CN113444113A - 青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐及药物制剂和应用 - Google Patents

青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐及药物制剂和应用 Download PDF

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CN113444113A CN202110729357.3A CN202110729357A CN113444113A CN 113444113 A CN113444113 A CN 113444113A CN 202110729357 A CN202110729357 A CN 202110729357A CN 113444113 A CN113444113 A CN 113444113A
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Abstract

本发明公开了一种青蒿素‑碱基拼合物或其药学上可接受的盐；本发明还公开了一种包含该青蒿素‑碱基拼合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，以及该青蒿素‑碱基拼合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防原发或多药耐药的白血病、乳腺癌、前列腺癌、肝癌和肺癌的药物中的应用。本发明基于青蒿素和碱基类化合物特点，设计并合成了系列的青蒿素‑碱基拼合物；该拼合物对青蒿素的结构进行了改造和优化，不仅具有较好的抗肿瘤活性，而且毒副作用小，耐药性好；该拼合物或或其药学上可接受的盐可广泛用于制作药物制剂，并应用于治疗和/或预防各种癌症。

Description

青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐及药物制剂和 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐以及包含该青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，还涉及该青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的应用。
背景技术
到2020年，全世界估计有1930万例新癌症病例和近10000万例癌症患者死亡。预计到2040年，全球癌症负担将达到2840万，比2020年增加47％。恶性肿瘤严重威胁人类健康，而其发生机制复杂，且在其药物治疗中的获得性耐药显著降低了药物治疗的成功率。多靶点药物策略在应对耐药性问题上呈现一定优势，开发针对多种途径的多靶点肿瘤治疗药物具有一定前景。
青蒿素及其衍生物可以选择性地杀死多种癌症细胞，对乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、结肠癌、白血病、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌及肾细胞癌等肿瘤细胞都具有显著抑制作用。然而青蒿素类化合物在纳摩尔范围内即可有效杀死疟原虫，而对肿瘤细胞产生抑制活性仍需要微摩尔级浓度。显然，基于青蒿素类化合物的结构，有望发现临床可用的新型抗肿瘤化合物，而通过结构改造和优化提高青蒿素类化合物对肿瘤细胞抑制活性是问题的关键。此外，多个基于碱基的抗代谢药物已在临床抗肿瘤领域使用多年，其毒副作用显著和耐药性等局限亟待改善。
基于青蒿素和碱基类化合物特点，采用拼合原理，设计新型青蒿素和碱基的拼合物，以探索并发现潜在的新型抗肿瘤分子实体，是目前的研发重点。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐、包含该青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，以及该青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的应用。该青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐具有较好的抗肿瘤活性。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐，该青蒿素-碱基拼合物如通式I，II和III所示：
Figure BDA0003138747850000021
其中：
Het1选自：
Figure BDA0003138747850000022
X和Y分别独立选自氢原子、卤素、甲基、氨基、二甲氨基、苯甲氨基、取代苯甲氨基、羟基或巯基；
Het2选自：
Figure BDA0003138747850000031
式II和式III中，n＝2～4。
进一步的，Het1中，X和Y分别独立选自氢原子、卤素、甲基、氨基、二甲氨基、取代苯甲氨基、羟基或巯基；其中的卤素选自氟、氯或溴；取代苯甲氨基为甲氧基、氟或氯取代的苯甲氨基。
更进一步的，Het1中，X和Y分别独立选自氢原子、氟、氯、氨基、二甲氨基、苯甲氨基、2-甲氧基苯甲氨基、羟基或巯基。
进一步的，通式I，II所示的化合物为：
