CN105566277B - 一种布雷菲德菌素a及其衍生物和应用 - Google Patents

一种布雷菲德菌素a及其衍生物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种布雷菲德菌素A(BFA)及其衍生物和应用，具有极强的抗HIV潜伏活性，该系列化合物利用静置培养发酵方法以及化学修饰得到。本发明的布雷菲德菌素A及其衍生物为式I结构，其中，R1至R5为H、OH、CH3、OCH3、(OCH3)2或者OCOCH3；R6为CH3。可作为抗HIV潜伏药物，与抗逆转录病毒药物联合应用在制备治疗AIDS药物中，与抗逆转录病毒药物联用时，BFA及其衍生物能使感染细胞内潜伏的HIV表达，具有干预HIV潜伏的作用，与抗逆传录病毒药物联合使用，可清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒储藏库的清除，具有广阔的应用前景。

Description

一种布雷菲德菌素A及其衍生物和应用
技术领域
本发明涉及治疗AIDS药物领域，具体涉及一种布雷菲德菌素A及其衍生物和应用。
背景技术
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。目前，艾滋病临床治疗方法主要是高效抗逆传录病毒疗法(Highly activeantiretroviral therapy,HAART)，该疗法不仅有效控制HIV复制，并且能重建AIDS患者的免疫功能。人们希望凭借HAART完全清除体内的HIV，从而达到彻底治愈AIDS的目的。自从1987年第一个HIV核甘类逆转录酶抑制剂齐多夫定(zidovudine,AZT)被批准以来，先后进入临床使用的抗HIV化学治疗药物共有三十多个。在尚无有效HIV/AIDS疫苗的情况下，这些药物的联合使用明显地改变HIV性质，大大减低了HIV的发病率和死亡率，显著延长了患者的生命。
然而，目前使用的抗HIV感染药物还存在种种弊病，诸如使用不方便、毒性高，特别是对潜伏的病毒无效，最终导致HIV感染不能治愈。临床数据表明，虽然HAART可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量(virus load)降低至现有常规检测方法测不出的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗，病毒载量又会反弹到治疗前水平(Ho,D.D.Toward HIV eradication or remission:the tasks ahead.Science，1998.280:1866–1867.)。而HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而产生的，其整合的前病毒缺乏转录活性，因而，不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少，但衰减率是如此之慢，以至于欲在个体生存期内仅靠HAART治疗将其彻底清除是不可能的。因此，HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍[Finzi,D.et al.Latent infection of CD4+T cells provides a mechanism forlifelong persistence of HIV-1,even in patients on effective combinationtherapy.Nature Med.1999,5,512–517]。据此，有研究提出了清除潜伏病毒储存库的治疗策略，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆传录病毒疗法及在人免疫系统作用下，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除(Richman et al.The Challenge of Finding a Cure for HIVInfection,Science,2009,1304,323)，即“先激活再杀灭”的策略。
尽管该策略已在临床上已有几个治疗方案，其结果仍未尽人意，激活剂虽有效但其毒副作用大，因此寻找一种合适的激活剂至关重要。因而，研发具有自主知识产权、安全、有效的、价廉的抗HIV-1病毒潜伏的新型干预药物具有十分重要的意义。
微生物二次代谢产物是寻找新型药物的重要来源，其研究及开发对于人类重大疾病的治疗具有十分重要的意义。我们利用HIV-1潜伏细胞模型，从上百种微生物代谢组分样品库中筛选到一株青霉菌(Penicillium brefeldianum ATCC74184)发酵液乙酸乙酯层提取物具有显著的抗HIV-1潜伏作用，激活率达80％以上，LC-MS和核磁共振表明其主要活性成分为布雷菲德菌素A及其衍生物。
发明内容
本发明提供了一种布雷菲德菌素A(以下命名为BFA)及其衍生物和应用，具有极强的抗HIV潜伏活性，该系列化合物利用静置培养发酵方法以及化学修饰得到。
本发明提供了布雷菲德菌素A(以下命名为BFA)及其衍生物作为抗HIV潜伏药物，作为治疗HIV病毒感染或AIDS治疗的产品的佐剂，与抗逆转录病毒药物联用时，BFA及其衍生物能使感染细胞内潜伏的HIV表达，具有干预HIV潜伏的作用，与抗逆传录病毒药物联合使用，可清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒储藏库的清除。
所述的布雷菲德菌素A(以下命名为BFA)及其衍生物，为式I结构：
其中，R1为H、OH、CH3、OCH3、(OCH3)2或者OCOCH3；
R2为H、OH、CH3、OCH3、(OCH3)2或者OCOCH3；
