CN103788053A - 布雷菲德菌素a酯类衍生物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A酯类衍生物及其制备与应用，所述布雷菲德菌素A酯类衍生物结构如式（Ⅰ）所示。本发明新化合物对食管癌、肺癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌有高效的疗效，在体外检测有效抑制率高达80%；获得本发明布雷菲德菌素A酯类衍生物的方法简单，易于操作。

Description

布雷菲德菌素A酯类衍生物及其制备与应用
（一）技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A酯类衍生物及其制备与应用。
（二）背景技术
布雷菲德菌素A（（+）Brefeldin A BFA）是一种天然的大环内酯类抗生素，是Ascomycetes的二级代谢产物，又称斜卧菌素或壳二孢。1958年Singleton等人首次从Penicillium decumbens发酵液中分离得到。1971年，BFA的完全构型由X射线晶体结构分析得到确定。布雷菲德菌素A分子式C16H24O4，分子量280Da，分子结构含有5个手性中心，2个双键，1个五元碳环和1个13元大环内酯，结构如下所示：
Figure BDA0000233036981
布雷菲德菌素A具有多种生物活性，包括抗真菌、抗病毒、抗线虫、抗有丝分裂，并且发现它对多种癌细胞具有高活性抑制作用（GI50=0.04μM）。目前，布雷菲德菌素A作为一种重要的分子工具广泛应用于哺乳动物信号传导途径的研究。由于其生物功能的多样性和高效的抗癌生物活性，美国肿瘤研究院（NCI）将BFA作为抗肿瘤药物的重点研究，作为新型抗癌候选药物。但是，布雷菲德菌素A因其自身的药代动力学性质（生物利用度低、水溶性差、血浆半衰期短等）不理想，无法作为抗肿瘤治疗试剂应用于临床。为了克服这些缺陷，对BFA的结构修饰及衍生物研究逐渐受到重视，希望能寻找到既保持BFA高活性抗肿瘤作用又适合作为药物用于临床的化合物。
（三）发明内容
本发明的目的在于提供一类具有明显抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A酯类化合物，对食管癌细胞有效抑制，GI50值高达0.35uM，以及一种简便的布雷菲德菌素A酯类衍生物的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种布雷菲德菌素A酯类衍生物，其结构如式（Ⅰ）所示：
Figure BDA0000233036982
式（Ⅰ）中：
R1为-H或
Figure BDA0000233036983
；
R2为C1~C10烷基（优选为甲基或金刚烷基）、C3~C10烯基、C3~C10炔基、苯基、萘基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、、
Figure BDA0000233036985
或
Figure BDA0000233036986
，所述取代苯基的取代基为羟基或卤素（优选为F）。
R1为
Figure BDA0000233036987
时，式（Ⅰ）中出现的2个R2为完全相同的取代基。
所述布雷菲德菌素A酯类衍生物优选为下列之一：
Figure BDA0000233036988
Figure BDA0000233036989
本发明还涉及所述布雷菲德菌素A酯类衍生物的制备方法，所述方法包括：将式（Ⅱ）所示的布雷菲德菌A溶于有机溶剂中，在惰性气体的保护下，加入式（Ⅲ）所示羧酸和催化剂，在25℃~100℃下搅拌反应8h~32 h，反应结束后，反应液经分离纯化得到式（Ⅰ）所示布雷菲德菌素A酯类衍生物；
Figure BDA00002330369810
式（Ⅲ）中，
R2为C1~C10烷基、C3~C10烯基、C3~C10炔基、苯基、萘基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、或
Figure BDA00002330369812
，所述取代苯基的取代基为羟基或卤素；
所述有机溶剂为下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、对-二氯苯、苯、甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、正戊烷、二甲苯、丙酮；
所述催化剂为下列之一：DCC/DMAP、EDC/DMAP、四氯化钛、二氯亚砜、对甲基苯磺酸、十氧化四磷。
涉及的反应式如下：
由于羟基酯化的程度不同，因此反应产物为两种结构，具体制备时可根据需要分离纯化其中的一种或两种产物。具体分离纯化步骤为：反应液加入适量二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物经薄层层析分离获得需要的产物。
优选的，所述催化剂为EDC/DMAP，所述布雷菲德菌A、式（Ⅲ）所示羧酸、EDC、DMAP物质的量之比为1:2.0~2.3: 3:0.5。
有机溶剂优选为二氯甲烷，用量为50~200mL/g布雷菲德菌A。
所述反应优选在30~50℃下进行，反应时间20~25h。
本发明还涉及所述的布雷菲德菌素A酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述抗肿瘤药物为防治食管癌、肺癌、结肠癌、肾癌或前列腺癌的药物。
本发明的有益效果主要体现在：本发明新化合物对食管癌、肺癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌有高效的疗效（实施例只有食管癌），在体外检测有效抑制率高达80%；获得布雷菲德菌素A酯类衍生物的方法简单，易于操作。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：（实施例2~7的Rf值没有么？有的话最好都写上，已补）
总反应式如下：
Figure BDA00002330369814
实施例1： 7-O-乙酰-BFA（Ⅰ-1）、4,7-O-二乙酰-BFA （Ⅰ-2）的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷（10ml），再加入BFA（100mg，0.36mmol），开始搅拌；后加入乙酸（45mg，0.75mmol）、EDC.HCl（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐）（205mg，108mmol）、DMAP（4-二甲氨基吡啶）（22mg，0.18mmol），于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P=1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物（Ⅰ-1）（Rf=0.2，收率42.50%）和化合物（Ⅰ-2）（Rf=0.8，收率25.29%）。
化合物表征：
