CN104592208A - 7-n3-布雷菲德菌素a及其1,2,3-三氮唑类衍生物的制备与抗肿瘤应用 - Google Patents

7-n3-布雷菲德菌素a及其1,2,3-三氮唑类衍生物的制备与抗肿瘤应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的7-N3-布雷菲德菌素A及其1,2,3-三氮唑类化合物的制备与应用。本发明提供的新化合物对肝癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌有高效的疗效，在体外检测有效抑制率高达80％；获得本发明7-N3-布雷菲德菌素A和7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物的方法简单，易于操作。

Description

7-N3-布雷菲德菌素A及其1,2,3-三氮唑类衍生物的制备与抗肿瘤应用
(一)技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的7-N3-布雷菲德菌素A及其1,2,3-三氮唑类化合物的制备与应用。
(二)背景技术
布雷菲德菌素A((+)Brefeldin A，简称BFA)是一种天然的大环内酯类抗生素，是Ascomycetes的二级代谢产物，又称斜卧菌素或壳二孢。1958年Singleton等人首次从Penicillium decumbens发酵液中分离得到。1971年，BFA的完全构型由X射线晶体结构分析得到确定。布雷菲德菌素A分子式C16H24O4，分子量280Da，分子结构含有5个手性中心，2个双键，1个五元碳环和1个13元大环内酯，结构如下式I所示：
布雷菲德菌素A具有多种生物活性，包括抗真菌、抗病毒、抗线虫、抗有丝分裂，并且发现它对多种癌细胞具有高活性抑制作用(GI50＝0.04μM)。目前，布雷菲德菌素A作为一种重要的分子工具广泛应用于哺乳动物信号传导途径的研究。由于其生物功能的多样性和高效的抗癌生物活性，美国肿瘤研究院(NCI)将BFA作为抗肿瘤药物的重点研究，作为新型抗癌候选药物。但是，布雷菲德菌素A因其自身的药代动力学性质(生物利用度低、水溶性差、血浆半衰期短等)不理想，无法作为抗肿瘤治疗试剂应用于临床。
为了克服这些缺陷对BFA的结构修饰及衍生物研究逐渐受到重视，希望能寻找到既保持BFA高活性抗肿瘤作用又适合作为药物用于临床的化合物。
1,2,3-三氮唑类(1,2,3-triazole)是一类非常重要的五元芳香氮杂环化合物，在代谢转化过程、氧化还原反应中、不同酸碱环境及热条件下均具有相当强的稳定性。1,2,3-三氮唑是,在生物体内易与多种酶和受体结合，表现出多种不同的生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗心血管病、抗病毒等。1,2,3-三氮唑化合物在药物的结构改造中可以通过1,2,3-三唑环引入先导化合物或候选药物以提高或改变药理活性，从而药效更好的药物。目前，1,2,3-三氮唑化合物在医药领域新药研发和应用中发挥越来越重要的作用，已经设计合成了多种进入临床试验或用于临床治疗的1,2,3-三氮唑类药物。设计合成一系列新型高效的含三氮唑类的化合物对于医药的研发具有重要的现实意义。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一类具有明显抗肿瘤活性的7-N3-布雷菲德菌素A及其1,2,3-三氮唑类衍生物，对肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)，肝癌细胞(HePG-2)有效抑制，GI50值高达76.5nM，以及一种简便的7-N3(1,2,3-三氮唑)修饰的布雷菲德菌素A衍生物的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一类7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如式a所示：
式a中，R为以下式A～式F所示的取代基之一
式A中，R1为H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、羟基或CHO；优选R1为H、甲基、CHO或F；
式B中，R2为H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基或3-羟基；优选R2为H、4-甲基、4-氯、4-氟、4-乙氧基、4-三氟甲氧基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基或3-羟基；
式D中，R3为H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、或羟基；优选为R3为H或Cl；
式E中，R4为H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基或3-羟基；优选R4为H、4-F、2-Cl、2-异丙基、4-三氟甲氧基或4-乙氧基。
式F也可简写为
Fmoc为芴甲氧羰基(英文名9-Fluorenylmethoxycarbonyl)的简写。Mtr是4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(英文(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonyl)的简写。均为本领域公知的取代基团。
所述式A到式F中，波浪线用来表示取代基的取代位置，不代表实际原子。
所述7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物优选为下列化合物之一：
所述7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物更优选为化合物a-2、a-8、a-14、a-15、a-20或a-23。
本发明还涉及所述7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，所述方法为：将式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A溶于反应溶剂中，依次加入五水硫酸铜和抗坏血酸,搅拌溶解后加入式III所示的炔，常温搅拌反应，TLC跟踪检测至反应结束，所得反应液c分离纯化得到式a所示7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物。
所述方法的反应式如下所示：
式III中，R为以下式A～式F所示的取代基之一
式A中，R1为H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、羟基或CHO；优选R1为H、甲基、CHO或F；
式B中，R2为H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基或3-羟基；优选R2为H、4-甲基、4-氯、4-氟、4-乙氧基、4-三氟甲氧基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基或3-羟基；
式D中，R3为H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、或羟基；优选为R3为H或Cl；
式E中，R4为H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基或3-羟基；优选R4为H、4-F、2-Cl、2-异丙基、4-三氟甲氧基或4-乙氧基。
所述式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A、式III所示的炔的物质的量之比优选为1：1.2～1.5。
所述反应溶剂为下列之一或两种以上的混合：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷(简称D)、乙酸乙酯(简称E)、氯仿、四氢呋喃、正己烷、环己烷、石油醚(简称P)、吡啶、水。所述反应溶剂优选为四氢呋喃和水体积比1：1的混合。
所述反应溶剂的体积用量一般以式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A的质量计为50～200mL/g。