R3为H、OH、CH3、OCH3、(OCH3)2或者OCOCH3；
R4为H、OH、CH3、OCH3、(OCH3)2或者OCOCH3；
R5为H、OH、CH3、OCH3、(OCH3)2或者OCOCH3；
R6为CH3。
R1～6为α型或β型。
即R1＝α(β)-H/OH/CH3/OCH3/(OCH3)2/OCOCH3；
R2＝α(β)-H/OH/CH3/OCH3/(OCH3)2/OCOCH3；
R3＝α(β)-H/OH/CH3/OCH3/(OCH3)2/OCOCH3；
R4＝α(β)-H/OH/CH3/OCH3/(OCH3)2/OCOCH3；
R5＝α(β)-H/OH/CH3/OCH3/(OCH3)2/OCOCH3；
R6＝α(β)-CH3。
“佐剂”是在特定疾病或疾病状态的治疗中，其作用是伴随或辅助另一作用剂或活性成分的作用剂或活性成分。“佐剂”的典型单独效应(因为它能包含其它物质)不是单独有效地治疗疾病或病症从而实现治愈的效应。即本发明中，本发明布雷菲德菌素A(以下命名为BFA)及其衍生物作为治疗HIV病毒感染或AIDS治疗的产品的佐剂，与抗逆转录病毒药物联用时，BFA及其衍生物能使感染细胞内潜伏的HIV表达，具有干预HIV潜伏的作用，与抗逆传录病毒药物联合使用，可清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒储藏库的清除。
本发明布雷菲德菌素A及其衍生物具有对人体病毒库中潜伏HIV的激活的作用。
本发明的布雷菲德菌素A及其衍生物可用于制备治疗AIDS药物。作为优选，本发明布雷菲德菌素A及其衍生物与抗逆转录病毒药物联合应用在制备治疗AIDS药物中。本发明涉及用于治疗和预防HIV病毒感染的有用组合产品，其包含布雷菲德菌素A(以下命名为BFA)及其衍生物和至少一种对抗在活跃复制下的病毒的抗逆转录病毒药物，所述的抗逆转录病毒药物选自核苷类逆转录酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、辅助受体拮抗剂、逆转录病毒整合酶抑制剂、病毒吸附抑制剂、特异性病毒转录抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及其抗HIV抗体组合。即所述的抗逆转录病毒药物为核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、辅助受体拮抗剂、逆转录病毒整合酶抑制剂、病毒吸附抑制剂、特异性病毒转录抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中的一种或两种以上。
根据本发明的目的，“治疗AIDS药物”被理解为包含式I的BFA及其衍生物(组分a)和至少一种对抗在活跃复制下的病毒的活性抗逆转录病毒药物(组分b)的待给予人的任何合适剂型和混合物、配方、制剂或等同物的组合。
仍根据本文使用的含义，应当理解，“治疗AIDS药物”为可以单一剂量单位(例如，片剂、胶囊、安瓿、袋等)或不同剂量单位形式得到的式I的BFA及其衍生物(组分a)和一种或多种抗逆转录病毒药物(组分b)，其中提供组分(a)和(b)同时或相继地一起或分别给予患者。
对本发明组合产品的剂型没有特别限制，除了那些已经提及的之外，包括脂质体和纳米颗粒或本领域技术人员已知的任何其它形式。
本发明涉及治疗或预防HIV感染的方法，包括给予需要这种治疗的患者上述组合产品。所述治疗包括同时或相继给予组合产品组分。
本发明涉及激活人体病毒库中潜伏HIV的方法，它包括给予患者式I的BFA及其衍生物。
在适用于本发明的核苷类逆转录酶抑制剂中，能以非排他性方式引用化合物有AZT(齐多夫定)、3TC(拉米夫定)、d4T(司它夫定)、阿巴卡韦、ddl(地丹诺新)、ddC(扎西他滨)、FTC(恩曲他滨)、PMPA[(R)-9-(2-磷酰甲氧基丙基)腺嘌呤]、替诺福韦、阿德福韦、氨多索韦、艾夫他滨、阿洛夫定、racivir、apricitibine、叠氮膦和福齐夫定替酯。即所述的核苷类逆转录酶抑制剂为齐多夫定、拉米夫定、司它夫定、阿巴卡韦、地丹诺新、扎西他滨、恩曲他滨、(R)-9-(2-磷酰甲氧基丙基)腺嘌呤、替诺福韦、阿德福韦、氨多索韦、艾夫他滨、阿洛夫定、叠氮膦、福齐夫定替酯等中的一种或两种以上。
在适用于本发明的非核苷类逆转录酶抑制剂中，能以非排他性方式引用化合物有奈韦拉平、依法韦伦、地拉韦啶、洛韦胺、依曲韦林、(+)calanolide、利匹韦林和lersivirine。即所述的非核苷类逆转录酶抑制剂为奈韦拉平、依法韦伦、地拉韦啶、洛韦胺、依曲韦林、利匹韦林等中的一种或两种以上。
在适用于本发明的蛋白酶抑制剂中，能以非排他性方式引用化合物有利托那韦、洛匹那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、阿扎那韦、安普那韦、地瑞那韦、福沙那韦、替拉那韦。即所述的蛋白酶抑制剂为利托那韦、洛匹那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、阿扎那韦、安普那韦、地瑞那韦、福沙那韦、替拉那韦等中的一种或两种以上。
在适用于本发明的整合酶抑制剂中，能以非排他性方式引用化合物有雷特格韦、埃替拉韦、度鲁特韦(dolutegravir)。即所述的整合酶抑制剂为雷特格韦、埃替拉韦、度鲁特韦等中的一种或两种以上。
在适用于本发明的融合抑制剂中，能以非排他性方式引用化合物有恩夫韦肽和替夫韦肽。所述的融合抑制剂为恩夫韦肽、替夫韦肽等中的一种或两种以上。
在适用于本发明的辅助受体抑制剂中，能以非排他性方式引用有CCR5抑制剂vicriviroc和马拉维若。即所述的辅助受体抑制剂为CCR5抑制剂vicriviroc、马拉维若等中的一种或两种。