化合物（Ⅰ-1）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (dd,J = 15.7, 3.3 Hz, 1H), 5.73 – 5.66 (m, 2H), 5.29(dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 5.27 – 5.22 (m, 1H), 4.84 (dqd, J = 12.4, 6.2, 1.5 Hz, 1H), 4.34 –4.26 (m, 1H), 2.44 – 2.36 (m, 1H) 2.25 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.00 (m, 3 H), 1.84 (m,2 H), 1.60-1.75 (m, 2 H), 1.50 -1.60 (m, 4 H), 1.25 (d,J=6.29Hz, 3 H), 0.96 – 0.87 (m, 1H).  13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.03, 165.73, 147.33, 136.31, 130.55, 118.11, 72.25, 71.92, 58.37, 49.42, 44.29, 43.18, 40.87, 34.04, 31.77, 26.57, 20.80, 18.36.  ESI-MS:m/z 345(M+Na)+
化合物（Ⅰ-2）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dd,J = 15.7, 3.4 Hz, 1H), 5.75 – 5.65 (m, 2H), 5.27– 5.17 (m, 2H), 5.10 (tt, J = 5.5, 2.8 Hz, 1H), 4.84 (dqd, J = 12.4, 6.2, 1.6 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 16.3, 9.4 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 14.9, 9.6, 5.6 Hz, 1H), 2.10-2.08 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 4.4, 2.5 Hz, 3H), 1.88 – 1.81(m, 2H), 1.77 – 1.63 (m, 2H), 1.59 (dddd, J = 14.4, 6.5, 3.7, 1.4 Hz, 2H), 1.56 – 1.47 (m, 2H),1.25 (d, J=6.29 Hz, 3 H), 0.97 – 0.88 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.70, 169.92, 165.72, 147.15, 135.71, 131.13, 118.31, 75.21, 71.91, 58.24, 49.68, 44.05, 40.02, 38.28, 34.05, 31.72, 26.50, 21.26, 20.74, 18.32.  ESI-MS: m/z 387(M+Na)+
实施例2：7-O-(苯甲酸)酰-BFA（Ⅰ-3）、4,7-O-二(苯甲酸)酰-BFA（Ⅰ-4）的制备
Figure BDA00002330369816
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷（10ml），再加入BFA（100mg，0.36mmol），开始搅拌；后加入苯甲酸（91.5mg，0.75mmol）、EDC.HCl（205mg，108mmol）、DMAP（22mg，0.18mmol），于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P=1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物（Ⅰ-3）（Rf=0.2，收率46.7%）和化合物（Ⅰ-4）（Rf=0.8收率，29.6%）。
化合物表征:
化合物（Ⅰ-3）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd,J = 8.3, 1.2 Hz, 2H), 7.61 – 7.56 (m, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 15.7, 3.3 Hz, 1H), 5.79 – 5.70 (m, 2H), 5.50 (ddd, J = 10.5, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H),4.88 – 4.80 (m, 1H), 4.34 – 4.28 (m, 1H), 2.53– 2.44 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 18.3, 9.0 Hz, 1H),2.23 (ddd, J = 14.2, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 2.01 –1.96 (m, 2H), 1.89 – 1.81 (m, 2H), 1.77 – 1.65(m, 2H), 1.58 – 1.49 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.3Hz, 3H), 0.93 (tdd, J = 11.6, 8.1, 3.6 Hz, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.66, 165.42, 147.31,136.40, 133.32, 130.54, 129.63, 129.47, 129.43, 128.45, 128.31, 118.18, 76.88, 72.20, 71.83, 49.65, 44.27,43.08, 40.96, 33.98, 31.73, 26.56, 20.70.  ESI-MS: m/z 407(M+Na)+
