CN114478566B - 消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物及用途 - Google Patents

消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物及用途，结构如下，本发明通过对冬凌草甲素进行进一步结构修饰改造，提供一类具有抗三阴乳腺癌活性的新化合物。与冬凌草甲素相比，本发明的化合物不仅能很好的抑制三阴乳腺癌细胞生长，且具有更好的选择性，更低的毒性。

Description

消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物及用途
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，特别涉及一类新型的消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物。
背景技术
乳腺癌的发病率逐年增高，是当今女性最常见的恶性肿瘤之一。而三阴乳腺癌(triple-negative breast cancer)是乳腺癌的一种特殊类型，约占乳腺癌的15％～17％。由于三阴乳腺癌不但有侵袭性强、复发早、进展快、生存短等特征，并且由于三阴乳腺癌患者的预后比较差，且目前临床尚缺乏对三阴乳腺癌具有良好治疗效果的药物，故提高三阴乳腺癌的患者生活质量并且降低死亡率已经刻不容缓(杜娟，等.三阴乳腺癌的特点及研究进展[J].首都医科大学学报，2015，36(4)：5)。
冬凌草甲素(Oridonin)是一种从唇形科(Labtea)香茶菜属(Rabdosia)植物Isodon (Rabdosia rubescens)中分离得到一种贝壳杉烯二菇类天然有机化合物，是冬凌草的主要活性成分，具有清热解毒，活血化瘀，抗菌消炎，抗肿瘤等功效(赵永星等.冬凌草甲素纳米粒制备及其体外抗肿瘤活性[J].中国医院药学杂志，2008，28(11)：864-867；刘晨江等.冬凌草甲素的抗肿瘤作用[J].中国药学杂志，1998，33：577)。前期的研究显示冬凌草甲素具有一定的抗三阴乳腺癌的活性(Journal of Medicinal Chemistry，2017，60，1449-1468)，是研发抗三阴性乳腺癌的优良先导分子。但冬凌草甲素抗三阴乳腺癌的活性中等，限制了其进一步的临床应用，本专利拟对冬凌草甲素进行进一步结构修饰，以提供活性更优的冬凌草甲素衍生物。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供一种消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对应异构体混合物，或其可药用盐。
本发明另一目的是提供所述消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对应异构体混合物，或其可药用盐的制药用途。
技术方案：本发明所述的的冬凌草甲素衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对应异构体混合物，或其可药用盐：结构如下：
L选自-(CH2)m-、-(CH＝CH)n-、-C≡C-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-(CH2)m-Ar-(CH2)n-。
m为1，2，3，4，5，6；n为1，2。
R为5-10个原子组成的杂芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、5-10个原子组成杂环烷基；
其中，所述杂芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基和杂环烷基各自任选地被选自下组的1、2、3、4个取代基取代：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、疏基、C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
进一步地，L优选为-(CH2)m-、-(CH＝CH)n-；m，n优选为1，2，3。R优选为未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的5-10个原子组成的杂芳基。
进一步地，L优选为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-；R优选为未被取代或被1、2、3、4个取代基所取代的吡啶，吲哚，喹啉以及未被取代或被1、2、3个取代基所取代的嘧啶，呋喃，噻吩，吡咯，1，3-苯并间二氧杂环戊烯。
代表性的冬凌草甲素衍生物其部分化合物的结构如下：
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种所述的消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物，及其光学活性体或消旋体、非对应异构体混合物，或其可药用盐及药学上可接受的载体或辅料。
有益效果：本发明与现有技术相比，具有如下优势：
本发明通过对冬凌草甲素进行进一步结构修饰改造，提供一类具有抗三阴乳腺癌活性的新化合物。与冬凌草甲素相比，本发明的化合物不仅能很好的抑制三阴乳腺癌细胞生长，且具有更好的选择性，更低的毒性。
具体实施方式
实施例1
【化合物1】
将冬凌草甲素(2g，5.49mmol)溶解在无水丙酮(30mL)中。向该溶液中加入对甲苯磺酸和3mL 2，2-二甲氧基丙烷。将混合物在56℃搅拌30分钟，然后用水稀释，并用二氯甲烷萃取。萃取物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到白色粉末状固体2.10g，随后在0℃下将3mL三乙胺加入到该粉末状固体在20mL无水二氯甲烷中的溶液中。在1小时内将甲基磺酰氯(2mL)滴加到溶液中，然后将混合物再搅拌1小时。将混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物，将其通过柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2 1∶100，v/v)得到纯中间体1(2.01g，80％)，为白色固体。
将碳酸锂(3.08g，41.65mmol)和溴化锂(3.62g，41.65mmol)加入到中间体1(2.01g，4.17mmol)在20mL无水二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中。将混合物在110℃剧烈搅拌1小时，然后冷却至室温。在滤出无机沉淀物后，将反应混合物用150mL二氯甲烷稀释，然后用水(20mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物，将其通过柱色谱法使用二氯甲烷纯化，得到纯中间体2(1.21g，75％)。
