CN110804056A - 具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物及其合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了如式(IV)所示具有金雀花碱‑黄酮类骨架的化合物及其制备方法与应用；本发明将天然化合物(‑)‑Cytisine和黄酮类化合物进行连接形成新的具有金雀花碱‑黄酮类骨架的化合物，并通过将硝基和卤素原子引入(‑)‑Cytisine的2‑吡啶酮部分，获得一系列该骨架的衍生化合物；本发明合成的具有金雀花碱‑黄酮类骨架的化合物对MDA‑MB‑231肿瘤细胞系的细胞毒性均比原料好，其中某些化合物对MDA‑MB‑231肿瘤细胞系的细胞毒性表现突出，因此，本发明对于寻找用于治疗人类三阴性乳腺癌的新药物非常有意义，同时，本发明制备工艺方法简单，耗时短，收率高；
Description
技术领域
本发明涉及一种生物碱及其合成方法与应用，具体涉及一种具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物及其合成方法与应用。
背景技术
具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物，是一类骨架与黄酮类化合物连接的新型(-)-Cytisine型生物碱。通过我们的前期研究以及文献查阅，发现天然化合物(-)-Cytisine和黄酮类化合物具有很好的抗肿瘤和抗菌活性。因此，我们设想将这两种天然化合物进行连接形成新的具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物，并通过将硝基和卤素原子引入(-)-Cytisine的2-吡啶酮部分，获得一系列该骨架的衍生化合物。由于该合成过程完整保留了两种天然化合物的药效基团，所以有望得到生物活性更好的新化合物。
发明内容
本发明通过使用廉价易得的(-)-Cytisine和黄酮类化合物为原料，采用比较温和的反应条件，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，尽量缩短反应路线采用一锅法，对具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物进行合成，从而实现大量目标化合物的获得。
本发明的技术方案如下：
具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物，结构式如式(IV)所示：
式(IV)中，
R1为H、Br、Cl或NO2；
R2为H、Br或Cl；
R3为H、甲氧基或羟基。
一种式(IV)所示具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
(1)将金雀花碱(I)溶解于H2SO4水溶液中，室温(20～30℃)下，经卤素或硝基取代反应，得到金雀花碱衍生物(II)；
所述H2SO4水溶液的浓度为50～98wt％，所述H2SO4水溶液的体积用量以金雀花碱(I)的质量计为5～10mL/g；
在卤素取代反应中，反应试剂为卤化物和H2O2；所述金雀花碱(I)与卤化物、H2O2的物质的量之比为1：2：3；所述卤化物为氯化钾或溴化钾，所述H2O2以36wt％水溶液的形式投料；
在硝基取代反应中，反应试剂为硝酸钠；所述金雀花碱(I)与硝酸钠的物质的量之比为1：2；
TLC监测至卤素或硝基取代反应完成后，反应后处理的方法为：反应液用无水Na2CO3中和，再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析分离，得到金雀花碱衍生物(II)；
(2)将金雀花碱类化合物、黄酮类化合物(III)、甲醛、4-二甲氨基吡啶在溶剂二恶烷中混合，回流(100～110℃)反应2～3h，之后反应液经后处理，得到目标产物(IV)；
所述金雀花碱类化合物为金雀花碱(I)或金雀花碱衍生物(II)；
所述金雀花碱类化合物、黄酮类化合物(III)、甲醛、4-二甲氨基吡啶的物质的量之比为1～1.2：1：1～1.2：0.02～0.03；
所述甲醛以37～40wt％水溶液的形式进行投料；
所述溶剂二恶烷的体积用量以黄酮类化合物(III)的质量计为50～70mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后进行柱层析分离，得到目标产物(IV)；
式(II)或(III)中，
R1、R2、R3的定义与式(IV)中相同。
具体的，式(II)化合物例如：
式(III)化合物例如：
式(IV)化合物例如：
本发明式(IV)所示具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物可用于制备抗肿瘤的药物，特别是在制备用于治疗人类三阴性乳腺癌的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：
