CN111635395B - 一类螺内酯型二萜衍生物、制备方法及其抗肿瘤用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然药物及药物化学领域,涉及一类螺内酯型二萜衍生物、制备方法及其抗肿瘤用途。具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的螺内酯型贝壳杉烷二萜衍生物的制备方法及其抗肿瘤用途。本发明所述的螺内酯型二萜衍生物及其药学上可接受的盐如通式I或Ⅱ所示。其中,n如权利要求书和说明书中所述。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域,具体涉及一类具有抗肿瘤活性的螺内酯型贝壳杉烷二萜衍生物的制备方法和在抗肿瘤方面的用途。
背景技术
20世纪80年代之前,螺内酯型二萜常常被误认为延命草素型二萜。直到20世纪80年代中期,随着二维核磁共振技术的发展这一错误得以纠正。自此,从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物中分离得到了一系列的螺内酯型二萜类化合物。对螺内酯型对映贝壳杉烷二萜衍生物的药学研究也一直在进行中。
本发明以冬凌草甲素为先导化合物,设计并合成了一系列螺内酯型二萜衍生物,并测试了合成衍生物的抗肿瘤活性。
发明内容
发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的螺内酯型二萜衍生物,并进一步提供一种药物组合物,所述的螺内酯型二萜衍生物或其组合物具有抗肿瘤作用。
为解决上述技术问题,本发明提供如下技术方案:
通式为I或Ⅱ所示的螺内酯型二萜衍生物及其药学上可接受的盐:
其中,n为0-8的整数。
优选地,n为3-6的整数。
更优选地,n为4。
进一步地,
本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐:
本发明的衍生物可用下列方法制备得到:
冬凌草甲素1在丙酮中与琼斯试剂反应,得氧化冬凌草甲素型衍生物2,再将其溶于四氢呋喃中,与碳酸钠、四乙酸铅室温反应得到氧化螺内酯型衍生物3;
从冬凌草甲素1出发,经过7,14-位丙酮叉保护4,1-位乙酰化5,再脱去丙酮叉保护,得到1-O-乙酰基冬凌草甲素即毛栲利素6,再将其溶于四氢呋喃中,与碳酸钠、四乙酸铅室温反应得到乙酰化螺内酯型衍生物7;
氧化螺内酯型衍生物3溶于二氯甲烷与8在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物9;乙酰化螺内酯型衍生物3溶于二氯甲烷与8在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物10。
药理试验证明,本发明的螺内酯型对映贝壳杉烷衍生物具有很好的抗肿瘤作用,可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
具体实施方式:
实施例1
将冬凌草甲素1g(2.76mmol)溶解于15mL丙酮中,低温加入琼斯试剂,TLC监测反应,反应完全后异丙醇淬灭,加入约20ml水,用二氯甲烷萃取三次,每次10ml,合并有机相,再用饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩得1-氧化冬凌草甲素型衍生物2。将109mg化合物2溶于约5ml四氢呋喃中加入254mg的Na2CO3(2.4mmol)和425mg的四乙酸铅(1mmol),室温搅拌反应约2h,TLC监测反应,待反应完全,过滤,收集滤液。减压蒸除四氢呋喃,加入约15ml水,用二氯甲烷萃取三次,每次10ml,合并有机相,再用饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩,硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=100:1),得到白色固体3。将72mg化合物3(0.2mmol)溶于5mL无水二氯甲烷中,依次加入EDCI(115mg,0.6mmol)、催化量DMAP以及α-硫辛酸(62mg,0.3mmol),室温搅拌6h。TLC监测反应,待反应完全后加入约15ml水,用二氯甲烷萃取三次,每次10ml,合并有机相,再用饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩,硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)得淡黄色化合物9,产率45.1%。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm):9.84(1H,d,J=3.4Hz,-CHO),6.23(1H,s,17-CH2),5.95(1H,s,14-CH),5.58(1H,s,17-CH2),4.82,4.44(each 1H,d,JA=JB=12.5Hz,20-CH2),2.56(2H,m,8′-CH2),2.44(2H,m,2-CH2),2.26(2H,m,2′-CH2),1.22(3H,s,18-CH3),1.20(3H,s,19-CH3);13CNMR(CDCl3,100MHz),δ(ppm):209.10,201.91,197.82,172.87,166.49,146.64,120.85,73.71,67.80,61.50,59.57,52.43,44.79,41.63,37.16,36.02,34.11,33.54,30.48,29.68,29.47,29.30,28.60,27.73,26.37,25.81,23.99,18.83;HRMS(ESI)m/z calcd forC28H38O7S2[M+K]+587.1539,found 587.1718。
实施例2
将冬凌草甲素182mg(0.50mmol)溶解于丙酮中,加入对甲苯磺酸(43.1mg,0.25mmol),DMAP(30.5mg,0.25mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(1.5mL),TLC监测反应,反应完全后蒸干溶剂得到7,14-位丙酮叉保护冬凌草甲素型衍生物4,之后将其溶于二氯甲烷中,加入0.5mL三乙胺、0.75mL乙酸酐和催化量DMAP。TLC监测反应,反应完全后加入约20ml水,用二氯甲烷萃取三次,每次10ml,合并有机相,再用饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩得带有丙酮叉保护的1-位乙酰化衍生物5。将其溶于四氢呋喃中,加入10%盐酸溶液,室温搅拌2h。TLC监测反应,待反应完全后减压蒸除四氢呋喃,加入约15ml水,用二氯甲烷萃取三次,每次10ml,合并有机相,再用饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩,硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)得1-O-乙酰基冬凌草甲素即毛栲利素6。