CN110028479B - 一类布雷菲德菌素a的7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 - Google Patents

一类布雷菲德菌素a的7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110028479B
CN110028479B CN201810026488.3A CN201810026488A CN110028479B CN 110028479 B CN110028479 B CN 110028479B CN 201810026488 A CN201810026488 A CN 201810026488A CN 110028479 B CN110028479 B CN 110028479B
Authority
CN
China
Prior art keywords
brefeldin
nitrogen mustard
pharmaceutically acceptable
general formula
acceptable salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810026488.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110028479A (zh
Inventor
李达翃
华会明
李占林
王茗莹
李昊楠
焦润伟
胡旭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201810026488.3A priority Critical patent/CN110028479B/zh
Publication of CN110028479A publication Critical patent/CN110028479A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110028479B publication Critical patent/CN110028479B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A的7‑位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途。本发明所述的布雷菲德菌素A的7‑位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐结构如下通式I所示，其中，n如权利要求书和说明书中所述。

Description

一类布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和 用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途。涉及这些在布雷菲德菌素A的7-OH位拼合DNA烷化剂氮芥类化合物的衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
布雷菲德菌素A(brefeldin A，BFA)是一种子囊菌属(Ascomycetes)的次级代谢产物，属于大环内酯型抗生素，也称为斜卧菌素或壳二孢素。它于1958年，由Singleton等人从Penicillium decumbens的发酵液中分离得到。布雷菲德菌素A，晶体呈棱状，白色，不溶于石油醚、氯仿、水，易溶于乙酸乙酯、丙酮和甲醇。药理研究表明，布雷菲德菌素A具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗线虫和抗有丝分裂等药理活性，其中抗肿瘤活性尤为显著。NCI的研究表明布雷菲德菌素A可以选择性抑制并杀死人肿瘤细胞。大环内酯抗生素布雷菲德菌素A作为一种内质网应激剂可以诱导多种肿瘤细胞发生凋亡，抑制细胞增殖等多种途径抑制并杀死肿瘤细胞，其中包括人宫颈癌细胞、前列腺癌细胞、慢性淋巴白血病细胞和滤泡淋巴瘤细胞等对多种肿瘤细胞均有抑制作用。研究表明布雷菲德菌素A通过激活线粒体和死亡受体途径以及抑制黏着斑激酶调节的细胞侵袭来诱导凋亡。例如，布雷菲德菌素A可以通过激活线粒体通路和capase-8、Bid依赖型通路诱导卵巢癌细胞发生凋亡。布雷菲德菌素A的凋亡效应可能是由活性氧的产生以及谷胱甘肽的消耗来调节的，这种调节会导致凋亡相关caspase途径的激活。另外，布雷菲德菌素A可以抑制由胎牛血清诱导的OVCAR-3细胞的黏附和转移。这种效应是通过抑制黏着斑激酶依赖的细胞内相关成分的激活来完成的。布雷菲德菌素A通过线粒体通路导致caspase-3、6的激活进而诱导内质网应激调节的凋亡。随着对布雷菲德菌素A药理作用研究的深入，布雷菲德菌素A引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对布雷菲德菌素A衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制方面的报道相比，关于布雷菲德菌素A结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道较少。
氮芥类药物，也称为DNA烷化剂，属于细胞毒类药物，其作用机制是在体内能形成缺电子的高度活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子发生共价不可逆结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。这类药物在临床上被广泛使用，但它的毒副作用比较大，对细胞作用缺乏特异性，而且随着近年来肿瘤耐药的发生，治疗效果并不理想，因此，对氮芥类药物进行化学修饰，改善其疗效有着很重要的价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的布雷菲德菌素A拼合氮芥衍生物，并进一步提供一种包含该衍生物的药物组合物，所述的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物或其组合物具有抗肿瘤作用。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式I为所示布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001545111370000021
其中，n为0-12的整数。
优选地，n为0-6的整数。
更优选地，n为0或3。
本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：
Figure BDA0001545111370000022
布雷菲德菌素A(1)分别与不同侧链长度的芳香氮芥(2)在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物(3)。
