CN104529991A - 7-酰胺-布雷菲德菌素a衍生物及其制备与应用 - Google Patents

7-酰胺-布雷菲德菌素a衍生物及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物及其制备与应用，本发明提供的新化合物对肝癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌有高效的疗效，在体外检测有效抑制率高达80％；获得本发明7-NH2-布雷菲德菌素A和7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物的方法简单，易于操作。

Description

7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物及其制备与应用
(一)技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物及其制备与应用。
(二)背景技术
布雷菲德菌素A((+)Brefeldin A，简称BFA)是一种天然的大环内酯类抗生素，是Ascomycetes的二级代谢产物，又称斜卧菌素或壳二孢。1958年Singleton等人首次从Penicillium decumbens发酵液中分离得到。1971年，BFA的完全构型由X射线晶体结构分析得到确定。布雷菲德菌素A分子式C16H24O4，分子量280Da，分子结构含有5个手性中心，2个双键，1个五元碳环和1个13元大环内酯，结构如下I所示：
布雷菲德菌素A具有多种生物活性，包括抗真菌、抗病毒、抗线虫、抗有丝分裂，并且发现它对多种癌细胞具有高活性抑制作用(GI50＝0.04μM)。目前，布雷菲德菌素A作为一种重要的分子工具广泛应用于哺乳动物信号传导途径的研究。由于其生物功能的多样性和高效的抗癌生物活性，美国肿瘤研究院(NCI)将BFA作为抗肿瘤药物的重点研究，作为新型抗癌候选药物。但是，布雷菲德菌素A因其自身的药代动力学性质(生物利用度低、水溶性差、血浆半衰期短等)不理想，无法作为抗肿瘤治疗试剂应用于临床。
为了克服这些缺陷对BFA的结构修饰及衍生物研究逐渐受到重视，希望能寻找到既保持BFA高活性抗肿瘤作用又适合作为药物用于临床的化合物。
酰胺类化合物是一种广泛应用于化工、农用化学品、医药生产、有机合成以及色素的重要中间体。酰胺键结构稳定，在药物合成设计中常用作连接基团。酰胺类化合物具有多种生物活性，如扩血管活性；蛋白酶抑制剂；抗病毒和抗肿瘤活性；抗炎、抗变态反应等。含有酰胺键的化合物对肿瘤细胞有很好的抑制活性，在药物合成设计中可用作连接基团。因此，研究酰胺类化合物，尤其是引入含酰胺键的基团对合成的高效、高选择性、高活性的抗肿瘤先导化合物具有可行性，设计合成一系列新型高效的含酰胺类-BFA对于医药的研发具有重要的现实意义。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一类具有明显抗肿瘤活性的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物，对肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)，肝癌细胞(HePG-2)有效抑制，IC50值高达110.2nM，以及一种简便的7-酰胺-雷菲德菌素A衍生物的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一类7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物，其结构如式A所示：
式A中，R为H，C1～C10的烷基(优选为甲基、乙基、正丁基或金刚烷基)、C3～C10的炔基、-CH2CH2COOH、苯基、邻羟基苯基、对羟基苯基、3-吡啶基或下列式a～式d所示的取代基之一
式d也可简写为
Fmoc为芴甲氧羰基(英文名9-Fluorenylmethoxycarbonyl)的简写。Mtr是4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(英文(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonyl)的简写。均为本 领域公知的取代基团。
所述式a到式d中，波浪线用来表示取代基的取代位置，不代表实际原子。
所述7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物优选为下列化合物之一：
A-1～A-16中，Me为甲基的简写，Et为乙基的简写、n-Bu为正丁基的简写。
本发明还涉及所述7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物的制备方法，化学式如下式所示：
所述方法为：将式III所示的7-NH2-布雷菲德菌素A溶于反应溶剂中，缓慢地加入式IV所示的羧酸，并加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三唑(HOBt)，-5℃～5℃(优选0℃)温度下搅拌10～20min，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC),15℃～35℃(优选25℃)搅拌反应，TLC跟踪检测至反应结束，所得反应液d 分离纯化得到式A所示7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物。
式IV中，R为H，C1～C10的烷基(优选为甲基、乙基、正丁基或金刚烷基)、C3～C10的炔基、-CH2CH2COOH、苯基、邻羟基苯基、对羟基苯基、3-吡啶基或下列式a～式d所示的取代基之一
所述反应溶剂为下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷(简称D)、乙酸乙酯(简称 E)、氯仿、四氢呋喃、正己烷、环己烷、石油醚(简称P)、吡啶、水；优选二氯甲烷。