能通过任何合适途径将本发明的式I结构的BFA及其衍生物、对活跃复制下的病毒有活性的抗逆转录病毒药物或包含它们的药物组合产品给予患者，例如，通过口服、肠胃外、静脉内、动脉内、腹膜内、透皮、舌下、直肠、肌内、经颊(transbucal)、鼻内、脂质体、吸入、阴道、皮下、脂肪内、眼内、关节内或鞘内以及使用导管或支架给药。
对于本发明的式I的BFA及其衍生物或者与本发明的药物组合产品一起使用的剂型没有特殊限制。例如，片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、小丸剂等能用于口服给药。对于液体口服给药，能使用溶液剂、分散剂、悬浮剂、乳剂、油剂等。即所述的治疗AIDS药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、小丸剂、溶液剂、分散剂、悬浮剂、乳剂、油剂等中的一种或两种以上。
剂型可为立即释放、缓慢释放或控制释放的剂型。
本发明采用HIV潜伏细胞模型进行活性筛选试验，结果显示式I的BFA及其衍生物具有抗HIV潜伏作用，并用相应的赋型剂，按照常规的方法制成适用剂型，进行抗HIV潜伏作用试验，结果证实，所述的式I的BFA及其衍生物能使感染细胞内潜伏的HIV表达，具有干预HIV潜伏的作用，与抗逆传录病毒药物联合使用，可清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒储藏库的清除。
本发明涉及的HIV潜伏细胞模型：HIV潜伏筛选模型C11克隆，由HIV慢病毒感染T细胞经2次分选和激活而获得(中国专利：200810038851.X)。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明的布雷菲德菌素A(以下命名为BFA)及其衍生物，具有极强的抗HIV潜伏活性，该系列化合物利用静置培养发酵方法以及化学修饰得到。布雷菲德菌素A(以下命名为BFA)及其衍生物可作为抗HIV潜伏药物，作为治疗HIV病毒感染或AIDS治疗的产品的佐剂，与抗逆转录病毒药物联用时，BFA及其衍生物能使感染细胞内潜伏的HIV表达，具有干预HIV潜伏的作用，与抗逆传录病毒药物联合使用，可清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒储藏库的清除，具有广阔的应用前景
附图说明
图1-1为流式细胞术检测F29-61A对HIV潜伏的诱导激活效率图；
图1-2为F29-61A在不同的作用时间对C11细胞潜伏HIV激活效率比较图；
图1-3为F29-61A和对照药Prostratin对C11细胞中潜伏HIV的激活效率比较图；
图1-4为实施例1式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的1H-NMR谱(600MHz,CDCl3)；
图1-5为实施例1式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的13C-NMR谱(150MHz,CDCl3)；
图2-1为实施例2式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的1H-NMR谱(600MHz,CDCl3)；
图2-2为实施例2式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的13C-NMR谱(150MHz,CDCl3)；
图2-3为实施例2式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的DEPT 135图谱(600MHz,CDCl3)；
图2-4为实施例2式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物1H-1H COSY谱；
图2-5为实施例2式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的HSQC谱；
图2-6为实施例2式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的HMBC谱；
图2-7为实施例2式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的NOESY谱；
图3-1为实施例3式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的1H-NMR谱(600MHz,CDCl3)；
图3-2为实施例3式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的13C-NMR谱(150MHz,CDCl3)；
图3-3为实施例3式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的DEPT 135谱(600MHz,CDCl3)；
图3-4为实施例3式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的1H-1H COSY谱；
图3-5为实施例3式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的HSQC谱；
图3-6为实施例3式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的HMBC谱；
图3-7为实施例3式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的NOESY谱；
图4-1为实施例4式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的1H-NMR谱(600MHz,CDCl3)；