本发明将天然化合物(-)-Cytisine和黄酮类化合物进行连接形成新的具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物，并通过将硝基和卤素原子引入(-)-Cytisine的2-吡啶酮部分，获得一系列该骨架的衍生化合物。后续通过MTT测定法测试了合成化合物的体外细胞毒性。实验结果表明，所合成的具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物对MDA-MB-231肿瘤细胞系的细胞毒性均比原料好，其中某些化合物对MDA-MB-231肿瘤细胞系的细胞毒性表现突出，例如化合物A-3(IC50＝20.1±0.1μM)和化合物C-3(IC50＝18.4±0.3μM)。因此，本项研究对于寻找用于治疗人类三阴性乳腺癌的新药物非常有意义。同时，本发明制备工艺方法简单，耗时短，收率高。
附图说明
图1：化合物A-0核磁共振氢谱图；
图2：化合物A-1核磁共振氢谱图；
图3：化合物A-2核磁共振氢谱图；
图4：化合物A-3核磁共振氢谱图；
图5：化合物A-4核磁共振氢谱图；
图6：化合物B-0核磁共振氢谱图；
图7：化合物B-1核磁共振氢谱图；
图8：化合物B-2核磁共振氢谱图；
图9：化合物B-3核磁共振氢谱图；
图10：化合物B-4核磁共振氢谱图；
图11：化合物C-0核磁共振氢谱图；
图12：化合物C-1核磁共振氢谱图；
图13：化合物C-2核磁共振氢谱图；
图14：化合物C-3核磁共振氢谱图；
图15：化合物C-4核磁共振氢谱图；
图16：化合物D-0核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
将(-)-Cytisine(1.0g，5.4mmol)溶解在50％H2SO4(5.4mL)溶液中，后分别加入氯化钾(11mmol)和H2O2(36％，1.6mL，16.6mmol)，在室温下用磁力搅拌器搅拌直至原料完全消失(TLC监测)，用无水Na2CO3中和，用EtOAc(5×10mL)萃取。合并萃取液，无水硫酸钠干燥，溶剂蒸发。将固体在200～300目硅胶柱中用EA:CH3OH＝15:1进行色谱分离，得式II中化合物1(0.56g，40.28％)、式II中化合物3(0.54g，44.63％)。
实施例2
将(-)-Cytisine(0.57g，3.0mmol)溶解在50％H2SO4(3mL)溶液中，后分别加入溴化钾(6mmol)和H2O2(36％，0.9mL，9.1mmol)，在室温下用磁力搅拌器搅拌直至原料完全消失(TLC监测)，用无水Na2CO3中和，用EtOAc(5×5.5mL)萃取。合并萃取液，无水硫酸钠干燥，溶剂蒸发。将固体在200～300目硅胶柱中用EA:CH3OH＝20:1进行色谱分离，得式II中化合物2(0.83g,79.46％)。
实施例3
将NaNO3(0.45g，5.26mmol)加入浓H2SO4(5mL)中，再将(-)-Cytisine(0.5g，2.6mmol)加入，在室温下在磁力搅拌器上搅拌直至原料完全消失(TLC监测)，用无水Na2CO3中和，并用EtOAc(5×10mL)萃取。合并萃取液，无水硫酸钠干燥，溶剂蒸发。将固体在200～300目硅胶柱中用CH2CI2:CH3OH＝25:1进行色谱分离，得到式II中化合物4(0.37g，60.56％)。
实施例4
将化合物A(1.0mmol，0.268g)溶解于二恶烷(15ml)中，再依次加入金雀花碱(1.2mmol，0.24g)或其衍生化合物1(1.2mmol，0.307g)或化合物2(1.2mmol，0.417g)或化合物3(1.2mmol，0.266g)或化合物4(1.2mmol，0.282g)、37％甲醛(0.06～0.065ml，1.2mmol)、DMAP(2.5mg，0.02mmol)，于101.1℃回流3h，反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次以上，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，然后用200～300目硅胶进行柱层析分离，以二氯甲烷/甲醇体积比20～60：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，即得目标产物A-0(0.39g，82.98％)、A-1(0.45g，83.42％)、A-2(0.48g，76.38％)、A-3(0.32g，63.37％)、A-4(0.42g，81.71％)。
化合物A-01H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.48–7.44(m,2H),7.32(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H),6.97–6.93(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(dd,J＝9.1,1.2Hz,1H),6.01(dd,J＝6.8,1.1Hz,1H),4.19(d,J＝15.6Hz,1H),3.97(d,J＝14.6Hz,1H),3.94–3.84(m,2H),3.82(s,3H),3.13(dd,J＝29.6,11.0Hz,3H),2.61–2.49(m,3H),2.01(d,J＝13.1Hz,1H),1.90(d,J＝13.0Hz,1H).
