CN105121419A - 抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，涉及一种抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法，具体涉及一种式I结构的紫杉烷类化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于式Ⅰ化合物具有如下结构：其中R1、R2各自独立地选自C1-C3的烷基、C1-C3的卤代烷基，R6选自C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4的卤代烷基、C2-C4的卤代烯基或任选卤代的苯基，R4选自C1-C3的烷氧基、卤素、氢、-N3；前提条件是当R4为氢时，R6不为任选卤代的苯基。

Description

抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法 技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法。
背景技术
紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(docetaxel)是当今临床化疗应用最广泛的抗肿瘤药物，主要应用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等的治疗。虽然紫杉醇和多西紫杉醇对敏感肿瘤具有很好的抗肿瘤效果，但是其对多药耐药肿瘤几乎没有抗肿瘤效果，尤其是对多药耐药基因(MDR-1)编码的P-糖蛋白(P-gp)过表达的肿瘤细胞几乎没有抑制效果。
自上世纪九十年代，紫杉醇及多西紫杉醇上市以来，直到2010年6月多西紫杉醇C-7、C-10位双甲醚化的衍生物——Cabazitaxel被美国FDA批准上市，该药可与泼尼松联合用于曾经接受过多西紫杉醇治疗的激素抵抗型转移性前列腺癌患者，不仅对多西紫杉醇敏感型肿瘤具有活性，同时对其他化疗药不敏感的肿瘤模型也具药理活性。
目前，紫杉烷类药物普遍存在水溶性低，用药后产生一些毒副作用及耐药性等问题。因此，开发低毒副作用、良好药理学性质尤其是对多药耐药肿瘤具有较高活性的紫杉烷类抗肿瘤药物成为国内外药物化学家的研究热点。
发明内容
本发明提供一种式I结构的紫杉烷类化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于式Ⅰ化合物具有如下结构：
其中R1、R2各自独立地选自C1-C3的烷基、C1-C3的卤代烷基，R6选自C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4的卤代烷基、C2-C4的卤代烯基或任选卤代的苯基，R4选自C1-C3的烷氧基、卤素、氢、-N3；前提条件是当R4为氢时，R6不为任选卤代的苯基。上述取代基R1、R2、R6中的“卤代”优选一氟取代、二氟取代、三氟取代。
本发明的另一技术方案中，式I化合物中取代基R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、卤代甲基、卤代乙基，所述卤代为一氟取代、二氟取代、三氟取代、一氯取代、二氯取代、三氯取代。优选R1、R2均选自甲基或卤代甲基。
本发明中所述“烷基”优选甲基、乙基、丙基，“烯基”优选乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-甲基丙烯基、1-甲基丙烯基等，卤素优选氟、氯、溴、碘。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐。可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。
在另一优选例中，式I化合物中R1、R2、R4、R6是如权利要求5中具体化合物11-54中相应位置的具体基团。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自权利要求5中的化合物11-54、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐。
应理解，上述优选基团可相互组合以形成本发明的各种优选化合物，限于篇幅，在此不一一累述。
本发明提供一种抗肿瘤药物，其特征在于以上述式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明提供一种药物组合物，其特征在于包含上述式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐，和至少一种其他抗肿瘤药物以及药学上可接受的载体或赋形剂。该药物组合物优选注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂等。
本发明提供上述式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途，尤其是在制备抗多药耐药肿瘤药物中的用途。其中肿瘤的耐药机制为P-糖蛋白过表达引起的药物外排泵作用。
本发明提供上述式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对紫杉醇和/或多西紫杉醇耐药的肿瘤。优选A549/Pac、MCF-7/Doc、PC-3/Doc等。
本发明提供上述式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、白血病等。
