下：
反应过程中，还可能生成其他产物，如：
反应条件为：6-(3,4-二甲基苯基)-2-氨基吡嗪(0.40mmol，4.0当量)与氟试剂按不同摩尔比混合，有机溶剂(2.0mL)，反应时间12h，反应在密封管中进行。反应后加入1.0当量的1-氟萘作为内标，用19F核磁共振测定收率。其中，底物用a表示，氟试剂用b表示，5-氟氨基吡嗪类化合物用c1表示，3-氟氨基吡嗪类化合物用c2表示，3,5-二氟氨基吡嗪类化合物用c3表示。
不同添加剂、有机溶剂、反应温度下的收率结果如下表所示：
上表中，DCE为1,2-二氯乙烷，Toluene为甲苯，CH3CN为乙腈，Dioxane为二氧六环。可以看出，第12组的反应效果最好，其反应条件为：氨基吡嗪底物(0.40mmol，4.0当量)，氟试剂(0.10mmol，1.0当量)，添加剂Ag2CO3(0.02mmol，20％)，有机溶剂乙腈(2.0mL)，反应温度85℃，反应时间12h。反应结束后，5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和能够达到92％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.59(d,J＝1.7Hz,2H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.13–7.07(m,1H),4.55(s,2H),2.39(d,J＝0.9Hz,6H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ152.32(d,J＝242.7Hz),152.14(d,J＝2.3Hz),138.13,137.95,133.63(d,J＝7.4Hz),131.54,126.36(d,J＝5.6Hz),125.02(d,J＝9.6Hz),21.43.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.34.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3372,3319,3193,1640,1547,1423,1398,1373,1286,1180.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C12H13FN3 +[M+H]+:217.1015；found:218.1076.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.82(d,J＝2.5Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.08–7.04(m,1H),4.88(s,2H),2.38(s,6H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ147.44(d,J＝248.6Hz),143.05(d,J＝28.0Hz),138.46,135.96,130.89,125.99(d,J＝7.0Hz),124.52,21.41.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.28.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3478,3180,3299,1630,1605,1376,1267,1192.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C12H13FN3 +[M+H]+:217.1015；found:218.1078.
在实施例1中的最优反应条件下，对氨基吡嗪底物及相应的含氟氨基吡嗪类化合物进行拓展，结果如实施例2-14所示。具体的操作过程为：将反应管置于烘箱中干燥，之后取出并冷却至室温；分别称量0.4mmol氨基吡嗪底物、0.1mmol氟试剂(Selectfluor)及0.02mmol碳酸银，一锅法加入反应管内，并加入1-2mL分析纯乙腈，封闭反应管，置入85℃的油浴中反应12h左右。反应结束后，减压蒸馏掉乙腈，残留物经薄层层析分离得到目标产物(展开剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5:1，v/v)。
实施例2：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为90％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.78(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),4.52(s,2H),2.33(d,J＝11.7Hz,6H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ152.27(d,J＝242.7Hz),152.08(d,J＝2.5Hz),138.76,137.90(d,J＝26.0Hz),136.86,131.30(d,J＝7.7Hz),129.86,129.59(d,J＝5.5Hz),126.12(d,J＝6.9Hz),124.66(d,J＝9.6Hz),19.93,19.76.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.16.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3195,2922,1636,1547,1464,1423,1286,1271,1209.
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3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.82(d,J＝2.5Hz,1H),7.68–7.63(m,1H),7.59(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),4.88(s,2H),2.32(d,J＝14.6Hz,7H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ148.48(d,J＝4.8Hz),147.32(d,J＝248.2Hz),143.12,138.00,137.17,133.61,130.14,127.79,125.64(d,J＝6.8Hz),124.05,19.97,19.69.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.65.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3179,2918,1624,1473,1385,1226,1201,1177.