化合物A-11H NMR(500MHz,DMSO)δ8.07(s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.52–7.48(m,2H),6.99–6.95(m,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),3.88(d,J＝15.2Hz,1H),3.82–3.76(m,6H),3.34(s,1H),2.98(t,J＝12.3Hz,2H),2.46–2.40(m,3H),1.84–1.74(m,2H).
化合物A-21H NMR(500MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(dd,J＝25.6,11.9Hz,2H),3.81(d,J＝6.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.33(s,1H),3.00(t,J＝8.3Hz,2H),2.44(dd,J＝9.6,5.6Hz,3H),1.83(dd,J＝41.2,12.7Hz,2H).
化合物A-31H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝9.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(d,J＝9.7Hz,1H),4.13(d,J＝15.5Hz,1H),3.96(d,J＝14.7Hz,1H),3.87(dd,J＝21.3,10.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.56(s,1H),3.21(d,J＝10.4Hz,1H),3.09(d,J＝11.1Hz,1H),2.50(dd,J＝19.8,10.1Hz,3H),1.98–1.90(m,2H).
化合物A-41H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.47–7.43(m,2H),6.97–6.93(m,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(d,J＝16.1Hz,1H),4.02(dd,J＝16.1,6.4Hz,1H),3.93(q,J＝14.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.23(s,1H),3.19(d,J＝11.5Hz,1H),3.12(d,J＝11.1Hz,1H),2.62(ddd,J＝27.4,16.5,7.1Hz,3H),2.00(dd,J＝37.3,13.2Hz,2H).
实施例5
将化合物B(1mmol，0.254g)溶解于二恶烷(15ml)中，再依次加入金雀花碱(1.2mmol，0.48g)或其衍生化合物1(1.2mmol，0.307g)或化合物2(1.2mmol，0.417g)或化合物3(1.2mmol，0.266g)或化合物4(1.2mmol，0.282g)、37％甲醛(0.06～0.065ml，1.2mmol)、DMAP(2.5mg，0.02mmol)，于101.1℃回流3h，反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次以上，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，然后用200～300目硅胶进行柱层析分离，以二氯甲烷/甲醇体积比30～50：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，即得目标产物B-0(0.375g，82.15％)、B-1(0.332g，63.34％)、B-2(0.385g，62.67％)、B-3(0.290g，59.17％)、B-4(0.275g，55.37％)。
化合物B-01H NMR(500MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(dd,J＝8.9,6.9Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,3H),6.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(d,J＝6.5Hz,1H),3.88–3.80(m,3H),3.70(dd,J＝15.3,6.5Hz,1H),3.07–2.98(m,2H),2.89(d,J＝10.0Hz,1H),2.45(dd,J＝28.3,9.8Hz,3H),1.78(dd,J＝45.6,12.4Hz,2H).
化合物B-11H NMR(500MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.38–7.35(m,2H),6.80–6.77(m,2H),6.75(d,J＝8.9Hz,1H),3.87(d,J＝15.1Hz,1H),3.79(dd,J＝14.3,5.5Hz,1H),3.74(d,J＝2.9Hz,2H),3.33(s,1H),2.99(d,J＝10.6Hz,2H),2.41(dd,J＝9.6,5.4Hz,3H),1.83–1.72(m,2H).
化合物B-21H NMR(500MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),3.88(d,J＝15.2Hz,1H),3.81(dd,J＝13.2,5.4Hz,3H),3.30(s,1H),2.99(d,J＝11.0Hz,2H),2.43(s,3H),1.81(dd,J＝42.6,12.6Hz,2H).