本发明提供上述式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤先导化合物中的应用。
本发明提供上述式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤候选药物中的应用。
本发明的目的在于提供一种针对多药耐药肿瘤细胞株具有显著细胞毒活性的Cabazitaxel类似物，本发明提供的式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐对耐药肿瘤的抗肿瘤活性强于Cabazitaxel，同时其毒副作用小于Cabazitaxel。
本发明提供上述式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
(一)β-内酰胺的侧链——通式化合物III()的制备：
通式化合物III可通过商业渠道进行购买或根据文献(CN102241648A、CN1482251A、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,Vol.7,No.2.pp.133-138,1997、ChemBioChem 2004,5, 628–635、J.Org.Chem.1993,58,1068-1075、CHIRALITY,2000,12,431–441、Acc.Chem.Res.1995,28,383-389、CHIRALITY,1997,9,487-494)中已经报道的类似方法进行合成，本发明中通式化合物III为具有光学活性的单一构型的β-内酰胺，并非是一些文献(如CN102241648A)中采用的外消旋体β-内酰胺，其来源于商业定制购买或通过如下方法制备：
方法一：将取代的醛1与对甲氧基苯胺在适当的脱水剂(例如MgSO4、Na2SO4)作用下，形成烯夫碱通式化合物III-1，直接与乙酰氧基乙酰卤(例如乙酰氧基乙酰氯或乙酰氧基乙酰溴)在有机碱(例如三乙胺、吡啶或咪唑)催化下发生环合反应，获得外消旋的β-内酰胺中间体通式化合物III-2，经胰蛋白酶拆分得到单一构型的通式化合物III-3，碱性条件下脱除乙酰基得到通式化合物III-4后采用硅基(如TBS、TES、TMS、TIPS、TBDPS)或烷氧基亚烷基(如1-乙氧基乙基(EE)、甲氧甲基(MOM))对羟基进行保护得到通式化合物III-5，用CAN氧化脱除PMP保护基得到通式化合物III-6，再与Boc-酸酐((Boc)2O)、有机碱(如三乙胺、吡啶或DCC)在催化剂DMAP的作用下得到通式化合物III-7；其中通式化合物III-7可在H2作用下将其双键还原形成通式化合物III-22。
方法二：通式化合物III-5通过氧化(如臭氧、OsO4、KMnO4)断裂双键形成醛通式化合物III-8，接下来与卤代甲烷(例如二氟二溴甲烷)发生wittig反应形成通式化合物III-9，然后用CAN氧化脱除PMP保护基得到通式化合物III-10，再与Boc-酸酐((Boc)2O)、有机碱(如三乙胺、吡啶或DCC)在催化剂DMAP的作用下得到通式化合物III-11；其中通式化合物III-11可在H2作用下将其双键还原形成通式化合物III-12。
方法三：通式化合物III-8与氟化剂(例如DAST)反应形成通式化合物III-13，然后用CAN 氧化脱除PMP保护基得到通式化合物III-14，再与Boc-酸酐((Boc)2O)、有机碱(如三乙胺、吡啶或DCC)在催化剂DMAP的作用下得到通式化合物III-15。
方法四：化合物2直接与乙酰氧基乙酰卤(例如乙酰氧基乙酰氯或乙酰氧基乙酰溴)在有机碱(例如三乙胺、吡啶或咪唑)催化下发生环合反应，获得外消旋的β-内酰胺中间体通式化合物III-16，经胰蛋白酶拆分得到单一构型的通式化合物III-17后，再在碱性条件下脱除乙酰基得到通式化合物III-18后，采用硅基(如TBS、TES、TMS、TIPS、TBDPS)或烷氧基亚烷基(如1-乙氧基乙基(EE)、甲氧甲基(MOM))对羟基进行保护得到通式化合物III-19，用CAN氧化脱除PMP保护基得到通式化合物III-20，再与Boc-酸酐((Boc)2O)、有机碱(如三乙胺、吡啶或DCC)在催化剂DMAP的作用下得到通式化合物III-21。
其中外消旋化合物III-16亦可由外消旋化合物3(可由Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,Vol.7,No.2.pp.133-138,1997记载的方法制备)在Pd/H2作用下脱除苄基后进行乙酰化反应(Ac2O或AcCl)得到。
上述四种合成方法中，各通式中R7、R8各自独立地为H、甲基、卤代甲基；R5为硅基或烷氧基亚烷基，优选TBS、TES、TMS、TIPS、TBDPS、EE、MOM；R6与本发明式I化合物中的定义相同。
由于通式化合物III可通过商业渠道购买，而且现有技术(CN102241648A、CN1482251A、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,Vol.7,No.2.pp.133-138,1997、ChemBioChem 2004,5,628–635、J.Org.Chem.1993,58,1068-1075、CHIRALITY,2000,12,431–441、Acc.Chem.Res.1995,28,383-389、CHIRALITY,1997,9,487-494)中对通式化合物III的合成方法已比较成熟，因此，以上仅列举通式化合物III中的几个代表性化合物III-7、III-11、III-12、III-15、III-21、III-22的合成方法。本领域的技术人员可以按照上述合成方法或现有技术中类似的方法对通式化合物III涉及的具体化合物进行一一合成，限于篇幅，在此不一一累述。