化合物（Ⅰ-4）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 –8.06 (m, 2H), 8.07 – 8.01 (m, 2H), 7.59 (dd, J =13.7, 7.4 Hz, 2H), 7.47 (td, J = 7.8, 2.8 Hz, 4H), 7.40 (dd, J = 15.7, 3.3 Hz, 1H), 5.87 – 5.76(m, 2H), 5.60 (ddd, J = 10.4, 3.1, 1.8 Hz, 1H),5.49 – 5.40 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz,1H), 4.94 – 4.83 (m, 1H), 2.74 – 2.59 (m, 1H),2.49 (ddd, J = 15.0, 9.9, 5.5 Hz, 1H), 2.44 –2.35 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 2.10 – 2.00 (m, 1H), 1.93 – 1.90 (m, 1H), 1.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 15.2, 7.7 Hz, 1H), 1.64 – 1.51 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.99 (dd, J = 20.6, 13.5 Hz, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.90, 165.55, 165.30,147.06, 135.74, 133.35, 132.93, 131.22, 130.35, 129.67, 129.47, 129.39, 128.46, 128.35, 118.48, 76.74, 75.95, 71.80, 50.23, 44.15, 40.08, 38.56, 34.02, 31.77,26.52, 20.71.  ESI-MS: m/z 511(M+Na)+
实施例3：7-O-(对氟苯甲酸)酰-BFA（Ⅰ-5）、4,7-O-二(对氟苯甲酸)酰-BFA（Ⅰ-6）的制备
Figure BDA00002330369817
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷（10ml），再加入BFA（100mg，0.36mmol），开始搅拌；后加入4-氟苯甲酸（105mg，0.75mmol）、EDC.HCl（205mg，108mmol）、DMAP（22mg，0.18mmol），于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P=1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物（Ⅰ-5）（Rf=0.2，收率36.4%）和化合物（Ⅰ-6）（Rf=0.8，收率20.0%）。
化合物表征:
化合物（Ⅰ-5）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 –8.08 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 15.7, 3.3 Hz, 1H), 7.17 – 7.12 (m, 2H), 5.79 – 5.72 (m, 2H), 5.50 (ddd, J = 10.5, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 4.86 (dqd, J = 12.4, 6.2, 1.4 Hz, 1H), 4.37 – 4.32 (m, 1H), 2.55 – 2.47 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 18.3, 9.2 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J= 14.2, 9.4, 5.1 Hz, 1H), 2.05 – 2.01 (m, 1H), 1.89 – 1.85 (m, 1H), 1.80 – 1.74 (m, 1H), 1.73 –1.71 (m, 1H), 1.71 – 1.66 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.59 – 1.52 (m, 2H), 1.27 – 1.23 (m, 3H), 0.95 (ddd, J = 13.7, 11.2, 6.9 Hz, 1H).  13CNMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.04, 165.67, 164.51, 147.15, 136.40, 132.33, 132.26, 130.81, 125.96, 118.29, 115.82, 115.64, 77.08, 72.40, 71.94, 49.72, 44.36, 43.21, 41.08, 34.07, 31.81, 26.63, 20.78.   ESI-MS: m/z 425(M+Na)+
化合物（Ⅰ-6）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 – 8.07 (m, 2H), 8.06 – 8.02 (m, 2H), 7.38 (dd, J =15.7, 3.3 Hz, 1H), 7.16 – 7.11 (m, 4H), 5.85 –5.77 (m, 2H), 5.57 (ddd, J = 10.4, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.43 – 5.38 (m, 1H), 5.36 – 5.29 (m, 1H), 4.88 (dqd, J = 12.3, 6.0, 1.3 Hz, 1H), 2.64 (qd, J= 9.4, 6.5 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 15.0, 9.8, 5.5 Hz, 1H), 2.40 – 2.31 (m, 1H), 2.29 – 2.23 (m, 1H), 2.08 – 2.00 (m, 1H), 1.94 – 1.85 (m, 3H), 1.84 – 1.76 (m, 2H), 1.60 – 1.52 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (td, J = 13.6, 6.9Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.01, 166.76, 165.53, 165.00, 164.36, 146.84, 135.56, 132.31, 132.23, 132.06, 131.98, 131.43, 126.57, 126.55, 125.64,118.59, 115.79, 115.61, 115.44, 76.90, 76.09, 71.91,50.16, 44.16, 40.09, 38.50, 34.04, 31.79, 26.51, 20.70.  ESI-MS: m/z 547(M+Na)+
实施例4: 7-O-(肉桂酸酸)酰-BFA（Ⅰ-7）、4,7-O-二(肉桂酸)酰BFA（Ⅰ-8）的制备
Figure BDA00002330369818
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷（10ml），再加入BFA（100mg，0.36mmol）,开始搅拌；后加入肉桂酸（111mg，0.75mmol）、EDC.HCl（205mg，108mmol）、DMAP（22mg，0.18mmol），于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P=1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物（Ⅰ-7）（Rf=0.2，收率41.1%）和化合物（Ⅰ-8）（Rf=0.8，收率37.3%）。