化合物B-31H NMR(500MHz,DMSO)δ8.08(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝5.8,3.8Hz,3H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.83–6.79(m,2H),6.22(d,J＝9.6Hz,1H),3.85–3.78(m,3H),3.71(dd,J＝15.2,6.4Hz,1H),3.34(s,1H),3.02–2.95(m,2H),2.44(dd,J＝15.9,6.5Hz,3H),1.84(t,J＝6.3Hz,1H),1.78(d,J＝12.9Hz,1H).
化合物B-41H NMR(500MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.33–7.29(m,2H),6.79–6.74(m,3H),6.29(d,J＝8.2Hz,1H),3.91(d,J＝15.5Hz,1H),3.82(dd,J＝15.5,6.3Hz,1H),3.73(s,2H),3.21(s,1H),3.01(d,J＝10.3Hz,1H),2.93(d,J＝10.6Hz,1H),2.48–2.39(m,3H),1.84(d,J＝12.7Hz,1H),1.75–1.69(m,1H).
实施例6
将化合物C(1mmol，0.238g)溶解于二恶烷(15ml)中，再依次加入金雀花碱(1.2mmol，0.23g)或其衍生化合物1(1.2mmol，0.307g)或化合物2(1.2mmol，0.417g)或化合物3(1.2mmol，0.266g)或化合物4(1.2mmol，0.282g)、37％甲醛(0.06～0.065ml，1.2mmol)、DMAP(2.5mg，0.02mmol)，于101.1℃回流3h，反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次以上，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，然后用200～300目硅胶进行柱层析分离，以二氯甲烷/甲醇体积比30～60：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，即得目标产物C-0(0.32g，72.64％)、C-1(0.313g，61.45％)、C-2(0.38g，63.51％)、C-3(0.357g，75.16％)、C-4(0.414g，85.27％)。
化合物C-0 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝7.2,2.1Hz,2H),7.56–7.49(m,3H),7.31(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.56–6.51(m,1H),6.01(d,J＝6.4Hz,1H),4.19(d,J＝15.6Hz,1H),4.07(d,J＝14.5Hz,1H),3.97(d,J＝14.5Hz,1H),3.91(dd,J＝15.5,6.9Hz,1H),3.18(d,J＝10.1Hz,1H),3.11(s,2H),2.64(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),2.55(d,J＝11.2Hz,2H),2.01(d,J＝12.8Hz,1H),1.91(d,J＝12.9Hz,1H).
化合物C-11H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.81–7.76(m,2H),7.55(s,1H),7.51(dd,J＝5.1,2.0Hz,3H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(s,1H),4.20(d,J＝15.6Hz,1H),4.07(d,J＝14.5Hz,1H),4.02–3.92(m,2H),3.57(s,1H),3.20(dd,J＝41.6,10.7Hz,2H),2.56(d,J＝11.1Hz,3H),1.97(s,2H).
化合物C-21H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.81–7.77(m,2H),7.53–7.49(m,3H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(s,1H),4.18(d,J＝15.7Hz,1H),4.07(d,J＝14.5Hz,1H),4.02–3.93(m,2H),3.53(s,1H),3.27(d,J＝11.2Hz,1H),3.16(d,J＝10.3Hz,1H),2.57–2.52(m,3H),2.01–1.94(m,2H).
化合物C-31H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.81–7.76(m,2H),7.50(dd,J＝5.2,1.9Hz,3H),7.32(d,J＝9.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.50(d,J＝9.7Hz,1H),4.14(d,J＝15.6Hz,1H),4.03(dd,J＝47.0,14.5Hz,2H),3.89(dd,J＝15.5,7.2Hz,1H),3.58(s,1H),3.26(d,J＝11.0Hz,1H),3.15(d,J＝10.5Hz,1H),2.55(dt,J＝12.1,6.1Hz,3H),2.00–1.92(m,2H).
化合物C-41H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(s,2H),7.53(s,3H),6.73–6.64(m,2H),6.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.28(d,J＝15.8Hz,1H),4.04(dd,J＝23.7,14.7Hz,3H),3.20(dd,J＝37.5,12.4Hz,3H),2.65(dd,J＝28.0,11.7Hz,3H),2.07–1.95(m,2H).