所述五水硫酸酮(CuSO4.5H20)、抗坏血酸(Vc)的物质的量之比为1：0.5～2，优选1：1.5。
所述式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A、五水硫酸铜的物质的量之比优选为1：0.1～0.15。
更具体的，所述式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A、式III所示的炔、CuSO4.5H20、Vc物质的量之比优选为1:1.5:0.1:0.15。
所述反应优选在常温下进行，所述反应通过TLC跟踪检测判断反应终止，反应时间通常为6～10h，优选6h。
所述反应液c分离纯化的步骤优选为：反应液c浓缩后用二氯甲烷萃取，合并有机相、水洗后经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩除去有机溶剂，得到粗产品经薄层层析分离纯化，展开剂为乙酸乙酯、石油醚体积比5：1的混合溶剂，Rf＝0.2～0.4，制得式a所示7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物。
本发明还提供用于制备式a所示的7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物的中间体：式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A。
本发明提供所述式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将式I所示的布雷菲德菌素A溶于有机溶剂A中，在惰性气体的保护下，加入甲基磺酰氯和催化剂，在-20℃下搅拌反应2～3h，反应结束后，所得反应液a经分离纯化得到如式IV所示的化合物；
(2)将式IV所示的化合物溶于有机溶剂B中，在惰性气体的保护下，加入叠氮化钠，在70℃下搅拌反应4～5h，反应结束后，所得反应液b经后处理制得如式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A；
所述有机溶剂A或B各自独立为下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、氯苯、正己烷、环己烷、石油醚、吡啶；
优选所述有机溶剂A为吡啶；优选所述有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺。
所述步骤(1)中，所述催化剂为下列之一：三乙胺、叠氮化钠，优选三乙胺。
所述步骤(1)中，式I所示的布雷菲德菌素A、甲基磺酰氯、三乙胺的物质的量之比为1：1.3～1.5：1.3～1.5。
所述步骤(1)中，所述吡啶的体积用量一般以式I所示的布雷菲德菌素A的质量计为10～20mL/g。
所述步骤(2)中，式IV所示的化合物、叠氮化钠的物质的量之比为1：2.9～3.5。
所述步骤(2)中，所述有机溶剂B的体积用量一般以式IV所示的化合物的质量计为20～40mL/g。
所述步骤(1)或步骤(2)中，所述惰性气体一般为氮气或氦气。
涉及的反应式如下：
所述步骤(1)中，所述反应液a分离纯化的步骤为：反应液a浓缩后加入乙酸乙酯稀释，依次经5wt％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得粗产物，粗产物经薄层层析分离，展开剂为乙酸乙酯：石油醚体积比3：2的混合溶剂，制得如式IV所示的化合物。
所述步骤(2)中，所述反应液b后处理步骤为：反应液b浓缩后加入乙酸乙酯稀释，依次经5wt％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得粗产品，粗产品经薄层层析分离，展开剂为乙酸乙酯：石油醚体积比1：5的混合溶剂，制得如式II所示7-N3-布雷菲德菌素A。
本发明还提供所述的7-N3-布雷菲德菌素A在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，本发明所述的7-N3-布雷菲德菌素A可用于制备防治食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌的药物。更优选所述的7-N3-布雷菲德菌素A用于制备防治肺癌、肝癌或乳腺癌的药物。
本发明还提供所述的7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，本发明所述的7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物可用于制备防治食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌的药物。更优选所述7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物用于制备防治肺癌、肝癌或乳腺癌的药物。
更具体的，化合物a-2、a-8、a-14、a-15、a-20或a-23用于制备防治肺癌、肝癌或乳腺癌的药物。
本发明的有益效果主要体现在：本发明新化合物对食管癌、肺癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌有高效的疗效，在体外检测有效抑制率高达80％；获得7-N3-布雷菲德菌素A和7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物的方法简单，易于操作。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：7-O-甲磺基-BFA(式IV)的制备
在氮气保护下，向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入6mL吡啶，再加入BFA(500mg，1.79mmol)，后加入三乙胺(240mg，2.38mmol)于-20℃开始搅拌；将甲基磺酰氯(273mg，2.38mmol)滴加入混合液(滴加10min)，滴完后-20℃反应2h终止反应。反应液浓缩后加入30ml乙酸乙酯稀释，经5％柠檬酸溶液洗涤(2×10ml)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产物，粗产物在展开剂乙酸乙酯(E)：石油醚(P)体积比＝3:2的条件下经薄层层析分离获得化合物IV，即为7-O-甲磺基-BFA(Rf＝0.2，收率76.50％)。
化合物表征：
化合物IV：淡黄色固体.产率76.5％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),5.93(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H),5.75(m,1H),5.35–5.22(m,1H),5.18–5.11(m,1H),4.93–4.82(m,1H),4.16–4.09(m,1H),3.02(s,3H),2.48–2.40(m,2H),2.07–2.00(m,1H),1.99–1.92(m,2H),1.92–1.82(m,2H),1.81–1.70(m,2H),1.58–1.49(m,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,4H),0.99–0.90(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.45,152.32,136.11,130.99,117.67,72.09,58.94,53.72,52.14,44.87,43.49,41.66,38.24,34.63,32.53,27.37,20.97.ESI-MS:m/z 381.2(M+Na)+
实施例2：7-N3-BFA(式II)的制备