图4-2为实施例4式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的13C-NMR谱(150MHz,CDCl3)；
图4-3为实施例4式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的DEPT 135谱(600MHz,CDCl3)；
图4-4为实施例4式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的1H-1H COSY谱；
图4-5为实施例4式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的HSQC谱；
图4-6为实施例4式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的HMBC谱；
图4-7为实施例4式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的NOESY谱；
图5-1为实施例5式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的1H-NMR谱(600MHz,CDCl3)；
图5-2为实施例5式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的13C-NMR谱(150MHz,CDCl3)；
图5-3为实施例5式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的DEPT 135图(600MHz,CDCl3)；
图5-4为实施例5式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的1H-1H COSY谱；
图5-5为实施例5式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的HSQC谱；
图5-6为实施例5式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的HMBC谱；
图5-7为实施例5式Ⅰ结构的具有抗HIV潜伏化合物的NOESY谱。
具体实施方式
为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明的抗HIV潜伏作用的药物进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
一、菌种来源
采用市售产品，北京北纳创联生物技术研究院出售的青霉菌Penicilliumbrefeldianum ATCC74184。
二、化合物的发酵
1)将海洋真菌Penicillium brefeldianum ATCC74184接种于500mL锥形瓶中，每瓶含250mL发酵培养基(以发酵培养基1L计，100g土豆提取物，10g葡萄糖，余量为海水，通过酸碱缓冲液将该发酵培养基调节pH至7.5)中，在28℃下摇床180rpm培养3天，得到接种有海洋真菌种子液；
2)将种子液接入发酵培养液中，每瓶接种3mL，静置培养30天，温度为28℃，得到含有本发明具有抗HIV潜伏活性的化合物的发酵液。
三、化合物的分离
将含有本发明具有抗HIV潜伏活性的化合物的发酵液用等体积乙酸乙酯萃取2次，所得萃取液浓缩。将所得乙酸乙酯部位进行硅胶柱层析，用体积比为5:1的石油醚-乙酸乙酯体系等度洗脱，薄层检识(硫酸-香草醛显色呈墨蓝色)含有BFA系列化合物的馏分，合并。所得馏分用反相高效液相色谱分离(Sepax Amethyst C-18(5μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长210nm)，采用的流动相为体积比为65～50：35～50甲醇-水体系等度洗脱，收集色谱峰，回收溶剂，即可得本发明的具有抗HIV潜伏活性的化合物。
实施例1F29-61A
所得馏分用反相高效液相色谱分离(Sepax Amethyst C-18(5μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长210nm)，采用的流动相为体积比为55：45甲醇-水体系以10mL/min等度洗脱，收集36-39min的色谱峰，回收溶剂，得到化合物F29-61A，如图1-4和1-5所示，依据核磁共振数据，其结构如下所示，为式I结构，R1为OH；R2为H；R3为H；R4为OH；R5为H；R6为CH3，分子式为C16H24O4，鉴定化合物为布雷菲德菌素A。
按每孔2×10E4个细胞将C11细胞种植于96孔板，每孔加入100μL含10％FBS(Gibco)的1640培养基(Gibco)。细胞经F29-61A处理24/48h后，在荧光显微镜下观察细胞绿色荧光表达情况，并收集细胞进行流式细胞术检测，分析荧光细胞所占比例。
图1-1为流式细胞术检测F29-61A对HIV潜伏的诱导激活效率图；C11细胞未处理或经20ng/mL F29-61A处理24h后，流式细胞术分析荧光细胞所占比例。图1-2为F29-61A在不同的作用时间对C11细胞潜伏HIV激活效率比较图，流式细胞术检测F29-61A在不同的作用时间对C11细胞系中潜伏HIV的激活效果，并绘制浓度依赖曲线。所有数据结果皆为通过3次独立实验得到数据的平均值。图1-3为F29-61A和对照药Prostratin对C11细胞中潜伏HIV的激活效率比较图，流式细胞术检测不同浓度F29-61A和对照药Prostratin对C11细胞系中潜伏HIV的激活效果，并绘制浓度依赖曲线。所有数据结果皆为通过3次独立实验得到数据的平均值。