优选的，所述7-NH2-布雷菲德菌素A、式IV所示的羧酸、DMAP或HOBt、EDC的物质的量之比为1:1.2～1.3:1～1.2:2～2.4。
所述反应溶剂的体积用量一般以7-NH2-布雷菲德菌素A的质量计为50～200mL/g。
所述反应优选在先7-NH2-布雷菲德菌素A：羧酸：DMAP(或HOBt)在冰浴中反应10min，再加EDC常温下进行反应。
所述反应用TLC跟踪检测来判断反应终止，反应时间通常为12～15h，优选12h。
所述反应液d分离纯化的步骤优选为：反应结束后，反应液d浓缩后加入二氯甲烷，依次经水、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩除去有机溶剂，得到粗产品经薄层层析分离纯化，展开剂为二氯甲烷、甲醇体积比12:1的混合溶剂，Rf＝0.3～0.6，制得式A所示7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物。
本发明还提供所述的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物可用于制备防治食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌的药物。更优选所述7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物用于制备防治肺癌、肝癌或乳腺癌的药物。
本发明还提供用于制备式A所示的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物的中间体：式III所示的7-NH2-布雷菲德菌素A。
本发明还提供式III所示的7-NH2-布雷菲德菌素A的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将式I所示的布雷菲德菌素A溶于有机溶剂A中，在惰性气体的保护下，加入甲基磺酰氯和催化剂，在-20℃下搅拌反应2～3h，反应结束后，所得反应液a经分离纯化得到如式VI所示的化合物；
(2)将式VI所示的化合物溶于有机溶剂B中，在惰性气体的保护下，加入叠氮化钠，在70℃下搅拌反应4～5h，反应结束后，所得反应液b经后处理制得如式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A；
(3)式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A和三苯基磷在有机溶剂C中，在惰性气体的保护下，15℃～35℃(优选25℃)下反应20～30h，所得反应液c后处理制得式III所示的7-NH2-布雷菲德菌素A；
所述有机溶剂A或B各自独立为下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、氯苯、正己烷、环己烷、石油醚、吡啶。
优选所述有机溶剂A为吡啶；优选所述有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺。
所述步骤(1)中，所述催化剂为下列之一：三乙胺、叠氮化钠，优选三乙胺。
所述步骤(1)中，式I所示的布雷菲德菌素A、甲基磺酰氯、三乙胺的物质的量之比为1：1.3～1.5：1.3～1.5。
所述步骤(1)中，所述吡啶的体积用量一般以式I所示的布雷菲德菌素A的质量计为10～20mL/g。
所述步骤(2)中，式VI所示的化合物、叠氮化钠的物质的量之比为1：2.9～3.5。
所述步骤(2)中，所述有机溶剂B的体积用量一般以式VI所示的化合物的质量计为20～40mL/g。
所述步骤(1)、步骤(2)或步骤(3)中，所述惰性气体一般为氮气或氦气。
所述步骤(3)中，所述有机溶剂C为四氢呋喃或二氯甲烷，优选四氢呋喃。
所述步骤(3)中，所述式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A、三苯基磷的物质的量之比为1：1.3～1.5。
所述步骤(3)中，所述有机溶剂C的体积用量一般以式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A的质量计为40～80mL/g。
涉及的反应式如下：
所述步骤(1)中，所述反应液a分离纯化的步骤为：反应液a浓缩后加入乙酸乙酯稀释，依次经5wt％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得粗产物，粗产物经薄层层析分离，展开剂为乙酸乙酯：石油醚体积比3：2的混合溶剂，制得如式VI所示的化合物。
所述步骤(2)中，所述反应液b后处理步骤为：反应液b浓缩后加入乙酸乙酯稀释，依次经5wt％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得粗产品，粗产品经薄层层析分离，展开剂为乙酸乙酯：石油醚体积比1：5的混合溶剂，制得如式II所示7-N3-布雷菲德菌素A。
所述步骤(3)中，所述反应液c后处理步骤为：反应液c浓缩后加入乙酸乙酯稀释，依次经水、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得粗产品，粗产品经薄层层析分离，展开剂为二氯甲烷(D)：甲醇(M)体积比5：1的混合溶剂，制得如式II所示7-N3-布雷菲德菌素A。
本发明还提供所述的7-NH2-布雷菲德菌素A在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，本发明所述的7-NH2-布雷菲德菌素A可用于制备防治食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌的药物。更优选所述的7-NH2-布雷菲德菌素A用于制备防治肺癌、肝 癌或乳腺癌的药物。
本发明的有益效果主要体现在：本发明新化合物对食管癌、肺癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌有高效的疗效，在体外检测有效抑制率高达80％；获得7-NH2-布雷菲德菌素A和7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物的方法简单，易于操作。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：7-O-甲磺基-BFA(式VI)的制备
氮气保护下，向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入6mL吡啶，再加入BFA(500mg，1.79mmol)，后加入三乙胺(240mg，2.38mmol)于-20℃开始搅拌；将甲基磺酰氯(273mg，2.38mmol)滴加入混合液(滴加10min)，滴完后-20℃反应2h终止反应。反应液浓缩后加入30ml乙酸乙酯稀释，经5％柠檬酸溶液洗涤(2×10ml)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产物，粗产物在展开剂乙酸乙酯(E)：石油醚(P)体积比＝3:2的条件下经薄层层析分离获得化合物VI，即为7-O-甲磺基-BFA(Rf＝0.2，收率76.50％)。
化合物表征： 
化合物VI：淡黄色固体，产率76.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),5.93(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H),5.75(m,1H),5.35–5.22(m,1H),5.18–5.11(m,1H),4.93–4.82(m,1H),4.16–4.09(m,1H),3.02(s,3H),2.48–2.40(m,2H),2.07–2.00(m,1H),1.99–1.92(m,2H),1.92–1.82(m,2H),1.81–1.70(m,2H),1.58–1.49(m,2H),1.27(d, J＝6.3Hz,4H),0.99–0.90(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.45,152.32,136.11,130.99,117.67,72.09,58.94,53.72,52.14,44.87,43.49,41.66,38.24,34.63,32.53,27.37,20.97.ESI-MS:m/z 381.2(M+Na)+ 
实施例2：7-N3-BFA(II)的制备
氮气保护下，向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mLN,N-二甲基甲酰胺，再加入化合物VI 7-O-甲磺基-BFA(400mg，1.12mmol)，后加入叠氮化钠(217mg，3.35mmol)于70℃回流搅拌4h终止反应。反应液冷却浓缩后加入30ml乙酸乙酯稀释，经5％柠檬酸溶液洗涤(2×10ml)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P体积比＝1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物II(Rf＝0.3，收率83.40％)。
化合物表征： 
化合物II：淡黄色固体，产率83.4％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),5.91(dd,J＝15.6,1.8Hz,1H),5.81(m,1H),5.14(dd,J＝15.1,9.5Hz,1H),4.86(m,1H),4.19(d,J＝10.0Hz,1H),4.10–4.03(m,1H),2.63–2.53(m,1H),2.29–2.20(m,1H),2.06–1.91(m,3H),1.91–1.84(m,2H),1.78–1.65(m,2H),1.63–1.49(m,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),0.97–0.88(m,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ166.95,153.82,137.41,131.11,119.67,78.9,72.39,54.25,53.32,42.17,38.66,36.44,36.23,33.04,24.38,20.97.ESI-MS:m/z 328.3(M+Na)+ 
实施例3：7-NH2-BFAIII的制备
在氦气保护下，向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入20mL四氢呋喃，再加入7-N3-BFA(305mg，1.0mmol)，三苯基磷(340mg，1.3mmol)25℃搅拌24h终止反应。反应液冷却浓缩后加入30ml乙酸乙酯稀释，经水洗(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产物，粗产物在展开剂D/M(体积比)＝5:1的条件下经薄层层析分离获得化合物III(Rf＝0.3，收率54.80％)。
化合物表征： 
化合物III 7-NH2-BFA：淡黄色固体，产率54.8％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝15.6,3.0Hz,1H),5.89(dd,J＝15.6,1.6Hz,1H),5.72(m,1H),5.17(dd,J＝15.1,9.6Hz,1H),4.84(dd,J＝11.0,5.2Hz,1H),4.21(d,J＝9.8Hz,1H),3.48–3.38(m,1H),2.68–2.59(m,1H),2.36–2.26(m,1H),2.09–1.95(m,2H),1.90–1.78(m,2H),1.77–1.58(m,4H),1.49(m,2H),1.27–1.23(m,4H),0.92(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.15,151.92,135.81,130.39,117.27,71.69,58.34,53.25,51.84,44.17,43.49,41.66,34.23,32.04,26.78,20.97.ESI-MS:m/z 302.2(M+Na)+ 
化合物III经体外检测分析具有明显的抗癌活性。筛选方法采用四氮唑盐还原法(MTT法)和磺酰罗丹明及蛋白染色体(SRB法)，选用肿瘤细胞株HePG 2、MCF-7、A549，抑制效果如表1所示；
表1：7-NH2-BFA对肿瘤细胞的抑制活性
实施例4～19的总反应式如下：
实施例4：化合物A-1的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III 7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-1(0.12mmol，1.2eq)，DMAP12mg(0.1mmol，1eq)，0℃冰浴搅拌10min，再加入EDC37mg(0.24mmol，2.4eq)搅拌反应，25℃反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂二氯甲烷、甲醇的体积比(D/M)＝12:1，Rf＝0.6)分离得到相应产物，收率47.5％。
化合物表征： 
化合物(A-1)：淡黄色固体，产率47.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11–8.07(m,2H),7.79(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H),7.64–7.59(m,1H),7.39(dd,J＝15.7,3.3Hz,1H),6.32(d,J＝6.4Hz,1H),5.85(dd,J＝15.7,1.8Hz,1H),5.80(m,1H),5.66(m,1H),5.29(m,1H),4.90–4.81(m,1H),4.44(m,1H),2.75–2.64(m,1H),2.49–2.40(m,1H),2.16–2.02(m,2H),1.98–1.85(m,2H),1.76(m,3H),1.61–1.51(m,2H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),0.98(m,1H).MS(ESI)m/z 384.6(M+H)+. 
实施例5：化合物A-2的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III 7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-2(0.12mmol，1.2eq)，HOBt15mg(0.12mmol，1.2eq)，0度冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，25℃反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.6)分离得到相 应产物，收率45.5％。
化合物表征:
化合物(A-2):白色固体，产率45.5％1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.48(dd,J＝15.6,3.0Hz,1H),5.82(m,2H),5.23(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.82(dd,J＝11.1,6.3Hz,2H),4.51(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),4.32(dd,J＝7.8,4.5Hz,1H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.22(m,1H),2.94(dd,J＝12.8,5.0Hz,1H),2.65–2.56(m,1H),2.44–2.35(m,1H),2.21(t,J＝7.4Hz,2H),2.08–1.98(m,1H),1.86(m,2H),1.84–1.70(m,4H),1.69–1.56(m,5H),1.50–1.42(m,2H),1.31(s,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),0.91(m,1H).MS(ESI)m/z 506.2(M+H)+. 
实施例6：A-3的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III 7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-3(0.12mmol，1.2eq)，DMAP12mg(0.1mmol，1eq)，0℃冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，25℃反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.6)分离得到相应产物，收率56.8％。
化合物表征:
化合物(A-3):淡黄色固体，产率56.8％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.71(d,J＝3.7Hz,1H),8.15–8.08(m,1H),7.43–7.35(m,2H),6.40(d,J＝6.6Hz,1H),5.93(m,1H),5.75(m,1H),5.23(m,1H),4.86(m,1H),4.51–4.39(m,1H),4.22–4.17(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.04–2.00(m,1H),1.96(m,2H),1.92–1.80(m,2H),1.81–1.67(m,2H),1.60–1.48(m,1H),1.26(dd,J＝6.6,4.8Hz,4H),0.99–0.89(m,1H).MS(ESI)m/z 485.6(M+H)+. 