在氦气保护下，向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入10mLN，N-二甲基甲酰胺，再加入化合物IV 7-O-甲磺基-BFA(400mg，1.12mmol)，后加入叠氮化钠(217mg，3.35mmol)于70℃回流搅拌4h终止反应。反应液冷却浓缩后加入30ml乙酸乙酯稀释，经5％柠檬酸溶液洗涤(2×10ml)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×10ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(2×10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产物，粗产物在展开剂E/P体积比＝1:5的条件下经薄层层析分离获得化合物II 7-N3-BFA(Rf＝0.3，收率83.40％)。
化合物表征：
化合物II：淡黄色固体.产率83.4％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),5.91(dd,J＝15.6,1.8Hz,1H),5.81(m,1H),5.14(dd,J＝15.1,9.5Hz,1H),4.86(m,1H),4.19(d,J＝10.0Hz,1H),4.10–4.03(m,1H),2.63–2.53(m,1H),2.29–2.20(m,1H),2.06–1.91(m,3H),1.91–1.84(m,2H),1.78–1.65(m,2H),1.63–1.49(m,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),0.97–0.88(m,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ166.95,153.82,137.41,131.11,119.67,78.9,72.39,54.25,53.32,42.17,38.66,36.44,36.23,33.04,24.38,20.97.ESI-MS:m/z 328.3(M+Na)+
328.3(M+Na)+
化合物II 7-N3-BFA经体外检测分析具有明显的抗癌活性。筛选方法采用四氮唑盐还原法(MTT法)和磺酰罗丹明及蛋白染色体(SRB法)，选用肿瘤细胞株HePG 2、MCF-7、A549，抑制效果如表1所示；
表1：7-N3-BFA对肿瘤细胞的抑制活性
实施例3～26的总反应式如下：
实施例3：化合物a-1的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O体积比＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg 7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol，2.5mg)和抗坏血酸(Vc0.015mmol，2.64mg),开始搅拌；搅拌溶解后加入上述总反应式中炔III-A1(R1＝H，0.15mmol，19.8mg)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，所得粗产物经薄层层析(E:P体积比＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为65.4％。
化合物表征：
化合物(a-1)：淡黄色固体.产率65.5％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71–7.65(m,2H),7.58–7.53(m,1H),7.51(s,1H),7.47(m,2H),5.94(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H),5.77(m,1H),5.35(s,2H),5.24(dd,J＝15.1,9.5Hz,1H),4.88(m,1H),4.42(m,1H),4.22–4.16(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.08–2.00(m,1H),1.98–1.94(m,2H),1.89(dd,J＝9.1,5.0Hz,2H),1.78–1.75(m,2H),1.72–1.64(m,2H),1.58–1.50(m,1H),1.30–1.23(m,4H),0.97(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.70,155.74,154.04,137.31,134.37,130.68,129.36,124.35,122.64,119.33,74.89,71.69,62.16,61.09,52.38,44.33,41.60,38.08,34.09,31.88,26.54,20.69.MS(ESI)m/z 438.4(M+H)+.
实施例4：化合物a-2的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol)，开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-A4(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P体积比＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为54.5％。
化合物表征:
化合物(a-2):灰色固体.产率54.5％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.36(dd,J＝15.7，3.1Hz，1H)，7.02–6.97(m，2H)，6.97–6.93(m，2H)，5.95(dd，J＝15.7，1.8Hz，1H)5.79(m，1H)，5.20(m，1H)，4.94–4.82(m，2H)，4.45–4.39(m，1H)，4.23(m，2H)，3.77–3.69(m，1H)，2.81–2.67(m，2H)，2.48–2.41(m，1H)，2.35–2.30(m，1H)，2.03(m，2H)，1.87(m,1H),1.79–1.70(m,1H),1.57–1.48(m,1H),1.28–1.25(d,4H),0.95(m,1H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ165.53,158.07,155.71,153.64,133.80,131.96,131.81,121.80,117.49,115.73,115.58,115.50,74.84,71.72,62.68,61.23,52.48,44.55,41.86,38.19,34.35,32.21,26.94,21.23.MS(ESI)m/z 456.4(M+H)+.
实施例5：a-3的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-A2(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为47.5％。
化合物表征:
化合物(a-3):淡黄色固体，产率47.4％1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.36(dd，J＝15.7,3.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.92–6.85(m,2H),5.96(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H)，5.78(m，1H)，5.22–5.18(m，1H)，5.17(s，2H)，4.90–4.83(m，2H)，4.41(d，J＝9.8Hz，1H)，2.79–2.65(m，2H)，2.48–2.40(m，1H)，2.35–2.30(m，1H)，2.29(s，3H)，2.06–1.97(m，2H)，1.92–1.83(m，3H)，1.74(m，1H)，1.57–1.48(m，1H)，1.25(dd，J＝6.6，3.6Hz，3H)，1.00–0.90(m，1H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ166.33，156.11，151.86，144.28，134.41，132.12，130.57，129.98，121.99，117.81，114.67，74.81，71.66，62.16，60.98，52.38，44.30，41.55，38.01,34.09,31.89,26.56,20.80,20.45.MS(ESI)m/z 452.2(M+H)+.