(二)母核与侧链的对接形成式I化合物：
方法一：可按照专利WO9630355A1、WO9630356A1中记载的方法制备得到式II-4化合物，【以10-去乙酰巴卡亭III(10-DAB)为原料与烷基卤硅烷(如TBSCl、TESCl、TIPSCl、TBDPSCl、TMSCl)反应形成式II-1化合物，接下来在碱性条件下(如NaH、LiH、KH)与C1-C3卤代烷基(如碘甲烷、溴乙烷、1-碘-2氯乙烷等)反应得到II-2化合物，在适当条件下(如TBAF或HF作用下)脱除硅基保护基得到II-3化合物，再在碱性条件下(如NaH、LiH、KH)与C1-C3卤代烷基(如碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、1-碘-2氯乙烷等)反应得到式II-4化合物】式II-4化合物与通式化合物III在碱(如LiHMDS、NaHMDS)的作用下，得到式II-5化合物，接下来在合适的条件下(如氟代季铵盐(优选TBAF)、HF、醋酸/甲醇或醋酸/锌)脱除R5保护基，得到式I-1化合物。
或者式II-5化合物在Red-Al或碱性季铵盐(优选苄基三甲基氢氧化铵(Triton B))的作用下，脱除2-位苯甲酰基，形成式II-6化合物，式II-6化合物与间位被R4取代的苯甲酸在合适的条件下(碳二亚胺类缩合剂(优选DCC、DIC或EDCI)及DMAP)进行缩合形成式II-7化合物，接下来在合适的条件下(如氟代季铵盐(优选TBAF)、HF、醋酸/甲醇或醋酸/锌)脱除R5保护基，得到式I-2化合物。
方法二：化合物5(按照专利CN103012329A中记载的方法制备)与通式化合物III在碱(如LiHMDS、NaHMDS)的作用下，得到式II-8化合物，接下来在合适的条件下(如Raneynickel/H2作用下)脱除甲硫基亚甲基(MTM)中的甲硫基，得到式II-9化合物，接下来在合适的条件下(如氟代季铵盐(优选TBAF)、HF、醋酸/甲醇或醋酸/锌)脱除R5保护基，得到式I-3化合物。
或者式II-9化合物在Red-Al或碱性季铵盐(优选苄基三甲基氢氧化铵(Triton B))的作用下，脱除2-位苯甲酰基，形成式II-10化合物，式II-10化合物与间位被R4取代的苯甲酸在合适的条件下(碳二亚胺类缩合剂(优选DCC、DIC或EDCI)及DMAP作用下)进行缩合形成式II-11化合物，接下来在合适的条件下(如氟代季铵盐(优选TBAF)、HF、醋酸/甲醇或醋酸/锌)脱除R5保护基，得到式I-4化合物。
其中式II-9化合物也可以由化合物6(按照专利CN103012328A中记载的方法制备)与通式化合物III在碱(如LiHMDS、NaHMDS)的作用下得到。
上述方法一、方法二中各通式中，R1、R2、R4、R6的定义与本发明式I化合物相同，R5为硅基或烷氧基亚烷基，优选TBS、TES、TMS、TIPS、TBDPS、EE、MOM(即其定义与通式化合物III中的定义相同)，R9表示硅基保护基，优选TMS、TES、TIPS、TBS、TBDPS。
上述合成方法中给出了包含在式I化合物范围内的式I-1、式I-2、式I-3、式I-4的合成方法。
本发明提供制备式I化合物的中间体，其特征在于所述中间体选自式II-5化合物，其中R1、R2各自独立地选自C1-C3的烷基、C1-C3的卤代烷基，R6选自C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4的卤代烷基、C2-C4的卤代烯基，R5选自硅基或烷氧基亚烷基，优选TBS、TES、TMS、TIPS、TBDPS、EE、MOM。
本发明的另一技术方案中提供制备式I化合物的中间体，其特征在于所述中间体选自式II-7化合物，其中R1、R2、R4、R6的定义同本发明式I化合物，R5的定义同上述式II-5化合物。
本发明的另一技术方案中提供制备式I化合物的中间体，其特征在于所述中间体选自式II-9化合物，其中R5、R6的定义同上述式II-5化合物。
本发明的另一技术方案中提供制备式I化合物的中间体，其特征在于所述中间体选自式II-11化合物，其中R4、R5、R6的定义同上述式II-7化合物。
本发明的另一技术方案中提供制备式I化合物的中间体，其特征在于所述中间体选自化合物62、63、65、66、80、71、72、73、74。
本发明的另一技术方案中提供制备式I化合物的中间体，其特征在于所述中间体还包括将化合物62、63、65、66、80、71、72、73、74中的TBS基团替换为TES、TMS、TIPS、TBDPS、EE、MOM的中间体。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