化合物表征:
化合物（Ⅰ-7）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 7.42 – 7.37 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 15.7, 3.2Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.78 – 5.68(m, 1H), 5.39 (ddd, J = 10.5, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 14.7, 9.2 Hz, 1H), 4.88 – 4.80 (m,1H), 4.34 – 4.28 (m, 1H), 2.50 – 2.39 (m, 1H),2.23 (tt, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 2.02 – 1.96 (m,1H), 1.84 (dd, J = 18.9, 7.5 Hz, 1H), 1.73 (dd, J= 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.70 – 1.64 (m, 1H), 1.53(dt, J = 19.7, 6.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.97 –0.88 (m, 1H).  13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.83, 165.73, 147.39, 145.72, 136.38, 134.08, 130.54, 130.51, 128.89, 128.14, 118.16, 117.28, 76.42, 72.19, 71.82, 49.56, 44.28, 43.12, 40.92, 34.00, 31.74, 26.57,20.73.   ESI-MS: m/z 433(M+Na)+
化合物（Ⅰ-8）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (dd,J = 34.5, 16.0 Hz, 1H), 7.56 – 7.52 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 3H), 7.34 (dd, J = 15.7,3.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 28.2, 16.0 Hz, 1H),5.82 – 5.74 (m, 1H), 5.47 – 5.42 (m, 1H), 5.30(dt, J = 10.9, 8.0 Hz, 1H), 4.91 – 4.84 (m, 1H),2.56 (td, J = 16.1, 9.3 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J =14.9, 9.7, 5.6 Hz, 1H), 2.31 – 2.18 (m, 2H), 2.08 – 2.01 (m, 1H), 1.93 – 1.84 (m, 3H), 1.74 (dt, J = 14.7, 6.7 Hz, 2H), 1.60 – 1.51 (m, 1H),1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.97 (td, J = 13.7,9.0 Hz, 1H).  13C NMR (126 MHz,CDCl3) δ 166.43, 165.72, 165.65, 147.19, 145.88, 144.79, 135.83, 134.31, 134.10, 131.13, 130.52, 130.30,128.89, 128.86, 128.17, 128.05, 118.41, 118.24, 117.20, 76.31, 75.38, 71.80, 49.99, 44.15, 40.15, 38.49, 34.07, 31.75, 26.54, 20.72.  ESI-MS: m/z 563(M+Na)+
实施例5：7-O-(α-噻吩甲酸)酰-BFA（Ⅰ-9）、4,7-O-二(α-噻吩甲酸)酰BFA（Ⅰ-10）的制备
Figure BDA00002330369819
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷（10ml），再加入BFA（100mg，0.36mmol），开始搅拌；后加入2-噻吩甲酸（96mg，0.75mmol）、EDC.HCl（205mg，108mmol）、DMAP（22mg，0.18mmol），于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P=1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物（Ⅰ-9）（Rf=0.2，收率40.3%）和化合物（Ⅰ-10）（Rf=0.8，收率39.6%）。
化合物表征:
化合物（Ⅰ-9）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 15.7, 3.2 Hz, 1H), 7.14 – 7.10 (m, 1H),5.82 – 5.68 (m, 2H), 5.47 – 5.41 (m, 1H), 5.32(dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9.6,6.1 Hz, 1H), 4.33 – 4.28 (m, 1H), 2.50 – 2.40 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 18.2, 8.9 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 14.2, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.76 –1.64 (m, 2H), 1.52 (dt, J = 9.5, 5.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 – 0.86 (m, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.64, 161.09, 147.09,136.34, 133.86, 132.98, 132.87, 130.53, 127.88, 118.26, 76.30, 72.17, 71.85, 49.55, 44.23, 43.02, 40.88, 33.96, 31.70, 26.53, 20.68.  ESI-MS: m/z 413(M+Na)+