实施例7
将化合物D(1mmol，0.240g)溶解于二恶烷(15ml)中，再依次加入金雀花碱(1.2mmol，0.23g)、37％甲醛(0.06～0.065ml，1.2mmol)、DMAP(2.5mg，0.02mmol)，于101.1℃回流3h，反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次以上，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，然后用200～300目硅胶进行柱层析分离，以二氯甲烷/甲醇体积比30：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，即得目标产物D-0(0.31g，70.05％)。
化合物D-01H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.45–7.38(m,3H),7.30(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H),6.52(dd,J＝9.1,1.3Hz,1H),6.42(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),6.00(d,J＝6.8Hz,1H),5.40(ddd,J＝13.1,7.6,3.0Hz,1H),4.16(d,J＝15.6Hz,1H),3.89(dd,J＝15.6,6.6Hz,1H),3.79(dd,J＝14.6,6.4Hz,1H),3.68(dd,J＝14.6,4.0Hz,1H),3.15–3.02(m,3H),2.94(ddd,J＝16.9,13.1,5.3Hz,1H),2.79(ddd,J＝16.8,3.0,1.8Hz,1H),2.54–2.41(m,2H),1.98(d,J＝12.0Hz,1H),1.86(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H).
生物活性测定
表1-4：原料及所得化合物对MDA-MB-231细胞的IC50值测定
表1(-)-Cytisine、Formononetin、化合物A-0～A-4对MDA-MB-231细胞IC50值测定
表2(-)-Cytisine、Daidzein、化合物B-0～B-4对MDA-MB-231细胞IC50值测定
表3(-)-Cytisine、7-Hydroxyflavone、化合物C-0～C-4对MDA-MB-231细胞IC50值测定
表4(-)-Cytisine、7-Hydroxyflavanone、化合物D-0对MDA-MB-231细胞IC50值测定
Claims (10)
1.具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物，结构式如式(IV)所示：
式(IV)中，
R1为H、Br、Cl或NO2；
R2为H、Br或Cl；
R3为H、甲氧基或羟基。
2.如权利要求1所述式(IV)所示具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
(1)将金雀花碱(I)溶解于H2SO4水溶液中，室温下，经卤素或硝基取代反应，得到金雀花碱衍生物(II)；
(2)将金雀花碱类化合物、黄酮类化合物(III)、甲醛、4-二甲氨基吡啶在溶剂二恶烷中混合，回流反应2～4h，之后反应液经后处理，得到目标产物(IV)；
所述金雀花碱类化合物为金雀花碱(I)或金雀花碱衍生物(II)；
所述金雀花碱类化合物、黄酮类化合物(III)、甲醛、4-二甲氨基吡啶的物质的量之比为1～1.2：1：1～1.2：0.02～0.03；
式(II)或(III)中，
R1、R2、R3的定义与式(IV)中相同。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述H2SO4水溶液的浓度为50～98wt％，所述H2SO4水溶液的体积用量以金雀花碱(I)的质量计为5～10mL/g。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：
在卤素取代反应中，反应试剂为卤化物和H2O2；所述金雀花碱(I)与卤化物、H2O2的物质的量之比为1：2：3；所述卤化物为氯化钾或溴化钾，所述H2O2以36wt％水溶液的形式投料；
在硝基取代反应中，反应试剂为硝酸钠；所述金雀花碱(I)与硝酸钠的物质的量之比为1：2。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，TLC监测至卤素或硝基取代反应完成后，反应后处理的方法为：反应液用无水Na2CO3中和，再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析分离，得到金雀花碱衍生物(II)。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲醛以37～40wt％水溶液的形式进行投料。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂二恶烷的体积用量以黄酮类化合物(III)的质量计为50～70mL/g。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后进行柱层析分离，得到目标产物(IV)。
9.如权利要求1所述式(IV)所示具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
10.如权利要求1所述式(IV)所示具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物在制备用于治疗人类三阴性乳腺癌的药物中的应用。
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