称取化合物5(1.0g,1.5mmol)、化合物101(1.07g,3.0mmol)溶于干燥的THF(30mL)中氩气保护下冷却至-40℃，加入LiHMDS(3.45mL,2.3mmol,1.0M in THF)，反应0.5～3h后，加入饱和NH4Cl(5mL)，EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl(50mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝6/1)或重结晶得到白色固体(1.31g,85％)，即为化合物61；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝7.3Hz,2H,Ph-H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H,Ph-H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H,Ph-H),6.16(t,J＝9.0Hz,1H,H-13),5.67(d,J＝7.1Hz,1H,H-2),5.59(s,1H,H-10),5.25(d,J＝8.5Hz,1H,CH＝C),4.97(d,J＝8.3Hz,1H,H-5),4.78–4.59(m,6H,H-3′,CONH,OCH 2S×2),4.32(d,J＝8.4Hz,1H,H-20),4.26(q,J＝6.8Hz,2H,H-7,H-2′),4.20(d,J＝8.5Hz,1H,H-20),3.90(d,J＝6.9Hz,1H,H-3),2.88–2.78(m,1H,CH 2-6),2.42(s,3H,CH 3CO),2.29(d,J＝7.3Hz,2H,CH 2-14),2.20(s,3H,CH 3S),2.16(s,3H,CH 3S),2.01(s,3H,CH3),1.92–1.82(m,1H,CH 2-6),1.79(s,3H,CH3),1.76(s,3H,CH3),1.74(s,3H,CH3),1.36(s,9H,t-Bu-Boc),1.21(s,3H,CH3-16),1.19(s,3H,CH3-17),0.96(s,9H,t-Bu-TBS),0.15(s,3H,CH3-TBS),0.11(s,3H,CH3-TBS)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ204.57,171.89,170.05,167.00,166.89,155.04,140.69,133.79,133.58,130.13,129.31,128.57,121.88,116.09,83.99,81.11,79.49,78.93,78.56,77.63,76.49,75.12,74.89,73.84,72.02,71.70,60.41,57.11,47.05,43.28,35.30,32.97,28.26,27.76,26.36,25.79,25.68,22.70,21.08,21.00,18.64,18.42,15.53,14.29,14.20,14.08,13.95,13.88,10.81,-0.00,-4.84,-5.29.
实施例2
称取化合物61(500mg,0.49mmol)溶于EtOH(30ml)中，加入雷铌镍(Raney-Nickel，5.0g)，在1atm H2作用下，于20～30℃下搅拌反应20h后，TLC检测显示生成两个与原料的极性极为接近的产物，过滤除去雷铌镍,减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝6/1)得到化合物63(68mg,15％)and化合物62(317mg,70％)均为白色固体；
化合物63：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.9Hz,2H,Ph-H),7.60(t,J＝7.1Hz,1H,Ph-H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H,Ph-H),6.15(t,J＝8.9Hz,1H,H-13),5.64(d,J＝7.0Hz,1H,H-2),5.00(d,J＝9.5Hz,1H,H-5),4.81(s,1H,H-10),4.64(broad d,J＝9.7Hz,1H,CONH),4.30(d,J＝8.1Hz,1H,H-20),4.20(s,2H,H-2′,H-3′),4.16(d,J＝8.1Hz,1H,H-20),3.90–3.80(m,2H,H-3,H-7),3.44(s,3H,CH 3O),3.30(s,3H,CH 3O),2.78–2.62(m,1H,H-6),2.39(s,3H,CH 3CO),2.34(d,J＝8.9Hz,2H,H-14),1.96(s,3H,CH3-18),1.83–1.76(m,1H,H-6),1.74(s,3H,CH3-19),1.67–1.57(m,2H,CH 2CH(CH3)2),1.60–1.50(m,1H,CH2CH(CH3)2),1.34(s,9H,t-Bu-Boc),1.19(s,6H,CH3-16,CH3-17),0.99(s,3H,CH2CH(CH 3)2),0.96(s,12H,t-Bu-TBS,CH2CH(CH 3)2),0.14(s,3H,CH3-TBS),0.10(s,3H,CH3-TBS)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ205.18,174.01,170.35,167.07,155.70,139.23,135.56,133.76,130.35,129.47,128.78,84.29,82.80,81.84,80.91,79.95,78.93,74.85,73.24,73.00,57.45,57.25,57.04,51.49,47.55,43.48,41.28,35.40,32.24,29.88,28.37,26.79,24.88,23.49,22.79,22.07,20.97,14.87,10.55,1.21,0.18.