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实施例3：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为88％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.38–7.34(m,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),4.56(s,2H),2.30(d,J＝1.2Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ152.23(d,J＝239.7Hz),152.14(d,J＝2.4Hz),139.73,139.52,136.68,133.45(d,J＝6.0Hz),130.58,129.62,129.36,126.20–125.53(m),19.63(d,J＝3.3Hz).
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-93.40.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3324,3196,1621,1541,1437,1404,1271,1194,1035.
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3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.34–7.30(m,1H),7.30–7.27(m,2H),5.00–4.83(m,2H),2.37(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ150.47(d,J＝4.9Hz),146.99(d,J＝248.7Hz),142.98,142.79,136.31(d,J＝1.7Hz),136.14,130.88,129.52,128.83,128.66(d,J＝6.6Hz),20.27.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-91.84.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3318,3177,1627,1540,1467,1380,1316,1192,
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H11FN3 +[M+H]+:203.0859；found:204.0952.
实施例4：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为90％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.82–7.76(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),4.55(s,2H),2.43(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ152.35(d,J＝242.8Hz),152.14(d,J＝2.5Hz),138.26,137.82(d,J＝26.1Hz),133.67(d,J＝7.7Hz),130.61,129.16(d,J＝5.4Hz),128.47,125.78(d,J＝6.6Hz),125.15(d,J＝9.5Hz),21.55.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-94.94.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3335,1668,1617,1544,1458,1419,1399,1267,1207.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H11FN3 +[M+H]+:203.0859；found:204.0936.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝2.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,0H),4.86(s,2H),2.43(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ148.45(d,J＝4.9Hz),147.48(d,J＝248.7Hz),143.08(d,J＝28.3Hz),138.57,135.98,129.98,128.76,127.36,125.97(d,J＝6.7Hz),123.78,21.54.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.13.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3503,3318,3178,1627,1489,1477,1219,1190.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H11FN3 +[M+H]+:203.0859；found:204.0927.
实施例5：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为87％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.95–7.87(m,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,0H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),4.53(s,1H),2.41(s,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ152.26(d,J＝242.7Hz),152.10(d,J＝2.3Hz),140.03,137.69(d,J＝25.9Hz),130.93(d,J＝7.7Hz),129.32,128.51(d,J＝6.3Hz),124.79(d,J＝9.5Hz),21.42.
9F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.27.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3382,3307,3197,1634,1542,1462,1409,1273,1201
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H11FN3 +[M+H]+:203.0859；found:204.0954.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝2.6Hz,2H),4.87(s,2H),2.40(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ148.32(d,J＝4.9Hz),147.35(d,J＝248.3Hz),143.04(d,J＝28.1Hz),139.27,133.22,129.57,126.52,125.59(d,J＝6.9Hz),21.31.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.52.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3504,3301,3179,1646,1628,1489,1466,1215,1195.3195
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H11FN3 +[M+H]+:203.0859；found:204.0924.
实施例6：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为85％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.07(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),4.52(s,2H),3.84(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ157.26,152.76(d,J＝241.2Hz),152.18(d,J＝2.5Hz),137.39(d,J＝32.2Hz),130.99,130.80,125.45(d,J＝9.3Hz),123.55(d,J＝6.3Hz),120.80,111.31,55.75.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-91.59.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3316,3194,1628,1603,1542,1459,1448,1407,1280,1022.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10FN3O+[M+H]+:219.0808；found:220.0850.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),4.85(s,3H),3.87(s,4H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ156.98,147.06(d,J＝248.2Hz),146.39(d,J＝4.9Hz),143.04(d,J＝28.5Hz),130.81,130.32,130.27,125.30,120.99,111.39,55.59.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.68.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3320,3200,1633,1610,1552,1463,1413,1295,1026.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10FN3O+[M+H]+:219.0808；found:190.0863.