实施例7:A-4的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-4(0.12mmol，1.2eq)，DMAP12mg(0.1mmol，1eq)，0℃冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，常温反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.6)分离得到相应产物，收率61.4％。
化合物表征:
化合物(A-4):白色固体，产率61.4％1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝15.7,3.4Hz,1H),5.70(m,2H),5.31(m,1H),5.24–5.16(m,1H),5.10(dd,J＝15.4,5.0Hz,1H),4.88–4.80(m,1H),3.94(m,2H),2.50–2.41(m,1H),2.36–2.28(m,1H),2.15–2.04(m,2H),2.00(s,2H),1.84(dd,J＝14.2,9.1Hz,2H),1.70(m,2H),1.65–1.55(m,2H),1.54–1.47(m,1H),1.43(d,J＝3.6Hz,9H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H),0.91(m,1Hz).MS(ESI)m/z 437.8(M+H)+. 
实施例8：A-5的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-5(0.12mmol，1.2eq)，HOBt15mg(0.12mmol，1.2eq)，0℃冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反 应，25℃反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.6)分离得到相应产物，收率39.6％。
化合物表征:
化合物(A-5):白色固体，产率39.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.04(dd,J＝15.7,3.4Hz,1H),6.07–6.02(m,2H),5.43(m,1H),5.30(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.13(m,1H),3.89(m,1H),3.61(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.99(m,1H),2.32–2.28(m,1H),2.08–1.99(m,1H),1.95(d,J＝1.8Hz,3H),1.85(m,1H),1.76–1.71(m,1H),1.57–1.48(m,2H),1.39–1.32(m,2H),1.26(t,J＝3.5Hz,3H),0.98–0.92(m,1H).MS(ESI)m/z 308.4(M+H)+. 
实施例9：A-6的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III 7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-6(0.12mmol，1.2eq)，DMAP12mg(0.1mmol，1eq)，0℃冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，25℃反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.6)分离得到相应产物，收率55.4％。
化合物表征:
化合物(A-6):淡黄色固体，产率55.4％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),5.92(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H),5.78–5.66(m,2H),5.20(dd,J＝15.0,9.6Hz,1H),4.86(m,1H),4.30–4.23(m,1H),4.19–4.13(m,1H),2.53(dd,J＝7.0,2.6Hz,2H),2.50– 2.45(m,1H),2.38(t,J＝7.0Hz,2H),2.03(m,2H),1.87(dd,J＝11.1,2.9Hz,2H),1.79–1.72(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H),0.95(m,1H).MS(ESI)m/z360.7(M+H)+. 
实施例10：A-7的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III 7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-7(0.12mmol，1.2eq)，DMAP12mg(0.1mmol，1eq)，0度冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，25℃反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.3)分离得到相应产物，收率41.3％。
化合物表征:
化合物(A-7):白色固体，产率41.3％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝3.3Hz,1H),5.68(m,2H),5.37(t,J＝9.6Hz,1H),5.16(dd,J＝15.1,9.3Hz,1H),4.92–4.85(m,1H),4.21(d,J＝4.0Hz,1H),3.74(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.98–2.88(m,2H),2.82(m,1H),2.65–2.58(m,2H),2.45(dd,J＝14.4,7.8Hz,2H),2.34–2.22(m,2H),2.07–1.97(m,2H),1.76(dd,J＝19.3,12.3Hz,2H),1.58–1.44(m,1H),1.26–1.23(m,4H),0.92(d,J＝17.5Hz,1H).MS(ESI)m/z 380.5(M+H)+.实施例11：A-8的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物 III 7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-8(0.12mmol，1.2eq)，HOBt15mg(0.12mmol，1.2eq)，冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，25℃反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.4)分离得到相应产物，收率42.8％。
化合物表征:
化合物(A-8):白色固体，产率42.8％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(m,2H),7.00(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),6.88(m,2H),5.96(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H),5.70(m,1H),5.22(dd,J＝15.1,9.5Hz,1H),4.68(m,1H),4.52(m,1H),4.25–4.18(m,1H),2.64(m,2H),2.10–2.05(m,1H),1.98–1.94(m,2H),1.88(dd,J＝9.1,5.0Hz,2H),1.78(m,2H),1.72–1.64(m,2H),1.58–1.52(m,1H),1.30–1.23(m,4H),0.96(m,1H).MS(ESI)m/z 400.1(M+H)+.实施例12：A-9的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-9(0.12mmol，1.2eq)，DMAP12mg(0.1mmol，1eq)，0～5℃冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，25℃反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.6)分离得到相应产物，收率42.5％。
化合物表征:
化合物(A-9):白色固体，产率42.5％1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),5.94(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H),5.72(m,1H),5.22(dd,J＝15.1,9.6Hz,1H),5.17–5.12(m,1H),4.92–4.85(m,1H),4.18–4.13(m,1H),2.41(m,1H),2.29(m,1H),2.24–2.17(m,1H),2.02-1.95(m,4H,),1.90-1.80(m,8H),1.72-1.65(m,8H),1.61–1.50(m,3H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H),1.01–0.93(m,1H).MS(ESI)m/z 442.6(M+H)+. 
实施例13：A-10的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-10(0.12mmol，1.2eq)，HOBt15mg(0.12mmol，1.2eq)，0℃冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，25℃反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.6)分离得到相应产物，收率20.5％。
化合物表征:
化合物(A-10):白色固体，产率20.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J＝15.7,3.4Hz,1H),5.77–5.70(m,2H),5.33(m,1H),5.20(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.86(m,1H),4.22(m,1H),3.73(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.89(t,J＝2.1Hz,1H),2.35–2.28(m,1H),2.06–1.99(m,1H),1.97(d,J＝1.8Hz,3H),1.85(m,2H),1.78–1.71(m,1H),1.57–1.48(m,2H),1.39–1.30(m,2H),1.25(t,J＝3.5Hz,4H),0.98–0.92(m,1H).MS(ESI)m/z 322.5(M+H)+. 
实施例14：A-11的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-11(0.12mmol，1.2eq)，HOBt15mg(0.12mmol，1.2eq)，冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，常温反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.6)分离得到相应产物，收率42.5％。
化合物表征:
化合物(A-11):淡黄色固体，产率42.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),5.92(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H),5.74(m,1H),5.20(dd,J＝15.3,9.6Hz,1H),4.87(dd,J＝10.9,4.7Hz,1H),4.25(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),2.95(dd,J＝9.8Hz,4.7Hz,2H),2.49(m,3H),2.04(d,J＝23.4Hz,2H),1.90–1.81(m,2H),1.81–1.73(m,2H),1.73–1.67(m,2H),1.51(dd,J＝21.4,8.0Hz,3H),1.27(d,3H),0.95(m,1H).MS(ESI)m/z 332.5(M+H)+. 
实施例15：A-12的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-12(0.12mmol，1.2eq)，HOBt15mg(0.12mmol，1.2eq)，冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，常温反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.4)分离得到相应 产物，收率29.6％。
化合物表征:
化合物(A-12):白色固体，产率29.6％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71–7.64(m,1H),7.48(m,1H),7.40(m,1H),7.37–7.33(m,1H),7.00(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),6.88–6.82(m,1H),6.28(d,J＝6.3Hz,1H),5.94(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H),5.77(m,1H),5.24(dd,J＝15.1,9.5Hz,1H),4.88(m,1H),4.22–4.16(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.08–2.00(m,1H),1.98–1.94(m,2H),1.89(dd,J＝9.1,5.0Hz,1H),1.78–1.75(m,2H),1.72–1.64(m,2H),1.58–1.50(m,1H),1.30–1.23(m,4H),0.97(m,1H).MS(ESI)m/z 400.4(M+H)+. 