将72mg化合物6(0.2mmol)溶解于5ml四氢呋喃中,加入5ml的10%盐酸水溶液,室温搅拌2h。蒸除四氢呋喃,用二氯甲烷萃取三次,每次约10ml,合并有机相,饱和食盐水洗有机相两次,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩得化合物7。将60mg化合物7(0.15mmol)溶于5mL无水二氯甲烷中,依次加入86mg EDCI(0.45mmol)、催化量DMAP以及47mgα-硫辛酸(0.23mmol),室温搅拌6h。TLC监测反应,待反应完全后加入约15ml水,用二氯甲烷萃取三次,每次10ml,合并有机相,再用饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩,硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=80:1)制备得到淡黄色目标化合物10,产率49%。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm):9.79(1H,d,J=4.7Hz,-CHO),6.23(1H,s,17-CH2),5.79(1H,s,14-CH),5.59(1H,s,17-CH2),5.10,4.76(each 1H,d,JA=JB=12.5Hz,20-CH2),4.63(1H,m,1-CH),2.98(1H,d,J=7.4Hz,13-CH),2.23(2H,t,J=4.4Hz,2′-CH2),2.10(3H,s,-CH3),1.21(3H,s,18-CH3),0.99(3H,s,19-CH3);13C NMR(CDCl3,100MHz),δ(ppm):202.41,196.99,172.60,170.37,166.59,146.77,121.45,74.44,72.23,66.34,62.68,62.60,61.62,59.89,55.42,53.44,45.63,43.57,42.16,39.31,35.46,34.01,32.86,29.96,28.69,27.75,23.93,23.87,21.44,17.45;HRMS(ESI)m/zcalcd for C30H40O8S2[M+K]+631.1802,found 631.2055。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果:
实验设备与试剂
实验方法
细胞抑制活性实验方法
细胞在37℃、5%CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10%热灭活胎牛血清,青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液,细胞贴壁后,用0.25%胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期,台盼蓝拒染法表明细胞活力>95%。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶,加入消化液(0.125%胰蛋白酶+0.01%EDTA)消化,计数2~4×104cell/mL,制成细胞悬液接种于96孔板上,100μL/孔,置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液,加入受试药物,100μL/孔,培养72小时。将CCK-8加入96孔板中,50μL/孔,培养箱中孵育4小时。吸去上清液,加DMSO,200μL/孔,平板摇床上震荡10分钟。受试物考察0.001至100μM以十倍浓度递增的6个浓度,用酶联免疫监测仪在波长为450nm处测定每孔的吸光度,分别计算各浓度下的细胞抑制率。
抑制率计算方法:
药敏孔相对OD值=药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值
实验结果
表1实施例对4种人类癌细胞株和1种人类正常细胞抗增殖活性的IC50值(μM)
NT:未测试。
药理试验证明,本发明的衍生物对某些肿瘤细胞具有很高的抗增殖活性,并且对肿瘤细胞和正常细胞具有一定的选择性,可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
Claims (6)
2.一种药物组合物,含有治疗有效量的权利要求1所述的的螺内酯型二萜衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
3.螺内酯型二萜衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于:
冬凌草甲素1在丙酮中与琼斯试剂反应,得氧化冬凌草甲素型衍生物2,再将其溶于四氢呋喃中,与碳酸钠、四乙酸铅室温反应得到氧化螺内酯型衍生物3;
从冬凌草甲素1出发,经过7,14-位丙酮叉保护4,1-位乙酰化5,再脱去丙酮叉保护,得到1-O-乙酰基冬凌草甲素即毛栲利素6,再将其溶于四氢呋喃中,与碳酸钠、四乙酸铅室温反应得到乙酰化螺内酯型衍生物7;
氧化螺内酯型衍生物3溶于二氯甲烷与8在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物9;乙酰化螺内酯型衍生物7溶于二氯甲烷与8在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物10;
其中,n为0-8的整数。
4.权利要求1所述的螺内酯型二萜衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
5.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
6.如权利要求4或5所述的应用,其特征在于,所述的肿瘤为白血病、肝癌或胃癌。
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CN109134490A (zh) * | 2018-09-18 | 2019-01-04 | 沈阳药科大学 | 延命草素型二萜硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途 |
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Antibacterial trichorabdal diterpenes from Rabdosia Trichocarpa;KENJI OSAWA,等;《Phytochemistry》;19941231;第36卷(第5期);1287-1290页 * |
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