化合物（Ⅰ-10）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 3.8, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 3.7, 1.2Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 15.7, 3.3Hz, 1H), 7.11 (td, J = 4.9, 3.9 Hz, 2H), 5.86 –5.74 (m, 2H), 5.52 (ddd, J = 10.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 5.39 – 5.35 (m, 1H), 5.35 – 5.29 (m, 1H), 4.89 – 4.82 (m, 1H), 2.60 (qd, J = 9.5, 6.3 Hz,1H), 2.42 (ddd, J = 14.9, 9.8, 5.4 Hz, 1H), 2.29(tdd, J = 9.5, 7.1, 4.9 Hz, 2H), 2.03 (ddd, J =12.9, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 1.86 (tdd, J = 13.8, 9.0,5.0 Hz, 3H), 1.82 – 1.70 (m, 2H), 1.60 – 1.50 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.00 – 0.90 (m, 1H).  13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.48, 161.50, 160.92, 146.75, 135.58, 133.91, 133.28, 133.00, 132.72, 132.32, 131.16, 127.86, 127.71, 118.53, 77.28, 76.21, 71.81, 50.01, 43.98, 39.92, 38.33, 33.95, 31.74, 26.46, 20.67.  ESI-MS: m/z 523(M+Na)+
实施例6：7-O-(α-奈甲酸)酰-BFA（Ⅰ-11）、4,7-O-二(α-奈甲酸)酰BFA（Ⅰ-12）的制备
Figure BDA00002330369820
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷（10ml），再加入BFA（100mg，0.36mmol），开始搅拌；后加入1-奈甲酸（129mg，0.75mmol）、EDC.HCl（205mg，108mmol）、DMAP（22mg，0.18mmol），于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P=1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物（Ⅰ-11）（Rf=0.2，收率39.6%）和化合物（Ⅰ-12）（Rf=0.8，收率30.1%）。
化合物表征:
化合物（Ⅰ-11）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 2H),7.37 (dd, J = 15.6, 3.1 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 15.7, 1.7 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 15.0, 10.3, 4.5Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 15.6, 9.1 Hz, 1H), 4.85 (td, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 2.54 – 2.36 (m, 3H), 2.05 – 1.95 (m, 3H), 1.93 – 1.77 (m, 3H), 1.76 – 1.67 (m, 1H), 1.60 – 1.48 (m, 1H), 1.26 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.93 (td, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H).  13C NMR(126 MHz, CDCl3) δ 167.17, 166.32, 151.70, 135.93,133.81, 133.34, 131.29, 130.95, 130.09, 128.54, 127.72, 127.28, 126.20, 125.70, 124.50, 117.67,76.00, 75.78, 71.78, 52.30, 44.03, 40.24, 38.79, 34.05, 31.78, 26.59, 20.80.  ESI-MS: m/z 457(M+Na)+
化合物（Ⅰ-12）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 19.6, 8.6 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 7.3, 0.8Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (ddd, J = 10.2, 8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.57 – 7.49(m, 4H), 7.44 (dd, J = 15.7, 3.4 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 15.7, 1.6 Hz, 1H), 5.80 (ddd, J = 14.9, 10.1, 4.6 Hz, 1H), 5.73 – 5.69 (m, 1H), 5.58 – 5.54 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 15.1, 9.5 Hz, 1H), 4.90 (dq, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 2.69 – 2.60 (m, 1H), 2.54 (ddd, J = 14.9, 10.2, 5.4 Hz, 1H), 2.50– 2.41 (m, 2H), 2.09 – 1.99 (m, 2H), 1.94 – 1.81 (m, 3H), 1.80 – 1.69 (m, 1H), 1.57 (ddd, J =14.7, 10.8, 4.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (td, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H).