本发明还提供了一种药物组合物，包含通式I所示布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
本发明的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐或其药物组合物可以与临床上可接受的载体制备成临床上可接受的制剂，所述的制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂等。
本发明所要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的布雷菲德菌素A拼合氮芥衍生物，以布雷菲德菌素A为先导化合物，利用拼合原理，选择活性性较好的氮芥衍生物，将其通过连接基团连接到其分子结构的7-OH位上，设计并合成了通式为I的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物。拼合后的化合物具有较好的药学活性。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0001545111370000031
取布雷菲德菌素A 1(32mg,0.08mmol)，溶于二氯甲烷(2.5ml)中，依次加入苯甲酸氮芥(21mg,0.08mmol)、EDCI(29mg,0.15mmol)和催化量的DMAP，室温搅拌反应，TCL监测反应进程，24h后终止反应。将反应液倾入20ml冰水混合物中,二氯甲烷萃取(30ml×3)，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得黄色油状物6a，收率19％。HR-MS(ESI,M+H)m/z:calcd forC39H46Cl2N4O4H:524.1965,found524.1957.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.68(2H,m,Ar-H),7.37(1H,m,C3-H),6.72(2H,m,Ar-H),5.74(1H,m,C11-H),5.54(1H,d,J＝15.8Hz,C2-H),5.41(1H,m,OH),5.20-5.31(2H,m,C10-H,C7-H),4.73(1H,m,C15-H),4.08(1H,m,C4-H),3.48-3.81(8H,m,-NCH2CH2Cl),0.76-2.34(15H,m,C5,2C6,2C8,C9,2C12,2C13,2C14-H,CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)167.4,167.4,152.5,149.9,137.3,132.2,132.0,132.0,116.9,111.7,111.6,111.2,71.8,70.9,65.5,52.7,52.1,50.0,43.6,43.5,43.2,41.3,41.0,31.9,30.5,26.8,19.1.
实施例2
Figure BDA0001545111370000032
参照实施例1的合成方法制备得化合物3b。黄色油状，产率19％。HR-MS(ESI,M+H)m/z:calcd for C39H46Cl2N4O3H:566.2435,found 566.2417.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.76(2H,d,J＝9.0Hz,Ar-H),7.37(1H,dd,J＝15.6,3.0Hz,C3-H),6.84(2H,d,J＝9.1Hz,Ar-H),5.71-5.78(2H,m,H-2,C11-H),5.20-5.26(3H,m,OH,C10-H,C7-H),4.72(1H,m,C15-H),4.05(1H,m,C4-H),3.76-3.81(8H,m,-NCH2CH2Cl),0.75-2.33(21H,m,-CH2CH2CH2-,C5,2C6,2C8,C9,2C12,2C13,2C14-H,CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)166.1,165.7,154.7,150.7,137.0,131.5,131.5,130.6,129.2,117.0,111.7,111.7,75.6,74.5,71.4,56.5,56.5,52.8,52.2,52.2,43.2,41.3,41.3,39.1,33.9,31.9,30.5,26.9,21.2,19.0.
药理试验
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏净集团安泰公司)
恒温培养箱(Thermo electron Corporation)
酶标仪(BIO-RAD公司)
倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)
试剂 细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)
胎牛血清(杭州四季清有限公司)
CCK-8(Biosharp公司产品)
台盼蓝(Solarbio公司产品)
DMSO(Sigma公司)
细胞株 人早幼粒白血病细胞HL-60、人前列腺癌细胞株PC-3、
人肝癌细胞株Bel-7402和HepG-2、人肝癌耐药细胞株
Bel-7402/5-FU、人正常肝细胞株L-O2
实验方法
细胞抑制活性实验方法
细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清，青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，台盼蓝拒染法表明细胞活力>95％。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试药物，100μL/孔，培养72小时。将CCK-8加入96孔板中，50μL/孔，培养箱中孵育4小时。吸去上清液，加DMSO，200μL/孔，平板摇床上震荡10分钟。受试物考察3个浓度(0.25μM，0.5μM，1μM)，用酶联免疫监测仪在波长为450nm处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率。
抑制率计算方法：
Figure BDA0001545111370000041
药敏孔相对OD值＝药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值
实验结果
表1实施例对5种人类癌细胞株和1种正常肝细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
Figure BDA0001545111370000051
药理试验证明，本发明的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物对正常细胞株的毒性远小于肿瘤细胞株，具有选择性，可以进一步用于制备抗肿瘤药物。