10-O-[2-(9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(6-巯基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(4-氨基-2(1H)-酮-1-嘧啶基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(2,6-二氯-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(6-氯-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(2-氯-6-苯甲胺基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(6-苯甲胺基-9H-9-嘌呤基-)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(2-氯-6-二甲胺基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(2-氯-6-(2-甲氧基苯甲胺基)-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(9H-6-嘌呤基)氨基乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[3-(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基丙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[4-(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基丁基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-N-[6-氯-9H-9-嘌呤基]-(10R)-二氢青蒿素；
10-N-[2,6-二氯-9H-9-嘌呤基]-(10R)-二氢青蒿素；
10-N-[2,6-二氯-9H-9-嘌呤基]-(9S,10S)-二氢青蒿素；
10-N-[2-氟-6-氯-9H-9-嘌呤基]-(10R)-二氢青蒿素；
10-N-[2-氟-6-氯-9H-9-嘌呤基]-(9S,10S)-二氢青蒿素；
10-N-[(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基]-(10R)-二氢青蒿素。
进一步的，通式III所示的化合物为：
2-氨基-1,9-双[[(10R)-二氢青蒿素基]乙基]-1,2,5,9-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
6-氯-1,3-双[[(10S)-二氢青蒿素基]乙基]-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
本发明进一步提供了一种药物制剂，包含上述青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药用载体。
本发明进一步提供了上述青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防原发或多药耐药的白血病、乳腺癌、前列腺癌、肝癌和肺癌的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明基于青蒿素和碱基类化合物特点，设计并合成了系列的青蒿素-碱基拼合物(包含了化合物各异构体)；该拼合物对青蒿素的结构进行了改造和优化，不仅具有较好的抗肿瘤活性，而且毒副作用小，耐药性好；该拼合物或其药学上可接受的盐可广泛用于制作药物制剂，并应用于治疗和/或预防各种癌症。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐，该青蒿素-碱基拼合物如通式I，II和III所示：
Figure BDA0003138747850000051
其中：
Het1选自：
Figure BDA0003138747850000052
X和Y分别独立选自氢原子、卤素、甲基、氨基、二甲氨基、苯甲氨基、取代苯甲氨基、羟基或巯基；其中的卤素选自氟、氯或溴；其中的取代苯甲氨基为甲氧基、氟或氯取代的苯甲氨基，可优选为2-甲氧基苯甲氨基；
Het2选自：
Figure BDA0003138747850000061
式II和式III中，n独立表示2～4的整数。
本发明进一步提供了一种药物制剂，包含上述青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药用载体。
本发明进一步提供了上述青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防原发或多药耐药的白血病、乳腺癌、前列腺癌、肝癌和肺癌的药物中的应用。
下表1示出了青蒿素-碱基拼合物的22个实施例的化学名称及结构式。
表1青蒿素-碱基拼合物化学名称和结构式
Figure BDA0003138747850000062
Figure BDA0003138747850000071
Figure BDA0003138747850000081
Figure BDA0003138747850000091
Figure BDA0003138747850000101
以下为各个实施例的青蒿素-碱基拼合物的制备方法；在此需要说明的是，化合物的核磁共振谱用BrukerARX-400测定，质谱用美国Waters公司Waters Xevo G2-S QTOF质谱仪测定；含有二氢青蒿素母核的化合物反应以后处理用水为纯净水或蒸馏水，其他试剂均为分析纯或化学纯的市售商品。
青蒿素-碱基拼合物的制备方法的主要反应程式有：
Figure BDA0003138747850000102
Het指前文所定义的Het1或Het2；
Figure BDA0003138747850000103
其中，BF3·Et2O为三氟化硼乙醚，TFA为三氟乙酸，Het1如前文所定义；
Figure BDA0003138747850000111
DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯，TPP为三苯基膦，X如前文定义。
实施例1：10-O-[2-(9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
步骤A：10-O-(2-溴乙基)-(10S)-二氢青蒿素的制备
Figure BDA0003138747850000112