化合物62：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝7.3Hz,2H,Ph-H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H,Ph-H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H,Ph-H),6.18(t,J＝8.9Hz,1H,H-13),5.64(d,J＝7.1Hz,1H,H-2),5.25(d,J＝8.4Hz,1H,CH＝C),4.99(d,J＝8.5Hz,1H,H-5),4.81(s,2H,H-10,H-3′),4.75(broad d,J＝10.0Hz,1H,CONH),4.31(d,J＝8.4Hz,1H,H-20),4.25(d,J＝3.4Hz,1H,H-2′),4.19(d,J＝8.4Hz,1H,H-20),3.93–3.83(m,2H,H-7,H-3),3.44(s,3H,CH3 O),3.30(s,3H,CH 3O),2.76–2.64(m,1H,CH2-6),2.42(s,3H,CH 3CO),2.38–2.23(m,2H,CH 2-14),1.94(s,3H,CH3),1.79(s,3H,CH3),1.75(s,3H,CH3),1.72(s,3H,CH3),1.44–1.39(m,1H,CH2-6),1.36(s,9H,t-Bu-Boc),1.21(s,3H,CH3-16),1.19(s,3H,CH3-17),0.95(s,9H,t-Bu-TBS),0.14(s,3H,CH3-TBS),0.10(s,3H,CH3-TBS)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ205.12,171.98,170.31,167.06,155.22,139.85,135.05,133.73,130.31,129.55,128.74,122.11,84.40,82.69,81.66,80.85,79.16,76.66,75.38,75.03,71.84,60.60,57.35,57.28,56.95,51.85,47.49,43.50,35.48,32.15,28.45,26.71,25.97,25.89,22.93,21.28,18.84,18.63,14.67,14.39,10.61,0.19,-4.67,-5.09.
实施例3
称取化合物62(22mg,0.023mmol)溶于THF(0.5mL)中，加入1mL新配制的pH 7.0左右的Bu4NF的THF溶液(用AcOH调pH 7.0,Bu4NF的浓度为1.0mol/L)，室温反应0.5～2h，加水(0.5mL)终止反应，减压蒸除THF，EtOAc(20mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩，经重结晶或硅胶柱层析(石油醚/EtOAc,1:1)得到白色固体，即为化合物16(16mg,85％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H,Ph-H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H,Ph-H),6.17(t,J＝8.8Hz,1H,H-13),5.63(d,J＝7.1Hz,1H,H-2),5.31(d,J＝8.5Hz,1H,CH＝C),4.99(d,J＝9.1Hz,1H,H-5),4.85–4.80(m,2H,H-10,H-3′),4.77(d,J＝9.8Hz,1H,CONH),4.30(d,J＝8.4Hz,1H,H-20),4.23(s,1H,H-2′),4.18(d,J＝8.4Hz,1H,H-20),3.90–3.80(m,2H,H-3,H-7),3.64(t,J＝6.6Hz,1H,OH-2′),3.45(s,3H,CH 3O),3.30(s,3H,CH 3O),2.78–2.62(m,1H,H-6),2.42–2.36(m,1H,H-14),2.35(s,3H,CH 3CO),2.30(m,1H,H-14),1.96(s,3H,CH3),1.77(s,6H,CH3×2),1.72(s,3H,CH3),1.62–1.52(m,1H,H-6),1.37(s,9H,t-Bu-Boc),1.21(s,6H,CH3-16,CH3-17)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ205.19,170.53,167.07,155.57,146.33,139.25,135.56,134.76,133.81,130.29,129.43,128.78,84.29,82.82,80.91,78.95,77.40,76.70,74.76,73.91,72.58,63.29,57.45,57.26,57.08,47.58,43.45,35.46,32.96,32.27,29.88,29.57,28.43,28.16,26.86,25.96,22.84,22.67,20.82,18.80,14.97,14.30,10.53；ESI-MS(m/z):814.5[M+H]+,836.3[M+Na]+.
实施例4
称取化合物63(20mg,0.022mmol)溶于THF(0.5mL)中，加入1mL新配制的pH 7.0左右的Bu4NF的THF溶液(用AcOH调pH 7.0,Bu4NF的浓度为1.0mol/L)，室温反应0.5～2h，加水(0.5mL)终止反应，减压蒸除THF，EtOAc(20mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩，经重结晶或硅胶柱层析(石油醚/EtOAc,1:1)得到白色固体，即为化合物11(16mg,90％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝7.5Hz,2H,Ph-H),7.60(t,J＝7.3Hz,1H,Ph-H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H,Ph-H),6.18(t,J＝9.0Hz,1H,H-13),5.63(d,J＝6.9Hz,1H,H-2),4.99(d,J＝9.1Hz,1H,H-5),4.81(s,1H,H-10),4.62(d,J＝9.6Hz,1H,CONH),4.30(d,J＝8.4Hz,1H, H-20),4.22–4.17(m,2H,H-3′,H-2′),4.12(d,J＝8.4Hz,1H,H-20),3.90–3.81(m,2H,H-3,H-7),3.64(t,J＝6.6Hz,1H,OH-2′),3.45(s,3H,CH 3O),3.30(s,3H,CH 3O),2.75–2.65(m,1H,H-6),2.37(s,3H,CH 3CO),2.36–2.25(m,2H,H-14),1.96(s,3H,CH3-18),1.84–1.75(m,1H,H-6),1.72(s,3H,CH3-19),1.68(s,2H,CH 2CH(CH3)2),1.60–1.50(m,1H,CH2CH(CH3)2),1.33(s,9H,t-Bu-Boc),1.25(s,3H,CH3-16),1.20(s,3H,CH3-17),0.99(d,J＝2.5Hz,3H,CH2CH(CH 3)2),0.97(d,J＝2.3Hz,3H,CH2CH(CH 3)2)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ205.18,174.01,170.35,167.07,155.70,139.23,135.56,133.76,130.35,129.47,128.78,105.03,84.29,82.80,81.84,80.91,79.95,78.93,74.85,73.24,73.00,57.45,57.25,57.04,51.49,47.55,43.48,41.28,35.40,32.24,29.88,28.37,26.79,24.88,23.49,22.79,22.07,20.97,14.87,10.55；ESI-MS(m/z):816.4[M+H]+,838.5[M+Na]+.
实施例5
称取化合物5(160mg,0.24mmol)、化合物102(175mg,0.48mmol)溶于干燥THF(8mL)，氩气保护下冷却至-20℃，加入LiHMDS(400μL,0.4mmol,1.0M in THF)，反应0.5h后，加入饱和NH4Cl(2mL)，EtOAc(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl(20mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝6/1))或重结晶得到白色固体(149mg,60％)，即为化合物64；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝7.3Hz,2H,Ph-H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H,Ph-H),7.51(t,J＝7.5Hz,2H,Ph-H),6.22(t,J＝8.9Hz,1H,H-13),5.67(d,J＝6.9Hz,1H,H-2),5.58(s,1H,H-10),4.97(d,J＝9.4Hz,2H,CONH,H-5),4.88(broad s,1H,H-3′),4.74(dd,J＝24.6,11.7Hz,2H,OCH 2S),4.64(dd,J＝23.5,11.8Hz,2H,OCH 2S),4.43(dd,J＝24.6,9.8Hz,1H,CH＝CF2),4.32(broad s,2H,H-2′,H-20),4.29–4.21(m,1H,H-7),4.19(d,J＝8.0Hz,1H,H-20),3.89(d,J＝7.0Hz,1H,H-3),2.82–2.72(m,1H,H-6),2.41(s,3H,CH 3CO),2.37–2.32(m,1H,H-14),2.24–2.19(m,1H,H-14),2.20(s,3H,CH 3S),2.17(s,3H,CH 3S),2.02(s,3H,CH3-18),1.90–1.83(m,1H,H-6),1.74(s,3H,CH3-19),1.33(s,9H,t-Bu-Boc),1.21(s,3H,CH3-16),1.20(s,3H,CH3-17),0.97(s,9H,t-Bu-TBS),0.17(s,3H,CH3-TBS),0.12(s,3H,CH3-TBS)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ204.68,171.13,170.37,167.23,155.03,140.32,134.30,133.80,130.38,129.35,128.86,84.11,81.38,80.41,79.01,77.84,77.40,76.75,76.70,74.97,74.00,72.26,72.22,71.96,60.60,57.33,47.23,43.54,35.35,33.12,29.89,28.33,26.65,25.84,22.70,21.18,18.55,15.77,14.23,14.15,10.98,-4.56,-5.25；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-84.7(dd,J＝36.5,24.4Hz,1F),-86.5(d,J＝36.5Hz,1F)；ESI-MS(m/z):1028.4[M+H]+,1050.3[M+Na]+.
实施例6
称取化合物64(110mg,0.107mmol)溶于EtOH(20ml)中，加入雷铌镍(Raney-Nickel，1.0g)，在1atm H2作用下，于25℃下搅拌反应15h后，TLC检测显示原料消失生成一个产物，过滤除去雷铌镍,减压浓缩后，得到白色固体(90mg,90％)；称取该固体(25mg,0.028mmol)溶于THF(0.5mL)中，加入1mL新配制的pH 7.0左右的Bu4NF的THF溶液(用AcOH调pH 7.0,Bu4NF的浓度为1.0mol/L)，室温反应2h，加水(0.5mL)终止反应，减压蒸除THF，EtOAc(15mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩，经重结晶或硅胶柱层析(石油醚/EtOAc,1:1.5)得到白色固体(16mg,73％)，经结构确证该固体为化合物17；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝7.4Hz,2H,Ph-H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H,Ph-H),7.50(d,J＝7.7Hz,2H,Ph-H),6.19(t,J＝8.9Hz,1H,H-13),5.64(d,J＝6.6Hz,1H,H-2),4.99(d,J＝9.3Hz,1H,H-5),4.81(s,1H,H-10),4.68(d,J＝9.6Hz,1H,CONH),4.35–4.25(m,2H,H-20,H-2′),4.17(d,J＝8.3Hz,1H,H-20),4.01–3.91(m,1H,H-3′),3.90–3.79(m,2H,H-7,H-3),3.64(t,J＝6.6Hz,1H,OH-2′),3.45(s,3H,CH 3O),3.30(s,3H,CH 3O),2.74–2.63(m,1H,H-6),2.39(s,3H,CH 3CO),2.36–2.26(m,2H,H-14),1.95(s,3H,CH3-18),1.83–1.77(m,1H,H-6),1.71(s,3H,CH3-19),1.67–1.60(m,2H,CH 2CH3),1.33(s,9H,t-Bu-Boc),1.25(s,3H,CH3-16),1.20(s,3H,CH3-17),1.01(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH 3)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ205.19,174.24,170.61,170.43,167.17,157.58,157.45,155.84,139.25,135.52,133.65,130.38,129.35,128.83,112.87,84.31,82.80,81.86,80.91,79.99,78.86,74.76,71.91,57.45,57.25,57.06,54.64,47.54,43.53,35.28,32.27,29.89,28.36,26.83,25.26,22.84,20.97,14.83,14.25,11.00,10.53；ESI-MS(m/z):788.3[M+H]+、810.4[M+Na]+.
化合物64在Raneynickel/H2的作用下，不仅将甲硫基脱除，而且还将二氟乙烯基脱氟还原为乙基，得到化合物66，其质谱数据(ESI-MS(m/z):924.4[M+Na]+)可证实。
实施例7
称取化合物5(123mg,0.18mmol)、化合物103(130mg,0.37mmol)溶于干燥THF(6mL)，氩气保护下冷却至-30℃，加入LiHMDS(296μL,0.30mmol,1.0M in THF)，反应1.5h后，加入饱和NH4Cl(2mL)，EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl(10mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝6/1))或重结晶得到白色固体(158mg,83％)，即为化合物68；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝7.5Hz,2H,Ph-H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H,Ph-H),7.51(t,J＝7.5Hz,2H,Ph-H),6.19(t,J＝8.9Hz,1H,H-13),5.92–5.60(m,2H,CF2 H,H-2),5.58(s,1H,H-10),5.02(broad d,J＝10.4Hz,1H,CONH),4.95(broad d,J＝9.3Hz,1H,H-5),4.78–4.62(m,5H,OCH 2S×2,H-2′),4.51–4.40(m,1H,H-3′),4.32(d,J＝8.2Hz,1H,H-20),4.25(dd,J＝10.4,6.7Hz,1H,H-7),4.18(d,J＝8.1Hz,1H,H-20),3.88(d,J＝6.7Hz,1H,H-3),2.84–2.73(m,1H,H-6),2.41(s,3H,CH 3CO),2.35–2.28(m,1H,H-14),2.26–2.18(m,1H,H-14),2.20(s,3H,CH 3S),2.16(s,3H,CH 