结果显示,经10ng/mL的F29-61A处理,细胞模型中表达绿色荧光的细胞比例明显增加；其中，C11细胞细胞经20ng/mL(0.07μM)的F29-61A处理后绿色荧光阳性的细胞比例达高达83％。未加诱导剂处理的HIV潜伏感染细胞，其荧光阳性的细胞比例仅有约为1-3％的背景激活。本发明结果提示，F29-61A对HIV潜伏感染细胞中的潜伏病毒具有高效的激活作用。
实施例2F29-63F
所得馏分用反相高效液相色谱分离(Sepax Amethyst C-18(5μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长210nm)，采用的流动相为体积比为65：35甲醇-水体系以12mL/min等度洗脱，收集36-40min的色谱峰，回收溶剂，即可得本发明的具有抗HIV潜伏活性的化合物F29-63F。如图2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7所示，依据核磁共振数据，鉴定化合物为7,7-dimethoxybrefeldin C。
实施例3F29-84F
所得馏分用反相高效液相色谱分离(Sepax Amethyst C-18(5μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长210nm)，采用的流动相为体积比为50：50甲醇-水体系以10mL/min等度洗脱，收集26-30min的色谱峰，回收溶剂，得到化合物F29-84F。如图3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7所示，依据核磁共振数据，鉴定化合物为6α-hydroxybrefeldin C。
实施例4F29-85C
所得馏分用反相高效液相色谱分离(Sepax Amethyst C-18(5μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长210nm)，采用的流动相为体积比为65：35甲醇-水体系以10mL/min等度洗脱，收集28-32min的色谱峰，回收溶剂，得到化合物F29-85C。如图4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7所示，依据核磁共振数据，鉴定化合物为4-epi-15-epi-brefeldin A。
实施例5F29-87B
一、化合物的制备
所得馏分用反相高效液相色谱分离(Sepax Amethyst C-18(5μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长210nm)，采用的流动相为体积比为35：65乙腈-水体系以10mL/min等度洗脱，收集22-24min的色谱峰，回收溶剂，得到化合物F29-87B。如图5-1、5-2、5-3、5-4、5-5、5-6、5-7所示，依据核磁共振数据，鉴定化合物为4-epi-8α-hydroxy-15-epi-brefeldin C。
实施例2～5制备的化合物采用实施例1中的细胞模型检测，结果表明，实施例2～5制备的化合物对HIV潜伏感染细胞中的潜伏病毒具有高效的激活作用。

Claims (9)

1.一种布雷菲德菌素A在制备抗HIV潜伏药物中的应用，其特征在于，所述的布雷菲德菌素A为式I结构：
2.根据权利要求1所述的布雷菲德菌素A在制备抗HIV潜伏药物中的应用，其特征在于，与抗逆转录病毒药物联合应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的抗逆转录病毒药物为核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、辅助受体拮抗剂、逆转录病毒整合酶抑制剂、病毒吸附抑制剂、特异性病毒转录抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中的一种或两种以上。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的核苷类逆转录酶抑制剂为齐多夫定、拉米夫定、司它夫定、阿巴卡韦、地丹诺新、扎西他滨、恩曲他滨、(R)-9-(2-磷酰甲氧基丙基)腺嘌呤、替诺福韦、阿德福韦、氨多索韦、艾夫他滨、阿洛夫定、叠氮膦、福齐夫定替酯中的一种或两种以上。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的非核苷类逆转录酶抑制剂为奈韦拉平、依法韦伦、地拉韦啶、洛韦胺、依曲韦林、利匹韦林中的一种或两种以上。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的蛋白酶抑制剂为利托那韦、洛匹那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、阿扎那韦、安普那韦、地瑞那韦、福沙那韦、替拉那韦中的一种或两种以上。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的逆转录病毒整合酶抑制剂为雷特格韦、埃替拉韦、度鲁特韦中的一种或两种以上。
8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的抗逆转录病毒药物还包括融合抑制剂，为恩夫韦肽、替夫韦肽中的一种或两种以上。
9.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的抗HIV潜伏药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、分散剂、悬浮剂、乳剂、油剂中的一种或两种以上。
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