Claims (9)

1.通式I所示的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure 529080DEST_PATH_IMAGE002
其中，n为0-12的整数。
2.权利要求1所述的通式I所示的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，n为0-6的整数。
3.权利要求1所述的通式I所示的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
Figure 852745DEST_PATH_IMAGE004
。
4.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-3任何一项所述的通式I所示的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求1-3中任何一项所述的通式I所示的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物。
6.如权利要求1所述的通式I所示的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
布雷菲德菌素A（1）与不同侧链长度的芳香氮芥（2）在EDCI/DMAP条件下室温反应得到化合物（3）；
Figure 632482DEST_PATH_IMAGE006
n如权利要求1所述。
7.权利要求1-3任何一项所述的通式I所示的布雷菲德菌素A的7-位拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
8.权利要求4所述的药物组合物或权利要求5所述的制剂在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为白血病，前列腺癌或肝癌。
CN201810026488.3A 2018-01-11 2018-01-11 一类布雷菲德菌素a的7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 Active CN110028479B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810026488.3A CN110028479B (zh) 2018-01-11 2018-01-11 一类布雷菲德菌素a的7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810026488.3A CN110028479B (zh) 2018-01-11 2018-01-11 一类布雷菲德菌素a的7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110028479A CN110028479A (zh) 2019-07-19
CN110028479B true CN110028479B (zh) 2021-02-26

Family

ID=67234262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810026488.3A Active CN110028479B (zh) 2018-01-11 2018-01-11 一类布雷菲德菌素a的7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110028479B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103788053A (zh) * 2012-10-30 2014-05-14 浙江工业大学 布雷菲德菌素a酯类衍生物及其制备与应用
CN106928209A (zh) * 2017-03-10 2017-07-07 沈阳药科大学 布雷菲德菌素a衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103788053A (zh) * 2012-10-30 2014-05-14 浙江工业大学 布雷菲德菌素a酯类衍生物及其制备与应用
CN106928209A (zh) * 2017-03-10 2017-07-07 沈阳药科大学 布雷菲德菌素a衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN110028479A (zh) 2019-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108864024B (zh) 一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途
CN105315321B (zh) 具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用
CN107674076B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物的制备方法和用途
CN110028478B (zh) 一类布雷菲德菌素a的4,7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途
CN110028477B (zh) 一类布雷菲德菌素a的4-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途
CN108467394B (zh) 一类α-硫辛酸类H2S供体与吴茱萸碱拼合物及其制备方法和用途
Zi et al. Glucoside derivatives of podophyllotoxin: Synthesis, physicochemical properties, and cytotoxicity
CN110028482B (zh) 布雷菲德菌素a的4-位拼合美法仑类氮芥衍生物及其制备方法和用途
CN111072682A (zh) 白屈菜碱呋咱类一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN108276424B (zh) 一类延命草素型贝壳杉烷二萜拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途
CN110981882B (zh) 一类白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN110028480B (zh) 布雷菲德菌素a的4,7-位拼合美法仑类氮芥衍生物及其制备方法和用途
CN110028479B (zh) 一类布雷菲德菌素a的7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途
Zhou et al. Design, synthesis and anti-tumor activities of carbamate derivatives of cinobufagin
CN110981881A (zh) 白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN108191866B (zh) 一类adt-oh类h2s供体与吴茱萸碱拼合物及其制备方法和用途
CN109134487B (zh) 一类含有苯甲酸氮芥片段的化合物及其制备方法和用途
CN110028481B (zh) 布雷菲德菌素a的7-位拼合美法仑类氮芥衍生物的制备方法和用途
CN113717138A (zh) 一类氮芥类色原酮衍生物与应用
CN108658957B (zh) 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用
CN106928292B (zh) 一类硝酸酯no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途
Al-Shmgani et al. Design, Synthesis, Docking, Antitumor Screening, And Absorption, Distribution, Metabolism, And Excretion Prediction Of New Hesperdin Derivative
CN105949139A (zh) 一种仲丁基二苯基四嗪甲酰胺化合物及制备和应用
CN101230015B (zh) 含酰胺取代基的取代桂皮酸衍生物及其肿瘤细胞毒性
CN109336901B (zh) 延命草素型二萜6,14-位拼合硫化氢供体衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant