CN116041362A - Aurovertin B衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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CN116041362A CN202211739337.5A CN202211739337A CN116041362A CN 116041362 A CN116041362 A CN 116041362A CN 202211739337 A CN202211739337 A CN 202211739337A CN 116041362 A CN116041362 A CN 116041362A
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Abstract

本发明提供一种Aurovertin B衍生物及其制备方法与应用，本发明所述的aurovertin B衍生物对三阴乳腺癌具有很强的抑制作用，其活性强于临床用药表阿霉素和母体化合物aurovertin B。本发明所述的aurovertin B衍生物与aurovertin B相比化合物的水溶性明显提高，可以提高生物利用度便于制成制剂；另外，与aurovertin B相比，本发明的化合物的体内活性明显提高。所述aurovertin B衍生物与母体化合物aurovertin B比具有更高的安全性，具有更好的成药性。因此，aurovertin B衍生物在制备治疗三阴乳腺癌的药物中有极好的应用前景。

Description

Aurovertin B衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及aurovertin B衍生物和aurovertin B衍生物的制备方法，以及aurovertin B衍生物在制备三阴乳腺癌治疗药物中的应用，属于医药技术领域发明。
背景技术
在全球女性中，乳腺癌是导致肿瘤相关发病和死亡的主要疾病，约占所有癌症死亡率的15％。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是乳腺癌的一种亚型，指雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,Her-2)表达均为阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌的15-20％。相较于其他乳腺癌亚型，TNBC肿瘤的特点是更具侵袭性的临床行为、预后不良、较高的复发率和较差的存活率。
根据NCCN(美国国家综合癌症网络指南)和国内共识推荐的方案，TNBC的治疗药物主要分为2类：(1):小分子化疗药物：主要以紫杉醇类和蒽环类为基础的一线辅助化疗药物或紫杉醇类联合铂类的化疗方案。虽然化疗显著改善了TNBC患者的临床结果，但复发率仍然相对较高。(2)靶向药物:a:PARP抑制剂：奥拉帕利和他唑帕利可用于携带BRCA突变的HER-2阴性乳腺癌，为早期TNBC患者和晚期疾病患者提供新的机会。尽管其抑制在结果和生活质量方面均优于化疗，但大约仅有20％的TNBC患者可能存在BRCA突变，难以满足大多数患者的需求且晚期癌症患者会出现对PARP抑制剂治疗的耐药性。b:大分子肿瘤免疫治疗药物：联用PD-L1抗体药物Atezolizumab与白蛋白紫杉醇用于治疗PD-L1阳性但无法切除的局部晚期或转移性TNBC。但大量临床数据显示治疗效率较低，且该组合药物价格昂贵且未在国内批准上市。c:其它类：PI3K/AKT/mTOR抑制剂；AR抑制剂；抗体-药物偶联物等。因此，寻找和开发针对性的三阴乳腺癌治疗的药物对于三阴乳腺癌患者具有重要的意义，也具有巨大的商业价值。
本发明通过合成aurovertin B衍生物，并通过大量的活性评价发现了一种对三阴乳腺癌具有良好的抑制作用的化合物。药理研究表明本发明的化合物具有抗三阴乳腺癌活性的作用。另外本发明所述的aurovetin B衍生物与母体化合物aurovertin B相比具有更好的水溶性和安全性。与专利“aurovertin B衍生物及其制备方法与应用”(申请号：CN202010724992.8)和专利“一种aurovertin B衍生物及制备方法与应用”(申请号：CN202010685835.0)所涉及的化合物相比，本发明所涉及的化合物在水中具有更好的溶解性，更利于制剂和体内吸收。另外本发明将糖部分利用拼合原理引入到分子中，由于肿瘤中糖基转运体具有高表达的特性，尤其是三阴乳腺癌中糖基转运体表达量很高，因此本发明涉及的化合物具有更好组织靶向性，因而具有更好的治疗效果和安全性。本发明所述的aurovetin B衍生物具有良好的抗三阴乳腺癌活性，且具有良好的安全性，具有很大的应用前景。
发明内容