实施例6:a-4制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-A3(0.15mmol），常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为59.3％。
化合物表征:
化合物(a-3):淡黄色固体，产率59.6％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),7.87–7.82(m,2H),7.68(s,1H),7.37(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),7.15–7.09(m,2H),5.95(dd,J＝15.6,1.8Hz,1H),5.79(m,1H),5.22(s,2H),5.19(dd,J＝15.2,9.5Hz,1H),4.95–4.82(m,2H),4.47–4.41(m,1H),2.83–2.67(m,2H),2.49–2.40(m,1H),2.36–2.28(m,1H),2.09–1.97(m,2H),1.95–1.81(m,3H),1.74(m,1H),1.57–1.47(m,1H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.01–0.90(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.76,166.23,163.16,151.64,134.30,132.26,132.01,130.40,122.30,117.90,115.11,74.89,71.69,62.16,61.09,52.38,44.33,41.60,38.08,34.09,31.88,26.54,20.79.MS(ESI)m/z 466.3(M+H)+.
实施例7：a-5的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol)，开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-B2(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为76.2％。
化合物表征:
化合物(a-5):淡黄色固体，产率76.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.34(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(d,J＝8.3Hz,2H),5.93(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H)，5.79(m，1H)，5.18(dd，J＝15.1，9.5Hz，1H)，4.87(m，2H)，4.45(s，2H)，4.34(d，J＝10.0Hz,1H),3.76(dd,J＝10.8,4.2Hz,1H),2.79–2.62(m,2H),2.38(m,2H),2.25(s,3H),2.04–1.96(m,2H),1.86(m,2H),1.81–1.69(m,2H),1.58–1.49(m,2H),1.27(m,4H),0.96(d,J＝7.0Hz，1H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ168.70，154.05，137.78，137.30，134.00，131.91，130.68，128.52，122.64，118.48，74.81，71.66，62.16，60.98，52.38，44.33，42.36，41.55，38.05，34.09，31.89，26.56，20.82，20.45.MS(ESI)m/z 451.2(M+H)+.
实施例8：a-6的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-B1(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为439％。
化合物表征:
化合物(a-6):淡黄色固体，产率43.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.35(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,2H),6.76(t,J＝7.3Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),5.94(dd,J＝15.7,1.6Hz,1H),5.79(m,1H),5.18(dd,J＝15.1,9.5Hz,1H),4.92–4.80(m,2H),4.42(s,2H),4.37(d,J＝9.8Hz,1H),2.76–2.62(m,3H),2.46–2.39(m,1H),2.35–2.27(m,1H),2.06–1.95(m,2H),1.90–1.81(m,3H),1.79–1.70(m,2H),1.59–1.46(m,1H),1.27(t,J＝5.9Hz,3H),0.96(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.21,153.57,140.53,137.38,134.30,131.56,130.77,129.92,122.64,119.54,117.90,74.89,71.69,62.14,61.09,52.38，44.33，43.26，41.60，38.08，34.29，31.88，26.54，20.59.MS(ESI)m/z 437.3(M+H)+.
实施例9：a-7的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-B3(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为56.3％。
化合物表征:
化合物(a-7):淡黄色固体，56.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝12.4Hz,2H),7.36(d,J＝15.6Hz,1H),7.06(dd,J＝8.7,1.9Hz,2H),5.86(d,J＝15.5Hz,1H),5.80–5.72(m,1H),5.49(s,1H),5.24–5.12(m,2H),4.89(d,J＝5.7Hz,1H),4.79(dd,J＝11.0,6.1Hz,1H),4.32(s，2H)，4.21(d，J＝8.8Hz，1H)，2.74–2.60(m，2H)，2.59(d，J＝1.7Hz，1H)，2.30(dd，J＝12.8,7.3Hz,2H),2.04–1.96(m,2H),1.86–1.81(m,2H),1.74(dd,J＝15.4,8.4Hz,1H),1.53(t，J＝16.0Hz，1H)，1.24(d，J＝6.2Hz，3H)，0.95–0.85(m，1H).13C NMR(125MHzCDCl3)δ167.30，157.16，139.77，137.59，134.48，131.31，130.10，129.42，127.02，122.92，119.76,74.89,71.69,62.16,61.09,52.38,44.33,41.60,38.08,34.09,31.88,26.54,20.79.MS(ESI)m/z 472.3(M+H)+.
实施例10：a-8的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-B4(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为49.6％。
化合物表征:
化合物(a-8):灰色固体，产率62.3％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.34(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),6.92–6.87(m,2H),6.64–6.59(m,2H),5.93(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H),5.78(m,1H),5.18(dd,J＝15.2,9.5Hz,1H),4.88–4.82(m,1H),4.41(s,1H),4.12(m,2H),2.75–2.64(m,2H),2.44–2.37(m,1H),2.36–2.26(m,2H),2.02–1.97(m,2H),1.89–1.83(m,3H),1.77–1.69(m,2H),1.56–1.48(m,1H),1.28(s,1H),1.25(d,J＝1.7Hz,3H),0.94(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.52,156.65,152.10,145.26,143.32,137.82,133.84,131.68,120.53,117.40,115.48,113.80,74.79,72.65,61.00,44.51,41.74,40.71,38.18,34.31,32.19,26.92,21.45.MS(ESI)m/z 455.6(M+H)+.
实施例11：a-9的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-C(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为32.8％。
化合物表征:
化合物(a-9):灰色固体，产率32.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89–7.77(m,2H),7.50–7.46(m,1H),7.45–7.41(m,1H),7.33(m,2H),7.28(t,J＝4.1Hz,1H),6.66(d,J＝7.4Hz,1H),5.97–5.91(m,1H),5.75(m,1H),5.20–5.08(m,1H),4.90–4.81(m,1H),4.80–4.72(m,1H),4.35(m,1H),4.25(m,2H),3.48(s,1H),2.70(dd,J＝17.8,9.0Hz,1H),2.65–2.56(m,1H),2.36(m,1H),2.30–2.24(m,1H),1.97(m,2H),1.88–1.79(m,3H),1.78–1.69(m,1H),1.55–1.46(m,1H),1.25(t,J＝8.9Hz,3H),0.95(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.68,151.37,145.05,142.12,133.89,133.75,131.54,128.18,126.02,125.48,124.53,123.16,120.81,119.73,117.75,117.27,104.69,74.63,71.70,61.01,52.37,44.41,41.67,40.19,38.11,34.28,32.16,26.94,21.24.MS(ESI)m/z 487.6(M+H)+.
实施例12：a-10的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-B7(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为47.9％。
化合物表征:
化合物(a-10):淡黄色固体，产率47.9％1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.38(m,1H),7.33(dd,J＝15.6,3.1Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),7.14–7.06(m,1H),6.66(m,2H),5.93(dd,J＝15.6,1.8Hz,1H),5.87–5.70(m,1H),5.16(dd,J＝15.1,9.4Hz,1H),4.89–4.75(m,3H),4.52(d,J＝13.5Hz,2H),4.37(dd,J＝15.0,8.5Hz,1H),4.02(m,2H),2.78–2.59(m,2H),2.46–2.36(m,1H),2.32–2.22(m,1H),2.08–1.92(m,1H),1.92–1.78(m,2H),1.71(m,2H),1.56–1.46(m,1H),1.23(t,J＝13.1Hz,3H),0.97–0.90(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.62,151.29,142.81,133.88,131.65,128.78,127.40,120.67,119.07,117.57,117.37,111.28,74.72,71.69,61.08,52.43,44.50,41.80,39.87,38.13,34.32,32.18,26.94,21.23.MS(ESI)m/z 471.5(M+H)+.
实施例13：a-11的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-B9(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为48.5％。
化合物表征:
化合物(a-11):淡黄色固体，产率48.5％1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.37–7.24(m,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(t,J＝7.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.92(dd,J＝15.6,1.5Hz,1H),5.76(m,1H),5.22–5.10(m,1H),4.89–4.76(m,2H),4.33(dd,J＝14.1,6.8Hz,1H),4.17(m,2H),2.90(m,1H),2.75–2.59(m,2H),2.46–2.35(m,1H),2.33–2.20(m,1H),2.05–1.92(m,2H),1.92–1.78(m,3H),1.77–1.67(m,1H),1.51(dd,J＝18.3,12.1Hz,1H),1.26(d,4H),1.24(s,6H),0.96–0.86(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.69,151.46,145.52,143.60,133.91,132.35,131.54,125.20,124.64,120.64,117.60,117.25,110.55,74.63,71.68,61.00,52.39,44.47,41.73,40.22,38.09,34.27,32.15,27.40,26.91,22.74,21.20.MS(ESI)m/z 479.6(M+H)+.
实施例14：a-12的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-B8(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为57.4％。
化合物表征:
化合物(a-12):淡黄色固体，产率57.5％1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝5.7Hz,1H),7.33(dd,J＝15.6,3.1Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),5.92(dd,J＝15.6,1.8Hz,1H),5.78(m,1H),5.17(m,1H),4.89–4.78(m,2H),4.50(d,J＝10.9Hz,2H),4.40(d,J＝9.7Hz,1H),4.08(m,3H),2.69(m,2H),2.46–2.21(m,2H),2.05–1.92(m,1H),1.88(dd,J＝17.5,8.5Hz,2H),1.78–1.66(m,2H),1.56–1.45(m,1H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),0.98–0.88(m,1H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ165.57,151.13,141.59,133.83,131.75,128.40,127.35,121.53,120.65,117.44,111.85,74.80,71.73,61.12,61.07,52.45,44.53,41.85,39.90,38.17,34.33,32.20,31.82,26.94,21.23.MS(ESI)m/z 505.7(M+H)+.
实施例15：a-13的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-B6(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为39.1％。
化合物表征:
化合物(a-13):
灰色固体，产率39.5％1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.38–7.21(m,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),5.91(t,J＝15.8Hz,1H),5.82–5.69(m,1H),5.16(dd,J＝14.9,9.5Hz,1H),4.82(s,2H),4.42(d,J＝14.3Hz,1H),4.32(m,2H),2.79–2.59(m,2H),2.49–2.36(m,1H),2.27(d,J＝9.6Hz,1H),1.98(dd,J＝20.3,9.3Hz,2H),1.87(dd,J＝17.6,9.5Hz,1H),1.77–1.68(m,1H),1.53(d,J＝11.6Hz,2H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H),0.93(s,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.28,165.68,151.39,145.76,144.97,140.23,133.86,131.63,122.01,120.65,117.33,113.03,74.65,71.76,61.09,52.42,44.48,41.83,40.10,38.06,34.27,32.17,26.94,21.19.MS(ESI)m/z 521.9(M+H)+.
实施例16：a-14的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-B10(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为56.4％。
化合物表征:
化合物(a-14):淡黄色固体，产率56.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),7.31(dd,J＝15.6,2.8Hz,1H),6.99(dd,J＝10.7,5.6Hz,1H),6.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.19(d,J＝6.7Hz,2H),5.93(dd,J＝15.6,1.2Hz,1H),5.74(m,1H),5.14(dd,J＝15.0,9.4Hz,1H),4.84(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.34(s,1H),4.29(d,J＝9.9Hz,1H),4.17(m,2H),2.65–2.50(m,2H),2.37–2.29(m,1H),2.29–2.21(m,1H),2.04–1.90(m,2H),1.82(m,4H),1.77–1.67(m,2H),1.51(dd,J＝18.3,12.2Hz,1H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H),0.97–0.88(m,1H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ165.96,156.83,151.62,148.27,145.35,133.88,131.57,129.84,121.18,117.20,105.65,105.25,100.06,74.57,71.92,61.20,52.21,44.43,41.50,39.64,37.89,34.28,32.23,26.97,21.25.MS(ESI)m/z 453.4(M+H)+.
实施例17：a-15的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-B5(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为40.6％。
化合物表征:
化合物(a-15):
淡黄色固体，产率40.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.29(m,1H),6.79(m,2H),6.69–6.60(m,2H),5.97–5.73(m,2H),5.21(m,1H),4.90–4.82(m,1H),4.43(d,J＝13.3Hz,1H),4.01–3.92(m,2H),3.87–3.72(m,2H),2.74(m,1H),2.66(m,1H),2.50(m,1H),2.45–2.28(m,1H),2.08–1.95(m,1H),1.92–1.81(m,1H),1.80–1.69(m,2H),1.66–1.49(m,2H),1.48–1.40(m,1H),1.38(m,3H),1.28–1.26(m,4H),0.95(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.47,153.19,151.58,137.78,134.37,132.96,130.82,121.55,119.30,114.79,112.58,74.81,71.66,62.16,60.98,52.38,44.30,42.3,41.55,38.01,34.09,31.89,26.56,20.80,15.12.MS(ESI)m/z 481.7(M+H)+.
实施例18：a-16的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-F(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为42.3％。
化合物表征:
化合物(a-16):
白色固体，产率42.6％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,2H),7.69–7.60(m,2H),7.57(s,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.24(td,J＝7.4,3.1Hz,2H),5.90(d,J＝15.2Hz,1H),5.74–5.63(m,1H),5.17–5.05(m,1H),4.85–4.69(m,3H),4.45–4.28(m,4H),4.21(dd,J＝21.2,11.1Hz,2H),4.15(t,J＝6.9Hz,1H),3.98(d,J＝31.7Hz,2H),3.89–3.80(m,1H),3.75–3.67(m,2H),2.90–2.68(m,4H),2.40–2.24(m,3H),1.99–1.74(m,8H),1.68(dd,J＝14.9,8.0Hz,3H),1.54(d,J＝29.9Hz,3H),1.47(t,J＝16.2Hz,2H),1.34(d,J＝4.4Hz,12H),1.28–1.16(m,7H),0.89(d,J＝3.5Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.34,172.77,170.58,166.91,160.47,156.22,155.08,153.48,143.16,141.75,140.15,137.40,134.20,130.49,128.32,126.71,125.67,125.10,122.93,120.85,119.71,109.59,82.26,78.01,72.62,67.23,65.14,56.54,55.97,54.08,53.33,47.93,42.64,41.04,38.29,31.38,30.26,28.17,27.61,24.40,22.78,20.69,19.55,11.54.MS(ESI)m/z1179.3(M+H)+.
实施例19：a-17的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-D1(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为32.7％。
化合物表征:
化合物(a-17):淡黄色固体，产率32.3％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80–7.76(m,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,3H),7.34(dd,J＝15.7,3.1Hz,1H),5.94(dd,J＝15.7,1.9Hz,1H),5.79(m,1H),5.18(dd,J＝15.2,9.5Hz,1H),4.89–4.84(m,1H),4.72(d,J＝5.7Hz,2H),4.35(d,J＝9.8Hz,1H),4.13(m,2H),2.70(m,2H),2.43–2.36(m,1H),2.36–2.29(m,2H),2.02(m,2H),1.80–1.74(m,2H),1.47–1.41(m,2H),1.26(d,J＝6.1Hz,4H),1.01–0.92(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.99,164.17,153.76,137.55,134.02,132.24,130.76,128.70,127.53,122.9,119.80,76.26,72.50,65.88,54.12,43.04,42.52,38.27,36.24,31.20,27.68,20.45.MS(ESI)m/z 465.3(M+H)+.
实施例20：a-18的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-D2(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为49.5％。
化合物表征:
化合物(a-18):淡黄色固体，产率49.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82–7.77(m,2H),7.54–7.49(m,1H),7.46–7.42(m,2H),7.37–7.33(m,1H),5.95–5.89(m,1H),5.81(m,1H),5.13(dd,J＝15.2,9.5Hz,1H),4.86(m,1H),4.25(dd,J＝5.2,2.6Hz,2H),4.19(d,J＝9.9Hz,1H),4.12(s,2H),4.05(m,1H),2.62–2.50(m,1H),2.28(dd,J＝6.0,3.5Hz,2H),2.27–2.19(m,1H),2.04–1.92(m,2H),1.76–1.64(m,2H),1.61–1.44(m,2H),1.31–1.13(m,4H),0.97–0.86(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.99,163.46,153.62,137.13,136.53,134.09,132.20,131.27,130.65,130.28,129.72,120.27,74.80,71.69,61.92,60.75,52.59,44.42,41.76,38.20,34.30,31.98,30.27,26.70,20.93.MS(ESI)m/z 500.6(M+H)+.