将中间体2(1.21g，3.13mmol)加入20mL 10％HCl/THF(1∶1)中，溶液在室温下搅拌1h。然后将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到中间体2(0.98g，90％)，为白色粉末。
将中间体3(0.086mmol)和3-吡啶-4-基-丙酸(0.129mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)、0.16mmol 1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和催化量的DMAP中加入。将溶液在室温下搅拌直至中间体3消失。然后将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物进行柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚，1∶8)，得到化合物1(86％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23-7.02(m，4H)，6.07(s，1H)，5.85(s，1H)，5.70(m，1H)，5.57(d，J＝11.5Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.14(m，1H)，4.15(s，1H)，3.93(d，J＝10.2Hz，1H)，3.86-3.61(m，2H)，2.93(d，J＝9.4Hz，1H)，2.84(t，J＝7.4Hz，2H)，2.56-2.45(m，3H)，1.88-1.76(m，3H)，1.55(s，1H)，1.46(d，J＝8.3Hz，1H)，1.15(s，2H)，1.06(s，3H)，0.91(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ206.3，173.1，150.7133.2，126.3，125.3，127.4，125.5，123.1，97.3，76.1，74.2，67.1，63.4，59.3，54.3，42.8，41.6，39.6，37.7，34.5，32.3，31.6，30.8，28.9，23.5，16.7.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C29H35O6[M+H]+480.2341，found 480.2343.
实施例2
【化合物2】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27-7.25(m，2H)，7.27-7.04(m，2H)，6.17(s，1H)，5.89(s，1H)，5.82(m，，1H)，5.56(s，1H)，5.23(dd，J＝10.2，2.3Hz，1H)，3.95(dd，J＝30.5，10.3Hz，3H)，3.85(d，J＝8.3Hz，1H)，3.16(d，J＝9.7Hz，1H)，2.65(t，J＝7.5Hz，3H)，2.30-2.25(m，2H)，2.05-1.85(m，6H)，1.83(d，J＝6.1Hz，1H)，1.65(dd，J＝13.2，9.2Hz，2H)，1.53(d，J＝8.2Hz，1H)，1.16(d，J＝7.9Hz，3H)，1.06(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ206.2，165.3，150.4，142.7，124.1，122.4，121.9，121.5，96.5，75.2，73.7，65.4，61.9，57.9，53.3，41.5，40.9，38.5，32.3，30.7，30.3，21.6，17.9.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C30H36O6[M+H]+494.2498，found494.2495.
实施例3
【化合物3】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.62-8.57(m，2H)，7.56(dd，J＝16.0，0.9Hz，1H)，7.42-7.37(m，2H)，6.51(d，J＝15.9Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.73-1.62(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，167.16，151.40，150.30，145.69，141.70，134.41，127.38，122.55，118.55，117.68，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H32NO6[M+H]+478.2224，found 478.2230.
实施例4
【化合物4】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(t，J＝2.0Hz，1H)，8.54(ddd，J＝3.9，2.2，1.5Hz，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.62(d，J＝17.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.8，3.8Hz，1H)，6.41(d，J＝16.9Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.75(m，3H)，1.76(s，1H)，1.73-1.62(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCL3)δ208.06，167.29，151.68，151.40，149.30，143.00，134.43，134.41，130.06，127.38，124.24，118.55，117.61，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H32NO6[M+H]+478.2224，found 478.2230.
实施例5
【化合物5】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，7.77-7.67(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.17(ddd，J＝7.0，4.3，1.4Hz，1H)，6.83(d，J＝16.5Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.73-1.62(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，167.05，152.58，151.40，149.69，142.41，136.80，134.41，127.38，123.29，122.88，120.45，118.55，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H32NO6[M+H]+478.2224，found478.2230.
实施例6
【化合物6】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(t，J＝1.4Hz，1H)，7.47-7.40(m，1H)，6.76-6.71(m，1H)，6.55(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，6.31(d，J＝16.5Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.73-1.62(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，166.48，151.41，143.99，134.41，131.06，127.38，118.55，117.09，115.96，112.28，99.28，77.58，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H31O7[M+H]+467.2064，found 467.2067.
实施例7
【化合物7】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.07(ddd，J＝6.8，3.2，1.7Hz，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.54(d，J＝15.6Hz，1H)，6.24(dd，J＝6.6，3.1Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.73-1.62(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，165.88，151.40，134.41，133.40，131.89，127.38，123.26，118.55，117.62，115.67，108.98，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H32NO6[M+H]+466.2224，found 466.2232.
实施例8
【化合物8】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63-7.55(m，2H)，7.50(dd，J＝5.3，1.6Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.38(d，J＝16.0Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.73-1.63(m，1H)，1.09(d，J＝11.4Hz，5H).；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，165.79，151.40，141.64，134.75，134.41，128.37，127.74，127.38，126.93，118.55，117.42，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，33.00，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H31O6S[M+H]+483.1836，found 483.1843.
实施例9
【化合物9】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(dd，J＝5.7，1.8Hz，3H)，7.67(d，J＝17.2Hz，1H)，6.42(d，J＝17.2Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.73-1.63(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，167.41，158.37，154.81，151.40，142.63，134.41，127.38，118.75，118.55，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C27H31N2O6[M+H]+479.2177，found 479.2180.
实施例10
【化合物10】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(t，J＝2.0Hz，1H)，7.98-7.91(m，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.64(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.55-7.48(m，2H)，6.35(d，J＝16.1Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.75(m，3H)，1.76(s，1H)，1.73-1.62(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，167.10，146.24，134.70，134.41，134.20，131.69，130.11，128.48，128.12，128.11，127.64，127.38，126.74，126.62，118.55，116.60，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C33H35O6[M+H]+528.2341，found 528.2350.
实施例11
【化合物11】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝6.6Hz，1H)，7.92-7.85(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.42(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝6.6，3.5Hz，1H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)，6.37(d，J＝16.7Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.84-1.75(m，3H)，1.76(s，1H)，1.73-1.62(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，167.25，151.40，136.17，135.86，134.41，130.39，127.63，127.38，125.86，123.15，122.39，118.86，118.55，113.61，101.07，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C31H34NO6[M+H]+516.2381，found 516.2386.
实施例12
【化合物12】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-7.73(m，1H)，7.27(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.02(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.49(d，J＝16.5Hz，1H)，6.06-5.91(m，3H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.73-1.63(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，166.91，151.40，148.78，146.35，139.71，134.41，127.38，123.14，121.52，121.16，118.55，118.22，110.88，101.80，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C30H33O8[M+H]+521.2170，found 521.2168.
实施例13
【化合物13】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.77-7.65(m，3H)，7.51(td，J＝7.9，1.5Hz，1H)，6.78(d，J＝16.5Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.75(m，3H)，1.76(s，1H)，1.73-1.63(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，166.98，151.40，150.89，149.62，139.63，136.44，134.41，129.85，128.70，128.62，127.38，126.85，121.10，120.28，118.55，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C32H34NO6[M+H]+528.2381，found 528.2385.
实施例14
【化合物14】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝3.7，2.2Hz，1H)，7.81(ddd，J＝7.7，2.2，0.7Hz，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.40(dd，J＝7.7，3.7Hz，1H)，6.41(d，J＝16.8Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.73-1.62(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，166.64，151.40，148.45，141.00，140.53，134.49，134.41，130.77，127.38，122.48，119.95，118.55，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H31BrNO6[M+H]+556.1329，found 556.1135.
实施例15
【化合物15】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.65(dt，J＝16.9，0.6Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝16.9Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.73-1.62(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，167.29，164.43，162.42，151.40，150.49，150.38，142.75，137.28，137.21，134.41，128.73，128.71，127.38，118.55，117.23，110.93，110.77，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H31FNO6[M+H]+496.2130，found 496.2131.
实施例16
【化合物16】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝2.2Hz，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.66(d，J＝17.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，6.41(d，J＝16.8Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.90(s，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.77(m，1H)，1.80-1.74(m，3H)，1.73-1.63(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，167.29，164.45，151.40，149.04，142.65，136.56，134.41，127.38，125.41，118.55，117.23，110.98，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，54.53，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd forC29H34FNO7[M+H]+508.2330，found 508.2336.
