CN113402578B - 薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和医药用途。该薯蓣皂苷元衍生物的结构如通式(I)、(II)和(III)所示。实验结果显示，与薯蓣皂苷元相比，抗肿瘤活性显著优于薯蓣皂苷元，有潜力成为治疗肺癌、肝癌或宫颈癌的有效治疗方式。现有技术没有公开过本发明衍生物及其制备方法和医药用途。
Figure DDA0003173222750000011

Description

薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于天然药物化学领域，涉及天然产物新的衍生物，具体涉及一种薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和医药用途。
背景技术
肿瘤一直以来都是严重危害人类健康的重大疾病。据2018年CA杂志的所发布的全球癌症数据报告称，2018年全球癌症会新增癌症确诊病例约1810万，死亡病例为960万(A.Ca.Cancer.J.Clin.,2018,68,1)。根据数据统计，此报告指出，全球范围来讲，到75岁之前，发生癌症的累积风险为21.4％，死于癌症的风险为17.7％。5名男性中有1名，或者6名女性中有1名，会发生癌症；8名男性中有1名，或者10名女性中有1名，会死于癌症。目前，大多数临床上抗肿瘤药物存在着选择性差，毒副作用大及易产生耐药性问题。因此，抗肿瘤药物的研究一直以来都是药物研发的热点之一。天然产物是药物先导化合物发现的主要来源之一，现代临床上使用的药物中，天然来源及以天然产物为先导化合物经过结构修饰和改造产生的药物超过三分之一[J.Nat.Prod.2016,79,631.]。因此，对具有抗肿瘤活性的天然产物进行结构修饰研究用于抗肿瘤药物的开发具有十分重要的经济和社会效益。
薯蓣皂苷元是一种广泛分布于在薯蓣属植物中的，具有C27螺甾烷型的结构的甾体皂苷元。是合成各类甾体激素的重要中间体。近年来，薯蓣皂苷元的抗肿瘤活性一直都有相关报道，但是由于薯蓣皂苷元自身的抗肿瘤活性弱，其医药用途受到了一定制约。
发明内容
本发明的目的在于针对背景技术提出的薯蓣皂苷元自身抗肿瘤活性弱的技术问题，对薯蓣皂苷元进行结构修饰，获得抗肿瘤活性显著提高的化合物。
本发明的另一目的是提供所述薯蓣皂苷元衍生物的制备方法。
本发明的另一目的是提供该衍生物的医药用途。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
本发明提供具有通式(I)、(II)或(III)所示结构的薯蓣皂苷元衍生物，
Figure BDA0003173222730000021
通式(I)、(II)和(III)中的R各自独立的为H，CH3，Cl，F，Br，OH，NH2，NO2或OCH3；
通式(I)、(II)和(III)中的X各自独立的为C或N。
本发明所述薯蓣皂苷元衍生物的部分化合物具体为如下结构式化合物中的任意一种：
Figure BDA0003173222730000031
上述薯蓣皂苷元衍生物的制备方法，为如下(1)～(3)中的至少一种：
(1)具有通式(I)所示结构的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法为：将如结构式1所示的薯蓣皂苷元与1,4-醌类发生取代反应得到如结构通式I所示的目标化合物；该制备方法的合成路线为：
Figure BDA0003173222730000041
(2)具有通式(II)所示结构的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法为：将如结构式2所示的薯蓣皂苷元类似物与1,4-醌类发生取代反应得到如结构通式3所示的中间产物；中间产物3再脱除保护基得到通式II所示的目标化合物；该制备方法的合成路线为：
Figure BDA0003173222730000042
(3)具有通式(III)所示结构的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法为：将如结构式4所示的薯蓣皂苷元类似物与1,4-醌类发生取代反应得到如结构通式5所示的中间产物；中间产物5再脱除保护基得到通式III所示的目标化合物；该制备方法的合成路线为：
Figure BDA0003173222730000043
式中：R为H，CH3，Cl，F，Br，OH，NH2，NO2或OCH3；
X为C或N。
作为一种优选技术方案，上述的制备方法中所述取代反应的条件包括：以碳酸钾做碱，反应温度为室温，反应时间为12到24h。
进一步优选的，所述取代反应的过程为：将薯蓣皂苷元或其类似物2、4分别和1,4-醌类溶于无水THF中，加入K2CO3，室温反应12-24h；反应完成后，回收溶剂，拌样，硅胶柱层析得目标化合物或中间产物。
作为一种优选技术方案，上述脱除保护基反应的条件包括：以Et3N·3HF为脱除试剂，反应温度为室温，反应时间为3-12h。
进一步优选的，所述脱除保护基反应的过程为：将中间产物3或5溶于无水THF中，加入Et3N·3HF，室温反应3-12h；反应完成后，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应；乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，柱层析分离纯化得到目标产物。
上述的薯蓣皂苷元衍生物在制备抗肿瘤药物中的医药用途。优选的，所述肿瘤为肺癌、肝癌或宫颈癌。
本发明所述的室温为25±5℃。
本发明的有益效果：本发明公开的薯蓣皂苷元衍生物的抗肿瘤活性显著优于薯蓣皂苷元，具有开发成治疗肺癌、肝癌或宫颈癌的药物的前景。
附图说明：
图1为薯蓣皂苷元衍生物Dg1的1H-NMR(500MHz，CDCl3)谱。
图2为薯蓣皂苷元衍生物Dg1的13C-NMR(125MHz，CDCl3)谱。
图3为薯蓣皂苷元衍生物Dg2的1H-NMR(500MHz，CDCl3)谱。
图4为薯蓣皂苷元衍生物Dg2的13C-NMR(125MHz，CDCl3)谱。
图5为薯蓣皂苷元衍生物Dg3的1H-NMR(500MHz，CDCl3)谱。
图6为薯蓣皂苷元衍生物Dg3的13C-NMR(125MHz，CDCl3)谱。
图7为薯蓣皂苷元衍生物Dg4的1H-NMR(500MHz，CDCl3)谱。
图8为薯蓣皂苷元衍生物Dg4的13C-NMR(125MHz，CDCl3)谱。
图9为薯蓣皂苷元衍生物Dg5的1H-NMR(500MHz，CDCl3)谱。
图10为薯蓣皂苷元衍生物Dg5的13C-NMR(125MHz，CDCl3)谱。
图11为薯蓣皂苷元衍生物Dg6的1H-NMR(500MHz，CDCl3)谱。
图12为薯蓣皂苷元衍生物Dg6的13C-NMR(125MHz，CDCl3)谱。
图13为薯蓣皂苷元衍生物Dg7的1H-NMR(500MHz，CDCl3)谱。
图14为薯蓣皂苷元衍生物Dg7的13C-NMR(125MHz，CDCl3)谱。
图15为薯蓣皂苷元衍生物Dg8的1H-NMR(500MHz，CDCl3)谱。
图16为薯蓣皂苷元衍生物Dg9的13C-NMR(125MHz，CDCl3)谱。
图17为薯蓣皂苷元衍生物Dg8的1H-NMR(500MHz，CDCl3)谱。
图18为薯蓣皂苷元衍生物Dg9的13C-NMR(125MHz，CDCl3)谱。
具体实施方式
为了使本领域相关技术领域人员更好地理解本发明中的技术方案，下面结合优选实施例对本发明作进一步说明，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部，本发明不受下述优先实施例的限制。非特殊说明，本发明实施例采用的试剂均为市售商品，所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明目标化合物的整体合成路线如下：
Figure BDA0003173222730000061
Figure BDA0003173222730000071
实施例1：目标化合物Dg1的合成
Figure BDA0003173222730000072
将化合物1(0.12g，0.3mmol)和1,4-醌类(0.30mmol)溶于无水THF中，加入K2CO3(0.083g,0.6mmol)，室温反应12h。反应完成后，回收溶剂，拌样，硅胶柱层析得黄色固体Dg1(0.11g,60％yield).1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ8.18–8.12(m,1H),8.10–8.05(m,1H),7.78–7.70(m,1H),5.39(d,J＝5.0Hz,1H),4.80–4.70(m,1H),4.40(q,J＝7.6Hz,1H),3.53–3.42(m,1H),3.37(t,J＝10.9Hz,1H),1.09(d,J＝4.3Hz,3H),0.97(t,J＝5.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.2Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ180.0,178.8,156.6,139.8,134.4,134.1,131.4,131.0,127.2,127.2,127.1,122.9,109.4,84.4,80.9,67.0,62.3,56.6,50.1,41.8,40.4,39.9,39.8,37.1,36.9,32.2,32.0,31.6,31.6,30.5,29.5,29.0,21.0,19.6,17.3,16.4,14.7.HRMS(ESI-MS)m/z for C37H45ClO5Na([M+Na]+)627.2848,calc.627.2846.
实施例2：目标化合物Dg2的合成
Figure BDA0003173222730000081
根据实施例1的合成方法得黄色固体Dg2(51％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ9.01(d,J＝4.7Hz,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),5.39(d,J＝5.1Hz,1H),4.91–4.80(m,1H),4.40(q,J＝7.5Hz,1H),3.49–3.42(m,1H),3.36(t,J＝10.9Hz,1H),1.07(s,3H),0.96(d,J＝6.9Hz,4H),0.78(d,J＝5.7Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ178.2,177.9,157.3,154.8,146.8,139.4,135.0,130.1,128.3,128.0,123.1,109.4,84.9,80.9,67.0,62.2,56.5,50.0,41.7,40.4,39.8,39.8,37.1,36.8,32.2,32.0,31.5,31.5,30.4,29.5,28.9,21.0,19.5,17.3,16.4,14.7.HRMS(ESI-MS)m/z forC36H45ClNO5([M+H]+)606.2988,calc.606.2981.
实施例3：目标化合物Dg3的合成
Figure BDA0003173222730000082
根据实施例1的合成方法得黄色固体Dg3(48％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),5.38(d,J＝4.9Hz,1H),4.86–4.73(m,1H),4.40(q,J＝7.6Hz,1H),3.47(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),3.37(t,J＝11.0Hz,1H),2.76(s,3H),1.07(s,3H),0.97(d,J＝7.2Hz,3H),0.78(d,J＝5.2Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ178.5,178.0,165.3,157.1,146.4,139.5,135.1,129.9,128.0,126.3,123.0,109.4,84.9,81.0,67.0,62.2,56.6,50.1,41.8,40.4,39.9,39.8,37.1,36.8,32.2,32.0,31.5,31.5,30.4,29.5,29.0,25.3,21.0,19.5,17.3,16.4,14.7.HRMS(ESI-MS)m/z forC37H47ClNO5([M+H]+)620.3135,calc.620.3294.
实施例4：目标化合物Dg4的合成
Figure BDA0003173222730000091
将化合物2(0.16g，0.3mmol)和1,4-醌类(0.30mmol)溶于无水THF中，加入K2CO3(0.083g,0.6mmol)，室温反应24h。反应完成后，回收溶剂，拌样，硅胶柱层析得中间产物3。然后将中间产物3，溶于THF中，加入Et3N·3HF溶液，室温反应3h，反应完成后，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，柱层析分离纯化得到黄色固体Dg4(58％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ8.17–8.10(m,1H),8.09–8.03(m,1H),7.78–7.69(m,2H),5.33(d,J＝5.0Hz,1H),4.45(dd,J＝9.9,5.5Hz,1H),4.36(dd,J＝9.8,6.4Hz,1H),4.28(td,J＝7.8,5.0Hz,1H),3.54–3.46(m,1H),3.36–3.29(m,1H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(s,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.77(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ179.9,178.8,157.1,140.9,134.4,134.0,131.3,131.0,128.8,127.1,127.0,121.6,90.2,83.3,79.6,71.8,65.3,57.1,50.2,42.4,40.8,39.6,38.0,37.4,36.8,34.7,32.4,32.1,31.8,30.9,30.1,20.8,19.6,19.2,16.8,16.6.HRMS(ESI-MS)m/z for C37H47ClO5Na([M+Na]+)629.3000,calc.629.3004.
实施例5：目标化合物Dg5的合成
Figure BDA0003173222730000092
根据实施例4的合成方法得黄色固体Dg5(49％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ9.00(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.45(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),5.39–5.30(m,1H),4.54(dd,J＝10.0,5.4Hz,1H),4.45(dd,J＝9.9,6.4Hz,1H),4.28(td,J＝7.8,5.1Hz,1H),3.35–3.29(m,2H),3.32(td,J＝7.7,4.1Hz,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(s,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.78(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ178.1,177.9,157.8,154.7,146.8,140.9,140.9,135.0,128.3,128.0,121.6,90.2,83.4,80.0,71.9,65.3,57.1,50.3,42.4,40.8,39.6,38.0,37.4,36.8,34.7,32.4,32.4,32.1,30.9,30.1,29.8,20.8,19.6,19.1,16.8,16.6.HRMS(ESI-MS)m/z for C36H47ClNO5([M+H]+)608.3131,calc.608.3137.
实施例6：目标化合物Dg6的合成
Figure BDA0003173222730000101
根据实施例4的合成方法得黄色固体Dg6(52％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.51(dd,J＝10.0,5.5Hz,1H),4.45–4.36(m,1H),4.28(td,J＝7.8,5.1Hz,1H),3.51(tt,J＝11.3,4.5Hz,1H),3.31(td,J＝7.8,4.1Hz,1H),2.75(s,4H),1.07–1.05(m,3H),1.01(s,3H),0.99(d,J＝6.8,3H),0.78(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ178.3,177.9,165.1,157.4,146.2,140.8,134.9,127.9,127.9,126.0,121.4,90.1,83.2,79.8,71.7,65.2,57.0,50.1,42.3,40.7,39.5,37.9,37.3,36.7,34.6,32.3,32.0,31.7,31.6,30.8,30.0,25.2,20.7,19.4,19.0,16.7,16.4.HRMS(ESI-MS)m/z for C37H49ClNO5([M+H]+)622.3292,calc.622.3294.
实施例7：目标化合物Dg7的合成
Figure BDA0003173222730000102
将化合物4(0.16g，0.3mmol)和1,4-醌类(0.30mmol)溶于无水THF中，加入K2CO3(0.083g,0.6mmol)，室温反应24h。反应完成后，回收溶剂，拌样，硅胶柱层析得中间产物3。然后将中间产物5，溶于THF中，加入Et3N·3HF溶液，室温反应3h，硅胶拌样，经柱层析得到黄色固体Dg7(57％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ8.15–8.11(m,1H),8.10–8.06(m,1H),7.77–7.70(m,2H),5.39(d,J＝5.0Hz,1H),4.79–4.69(m,1H),4.30(td,J＝7.8,5.2Hz,1H),3.54–3.40(m,3H),3.33(td,J＝8.3,3.7Hz,1H),1.08(s,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ180.0,178.9,156.6,139.8,134.4,134.1,131.4,131.0,127.2,127.1,127.1,122.9,90.5,84.4,83.4,68.2,65.3,57.1,50.2,40.9,39.8,39.6,38.1,37.2,36.9,35.9,32.4,32.2,31.7,30.6,30.3,29.5,20.9,19.6,19.1,16.8,16.6.HRMS(ESI-MS)m/z for C37H47ClO5Na([M+Na]+)629.3003,calc.629.3004.
实施例8：目标化合物Dg8的合成
Figure BDA0003173222730000111
参照实施例7的合成方法得黄色固体Dg8(49％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ9.01(d,J＝4.6Hz,1H),8.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),5.43–5.35(m,1H),4.85(tt,J＝10.9,4.9Hz,1H),4.30(td,J＝7.8,5.1Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,1H),3.54–3.38(m,2H),3.32(td,J＝8.3,3.9Hz,1H),1.07(s,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H),0.80(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ178.2,177.9,157.3,154.8,146.8,139.5,135.0,130.1,128.4,128.0,123.1,90.5,84.9,83.3,68.2,65.2,57.0,50.1,40.9,39.8,39.5,38.1,37.1,36.8,35.9,32.4,32.1,31.6,30.6,30.3,29.5,20.9,19.5,19.0,16.8,16.6.C36H47ClNO5([M+H]+)608.3141,calc.608.3137.
实施例9：目标化合物Dg9的合成
Figure BDA0003173222730000112
参照实施例7的合成方法得黄色固体SD-3(53％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ8.37–8.29(m,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),5.37(d,J＝5.0Hz,1H),4.77(tt,J＝10.9,5.0Hz,1H),4.29(td,J＝7.8,5.0Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,1H),3.48(dd,J＝10.7,6.2Hz,1H),3.42(dd,J＝10.6,6.2Hz,1H),3.31(td,J＝8.3,3.9Hz,1H),2.75(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(s,3H).(125MHz,CDCl3,ppm)δ178.4,178.0,165.2,157.0,146.3,139.4,135.1,129.8,128.0,126.2,123.0,90.5,84.8,83.3,68.1,65.2,56.9,50.1,40.8,39.8,39.5,38.0,37.1,36.7,35.8,32.3,32.1,31.6,30.6,30.2,29.4,25.3,20.8,19.5,19.0,16.7,16.5.HRMS(ESI-MS)m/z for C37H49ClNO5([M+H]+)622.3299,calc.622.3294.
实施例10：薯蓣皂苷元衍生物抗肿瘤活性测试
1、细胞株及试剂材料
肺癌细胞(A549)、肝癌细胞(HepG2)和宫颈癌细胞(HeLa)均购于中科院上海细胞库。DMEM培养基，10％胎牛血清，胰蛋白酶，MTT等。
2、MTT法检测肿瘤细胞存活率
衍生物Dg1-Dg9和薯蓣皂苷元分别溶于少量DMSO中，配制成浓度为1.0×102mol/L的母液。给药时，用新鲜细胞培养液DMEM稀释至相应浓度(1.0μM～100μM)。肿瘤细胞株以DEME培养基培养悬浮。以1×104个细胞/mL的密度接种于96孔培养板上，在37℃，5％CO2条件下孵育24h。吸走培养基，然后给药。37℃,5％CO2培养48h。然后每孔加入10μL MTT溶液，继续培养4h，洗掉培养基。每孔加入100μL DMSO，振摇10分钟。在490nm下检测吸光值，并按照以下公式计算抑制率：细胞抑制率＝(1-给药细胞组平均吸光值/对照组细胞吸光值)*100％，最后计算IC50值。
3、实验结果
表1薯蓣皂苷元衍生物
Figure BDA0003173222730000121
如表1所示，本发明中薯蓣皂苷元衍生物Dg4和Dg9分别对A549和HepG2有显著的抑制作用，Dg7对这三种肿瘤细胞都有显著的抑制作用，且它们都显著优于薯蓣皂苷元。

Claims (8)

1.一种薯蓣皂苷元衍生物，其特征在于，为如下结构式化合物中的任意一种：
Figure FDA0003719245970000011
2.一种薯蓣皂苷元衍生物的制备方法，其特征在于，该薯蓣皂苷元衍生物具有通式(I)、(II)或(III)所示的结构，
Figure FDA0003719245970000012
Figure FDA0003719245970000021
通式(I)、(II)和(III)中的R各自独立的为H，CH3，Cl，F，Br，OH，NH2，NO2或OCH3；
通式(I)、(II)和(III)中的X各自独立的为C或N；
该方法为如下(1)～(3)中的至少一种：
(1)具有通式(I)所示结构的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法为：将如结构式1所示的薯蓣皂苷元与1,4-醌类发生取代反应得到如结构通式I所示的目标化合物；该制备方法的合成路线为：
Figure FDA0003719245970000022
(2)具有通式(II)所示结构的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法为：将如结构式2所示的薯蓣皂苷元类似物与1,4-醌类发生取代反应得到如结构通式3所示的中间产物；中间产物3再脱除保护基得到通式II所示的目标化合物；该制备方法的合成路线为：
Figure FDA0003719245970000023
(3)具有通式(III)所示结构的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法为：将如结构式4所示的薯蓣皂苷元类似物与1,4-醌类发生取代反应得到如结构通式5所示的中间产物；中间产物5再脱除保护基得到通式III所示的目标化合物；该制备方法的合成路线为：
Figure FDA0003719245970000031
式中：R为H，CH3，Cl，F，Br，OH，NH2，NO2或OCH3；
X为C或N。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应条件包括：以碳酸钾做碱，反应温度为室温，反应时间为12到24h。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的过程为：将薯蓣皂苷元或其类似物2、4分别和1,4-醌类溶于无水THF中，加入K2CO3，室温反应12-24h；反应完成后，回收溶剂，拌样，硅胶柱层析得目标化合物或中间产物。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱除保护基反应的条件包括：以Et3N·3HF为脱除试剂，反应温度为室温，反应时间为3-12h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述脱除保护基反应的过程为：将中间产物3或5溶于无水THF中，加入Et3N·3HF，室温反应3-12h；反应完成后，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应；乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，柱层析分离纯化得到目标产物。
7.权利要求1所述的薯蓣皂苷元衍生物在制备抗肿瘤药物中的医药用途。
8.根据权利要求7所述的医药用途，其特征在于，所述肿瘤为肺癌、肝癌或宫颈癌。
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