实施例21：a-19的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-E1(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为49.2％。
化合物表征:
化合物(a-19):淡黄色固体，产率49.2％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,2H),7.42(s,1H),7.36–7.28(m,2H),7.08(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),5.94(dd,J＝15.6,1.8Hz,1H),5.76(m,1H),5.17(dd,J＝15.1,9.5Hz,1H),4.90–4.80(m,2H),4.36(d,J＝9.8Hz,1H),3.12(t,J＝6.6Hz,2H),2.83(t,J＝6.8Hz,2H),2.77–2.55(m,2H),2.49–2.38(m,1H),2.32–2.22(m,1H),2.09–1.92(m,2H),1.91–1.79(m,2H),1.79–1.62(m,3H),1.33–1.20(m,4H),1.02–0.91(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.34,166.95,153.38,139.28,137.30,131.36,130.09,129.27,128.11,122.75,121.19,119.07,74.81,71.66,62.16,60.98,52.38,44.30,41.55,38.01,34.09,31.89,26.42,20.72.MS(ESI)m/z479.6(M+H)+.
实施例22：a-20的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-E2(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为62.3％。
化合物表征:
化合物(a-20):灰色固体，产率62.3％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.49(s,2H),7.24(d,J＝16.3Hz,1H),6.91(t,J＝8.3Hz,2H),5.89(d,J＝15.4Hz,1H),5.68(s,1H),5.09(dd,J＝14.6,9.4Hz,1H),4.90–4.76(m,2H),4.24(t,J＝18.1Hz,2H),3.20(s,2H),2.88(d,J＝6.8Hz,2H),2.69–2.48(m,2H),2.38(s,1H),2.22(s,1H),1.96(s,2H),1.81(d,J＝6.1Hz,2H),1.71(s,1H),1.31–1.17(m,5H),0.89(s,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.25,167.55,162.93,153.21,137.66,134.85,131.54,130.04,122.93,120.33,118.72,115.20,74.81,71.66,62.16,60.98,52.38,44.30,41.55,38.01,34.09,31.89,31.28,26.56,20.33.MS(ESI)m/z 497.8(M+H)+.
实施例23：a-21的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-E3(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为53.9％。
化合物表征:
化合物(a-21):
淡黄色固体，产率53.5％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.45–7.40(m,1H),7.37–7.30(m,2H),7.24(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),5.95(m,1H),5.75(m,1H),5.15(m,1H),4.88–4.77(m,2H),4.42–4.35(m,1H),3.12(dd,J＝14.5,7.6Hz,2H),2.93–2.84(m,2H),2.71–2.58(m,2H),2.42(m,1H),2.30–2.23(m,1H),2.08–1.90(m,2H),1.90–1.78(m,1H),1.71(m,2H),1.63–1.45(m,2H),1.29–1.18(m,3H),0.99–0.87(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.17,164.87,153.28,137.39,134.49,131.69,131.08,130.73,125.49,124.05,123.09,121.75,119.56,78.97,72.05,65.64,53.43,42.41,38.40,35.50,31.18,30.18,27.07,20.56.MS(ESI)m/z 514.4(M+H)+.
实施例24：a-22的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-E5(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为34.7％。
化合物表征:
化合物(a-22):灰色固体，产率34.7％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(d,J＝15.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.46(d,J＝16.0Hz,1H),5.95(d,J＝15.7Hz,1H),5.79(m,1H),5.19(dd,J＝15.2,9.5Hz,1H),4.95–4.82(m,2H),4.47–4.41(m,1H),2.83–2.67(m,2H),2.49–2.40(m,3H),2.36–2.28(m,1H),2.09–1.97(m,2H),1.95–1.81(m,3H),1.74(m,1H),1.57–1.47(m,2H),1.26(d,J＝6.2Hz,4H),1.01–0.90(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.09,165.37,153.02,146.73,137.99,131.20,130.35,129.03,122.61,122.36,119.09,114.00,74.81,71.66,62.16,60.98,52.38,44.30,41.55,38.01,34.09,31.89,26.56,20.41.MS(ESI)m/z 563.4(M+H)+.
实施例25：a-23的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-E6(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为46.3％。
化合物表征:
化合物(a-23):
淡黄色固体.产率46.5％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.35(dd,J＝9.8,5.9Hz,2H),7.30(d,J＝2.9Hz,1H),6.83–6.71(m,2H),5.94(dd,J＝15.5,1.7Hz,1H),5.72(m,1H),5.19–5.07(m,1H),4.86–4.73(m,2H),4.36(d,J＝9.5Hz,1H),3.96(m,2H),3.06(s,2H),2.75(d,J＝6.4Hz,2H),2.60(m,1H),2.43(d,J＝14.1Hz,1H),2.28–2.17(m,1H),2.09(s,2H),2.04–1.90(m,2H),1.91–1.78(m,1H),1.78–1.60(m,1H),1.50(dd,J＝21.5,9.1Hz,2H),1.37(m,3H),1.29–1.18(m,4H),0.92(d,J＝7.1Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.07,166.26,155.32,151.98,134.20,131.87,130.95,121.48,121.39,117.52,114.49,74.50,71.76,63.64,60.99,52.17,44.35,41.64,37.51,36.37,34.06,32.01,26.72,21.42,20.95,14.95.MS(ESI)m/z 523.8(M+H)+.