实施例7：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为87％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.60(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.56(dt,J＝2.6,1.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.00(ddd,J＝8.3,2.6,0.9Hz,1H),3.88(s,4H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ159.71,152.31(d,J＝243.0Hz),152.11(d,J＝2.3Hz),137.30(d,J＝25.5Hz),135.03(d,J＝7.8Hz),129.60,125.44(d,J＝9.5Hz),121.12(d,J＝7.2Hz),115.86,113.70(d,J＝5.6Hz),55.40.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.00.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3435,3343,2919,1644,1545,1473,1419,1401,1268,1248.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10FN3O+[M+H]+:219.0808；found:220.0847.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),4.89(s,2H),3.88(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ160.03,148.02(d,J＝4.8Hz),147.54(d,J＝249.2Hz),143.08(d,J＝28.2Hz),137.42,129.90,126.02(d,J＝7.1Hz),118.98,115.01,112.04,55.40.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-91.71.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3330,3192,2925,1627,1600,1422,1308,1198,1179.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10FN3O+[M+H]+:219.0808；found:220.0841.
实施例8：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为93％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.03–7.96(m,2H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),4.53(s,2H),3.87(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ160.90,152.06(d,J＝2.4Hz),152.03(d,J＝242.3Hz),137.38(d,J＝25.9Hz),130.12(d,J＝7.0Hz),126.22(d,J＝7.9Hz),124.21(d,J＝9.5Hz),113.99,55.38.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.18.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3454,3357,2920,2850,1608,1448,1406,1246,1209,1180.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10FN3O+[M+H]+:219.0808；found:220.0851.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.84–7.81(m,1H),7.80(d,J＝2.6Hz,0H),7.01–6.95(m,1H),4.84(s,1H),3.86(s,2H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ160.54,148.05(d,J＝4.5Hz),147.12(d,J＝247.8Hz),142.94(d,J＝28.3Hz),128.60,127.97,125.13(d,J＝6.9Hz),114.23,55.40.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-93.16.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3503,3169,2921,1632,1471,1251,1212,1173.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10FN3O+[M+H]+:219.0808；found:220.0847.
实施例9：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为87％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.02–7.98(m,1H),7.51–7.43(m,2H),4.55(s,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ152.30(d,J＝242.6Hz),152.28(d,J＝2.2Hz),137.53(d,J＝26.1Hz),133.74(d,J＝7.7Hz),129.82,128.64,128.59,125.36(d,J＝9.5Hz).
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.51.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3478,3372,2921,1614,1551,1464,1427,1406,1268,1027.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C12H13FN3 +[M+H]+:189.0702；found:190.0799.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.91–7.84(m,1H),7.51–7.39(m,1H),4.91(s,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ148.27(d,J＝4.8Hz),147.51(d,J＝249.0Hz),143.16(d,J＝28.2Hz),136.01,129.22,128.87,126.67,125.88(d,J＝7.0Hz).
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-91.92.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3486,3377,2930,1621,1555,1466,1432,1270,1032.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C12H13FN3 +[M+H]+:189.0702；found:190.0808.
实施例10：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为68％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.94–7.88(m,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.43–7.38(m,2H),4.60(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ152.29(d,J＝243.1Hz),152.18(d,J＝2.6Hz),135.91,135.74,135.47(d,J＝7.8Hz),134.66,129.79,128.62(d,J＝5.9Hz),126.71(d,J＝7.7Hz),126.11(d,J＝9.6Hz).
19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-92.10.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3457,3312,3200,1549,1633,1466,1405,1263,1204.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10ClFN3O+[M+H]+:223.0313；found:224.0878.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.90(q,J＝1.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.76–7.72(m,1H),4.90(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ147.72(d,J＝250.2Hz),146.71(d,J＝4.9Hz),143.15,137.77,134.96,130.04,129.17,126.87,125.91(d,J＝7.3Hz),124.58.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-90.80.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3506,3299,9181,1626,1490,1466,1395,1211,1194.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10ClFN3O+[M+H]+:223.0313；found:224.073.
实施例11：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为69％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,0H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(s,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ152.22(d,J＝242.8Hz),152.14(d,J＝2.6Hz),136.21(d,J＝25.8Hz),135.96,132.16(d,J＝7.9Hz),129.92(d,J＝6.9Hz),128.81,125.71(d,J＝9.8Hz).