 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.81, 165.93, 165.55,147.21, 135.52, 133.81, 133.71, 133.68, 133.28, 131.34, 131.20, 131.18, 130.20, 129.94, 128.50, 128.44, 127.90, 127.62, 127.04, 126.20, 126.10, 125.94, 125.55,125.45, 124.36, 124.34, 118.42, 76.74, 75.84, 71.77,50.07, 44.11, 40.15, 38.54, 33.89, 31.63, 26.38, 20.61. ESI-MS: m/z 611(M+Na)+
实施例7：7-O-(水杨酸)酰-BFA（Ⅰ-13）、4,7-O-二(水杨酸)酰BFA（Ⅰ-14）的制备
Figure BDA00002330369821
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷（10ml），再加入BFA（100mg，0.36mmol），开始搅拌；后加入水杨酸（104mg，0.75mmol）、EDC.HCl（205mg，108mmol）、DMAP（22mg，0.18mmol），于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P=1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物（Ⅰ-13）（Rf=0.2，收率28.4%）和化合物（Ⅰ-14）（Rf=0.8，收率19.5%）。
化合物表征:
化合物（Ⅰ-13）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.84 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz,1H), 7.51 – 7.42 (m, 2H), 7.38 (dt, J = 3.1, 1.7Hz, 1H), , 6.98 (dd, J = 11.9, 8.5 Hz, 2H), 6.90 (dt, J = 12.9, 7.7 Hz, 2H), 5.93 (dd, J = 15.7, 1.8 Hz, 1H), 5.80 – 5.70 (m, 2H), 5.34 (dd, J= 15.2, 9.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 15.1, 9.1 Hz,1H), 4.90 – 4.82 (m, 2H), 2.70 – 2.62 (m, 2H),2.50 (ddd, J = 15.1, 9.9, 5.5 Hz, 1H), 2.44 – 2.36 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.07 – 2.04 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 4H), 1.84 – 1.73 (m, 2H), 1.61 –1.52 (m, 1H), 1.26 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.03 –0.93 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.79, 166.23, 151.60,146.60, 136.36, 136.20, 135.81, 135.71, 131.15, 130.79, 129.83, 117.83, 75.68, 71.79, 69.59, 49.61, 43.92,40.10, 38.79, 34.11, 31.82, 26.60, 20.83  ESI-MS: m/z 423(M+Na)+
化合物（Ⅰ-14）:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s,1H), 10.58 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dddd, J= 10.0, 8.7, 7.4, 1.7 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 15.7, 3.4 Hz, 1H), 7.02 – 6.98 (m, 2H), 6.95 – 6.90(m, 2H), 5.82 (ddd, J = 13.7, 7.9, 3.2 Hz, 2H),5.61 (ddd, J = 10.4, 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (tt,J = 5.5, 2.9 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 4.89 (dqd, J = 12.3, 6.1, 1.4 Hz, 1H), 2.70 – 2.62 (m, 2H), 2.50 (ddd, J = 15.1, 9.9, 5.5Hz, 1H), 2.44 – 2.36 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.07– 2.04 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 4H), 1.84 – 1.73 (m, 2H), 1.61 – 1.52 (m, 1H), 1.26 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.03 – 0.93 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.68, 169.02, 165.44, 162.03, 161.84,146.15, 136.35, 135.85, 135.37, 131.80, 129.78, 129.77, 119.48, 119.24, 119.07, 117.87, 117.74, 112.57, 111.75, 77.13, 76.57, 72.09, 50.10, 44.21, 40.11, 38.55,34.16, 31.86, 26.54, 20.79.  ESI-MS: m/z 423(M+Na)+
实施例8：7-O-(生物素)酰-BFA（Ⅰ-15）的制备
Figure BDA00002330369822
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷（10ml），再加入BFA（100mg，0.36mmol），开始搅拌；后加入维生素H（183mg，0.75mmol）、EDC.HCl（205mg，108mmol）、DMAP（22mg，0.18mmol），于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂DCM/CH3 OH=1:8的条件下经薄层层析分离获得化合物（Ⅰ-15）（Rf=0.6，收率45.2%）。
化合物表征：