实施例26：a-24的制备
向放置有磁力搅拌子的50mL的圆底烧瓶中加入THF:H2O＝1:1的溶剂(10ml)，再加入30.5mg7-N3-BFA(0.1mmol)，CuSO4.5H2O(0.01mmol)和抗坏血酸(0.015mmol),开始搅拌；搅拌溶解后加入炔III-E4(0.15mmol)，常温搅拌反应6h，反应过程用TLC检测追踪，反应完毕冷却后浓缩溶剂，用CH2Cl2萃取(3x20ml)，合并有机相水洗后加无水MgSO4干燥，过滤、滤液浓缩，经薄层层析(E:P＝5：1)分离纯化后的得到相应产物，产率为68.2％。
化合物表征:
化合物(a-24):淡黄色固体，产率46.5％1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.96(m,1H),7.76(s,1H),7.41(s,1H),7.31(dd,J＝15.6,3.0Hz,1H),7.26–7.21(m,2H),7.16–7.11(m,2H),5.92(dd,J＝15.6,1.8Hz,1H),5.74(m,1H),5.15(dd,J＝15.0,9.5Hz,1H),4.88–4.76(m,2H),4.34(d,J＝9.7Hz,1H),3.46(d,J＝2.1Hz,1H),3.11(t,J＝6.8Hz,2H),2.69–2.57(m,2H),2.46–2.36(m,1H),2.25(s,2H),2.02–1.93(m,2H),1.88–1.81(m,2H),1.72(dd,J＝14.0,8.6Hz,2H),1.44(m,2H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H),0.93(d,J＝7.1Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.90,163.36,153.32,141.40,138.23,134.89,130.68,129.98,126.65,124.63,122.29,119.43,114.42,75.85,72.81,64.70,53.43,42.54,38.50,37.23,31.79,30.65,28.37,26.71,23.29,20.63.MS(ESI)m/z 521.4(M+H)+.
实施例3～26制得的化合物经体外检测分析具有明显的抗癌活性。筛选方法采用四氮唑盐还原法(MTT法)和磺酰罗丹明及蛋白染色体(SRB法)，选用肿瘤细胞株HePG 2、正常大鼠气管上皮细胞RTE，抑制效果如表2所示；
表2:7-N3(1,2,3-三氮唑)-布雷菲德菌素A衍生物a-1～a-24对细胞抑制活性
a:细胞活性用IC50表示，每个样品做6个平行组，取8个浓度梯度；
b:IC50的有效数字位数以重复次数决定，重复一次保留两位，重复两次保留四位；
c:对肿瘤细胞的选择性用SI表示，SI:selectivity index＝IC50(RTE)/IC50(HePG 2).
在上述基础上对效果较好的化合物(化合物II、a-2、a-8、a-14、a-15、a-20、a-23)，选用肿瘤细胞株HePG 2、A549、MCF-7、正常大鼠气管上皮细胞RTE，检测其抑制效果如表3所示。
表3

Claims (10)

1.一类7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如式a所示：
式a中，R为以下式A～式F所示的取代基之一
式A中，R1为H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、羟基或CHO；
式B中，R2为H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、或3-羟基；
式D中，R3为H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、或羟基；
式E中，R4为H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、或3-羟基。
2.如权利要求1所述的7-N3布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物，其特征在于所述化合物为下列化合物之一：
3.如权利要求1所述的7-N3布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：将式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A溶于反应溶剂中，依次加入五水硫酸铜和抗坏血酸,搅拌溶解后加入式III所示的炔，常温搅拌反应，TLC跟踪检测至反应结束，所得反应液c分离纯化得到式a所示的7-N3布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物；
式III中，R为以下式A～式F所示的取代基之一
式A中，R1为H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、羟基或CHO；
式B中，R2为H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、或3-羟基；
式D中，R3为H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、或羟基；
式E中，R4为H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、或3-羟基；
所述反应溶剂为下列之一或两种以上的混合：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、正己烷、环己烷、石油醚、吡啶、水。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A、式III所示的炔的物质的量之比为1：1.2～1.5；
所述五水硫酸酮、抗坏血酸的物质的量之比为1：0.5～2。
5.用于制备权利要求1所述的式a所示的7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物的中间体：式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A
6.如权利要求5所述的式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)将式I所示的布雷菲德菌素A溶于有机溶剂A中，在惰性气体的保护下，加入甲基磺酰氯和催化剂，在-20℃下搅拌反应2～3h，反应结束后，所得反应液a经分离纯化得到如式IV所示的化合物；
(2)将式IV所示的化合物溶于有机溶剂B中，在惰性气体的保护下，加入叠氮化钠，在70℃下搅拌反应4～5h，反应结束后，所得反应液b经后处理制得如式II所示7-N3-布雷菲德菌素A；
所述有机溶剂A或B各自独立为下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、氯苯、正己烷、环己烷、石油醚、吡啶。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述催化剂为下列之一：三乙胺、叠氮化钠；
所述步骤(1)中，式I所示的布雷菲德菌素A、甲基磺酰氯、催化剂的物质的量之比为1：1.3～1.5：1.3～1.5；
所述步骤(2)中，式IV所示的化合物、叠氮化钠的物质的量之比为1：2.9～3.5。
8.如权利要求1或2所述的7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述7-N3-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物在制备防治肺癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
10.如权利要求5所述的式II所示的7-N3-布雷菲德菌素A在制备防治肺癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
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