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-92.03.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3470,3170,1627,1470,1399,1264,1217.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10ClFN3O+[M+H]+:223.0313；found:224.0836.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.86–7.79(m,1H),7.46–7.39(m,1H),4.88(s,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ147.57(d,J＝249.5Hz),147.03(d,J＝4.7Hz),143.18(d,J＝28.3Hz),135.3,134.45,129.03,127.88,125.66(d,J＝7.1Hz).
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-91.32.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3480,3173,1613,1547,1455,1406,1264,1205.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10ClFN3O+[M+H]+:223.0313；found:224.0835.
实施例12：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为57％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.91–7.87(m,1H),7.56–7.50(m,2H),4.60(s,2H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ152.22(d,J＝243.1Hz),152.15(d,J＝2.4Hz),134.73(d,J＝25.6Hz),134.03,133.62(d,J＝8.3Hz),132.97,130.52,130.40(d,J＝6.6Hz),127.69(d,J＝8.2Hz),126.41(d,J＝9.8Hz).
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-91.60.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3483,3355,1621,1544,1453,1401,1378,1263,1204.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10Cl2FN3O+[M+H]+:256.9923；found:257.9987.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.92(s,2H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ147.75(d,J＝250.5Hz),145.69(d,J＝4.6Hz),143.29(d,J＝28.2Hz),135.90,133.39,133.21,130.75,128.56,125.70(d,J＝7.2Hz),125.55.
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-90.29.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3487,3335,1624,1471,1428,1373,1298,1207,1139,1028.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H10Cl2FN3O+[M+H]+:256.9923；found:257.9995.
实施例13：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为58％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.75(t,J＝2.8Hz,1H),7.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.09(t,J＝4.4Hz,1H),4.47(s,2H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ151.97,150.32(d,J＝243.0Hz),147.00(d,J＝10.7Hz),144.79,129.58(d,J＝28.0Hz),124.22(d,J＝9.6Hz),114.39(d,J＝12.5Hz),112.36(d,J＝2.1Hz).
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-90.32.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3479,3337,3216,1614,1544,1527,1451,1440,1278,1210.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C8H6FN3S+[M+H]+:195.0266；found:196.0363.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.45(d,J＝3.6Hz,1H),7.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.03(t,J＝4.4Hz,1H),4.83(s,2H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):146.92(d,J＝248.6Hz),143.78(d,J＝4.8Hz),143.03(d,J＝28.7Hz),140.61,128.18,127.61,124.86,124.12(d,J＝7.2Hz).
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-91.65.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3455,3295,3174,1632,1536,1477,1444,1317,1292,1196.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C8H6FN3S+[M+H]+:195.0266；found:19.0339.
实施例14：
5-氟氨基吡嗪类化合物为：
3-氟氨基吡嗪类化合物为：
5-氟氨基吡嗪类化合物与3-氟氨基吡嗪类化合物的收率之和为41％。
其中，5-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.27(s,1H),4.36(s,3H),2.33(s,2H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ153.29(d,J＝238.6Hz),152.01(d,J＝2.5Hz),138.67(d,J＝32.4Hz),123.86(d,J＝9.2Hz),17.66(d,J＝5.4Hz).
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-96.35.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3440,3311,3202,1637,1540,1471,1214,1386,1270,1208,1159.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C5H6FN3 +[M+H]+:127.0546；found:128.0619.
3-氟氨基吡嗪类化合物的表征结果为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.22–7.19(m,1H),4.79(s,2H),2.28(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ148.23(d,J＝4.9Hz),146.8(d,J＝246.0Hz),143.0(d,J＝28.4Hz),127.5(d,J＝6.6Hz),20.2(d,J＝2.7Hz).
19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-93.77.
IR(KBr):νmax(cm-1)＝3386,3312,3140,2919,2849,1650,1470,1431,1307,1285,1184.