实施例17
【化合物17】
参照实施例1中化合物1的合成方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(dd，J＝16.5，0.7Hz，1H)，7.63(dt，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，6.80(d，J＝16.5Hz，1H)，5.94(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，5.74(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.67(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.47(dt，J＝8.2，5.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，3.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(d，J＝12.5Hz，1H)，3.17(tq，J＝5.9，3.2，2.7Hz，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.86(ddd，J＝8.2，2.6，1.8Hz，1H)，1.83-1.74(m，4H)，1.73-1.62(m，1H)，1.10(s，2H)，1.07(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ208.06，166.98，152.53，151.40，142.40，139.29，138.29，134.41，127.38，127.31，122.21，120.40，118.55，99.28，77.55，73.33，65.38，61.26，57.48，49.51，44.81，40.41，40.27，32.99，30.97，30.69，26.44，18.49.HR-MS(ESI)m/z：calcd for C28H31BrNO6[M+H]+556.1329，found 556.1334.
实施例18
取上述配方，用常规方法制备成片剂。
药理试验证明，本发明的新型冬凌草急速衍生物具有抗肿瘤作用，可以用于制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是三阴乳腺癌；相对应的用于药理试验的肿瘤细胞株为DU4475细胞株。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
部分化合物对三阴乳腺癌细胞生长的影响
实验设备与试剂
仪器超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)
恒温CO2培养箱(日本SANYO)
酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD)
倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)
试剂青、链霉素混合液(南京凯基生物科技发展有限公司)
胰蛋白酶消化液(南京凯基生物科技发展有限公司)
PBS(南京凯基生物科技发展有限公司)
MTT(BIOSHARP)
DMSO(SIGMA)
细胞株
人三阴乳腺癌细胞DU4475
实验方法
1.细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100ul细胞悬液(每孔5×103个细胞)；
2. 96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；
3.用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组；
4. 96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72h；
5.将96孔板进行MTT染色，；λ＝490nm，测定OD值。
1)每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4小时；
2)弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。
细胞抑制率％＝100％×(阴性对照组OD值-化合物组O D值)/阴性对照组OD值
化合物对人类癌细胞生长影响的实验结果
表1.部分化合物对体外人类三阴乳腺癌细胞生长的影响(IC50：单位μmol/ml)
部分化合物对体内肿瘤生长的影响：
选取体重为18-22g并成功接种三阴乳腺癌细胞DU4475细胞的雌性ICR小鼠(来自上海思捷实验动物中心)，随机分组，每组8只。其中一组为空白对照，注射同样给药体积的生理盐水溶液；另一组为阳性药对照组，给予6mg/kg的紫杉醇(购自四川太极制药有限公司，货号为17100021)；剩余的组别分别给予25mg/kg剂量的化合物。紫杉醇及上述化合物的溶解溶剂为DMF∶吐温80∶5％生理盐水＝10∶2∶88(V∶V∶V)，给药方式为1天给药一次，连续给药21天。实验结束后，处死老鼠并手术剥离肿瘤称重。得到的数据用SPSS 17.0进行统计分析。
表2.部分化合物体内抑制肿瘤生长的结果：
组别 药物 剂量 抑瘤率
1 生理盐水 - -
2 化合物1 25mg/kg 70.4％
3 化合物3 25mg/kg 78.6％
4 化合物4 25mg/kg 76.2％
5 化合物7 25mg/kg 64.1％
6 化合物9 25mg/kg 73.5％
7 化合物15 25mg/kg 70.5％
8 冬凌草甲素 25mg/kg 55.9％
9 紫杉醇 6mg/kg 69.0％
结果发现，紫杉醇给药的小鼠，体重减轻严重，脏器与组织器官切片后发现，毒性较大，而与之相比，冬凌草甲素衍生物均表现毒性较小。

Claims (4)

1.一种消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物或其可药用盐，结构如下：
所述L为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH＝CH-；
R为未被取代或被1个取代基所取代的吡啶以及未被取代的吲哚，喹啉，嘧啶，呋喃，噻吩，吡咯，1,3-苯并间二氧杂环戊烯；
其中，所述吡啶任选地被选自下组的取代基取代:卤素、C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物或其可药用盐，为如下任一种：
3.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-2中任一项所述的消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物或其可药用盐及药学上可接受的载体或辅料。
4.权利要求1-2任一项所述的消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物或其可药用盐在制备治疗三阴乳腺癌药物中的用途。
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