将5g(17.6mmol)二氢青蒿素(DHA)和1.25mL(17.6mmol)2-溴乙醇溶于100mL精制THF(四氢呋喃)中，氮气保护，冰浴条件下缓慢滴加3.5mL(0.50g，3.5mmol)三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)，搅拌反应6小时。反应过程采用薄层色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)监测。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液。分层收集有机层，水层用乙酸乙酯(25mL×2)萃取分离，将有机层合并。有机层用20mL饱和盐水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，粗品减压蒸馏除去溶剂。粗品以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，经静态重结晶、过滤和红外灯干燥，得到5.76g白色结晶，产率为83.7％；
步骤B:10-O-[2-(9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
Figure BDA0003138747850000113
取184mg(1.53mmol)9H-嘌呤、500mg(1.28mmol)10-O-(2-溴乙基)-(10S)-二氢青蒿素和441mg(2.56mmol)K2CO3，加入30mLDMF，50℃反应24小时，薄层色谱(TLC)监测反应过程。反应完成后，加入乙酸乙酯15mL和饱和NaCl20mL，静置分层，水层乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机层合并。有机层用20mL饱和盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，柱层析纯化、干燥、即得目标化合物；
LC-MS(m/z):431.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm)):9.17(s,1H,Pur-H),9.01(s,1H,Pur-H),8.17(s,1H,Pur-H),5.08(s,1H,H-12),4.76(d,J＝3.5Hz,1H,H-10),4.62(ddd,J＝14.5,6.6,3.5Hz,1H,-OCH2 CH 2-),4.46(ddd,J＝14.5,7.2,3.7Hz,1H,-OCH2 CH 2-),4.34(ddd,J＝10.3,6.6,3.4Hz,1H,-OCH 2CH2-),3.80(ddd,J＝10.7,7.0,3.5Hz,1H,-OCH 2 CH2-),2.64–2.55(m,1H,H-9),2.38–2.29(m,1H,H-4)),1.27(s,3H,H-14),0.93(d,J＝6.2Hz,3H,H-16),0.76(d,J＝7.4Hz,3H,H-15)。
实施例2：10-O-[2-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料腺嘌呤代替实施例1中的原料9H-嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):446.2[M+H]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ8.34(s,1H,Pur-H),7.88(s,1H,Pur-H),6.26(s,2H,-NH2),5.01(s,1H,H-12),4.77(d,J＝3.5Hz,1H,H-10),4.59–4.46(m,1H,-OCH2 CH 2-),4.41–4.24(m,2H,-OCH 2 CH 2-),3.76(ddd,J＝10.2,6.5,3.6Hz,1H,-OCH 2CH2-),2.63–2.57(m,1H,H-9),2.38–2.30(m,1H,H-4),1.42(s,3H,H-14),0.94(d,J＝6.2Hz,3H,H-16),0.80(d,J＝7.4Hz,3H,H-15)。
实施例3：10-O-[2-(6-巯基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料巯嘌呤代替实施例1中的原料9H-嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):485.2[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ8.73(s,1H,Pur-H),8.14(s,1H,Pur-H),5.46(s,1H,H-12),4.87(d,J＝3.3Hz,1H,H-10),4.18(dt,J＝10.2,6.2Hz,1H,-OCH2CH 2-),3.88–3.58(m,3H,-OCH 2CH 2-),2.63(dt,J＝7.9,3.7Hz,1H,H-9),2.35(td,J＝13.6,3.5Hz,1H,H-4),1.85(ddd,J＝13.4,6.5,3.2Hz,1H,H-5),1.41(s,3H,H-14),0.93(d,J＝4.1Hz,3H,H-16),0.91(d,J＝5.3Hz,3H,H-15)。
实施例4：2-氨基-1,9-双[[(10R)-二氢青蒿素基]乙基]-1,2,5,9-四氢-6H-嘌呤-6-酮的制备
按照实施例1的制备方法，用原料鸟嘌呤代替实施例1中的原料9H-嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):772.4[M+H]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ7.55(s,1H,Pur-H),5.40(s,2H,H-12),5.36(d,J＝10.8Hz,1H,H-10),5.13(d,J＝14.3Hz,1H,H-10),4.79(dd,J＝24.7,3.6Hz,2H,-OCH2CH 2-),4.27–4.18(m,2H,-OCH2 CH 2-),4.16–4.08(m,2H,-OCH 2CH2-),3.78–3.65(m,2H,-OCH 2CH2-),2.77–2.66(m,1H,H-9),2.63–2.55(m,1H,H-9),2.40–2.30(m,2H,H-4),1.41(s,3H,H-14),1.26(s,3H,H-14),0.96(d,J＝6.0Hz,3H,H-16),0.93(d,J＝5.8Hz,3H,H-16),0.87(d,J＝7.5Hz,3H,H-15),0.82(d,J＝7.4Hz,3H,H-15)。