实施例16：A-13的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-13(0.12mmol，1.2eq)，DMAP12mg(0.1mmol，1eq)，冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，常温反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.6)分离得到相应产物，收率29.5％。
化合物表征:
化合物(A-13):淡黄色固体，产率29.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27–7.23(m,1H),5.77–5.68(m,2H),5.51(d,J＝6.7Hz,1H),5.33(m,1H),5.20(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.89–4.82(m,1H),4.28–4.19(m,1H),2.59–2.48(m,1H),2.37(dd,J＝14.3,6.6Hz,2H),2.32– 2.25(m,1H),2.14(dd,J＝14.2,6.4Hz,2H),2.05–1.97(m,1H),1.91–1.82(m,2H),1.68–1.57(m,2H),1.41–1.29(m,2H),1.25(d,J＝6.3Hz,4H),0.93(m,4H).MS(ESI)m/z364.4(M+H)+. 
实施例17：A-14的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-14(0.12mmol，1.2eq)，DMAP12mg(0.1mmol，1eq)，冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，常温25℃反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.5)分离得到相应产物，收率39.5％。
化合物表征:
化合物(A-14):淡黄色固体，产率39.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,2H),7.57(m,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.24(td,J＝7.4,3.1Hz,2H),7.35(s,1H),5.98(d,J＝15.2Hz,1H),5.74–5.63(m,1H),5.27–5.15(m,1H),4.86–4.71(m,3H),4.56–4.49(m,3H),4.28–4.13(m,3H),4.21(dd,J＝21.2,11.1Hz,2H),3.92–3.86(m,4H),3.67(m,1H),2.97(d,J＝4.6Hz,1H),2.90–2.68(m,4H),2.40–2.24(m,3H),1.99–1.70(m,8H),1.68(dd,J＝14.9,8.0Hz,3H),1.54(d,J＝29.9Hz,3H),1.47(t,J＝16.2Hz,2H),1.34(d,J＝4.4Hz,3H),0.89(d,J＝3.5Hz,1H).MS(ESI)m/z 1015.6(M+H)+. 
实施例18：A-15的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-15(0.12mmol，1.2eq)，DMAP12mg(0.1mmol，1eq)，冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，常温反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.6)分离得到相应产物，收率27.5％％。
化合物表征:
化合物(A-15):灰色固体，产率27.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28–7.23(m,1H),5.78–5.69(m,2H),5.34(m,1H),5.21(dd,J＝15.2,9.6Hz,1H),4.89–4.82(m,1H),4.28–4.19(m,1H),2.59–2.51(m,1H),2.40(m,2H),2.33–2.26(m,1H),2.19(m,2H),2.06–1.98(m,1H),1.90–1.84(m,2H),1.79–1.71(m,2H),1.57–1.48(m,1H),1.37–1.30(m,1H),1.25(d,J＝6.3Hz,4H),1.15(dd,J＝7.7,4.8Hz,3H),0.95(m,1H).MS(ESI)m/z336.7(M+H)+. 
实施例19：A-16的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入无水CH2Cl2溶剂(5ml)，化合物III7-NH2-BFA 28mg(0.1mmol，1eq)，再缓慢地加入羧酸IV-16(0.12mmol，1.2eq)，DMAP12mg(0.1mmol，1eq)，冰浴搅拌10min，再加入EDC 31mg(0.2mmol，2eq)搅拌反应，常温反应12h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕浓缩溶剂，加入30ml二氯甲烷，并水洗(3x10mL)，饱和NaCl洗涤(2x10mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂得粗产物，经薄层层析(展开剂D/M＝12:1，Rf＝0.5)分离得到相应产物，收率52.9％。
化合物表征:
化合物(A-16):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(t,J＝13.4Hz,1H),7.50(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.9,5.6Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,2H),7.28(d,J＝4.6Hz,1H),7.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.15(dd,J＝7.9,3.3Hz,2H),7.09–7.04(m,1H),5.92(dd,J＝15.6,1.6Hz,1H),5.74(ddd,J＝23.8,11.8,6.8Hz,1H),5.18(dt,J＝18.6,8.3Hz,2H),4.82(ddt,J＝22.1,11.1,5.6Hz,1H),4.67(d,J＝10.2Hz,1H),4.29–4.09(m,3H),2.66(dt,J＝17.2,8.5Hz,2H),2.49(ddd,J＝23.1,12.8,6.4Hz,2H),2.30(ddd,J＝15.6,11.0,7.1Hz,1H),2.18(dd,J＝19.1,14.1Hz,2H),1.94–1.78(m,10H),1.72(t,J＝7.2Hz,6H),1.65–1.58(m,3H),1.56–1.48(m,2H),1.32–1.26(m,5H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,1H).MS(ESI)m/z 707(M+H)+. 