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C5H7FN3 +[M+H]+:128.0624；found:128.0623.
实施例15：
根据实施例1-14，将如下化学结构式中的R替换为为不同的芳基、烷基或噻吩基，能够得到不同的含氟氨基吡嗪类化合物，这些含氟氨基吡嗪类化合物可作为药物片段，用于药品的制备中。
其中，芳基为苯基或取代苯基，取代苯基包括烷基取代苯基、卤素取代苯基、烷氧基取代苯基中的一种。
作为优选，烷基取代苯基为甲基取代苯基或二甲基取代苯基，卤素取代苯基为氯取代苯基，烷氧基取代苯基为甲氧基取代苯基。
实施例16：
对于实施例15中的含氟氨基吡嗪类化合物的制备方法为：将6-取代-2-氨基吡嗪、氟源及添加剂加入至有机溶剂中，在80-90℃下反应10-15h后，即得到相应的含氟氨基吡嗪类化合物。
其中，6-取代-2-氨基吡嗪由取代苯硼酸与2-氨基-6氯吡嗪反应后生成。取代苯硼酸根据所需生成产物的不同，可选为芳基取代苯硼酸、烷基取代苯硼酸或噻吩基取代苯硼酸。氟源为氟试剂，添加剂为碳酸银、硫酸银、醋酸钯或醋酸铜，有机溶剂为乙腈、甲苯、1,2-二氯乙烷或二氧六环。6-取代-2-氨基吡嗪、氟源与添加剂的摩尔比为3-5:1:0.1-0.3。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含氟氨基吡嗪类化合物，其特征在于，该化合物的化学结构式为：
其中，R为芳基、烷基或噻吩基。
2.根据权利要求1所述的一种含氟氨基吡嗪类化合物，其特征在于，所述的芳基为苯基或取代苯基，所述的取代苯基包括烷基取代苯基、卤素取代苯基、烷氧基取代苯基中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种含氟氨基吡嗪类化合物，其特征在于，所述的烷基取代苯基为甲基取代苯基或二甲基取代苯基，所述的卤素取代苯基为氯取代苯基，所述的烷氧基取代苯基为甲氧基取代苯基。
4.一种如权利要求1至3任一项所述的含氟氨基吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，该方法为：将6-取代-2-氨基吡嗪、氟源及添加剂加入至有机溶剂中，反应10-15h后，即得到所述的含氟氨基吡嗪类化合物。
5.根据权利要求4所述的一种含氟氨基吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的6-取代-2-氨基吡嗪由取代苯硼酸与2-氨基-6氯吡嗪反应后生成。
6.根据权利要求5所述的一种含氟氨基吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的取代苯硼酸为芳基取代苯硼酸、烷基取代苯硼酸或噻吩基取代苯硼酸。
7.根据权利要求4所述的一种含氟氨基吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的氟源为氟试剂，所述的添加剂包括碳酸银、硫酸银、醋酸钯或醋酸铜中的一种，所述的有机溶剂包括乙腈、甲苯、1,2-二氯乙烷或二氧六环中的一种。
8.根据权利要求4所述的一种含氟氨基吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的6-取代-2-氨基吡嗪、氟源与添加剂的摩尔比为3-5:1:0.1-0.3。
9.根据权利要求4所述的一种含氟氨基吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应过程中，反应温度为80-90℃。
10.一种如权利要求1至3任一项所述的含氟氨基吡嗪类化合物的应用，其特征在于，所述的含氟氨基吡嗪类化合物作为药物片段，用于药品的制备中。
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| CN105732523A (zh) * | 2014-12-10 | 2016-07-06 | 青岛市黄岛区中医医院 | 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法 |
| CN106831602A (zh) * | 2016-12-06 | 2017-06-13 | 同济大学 | 一种银介导的4‑取代‑2‑氨基‑5‑氟嘧啶类化合物的制备方法及应用 |
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2018
- 2018-07-27 CN CN201810845749.4A patent/CN108929279A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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