实施例5：6-氯-1,3-双[[(10R)-二氢青蒿素基]乙基]-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
按照实施例1的制备方法，用原料5-氯尿嘧啶代替实施例1中的原料9H-嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):789.3[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ7.46(s,1H,Pur-H),5.38(s,1H,H-12),5.30(s,1H,H-12),4.78(d,J＝3.4Hz,1H,H-10),4.77(d,J＝3.6Hz,1H,H-10),4.33–4.18(m,2H,-OCH2CH 2-),4.14–4.05(m,2H,-OCH2CH 2-),4.04–3.99(m,1H,-OCH 2CH2-),3.91–3.83(m,1H,-OCH 2CH2-),3.76–3.70(m,1H,-OCH 2CH2-),3.63–3.56(m,1H,-OCH 2CH2-),2.72–2.62(m,1H,H-9),2.62–2.54(m,1H,H-9),2.42–2.30(m,2H,H-4),1.33(s,3H,H-14),1.28(s,3H,H-14),0.95(t,J＝6.0Hz,6H,H-16),0.87(d,J＝7.3Hz,3H,H-15),0.81(d,J＝7.3Hz,3H,H-15)。
实施例6：10-O-[2-(4-氨基-2(1H)-酮-1-嘧啶基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料胞嘧啶代替实施例1中的原料9H-嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):444.2[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ7.28(d,J＝7.2Hz,1H,Pur-H),5.62(d,J＝7.2Hz,1H,Pur-NH2),5.31(s,1H,H-12),4.77(d,J＝3.4Hz,1H,H-10),4.14(dddd,J＝18.8,16.2,5.6,3.3Hz,2H,-OCH2CH 2-),3.84–3.75(m,1H,-OCH 2CH2-),3.66(td,J＝7.8,3.8Hz,1H,-OCH 2CH2-),2.63(tt,J＝7.1,2.7Hz,1H,H-9),2.44–2.24(m,1H,H-4),1.91–1.81(m,1H,H-5),1.42(s,3H,H-14),0.95(d,J＝6.1Hz,3H,H-16),0.83(d,J＝7.4Hz,3H,H-15)。
实施例7：10-O-[2-(2,6-二氯-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料2,6-二氯-9H-嘌呤代替实施例1中的原料9H-嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):477.1[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ7.74(s,1H,Pur-H),5.03(s,1H,H-12),4.74(d,J＝3.5Hz,1H,H-10),4.27(td,J＝8.7,7.7,4.4Hz,2H,-OCH2CH 2-),3.70(tt,J＝8.2,3.4Hz,2H,-OCH 2CH2),2.63–2.54(m,1H,H-9),2.37–2.28(m,1H,H-4),1.84(ddd,J＝14.1,6.5,3.5Hz,1H,H-5),1.41(s,3H,H-14),0.92(d,J＝6.2Hz,3H,H-16),0.79(d,J＝7.4Hz,3H,H-15)。
实施例8：10-O-[2-(6-氯-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料6-氯-9H-嘌呤代替实施例1中的原料9H-嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):465.2[M+H]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ8.76(s,1H,Pur-H),8.18(s,1H,Pur-H),4.96(s,1H,H-12),4.75(d,J＝3.5Hz,1H,H-10),4.66–4.57(m,1H,-OCH2CH 2-),4.45(ddd,J＝14.5,6.5,3.3Hz,1H,-OCH2CH 2-),4.35(td,J＝7.2,3.6Hz,1H,-OCH 2CH2-),3.81–3.74(m,1H,-OCH 2CH2-),2.63–2.54(m,1H,H-9),2.32(td,J＝14.0,13.6,4.0Hz,1H,H-4),1.84(ddd,J＝13.6,6.5,3.3Hz,1H,H-5),1.40(s,3H,H-14),0.93(d,J＝5.9Hz,3H,H-16),0.77(d,J＝7.4Hz,3H,H-15)。