化合物（Ⅰ-15）: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J = 15.7, 3.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.11 (s,1H), 5.66 (dd, J = 15.7, 1.8 Hz, 1H), 5.25 (ddd,J = 12.0, 10.0, 6.2 Hz, 2H), 4.85 – 4.77 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J =16.8, 9.4 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.45 –2.23 (m, 3H), 2.20 – 2.06 (m, 2H), 1.97 (dd, J= 13.7, 7.7 Hz, 1H), 1.93 – 1.87 (m, 1H), 1.81 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 21.1, 7.3 Hz,5H), 1.60 – 1.54 (m, 1H), 1.46 (ddd, J = 21.5, 14.3, 8.1 Hz, 4H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93– 0.83 (m, 1H).  13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.60, 165.77, 164.18, 147.65, 136.47, 130.33, 117.89, 76.20, 71.82, 71.76, 61.95, 60.09, 55.60, 49.49, 44.21, 42.85, 41.06, 40.46, 33.96, 33.72, 31.68, 28.23, 28.00, 26.55, 24.70, 20.68.  ESI-MS: m/z 529(M+Na)+
实施例9：4,7-O-二(烟酸)酰BFA（Ⅰ-17）的制备
Figure BDA00002330369823
Ⅲ-8
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷（10ml），再加入BFA（100mg，0.36mmol），开始搅拌；后加入烟酸（92mg，0.75mmol）、EDC.HCl（205mg，108mmol）、DMAP（22mg，0.18mmol），于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂DCM/CH3 OH=1:8的条件下经薄层层析分离获得化合物（Ⅰ-17）（Rf=0.8，收率89.4%）。
化合物表征:
化合物（Ⅰ-17）: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.21 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.75 (ddd, J = 11.0, 4.8, 1.6 Hz, 2H), 8.26 (ddt, J= 23.0, 7.9, 1.9 Hz, 2H), 7.40 – 7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 15.7, 3.4 Hz, 1H), 5.74 (qdd, J = 15.7, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 5.57 (ddd, J = 10.4, 3.1,1.8 Hz, 1H), 5.43 – 5.38 (m, 1H), 5.29 (dd, J =15.1, 9.6 Hz, 1H), 4.87 – 4.78 (m, 1H), 2.65 –2.57 (m, 1H), 2.46 (ddd, J = 15.1, 9.7, 5.6 Hz, 1H), 2.39 – 2.31 (m, 1H), 2.27 – 2.20 (m, 1H), 2.04 – 1.94 (m, 1H), 1.91 – 1.83 (m, 2H), 1.80 (ddd, J = 10.1, 6.0, 2.5 Hz, 2H), 1.75 – 1.67 (m,1H), 1.55 – 1.46 (m, 1H), 1.20 (d, J = 1.8 Hz,3H), 0.98 – 0.85 (m, 1H).  13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.17, 164.48, 163.89, 153.72, 153.31, 150.75, 150.64, 146.10, 136.99, 136.86, 135.17, 131.55, 126.02, 125.22, 123.30, 123.21, 118.71, 77.09, 76.31, 71.83, 49.86, 43.98, 39.92, 38.36, 33.92, 31.67, 26.30, 20.58.  ESI-MS: m/z 513(M+Na)+
实施例9：7-O-(生物素)酰-BFA（Ⅰ-16）的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷（10ml），再加入BFA（100mg，0.36mmol），开始搅拌；后加入1-金刚烷甲酸（135mg，0.75mmol）、EDC.HCl（205mg，108mmol）、DMAP（22mg，0.18mmol），于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P=1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物（Ⅰ-16）（Rf=0.2，收率10.6%）。
化合物表征：
化合物（Ⅰ-16）（:  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 15.7, 3.1 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 15.7, 1.9Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 14.9, 10.2, 4.4 Hz, 1H),5.22 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1H), 5.17 – 5.12 (m, 1H), 4.92 – 4.85 (m, 1H), 4.18 – 4.13 (m, 1H), 2.41 (dt, J = 15.7, 9.3 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J= 15.0, 9.8, 5.5 Hz, 1H), 2.24 – 2.17 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 4H,), 1.90-1.80 (m, 8H), 1.72-1.65 (m,8H), 1.61 – 1.50 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz,3H), 1.01 – 0.93 (m, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ 177.23, 166.07, 151.31, 136.11, 130.68, 117.77, 75.96, 74.87, 71.76, 52.52, 44.03, 40.58, 40.12, 38.84,38.77, 36.53, 34.14, 31.90, 27.96, 26.66, 20.86. ESI-MS: m/z 465(M+Na)+