实施例4～19制得的化合物经体外检测分析具有明显的抗癌活性。筛选方法采用四氮唑盐还原法(MTT法)和磺酰罗丹明及蛋白染色体(SRB法)，选用肿瘤细胞株HePG 2、A549、MCF-7和正常大鼠气管上皮细胞RTE，抑制效果如表2所示；
表2：7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物A-1～A-16对细胞抑制活性
a:细胞活性用IC50表示，每个样品做6个平行组，取8个浓度梯度；
b:IC50的有效数字位数以重复次数决定，重复一次保留两位，重复两次保留四位；
c:对肿瘤细胞的选择性用SI表示，SI:selectivity index＝IC50(RTE)/IC50(HePG 2).

Claims (10)

1.一类7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物，其结构如式A所示：
式A中，R为H，C1～C10的烷基、C3～C10的炔基、-CH2CH2COOH、苯基、邻羟基苯基、对羟基苯基、3-吡啶基或下列式a～式d所示的取代基之一
2.如权利要求1所述的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物，其特征在于所述化合物为下列化合物之一：
3.如权利要求1所述的-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物的制备方法，其特征在于所述方法为：将式III所示的7-NH2-布雷菲德菌素A溶于反应溶剂中，缓慢地加入式IV所示的羧酸，并加入4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑，-5℃～5℃温度下搅拌10～20min，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,15℃～35℃搅拌反应，TLC跟踪检测至反应结束，所得反应液d分离纯化得到式A所示7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物；
式IV中，R为H，C1～C10烷基(优选为甲基，乙基，正丁基或金刚烷基)、C3～C10炔基、-CH2CH2COOH、苯基、邻羟基苯基、对羟基苯基、3-吡啶基或下列式a～式d所示的取代基之一
所述反应溶剂为下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、正己烷、环己烷、石油醚、吡啶、水。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述7-NH2-布雷菲德菌素A、式IV所示的羧酸、4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的物质的量之比为1:1.2～1.3:1～1.2:2～2.4。
5.用于制备权利要求1所述的式A所示的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物的中间体：式III所示的7-NH2-布雷菲德菌素A
6.如权利要求5所述的式III所示的7-NH2-布雷菲德菌素A的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)将式I所示的布雷菲德菌素A溶于有机溶剂A中，在惰性气体的保护下，加入甲基磺酰氯和催化剂，在-20℃下搅拌反应2～3h，反应结束后，所得反应液a经分离纯化得到如式VI所示的化合物；
(2)将式VI所示的化合物溶于有机溶剂B中，在惰性气体的保护下，加入叠氮化钠，在70℃下搅拌反应4～5h，反应结束后，所得反应液b经后处理制得如式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A；
(3)式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A和三苯基磷在有机溶剂C中，在惰性气体的保护下，15℃～35℃下反应20～30h，所得反应液c后处理制得式III所示的7-NH2-布雷菲德菌素A；
所述有机溶剂A或B各自独立为下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、氯苯、正己烷、环己烷、石油醚、吡啶；
所述步骤(3)中，所述有机溶剂C为四氢呋喃或二氯甲烷。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述催化剂为下列之一：三乙胺、叠氮化钠；
所述步骤(1)中，式I所示的布雷菲德菌素A、甲基磺酰氯、催化剂的物质的量之比为1：1.3～1.5：1.3～1.5；
所述步骤(2)中，式IV所示的化合物、叠氮化钠的物质的量之比为1：2.9～3.5；
所述步骤(3)中，所述式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A、三苯基磷的物质的量之比为1：1.3～1.5。
8.如权利要求1或2所述的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物在制备防治肺癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
10.如权利要求5所述的式III所示的7-NH2-布雷菲德菌素A在制备防治肺癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
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