实施例9：10-O-[2-(2-氯-6-苯甲胺基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料2-氯-6-苯甲胺基-9H-嘌呤代替实施例1中的原料9H-嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):592.2[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ7.75(s,1H,Pur-H)),7.41–7.29(m,5H,Ph-H),5.09(s,1H,H-12),4.82(s,1H,,-NH-),4.74(d,J＝3.5Hz,1H,H-10),4.51–4.41(m,1H,-OCH2CH 2-),4.34–4.20(m,2H,-OCH 2CH 2-),3.75–3.68(m,1H,-OCH 2CH2-),2.59(dt,J＝5.7,2.8Hz,1H,H-9),2.39–2.28(m,1H,H-4),1.42–1.41(m,3H,H-14),0.92(d,J＝6.1Hz,3H,H-16),0.77(d,J＝7.4Hz,3H,H-15)。
实施例10：10-O-[2-(6-苯甲胺基-9H-9-嘌呤基-)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料6-苯甲胺基-9H-嘌呤代替实施例1中的原料9H-嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):536.3[M+H]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):8.43(s,1H,Pur-H)),7.79(d,J＝0.6Hz,1H,Pur-H)),7.43–7.27(m,5H,Ph-H),5.06(s,1H,H-12),4.88(s,1H,-NH-),4.75(dd,J＝3.2,0.9Hz,1H,H-10),4.55–4.45(m,1H,-OCH2CH 2-),4.38–4.24(m,2H,-OCH 2CH 2-),3.79–3.70(m,1H,-OCH 2CH2-),2.63–2.53(m,1H,H-9),2.38–2.27(m,1H,H-4),1.83(ddt,J＝13.5,6.5,3.7Hz,1H,H-5),1.41(s,3H),0.91(d,J＝6.2Hz,3H,H-16),0.78(d,J＝7.4Hz,3H,H-15)。
实施例11：10-O-[2-(2-氯-6-二甲胺基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料2-氯-6-二甲胺基-9H-嘌呤代替实施例1中的原料9H-嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):530.2[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ7.74(s,1H，Pur-H),5.03(s,1H,H-12),4.74(d,J＝3.5Hz,1H，H-10),4.53–4.38(m,1H,-OCH2CH 2-),4.30–4.22(m,2H,-OCH 2CH 2-),3.72–3.67(m,1H,-OCH 2CH2-),2.58(s,1H,H-9),2.30(s,1H,H-4),1.90–1.79(m,1H,H-5),1.41(s,3H,H-14),0.92(d,J＝6.2Hz,3H,H-16),0.79(d,J＝7.4Hz,3H,H-15)。
实施例12：10-O-[2-(2-氯-6-(2-甲氧基苯甲胺基)-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料2-氯-6-(2-甲氧基苯甲胺基)-9H-嘌呤代替实施例1中的原料9H-嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):622.2[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ7.73(s,1H,Pur-H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H,Ph-H),7.29(d,J＝6.9Hz,1H,Ph-H),6.97–6.86(m,2H,Ph-H),5.05(s,1H,H-12),4.82(s,2H,-NH-),4.74(d,J＝3.5Hz,1H,H-10),4.50–4.37(m,1H,-OCH2CH 2-),4.31–4.21(m,2H,-OCH 2CH 2-),3.88(s,3H,Ph-OCH 3),3.75–3.64(m,1H,-OCH 2CH2-),2.58(dd,J＝8.5,3.4Hz,1H,H-9),2.40–2.23(m,1H,H-4),1.85–1.71(m,1H,H-5),1.40(s,3H,H-14),0.90(d,J＝6.1Hz,3H,H-16),0.78(d,J＝7.4Hz,3H,H-15)。
实施例13：10-O-[2-(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
步骤A：2-((2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基-1-醇的制备
Figure BDA0003138747850000181
取500mg(2.64mmol)2,6-二氯嘌呤和403mg(6.6mmol)2-氨基乙醇溶于30mL无水乙醇中回流，有白色固体产生，反应过程采用薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测反应过程，反应完成冷却至室温，布氏漏斗抽滤白色固体，弃去滤液，经红外灯干燥既得纯品；
步骤B：10-O-[2-(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
Figure BDA0003138747850000182
取150mg(0.7mmol)2-((2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基-1-醇和200mg(0.70mmol)DHA溶于8mL精制THF中，氮气保护，冰浴条件下缓慢滴加211μL(2.1mmol)BF3·Et2O反应30分钟，转至室温反应12小时，反应过程采用薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液。分层收集有机层，水层用乙酸乙酯(5ml×2)萃取分离，有机层合并。有机层用10mL饱和盐水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，粗品减压蒸馏除去溶剂。粗品柱层析纯化，以石油醚-乙酸乙酯(体积比10:1)为洗脱剂，收集洗脱剂，减压旋蒸，红外灯下干燥，既得目标化合物。
LC-MS(m/z):480.2[M+H]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ7.89(s,1H,Pur-H),6.32(s,1H,-NH-CH2-),5.36(s,1H,H-12),4.84(d,J＝3.5Hz,1H,H-10),4.17–4.05(m,1H,-OCH2CH 2-),4.03–3.93(m,1H,-OCH2CH 2-),3.92–3.79(m,1H,-OCH 2CH2-),3.73–3.63(m,1H,-OCH 2CH2-),2.69–2.58(m,1H,H-9),2.40–2.29(m,1H,H-4),1.89–1.80(m,1H,H-5),1.43(s,3H,H-14),0.90(d,J＝5.7Hz,6H,H-15and H-16)。
实施例14：10-O-[2-(9H-6-嘌呤基)氨基乙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例13的制备方法，用原料6-氯嘌呤代替实施例13中的原料2,6-二氯嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):446.2[M+H]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ8.42(s,1H,Pur-H),7.94(s,1H,Pur-H),6.10(s,1H,-NH-CH2-),5.37(s,1H,H-12),4.86(d,J＝3.4Hz,1H,H-10),4.11(s,1H,-OCH2 CH 2-),3.70(s,2H,-OCH 2 CH 2-),3.42(d,J＝2.2Hz,1H,,-OCH 2 CH2-),2.68–2.57(m,1H,H-9),2.40–2.30(m,1H,H-4),1.90–1.78(m,1H,H-5),1.43(s,3H,H-14),0.96–0.86(m,6H,H-15and H-16)。
实施例15：10-O-[3-(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基丙基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例13的制备方法，用原料3-氨基丙醇代替实施例的13中的原料2-氨基乙醇而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):494.2[M+H]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ7.98(s,1H,Pur-H)),5.41(s,1H,H-12),4.83(d,J＝3.3Hz,1H,H-10),4.12(q,J＝7.2Hz,1H,-OCH2CH2CH2-),4.07–3.96(m,1H,-OCH2CH2CH2-),3.80(s,1H,-OCH2CH2CH2-),3.74(s,1H,
-OCH2CH2CH2-),3.54(dt,J＝10.6,5.9Hz,2H,-OCH2CH2CH2-),2.70–2.61(m,1H,H-4),2.41–2.32(m,1H,H-9),1.43(s,3H,H-14),0.95(t,J＝6.2Hz,6H,H-15and H-16)。
实施例16：10-O-[4-(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基丁基]-(10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例13的制备方法，用原料4-氨基丁醇代替实施例的13中的原料2-氨基乙醇而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):508.2[M+H]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ7.89(s,1H,Pur-H),6.28(s,1H,Pur-H),5.39(s,1H,H-12),4.80(d,J＝3.5Hz,1H,H-10),3.96–3.85(m,1H,-OCH2CH2CH2CH2-),3.73–3.61(m,2H,-OCH2CH2CH2CH2-,),3.50–3.35(m,2H,-OCH2CH2CH2CH2-),2.62(dt,J＝7.5,3.9Hz,1H,H-4),2.37(td,J＝14.0,3.9Hz,1H,H-9),1.44(s,3H,H-14),0.94(d,J＝6.2Hz,3H,H-16),0.91(d,J＝7.4Hz,3H,H-15)。
实施例17：10-N-[6-氯-9H-9-嘌呤基]-(9S,10S)-二氢青蒿素的制备
步骤A：脱水双氢青蒿素(AHA)的制备
Figure BDA0003138747850000201
取1g(3.53mmol)DHA溶于25ml精制THF中，缓慢滴加424μL(4.22mmol)BF3·Et2O，66℃回流2.5小时，冷却至室温。加入饱和NaHCO3溶液。分层收集有机层，水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取分离，有机层合并。有机层用15mL饱和盐水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，粗品减压蒸馏除去溶剂。粗品柱层析纯化，以石油醚-乙酸乙酯(体积比100:1)为洗脱剂，收集洗脱剂，减压旋蒸，红外灯下干燥，既得目标化合物；
步骤B：10-N-[6-氯-9H-9-嘌呤基]-(9S,10S)-二氢青蒿素的制备
Figure BDA0003138747850000211
取259mg(0.97mmol)AHA溶于20mL二氯甲烷(DCM)中，室温25℃下缓慢滴加50μL(0.68mmol)TFA(三氟乙酸)反应30min，加入300mg(1.94mmol)6-氯嘌呤，室温反应24h，反应过程采用薄层色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)监测。反应结束，反应体系降至室温，减压蒸馏除有机溶剂，加入二氯甲烷溶解固体，有机相用5％NaOH溶液洗涤。然后用无水Na2SO4干燥，粗品减压蒸馏除去溶剂。粗品柱层析纯化，以石油醚-乙酸乙酯(体积比30:1)为洗脱剂，收集洗脱剂，减压旋蒸，红外灯下干燥，得目到标化合物；
LC-MS(m/z):443.1[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ8.29(s,1H,Pur-H),6.54(d,J＝10.3Hz,1H,H-10),5.62(s,1H,H-12),2.44–2.34(m,1H,H-9),2.25–2.17(m,1H,H-4),1.28(s,3H,H-14),1.04(d,J＝7.0Hz,3H,H-16),1.01(d,J＝5.6Hz,3H,H-15)。
实施例18：10-N-[2,6-二氯-9H-9-嘌呤基]-(10R)-二氢青蒿素的制备
按照实施例17的制备方法，用原料2,6-二氯嘌呤代替实施例的17中的原料6-氯嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):477.1[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ8.78(s,1H,Pur-H),8.31(s,1H,Pur-H),6.61(d,J＝10.3Hz,1H,H-10),5.64(s,1H,H-12),2.45–2.38(m,1H,H-9),2.28–2.20(m,1H,H-4),1.46(s,3H,H-14),1.02(d,J＝6.9Hz,6H,H-15and H-16)。
实施例19：10-N-[2,6-二氯-9H-9-嘌呤基]-(9S,10S)-二氢青蒿素的制备
按照实施例18的制备方法，分离得到标题化合物。
LC-MS(m/z):477.1[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ8.47(s,1H，Pur-H),5.93(d,J＝10.8Hz,1H，H-10),5.58(s,1H，H-12),3.07–2.86(m,1H，H-4),2.49–2.29(m,1H，H-9),1.42(s,3H，H-14),1.02(d,J＝5.9Hz,3H，H-16),0.72(d,J＝7.1Hz,3H，H-15).
实施例20：10-N-[2-氟-6-氯-9H-9-嘌呤基]-(10R)-二氢青蒿素的制备
按照实施例17的制备方法，用原料2-氟-6-氯-嘌呤代替实施例的17中的原料6-氯嘌呤而制备标题化合物；
LC-MS(m/z):461.1[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ8.45(s,1H,Pur-H),5.88(d,J＝10.8Hz,1H,H-10),5.58(s,1H,H-12),2.97(dq,J＝7.1,4.6,3.7Hz,1H,H-9),2.45(dd,J＝14.2,3.7Hz,1H,H-4),1.11(s,3H,H-14),1.02(d,J＝5.8Hz,3H,H-16),0.72(d,J＝7.1Hz,3H,H-15)。
实施例21：10-N-[2-氟-6-氯-9H-9-嘌呤基]-(9S,10S)-二氢青蒿素的制备按照实施例20的制备方法，分离得到标题化合物。
LC-MS(m/z):461.1[M+Na]+
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):δ8.28(s,1H,Pur-H),6.50(d,J＝10.3Hz,1H,H-10),5.62(s,1H,H-12),2.46–2.32(m,1H,H-9),2.25–2.15(m,1H),1.26(s,3H,H-4),1.04(d,J＝7.0Hz,3H,H-16),1.01(d,J＝5.6Hz,3H,H-15)。
实施例22：10-N-[(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基]-(10R)-二氢青蒿素的制备
Figure BDA0003138747850000231
将0.57g(2mmol)双氢青蒿素、0.27g(2mmol)腺嘌呤和三苯基膦(TPP)0.79g(3mmol)加入30mL无水THF中，用N2保护，冰浴搅拌，得到氮气保护溶液。然后，将0.6mL(0.607g，ρ＝1.027g/mL,3mmol)偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)溶解于15ml无水THF中，再滴加到上述氮气保护溶液中。30分钟后，将混合物加热到室温，再搅拌12小时。混合物冷却，用饱和氯化钠处理，然后用二氯甲烷提取有机层。有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。粗品柱层析纯化，以石油醚-乙酸乙酯(体积比60:1)为洗脱剂，收集洗脱剂，减压旋蒸，红外灯下干燥，得目到标化合物；