实施例10：4,7-O-二(BOC-甘氨酸)酰BFA（Ⅰ-18）的制备
Figure BDA00002330369825
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mL无水二氯甲烷（10ml），再加入BFA（100mg，0.36mmol），开始搅拌；后加入BOC-甘氨酸（131mg，0.75mmol）、EDC.HCl（205mg，108mmol）、DMAP（22mg，0.18mmol），于40℃加热反应24h，终止反应。反应液加入10ml二氯甲烷稀释，经水洗（2×10ml），饱和氯化钠溶液洗涤（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P=1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物（Ⅰ-18）（Rf=0.8，收率63.6%）。
化合物表征：
化合物（Ⅰ-18）:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19 (dd,J = 15.7, 3.4 Hz, 1H), 5.70 (ddd, J = 14.7, 9.9,4.4 Hz, 2H), 5.31 (ddd, J = 10.0, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 5.24 – 5.16 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 15.4, 5.0Hz, 1H), 4.88 – 4.80 (m, 1H), 3.94 (qd, J = 18.4, 5.7 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.50 –2.41 (m, 1H), 2.36 – 2.28 (m, 1H), 2.15 – 2.04(m, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.84 (dd, J = 14.2, 9.1Hz, 2H), 1.70 (ddd, J = 17.2, 11.9, 6.1 Hz, 2H),1.65 – 1.55 (m, 2H), 1.54 – 1.47 (m, 1H), 1.43(d, J = 3.6 Hz, 18H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H),0.91 (ddd, J = 13.5, 6.8, 2.1 Hz).  13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 169.81, 169.38, 165.36, 155.66, 155.61, 146.12, 135.39, 131.33, 118.72, 80.07, 79.95, 76.23, 71.87, 50.63, 49.62, 43.96, 42.56, 42.32, 39.92, 38.20, 34.04, 31.69, 28.27, 26.38, 20.67.  ESI-MS: m/z 617(M+Na)+
此类化合物经体外检测分析具有明显的抗癌活性。筛选方法采用四氮唑盐还原法（MTT法）和磺酰罗丹明及蛋白染色体（SRB法），选用肿瘤细胞株TE-1，抑制效果如表1所示；另由Volsurf module（DS2.1）计算得到化合物的logP值、血脑屏障水平和肝毒性数值参见表1：
表1：BFA酯类化合物对肿瘤细胞TE-1的抑制活性
Figure BDA00002330369826

Claims (8)

1.一种布雷菲德菌素A酯类衍生物，其结构如式（Ⅰ）所示：
Figure FDA0000233036971
式（Ⅰ）中：
R1为-H或
Figure FDA0000233036972
；
R2为C1~C10烷基、C3~C10烯基、C3~C10炔基、苯基、萘基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、
Figure FDA0000233036973
、
Figure FDA0000233036974
或
Figure FDA0000233036975
，所述取代苯基的取代基为羟基或卤素。
2.如权利要求1所述的布雷菲德菌素A酯类衍生物，其特征在于所述布雷菲德菌素A酯类衍生物为下列之一：
Figure FDA0000233036976
Figure FDA0000233036977
Figure FDA0000233036978
3.如权利要求1所述布雷菲德菌素A酯类衍生物的制备方法，所述方法包括：将式（Ⅱ）所示的布雷菲德菌A溶于有机溶剂中，在惰性气体的保护下，加入式（Ⅲ）所示羧酸和催化剂，在25℃~100℃下搅拌反应8h~32 h，反应结束后，反应液经分离纯化得到式（Ⅰ）所示布雷菲德菌素A酯类衍生物；
Figure FDA0000233036979
式（Ⅲ）中，
R2为C1~C10烷基、C3~C10烯基、C3~C10炔基、苯基、萘基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、
Figure FDA00002330369710
或
Figure FDA00002330369711
，所述取代苯基的取代基为羟基或卤素；
所述有机溶剂为下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、对-二氯苯、苯、甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、正戊烷、二甲苯、丙酮；
所述催化剂为下列之一：DCC/DMAP、EDC/DMAP、四氯化钛、二氯亚砜、对甲基苯磺酸、十氧化四磷。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述催化剂为EDC/DMAP，所述布雷菲德菌A、式（Ⅲ）所示羧酸、EDC、DMAP物质的量之比为1:2.0~2.3: 3:0.5。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷，用量为50~200mL/g布雷菲德菌A。
6.如权利要求3所述的方法 ，其特征在于所述反应在30~50℃下进行，反应时间20~25h。
7.如权利要求2所述的布雷菲德菌素A酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤药物为防治食管癌、肺癌、结肠癌、肾癌或前列腺癌的药物。
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