为达到上述目的，本发明提供了一种aurovertin B衍生物和aurovertin B衍生物的制备方法，以及aurovertin B衍生物在制备三阴乳腺癌治疗药物中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种式I所示aurovertin B衍生物，
Figure BDA0004033123300000031
第二方面，本发明提供一种上述式I所示aurovertin B衍生物的制备方法，所述的方法包括如下步骤：
S1:取式Ⅷ所示化合物溶于无水CH2Cl2中，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和碳化二亚胺(EDCI)，搅拌15-30min(优选20min)后加入aurovertin B，在室温下反应16-18h，所得反应液A经后处理A，得到式Ⅸ所示化合物；所述式Ⅷ所示化合物、aurovertin B、4-二甲氨基吡啶与碳化二亚胺的物质的量之比为1：0.5：1：2；
Figure BDA0004033123300000032
S2:步骤S1所述的式Ⅸ所示化合物溶于无水THF中，0℃下在保护氛围(优选N2氛围)中滴加四丁基氟化铵(TBAF)，滴毕，在室温下搅拌反应3-6h(在本发明的实施例中为4h),所得反应液B经后处理B，得到所述式Ⅰ所示aurovertin B衍生物；所述式Ⅸ所示化合物与四丁基氟化铵的物质的量之比为1:4-10(优选为1:5)；
Figure BDA0004033123300000041
进一步，步骤S1中所述无水CH2Cl2的体积以所述式Ⅷ所示化合物的物质的量计为10～60mL/mmol。
进一步，步骤S1中所述后处理A为：所述反应液A加入所述无水CH2Cl2的5倍体积的水，加入CH2Cl2萃取，合并有机层，加入无水Na2SO4干燥，过滤后将滤液减压浓缩，以体积比为2.5:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析(200目-300目)，所得含目标产物的洗脱液以乙醇为洗脱剂通过凝胶柱(HW-40)分离，收集含目标产物的组分,真空干燥，得到式Ⅸ所示化合物。
进一步，步骤S2中所述无水THF的体积以所述式Ⅸ所示化合物的物质的量计为200～500mL/mmol。
进一步，步骤S2中所述后处理B为：向所得反应液B加入饱和NaHCO3水溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水Na2SO4干燥，过滤，所得滤液减压浓缩，以体积比为9:1的氯仿和甲醇的混合溶剂进行硅胶(200目-300目)柱层析，收集目标产物的组分，减压浓缩，真空干燥，即得到所述的式I所示的aurovertin B衍生物。
更进一步，所述饱和NaHCO3水溶液与所述乙酸乙酯体积比为1:1～2(优选1:1)。
本发明实施例中所述的式I所示的aurovertin B衍生物的制备方法如下：
Figure BDA0004033123300000051
进一步，所述式Ⅷ所示化合物按如下方法制备：
(1)取式Ⅱ所示化合物溶于乙酸酐中，加入醋酸钠，80℃反应6-8h。所得反应液加入饱和NaHCO3溶液调节pH至7，用CH2Cl2(二氯甲烷)萃取，饱和NaCl(氯化钠)溶液洗涤，合并有机层，加入无水Na2SO4(硫酸钠)干燥。过滤后将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物用无水乙醇重结晶。将重结晶产物真空干燥，得到白色晶体即式Ⅲ所示化合物；所述式Ⅱ化合物、醋酸钠的物质的量之比为1:1～3；每1mmol式Ⅱ所示化合物加0.5～5mL的乙酸酐；每1mmol式Ⅱ所示化合物加0.1～0.5mL的无水乙醇进行重结晶；水洗涤有机相的体积约为有机相的1/10～1；萃取时蒸馏水与二氯甲烷体积比为1:1～2；
Figure BDA0004033123300000061
(2)取式Ⅲ所示化合物完全溶于无水乙腈中，冰浴下搅拌15min。0℃下依次滴加烯丙基三甲基硅烷，BF3·OEt2(三氟化硼乙醚)，TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)。加料完毕后，恢复室温，继续反应10-14h。通过TLC监测反应进程，石油醚:乙酸乙酯＝1:1,Rf＝0.32，待反应完成后，缓慢滴加蒸馏水淬灭反应，用CH2Cl2萃取，合并有机层，加入无水Na2SO4干燥。过滤后将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1。目标产物的组分减压浓缩后真空干燥，得到白色固体即式Ⅳ所示化合物；所述式Ⅲ化合物、烯丙基三甲基硅烷、BF3·OEt2、TMSOTf的物质的量之比为1:3.5:5:0.2；每1mmol式Ⅲ所示化合物加2～10mL的乙腈；蒸馏水与无水乙腈体积比为0.5～2:1；萃取时蒸馏水与CH2Cl2体积比为1:1～2；
Figure BDA0004033123300000062
(3)取Ⅳ所示化合物溶于甲醇中混匀，分批缓慢加入甲醇钠，室温下反应1-2h。TLC监测反应进程，氯仿:甲醇＝5:1,Rf＝0.42。待反应完成后，缓慢滴加少量水淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，加入少量水，用稀盐酸调节pH至中性，减压浓缩。加入少量甲醇溶解，过滤以除去不溶物。滤液浓缩后真空干燥，即得式Ⅴ所示化合物；所述式Ⅳ化合物、甲醇钠的物质的量之比为1:1.6；每1mmol式Ⅳ所示化合物加0.5～5mL的甲醇；蒸馏水与甲醇体积比为0.5～2:1；
Figure BDA0004033123300000071
(4)取式Ⅴ所示化合物于两口烧瓶中，在N2氛围中加入无水CH2Cl2，冰浴下搅拌15min，缓慢滴入DIPEA(二异丙基乙胺)，冰浴下继续搅拌15min后，缓慢滴加TBDMSOTf(叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯)，滴加完毕后恢复室温，反应14-16h。通过TLC监测反应进程，石油醚:乙酸乙酯＝50:1,Rf＝0.32。待反应完毕后，用饱和硫酸铜溶液洗涤，用蒸馏水洗涤有机相，合并有机层，用硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝500:3。目标产物的组分减压浓缩后真空干燥，得到无色油状物即式Ⅵ所示化合物；所述式Ⅴ化合物、DIPEA、TBDMSOTf物质的量之比为1:5:4.4，每1mmol式Ⅴ所示化合物加2～10mL的CH2Cl2；饱和硫酸铜溶液洗涤有机相的体积约为有机相的1/2～1；水洗涤有机相的体积约为有机相的1/10～1；萃取时蒸馏水与CH2Cl2体积比为1:1～2；
Figure BDA0004033123300000072
(5)取式Ⅵ所示化合物于两口烧瓶中，在N2氛围中加入无水THF(四氢呋喃)，0℃搅拌15min，滴加9-BBN(9-硼双环[3,3,1]壬烷)，1h后撤去冰浴，室温反应6-8h，原料式Ⅵ所示化合物反应完全后，在0℃条件下，逐滴滴加6MNaOH和30％H2O2的混合溶液，并将反应在冰浴下搅拌30min后恢复室温，室温反应过夜，TLC监测反应进程，石油醚:乙酸乙酯＝7:1,Rf＝0.58。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤后将滤液减压浓缩。用硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝15:1。目标产物的组分减压浓缩后真空干燥，得到无色油状物即式Ⅶ所示化合物；所述式Ⅵ化合物、9-BBN、NaOH、30％H2O2物质的量之比为1:4:2～6:10～20，每1mmol式Ⅵ所示化合物加3～10mL的THF；萃取时蒸馏水与CH2Cl2体积比为1:1～2；
Figure BDA0004033123300000081
(6)取式Ⅶ所示化合物溶于无水CH2Cl2中混匀，加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)，混合搅拌15min后加入丁二酸酐。在室温下反应12-16h，通过TLC监测反应进程，石油醚:乙酸乙酯＝4:1,Rf＝0.30。待反应完成后，用蒸馏水洗三遍除去大部分丁二酸酐，收集有机层,加入无水Na2SO4干燥，过滤后将滤液减压浓缩。用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4.5:1。合并产物再通过凝胶柱(HW-40)分离剩余丁二酸酐，收集目标产物的组分，真空干燥后得到白色固体即得到式Ⅷ所示化合物；所述式Ⅶ化合物、DMAP、丁二酸酐物质的量之比为1:0.1～1:10，每1mmol式Ⅶ所示化合物加10～60mL的CH2Cl2；水洗涤有机相的体积约为有机相的1/10～1。
Figure BDA0004033123300000082
第三方面，本发明还提供一种所述的式I所示的aurovertin B衍生物在制备预防或治疗癌症药物中的应用。
进一步，所述癌症为三阴乳腺癌。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明所述的aurovertin B衍生物对三阴乳腺癌具有很强的抑制作用，其活性强于临床用药表阿霉素和母体化合物aurovertinB。本发明所述的aurovertin B衍生物与aurovertin B相比化合物的水溶性明显提高，可以提高生物利用度便于制成制剂；另外，本发明所述的aurovertin B衍生物与aurovertin B相比，化合物的体内活性明显提高。在给药期间，aurovertin B组小鼠会开始陆续出现精神状态变差，毛色变差等不良症状，而aurovertin B衍生物组小鼠的外在表现形态直至给药结束也表现良好，与健康小鼠没有差别。这说明本发明的aurovertin B衍生物与母体化合物aurovertin B比具有更高的安全性，具有更好的成药性。因此，aurovertin B衍生物在制备治疗三阴乳腺癌的药物中有极好的应用前景。
附图说明
图1本发明所述的AUB-1给药对4T1荷瘤小鼠的抗肿瘤功效。
图2本发明所述的AUB-1给药期间小鼠的体重变化。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实例，对本发明进一步详细的说明。应当理解，此处所述的具体实施例用以说明本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例1：式I所示的aurovertin B衍生物的合成(合成路线图如图1所示)
Figure BDA0004033123300000101
取式Ⅱ所示化合物(5.00g,27.77mmol)于圆底烧瓶中，加入醋酸钠(2.97g,36.18mmol)和乙酸酐(17mL)，80℃反应8h。通过TLC监测反应进程，石油醚：丙酮＝5:1(v/v),Rf＝0.53，待反应完成后，加入适量的饱和NaHCO3溶液调节pH至7左右。用CH2Cl2萃取(3×10mL)，饱和NaCl溶液洗涤(2×10mL)，合并有机层，加入无水Na2SO4干燥。过滤后将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物用3mL无水乙醇重结晶。将重结晶产物真空干燥，得到白色晶体即目标产物式Ⅲ所示化合物(9.86g)，分离产率以式Ⅱ投入量计算为91.0％。
取式Ⅲ所示化合物(1.00g,2.56mmol)于圆底烧瓶中，加入10mL无水乙腈(事先以分子筛干燥)，冰浴下搅拌15min。0℃下依次滴加烯丙基三甲基硅烷(1.43mL,8.97mmol)，BF3·OEt2(1.61mL,12.79mmol)，三氟甲磺酸三甲基硅酯TMSOTf(94.67μL,0.51mmol)。加料完毕后，恢复室温，继续反应12h。通过TLC监测反应进程，石油醚:乙酸乙酯＝1:1,Rf＝0.32，待反应完成后，缓慢滴加蒸馏水(10mL)淬灭反应，用CH2Cl2萃取(3×15mL)，合并有机层，加入无水Na2SO4干燥。过滤后将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1。目标产物的组分减压浓缩后真空干燥，得到白色固体即目标产物式Ⅳ所示化合物(559.9mg)，分离产率以式Ⅲ投入量计算为58.7％。
取式Ⅳ所示化合物(300.0mg,0.81mmol)溶于3mL甲醇中，室温下加入甲醇钠(69.6mg,1.29mmol)，TLC监测反应进程，氯仿:甲醇＝5:1,Rf＝0.42，2小时候反应完毕。待反应完成后，缓慢滴加少量水(3mL)淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，加入少量水，用0.1mol稀盐酸调节pH至7，减压浓缩。加入5-10ml甲醇溶解，过滤以除去不溶物。滤液浓缩后真空干燥，得到目标产物式Ⅴ所示化合物(160.0mg)，分离产率以式Ⅳ投入量计算为97.2％。
取式Ⅴ所示化合物(579.4mg,2.84mmol)于两口烧瓶中，在N2氛围中加入25mL无水二氯甲烷，冰浴下搅拌15min，缓慢滴入N,N'-二异丙基乙胺DIPEA(2.47mL,14.2mmol)，冰浴下继续搅拌15min后，缓慢滴加TBDMSOTf(2.82mL,12.5mmol)，滴加完毕后恢复室温，反应16h。通过TLC监测反应进程，石油醚:乙酸乙酯＝50:1,Rf＝0.32。待反应完毕后，用饱和硫酸铜溶液(2×15mL)洗涤，纯化水(3×15mL)洗涤有机相，合并有机层，用硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝60:1。目标产物的组分减压浓缩后真空干燥，得到无色油状物即得得到目标产物式Ⅵ所示化合物(1.25g),分离产率以式Ⅴ投入量计算为66.9％。
取式Ⅵ所示化合物(419.9mg,0.635mmol)于两口烧瓶中，在N2氛围中加入3mL无水THF，0℃搅拌15min，滴加9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)(5.08mL,2.54mmol)，并通过TLC监测反应。待原料消失反应完成后，在冰浴下滴加6M NaOH(477.9μL)和质量分数为30％H2O2(836.4μL)的混合溶液，滴加完毕后在冰浴下继续搅拌30min后恢复室温，室温反应过夜，TLC监测反应进程，石油醚:乙酸乙酯＝7:1,Rf＝0.58。待反应完成后，用乙酸乙酯萃取(6×15mL)，饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤后将滤液减压浓缩。用硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1。目标产物的组分减压浓缩后真空干燥，得到无色油状物即得到即得得到目标产物式Ⅶ所示化合物(366.7mg)，分离产率以式Ⅵ投入量计算为85.1％。
取式Ⅶ所示化合物(35.5mg,0.052mmol)于圆底烧瓶中，加入3mL无水CH2Cl2，加入DMAP(6.39mg,0.052mmol)，混合搅拌15min后丁二酸酐(52.36mg,0.52mmol),在室温下反应12-16h，通过TLC监测反应进程，石油醚:乙酸乙酯＝4:1,Rf＝0.30。待反应完成后，用纯净水(3×3mL)洗三遍除去大部分丁二酸酐，收集有机层，加入无水Na2SO4干燥，过滤后将滤液减压浓缩。用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4.5:1。合并洗脱产物再通过凝胶柱(HW-40)分离(乙醇洗脱)剩余丁二酸酐，收集目标产物的组分，真空干燥后得到白色固体即得到目标产物式Ⅷ所示化合物(40.0mg)，分离产率以式Ⅶ投入量计算为98.1％。
取取式Ⅷ所示化合物(44.1mg,0.056mmol)于圆底烧瓶中，加入3mL无水CH2Cl2，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(6.92mg,0.056mmol)和碳化二亚胺(EDCI)(21.7mg,0.11mmol)，搅拌20min后加入aurovertin B(13.0mg,0.028mmol)，在室温下反应16h，通过TLC监测反应进程，石油醚:乙酸乙酯＝3:1,Rf＝0.42。待反应完成后，加入5倍体积的水，然后用CH2Cl2萃取(3×10mL)，收集有机层，加入无Na2SO4干燥，过滤后将滤液减压浓缩。使用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用石油醚:乙酸乙酯＝2.5:1洗脱，合并洗脱产物浓缩除去溶剂，所得产物通过凝胶柱(HW-40)分离(乙醇洗脱)，收集目标产物的组分,真空干燥后得到黄色固体即得到目标产物式Ⅸ所示化合物(Man:53.7mg)，分离产率以式Ⅷ投入量计算为78.6％。
取式Ⅸ所示化合物(24.0mg,0.0197mmol)于圆底烧瓶中，加入5mL无水THF，0℃搅拌15min。。在N2氛围中缓慢滴加四丁基氟化铵(TBAF)(94.4μL,0.094mmol)，在室温下搅拌4h,通过TLC监测反应进程，氯仿:甲醇＝6:1,Rf＝0.46。待反应完成后，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(6×10mL)，收集有机层，加入无水Na2SO4干燥，过滤后将滤液减压浓缩。用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，洗脱剂为氯仿:甲醇＝9:1。收集目标产物的组分，真空干燥后得到黄色固体即得到目标产物式Ⅰ所示化合物AUB-1(13.8mg)，分离产率以式Ⅸ投入量计算为92.0％。
AUB-1:ESI-HRMS m/z:787.3135([M+Na]+,C38H52O16Na+)；1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ7.12(1Η，dd,J＝11.0,15.0Hz),6.49-6.44(1H,m),6.39-6.32(3H,m),5.77(1H,dd,J＝6.6,15.0Hz),5.50(1H,s),4.87(1H,s),4.79(1H,d,J＝8.8Hz),4.37-4.35(1H,m),4.08-4.06(2H,m),3.96-3.90(2H,m),3.82(3H,s),3.78-3.72(3H,m),3.64(1H,t,J＝9.2Hz),3.52(1H,t,J＝9.2Hz),3.40-3.37(1H,m),2.62-2.55(4H,m),2.14(3H,s),1.94(3H,s),1.75-1.64(6H,m),1.18(3H,s),1.11(3H,s),1.09(3H,t,J＝7.5Hz).13C NMR(CDCl3,150MHz):δ172.3,171.6,171.1,169.9,164.5,154.5,137.3,135.6,132.8,132.4,125.0,119.7,108.0,88.9,88.5,85.6,83.1,82.7,80.7,75.8,74.5,72.7,71.6,70.8,64.8,62.3,56.5,52.3,29.1,20.9,20.8,20.2,20.1,16.4,15.2,13.7,11.9,9.0.
实施例2：AUB-1对三阴乳腺癌的治疗作用
实验方法：培养的4T1细胞消化后，调整细胞密度2×107个/mL，采用空白培养基进行细胞重悬(SPF级)，每只小鼠注射0.1mL的细胞悬液于右臂窝中。一般在肿瘤平均直径达到100-300mm3后，进行给药治疗。按照每组10只小鼠，将小鼠随机分成5组。分别为空白溶剂对照组(0.5％羧甲基纤维素钠，CMC-Na)，表阿霉素(EPI)阳性对照组(EPI,5mg/kg)，aurovertin B组(AVB,10mg/kg)，AUB-1组(5mg/kg)。每日腹腔给药1次，每次给药0.2mL，持续18天。每次给药前测量肿瘤的长径和短径，称量小鼠体重。第19天继续测量小鼠肿瘤体积并称重，但不采取给药。之后对小鼠进行安乐死处理，解剖小鼠，取出肿瘤组织，剖出的组织用生理盐水清洗，并对肿瘤组织进行分析以评估AUB-1的抗三阴乳腺癌活性。
实验结果表明结果如图1、图2显示。在小鼠相对肿瘤体积方面，与空白组(0.5％CMC-Na)相比，EPI、AUB-1相对肿瘤体积显著减小(p<0.01)，而AVB尽管相对肿瘤体积减小不显著；AUB-1与AVB相比，效果显著优于AVB。在相对小鼠体重方面，除EPI组体重呈下降趋势外，各组小鼠体重明显增长。EPI组小鼠明显身体状况下降，小鼠表现出精神状态差，明显消瘦，稀便等现象，说明EPI具有较严重的副作用。在给药期间，AVB组小鼠开始陆续出现状态变差的情况，而AUB-1组小鼠的外在表现形态直至给药结束也与健康小鼠没有太大差别。综上所述，本发明所述的化合物对三阴乳腺癌具有很强的抑制作用，同时提高了药物的安全性，具有很高的应用价值。

Claims (10)

1.一种式I所示aurovertin B衍生物，
Figure FDA0004033123290000011
2.如权利要求1所述的式I所示aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：
S1:取式Ⅷ所示化合物溶于无水CH2Cl2中，加入4-二甲氨基吡啶和碳化二亚胺，搅拌15-30min后加入aurovertin B，在室温下反应16-18h，所得反应液A经后处理A，得到式Ⅸ所示化合物；所述式Ⅷ所示化合物、aurovertin B、4-二甲氨基吡啶与碳化二亚胺的物质的量之比为1：0.5：1：2；
Figure FDA0004033123290000012
S2:步骤S1所述的式Ⅸ所示化合物溶于无水THF中，0℃下在保护氛围中滴加四丁基氟化铵，滴毕，在室温下搅拌反应3-6h,所得反应液B经后处理B，得到所述式Ⅰ所示aurovertinB衍生物；所述式Ⅸ所示化合物与四丁基氟化铵的物质的量之比为1:4-10；
Figure FDA0004033123290000021
3.如权利要求2所述的式I所示aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述无水CH2Cl2的体积以所述式Ⅷ所示化合物的物质的量计为10～60mL/mmol。
4.如权利要求2所述的式I所示aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述后处理A为：所述反应液A加入所述无水CH2Cl2的5倍体积的水，加入CH2Cl2萃取，合并有机层，加入无水Na2SO4干燥，过滤后将滤液减压浓缩，以体积比为2.5:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析，所得含目标产物的洗脱液以乙醇为洗脱剂通过凝胶柱分离，收集含目标产物的组分,真空干燥，得到式Ⅸ所示化合物。
5.如权利要求2所述的式I所示aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述保护氛围为N2氛围。
6.如权利要求2所述的式I所示aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述无水THF的体积以所述式Ⅸ所示化合物的物质的量计为200～500mL/mmol。
7.如权利要求2所述的式I所示aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述后处理B为：向所得反应液B加入饱和NaHCO3水溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水Na2SO4干燥，过滤，所得滤液减压浓缩，以体积比为9:1的氯仿和甲醇的混合溶剂进行硅胶柱层析，收集目标产物的组分，减压浓缩，真空干燥，即得到所述的式I所示的aurovertin B衍生物。
8.如权利要求7所述的式I所示aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于：所述饱和NaHCO3水溶液与所述乙酸乙酯体积比为1:1～2。
9.如权利要求1所述的式I所示的aurovertin B衍生物在制备预防或治疗癌症药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述癌症为三阴乳腺癌。
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