1H NMR(CDCl3,δ(ppm)):8.40(s,1H,Pur-H),8.03(s,1H,Pur-H),6.89(d,J＝6.4Hz,1H,H-10),5.79(s,1H,H-12),5.56(s,1H,DHA-NH-),2.47–2.35(m,1H,H-9),2.16–2.00(m,1H,H-4),1.44(s,3H,H-14),1.04(d,J＝5.4Hz,3H,H-16),0.57(d,J＝7.7Hz,3H,H-15。
上述实施例的化合物在在50μM对人肺癌细胞(A549、H1299)和乳腺癌细胞(MCF-7)的生长抑制活性结果见表1。
表1化合物抑制A549、H1299细胞和MCF-7细胞生长的抑制率(％)值列表
Figure BDA0003138747850000241
表2部分化合物抑制A549、H1299细胞和MCF-7细胞生长的GI50值列表
Figure BDA0003138747850000242
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的修改或等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐，该青蒿素-碱基拼合物如通式I，II和III所示：
Figure FDA0003138747840000011
其中：
Het1选自：
Figure FDA0003138747840000012
X和Y分别独立选自氢原子、卤素、甲基、氨基、二甲氨基、苯甲氨基、取代苯甲氨基、羟基或巯基；
Het2选自：
Figure FDA0003138747840000013
式II和式III中，n＝2～4。
2.根据权利要求1所述的青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐，
Het1中，X和Y分别独立选自氢原子、卤素、甲基、氨基、二甲氨基、取代苯甲氨基、羟基或巯基；其中的卤素选自氟、氯或溴；取代苯甲氨基为甲氧基、氟或氯取代的苯甲氨基。
3.根据权利要求2所述的的青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐，
Het1中，X和Y分别独立选自氢原子、氟、氯、氨基、二甲氨基、苯甲氨基、2-甲氧基苯甲氨基、羟基或巯基。
4.根据权利要求3所述的青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐，通式I，II所示的化合物为：
10-O-[2-(9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(6-巯基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(4-氨基-2(1H)-酮-1-嘧啶基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(2,6-二氯-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(6-氯-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(2-氯-6-苯甲胺基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(6-苯甲胺基-9H-9-嘌呤基-)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(2-氯-6-二甲胺基-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(2-氯-6-(2-甲氧基苯甲胺基)-9H-9-嘌呤基)-乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[2-(9H-6-嘌呤基)氨基乙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[3-(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基丙基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-[4-(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基丁基]-(10S)-二氢青蒿素；
10-N-[6-氯-9H-9-嘌呤基]-(10R)-二氢青蒿素；
10-N-[2,6-二氯-9H-9-嘌呤基]-(10R)-二氢青蒿素；
10-N-[2,6-二氯-9H-9-嘌呤基]-(9S,10S)-二氢青蒿素；
10-N-[2-氟-6-氯-9H-9-嘌呤基]-(10R)-二氢青蒿素；
10-N-[2-氟-6-氯-9H-9-嘌呤基]-(9S,10S)-二氢青蒿素；
10-N-[(2-氯-9H-6-嘌呤基)氨基]-(10R)-二氢青蒿素。
5.根据权利要求1所述的青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐，通式III所示的化合物为：
2-氨基-1,9-双[[(10R)-二氢青蒿素基]乙基]-1,2,5,9-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
6-氯-1,3-双[[(10S)-二氢青蒿素基]乙基]-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
6.一种药物制剂，包含权利要求1-5任一项所述的青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药用载体。
7.权利要求1-5任一项所述的青蒿素-碱基拼合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防原发或多药耐药的白血病、乳腺癌、前列腺癌、肝癌和肺癌的药物中的应用。
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