3S),2.02(s,3H,CH3-18),1.90–1.82(m,1H,H-6),1.74(s,3H,CH3-19),1.32(s,9H,t-Bu-Boc),1.20(s,3H,CH3-16),1.17(s,3H,CH3-17),0.95(s,9H,t-Bu-TBS),0.18(s,3H,CH3-TBS),0.12(s,3H,CH3-TBS)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ204.67,171.04,170.50,167.28,155.36,140.13,134.39,133.78,130.41,129.30,128.90,84.12,81.43,80.98,78.86,77.85,76.73,74.90,73.96,72.25,72.06,62.89,57.38(m),47.29,43.53,35.27,33.14,29.88,28.17,26.55,25.77,22.91,21.09,18.41,15.77,14.24,14.14,10.97,-4.51,-5.45；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-125.9(ddd,J＝285.4,54.9,9.4Hz,1F),-129.4(ddd,J＝285.0,56.4,9.0Hz,1F)；ESI-MS(m/z):1016.4[M+H]+,1038.3[M+Na]+.
实施例8
称取化合物68(60mg,0.059mmol)溶于EtOH(20ml)中，加入雷铌镍(Raney-Nickel，1.0g)，在1atm H2作用下，于25℃下搅拌反应12h后，过滤除去雷铌镍,减压浓缩后，得到白色固体80(49mg,90％)，ESI-MS(m/z):924.4[M+Na]+；称取化合物80(25mg,0.027mmol)溶于THF(0.5mL)中，加入1mL新配制的pH 7.0左右的Bu4NF的THF溶液(用AcOH调pH 7.0, Bu4NF的浓度为1.0mol/L)，室温反应2h，加水(0.5mL)终止反应，减压蒸除THF，EtOAc(15mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩，经重结晶或硅胶柱层析(石油醚/EtOAc,1:1.5)得到白色固体(19mg,87％)，即为化合物14；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝7.5Hz,2H,Ph-H),7.61(t,J＝6.9Hz,1H,Ph-H),7.50(t,J＝7.7Hz,2H,Ph-H),6.24(t,J＝9.0Hz,1H,H-13),5.88(td,J＝54.6,5.2Hz,1H,CF2 H),5.63(d,J＝7.0Hz,1H,H-2),5.07(broad d,J＝9.8Hz,1H,CONH),4.98(broad d,J＝9.5Hz,1H,H-5),4.80(s,1H,H-10),4.63(s,1H,H-2′),4.52–4.39(m,1H,H-3′),4.31(d,J＝8.1Hz,1H,H-20),4.17(d,J＝8.1Hz,1H,H-20),3.92–3.78(m,2H,H-3,H-7),3.54(s,1H,OH-2′),3.46(s,3H,CH 3O),3.30(s,3H,CH 3O),2.76–2.66(m,1H,H-6),2.41(s,3H,CH 3CO),2.32–2.22(m,2H,H-14),1.94(s,3H,CH3-18),1.71(s,3H,CH3-19),1.33(s,9H,t-Bu-Boc),1.25(s,3H,CH3-16),1.20(s,3H,CH3-17)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ205.11,172.45,170.78,167.25,155.25,138.53,135.97,133.75,130.36,129.28,128.88,84.31,82.74,81.87,81.17,80.91,78.87,77.40,76.71,74.72,73.35,68.62,57.24(m)47.56,43.52,35.24,32.23,29.89,28.21,26.91,22.82,20.98,14.76,10.54；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-126.3(ddd,J＝286.5,56.4,12.0Hz,1F),-128.1(ddd,J＝288.4,56.4,9.4Hz,1F)；ESI-MS(m/z):810.4[M+H]+,832.5[M+Na]+.
实施例9
称取化合物6(500mg,0.87mmol)、化合物104(495mg,1.31mmol)溶于干燥THF(30mL)，氩气保护下冷却至-40℃，加入LiHMDS(120μL,1.2mmol,1.0M in THF)，反应1.5h后，加入饱和NH4Cl(3mL)，EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl(30mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1))或重结晶得到白色固体(761mg,92％)，即为化合物69；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝7.4Hz,2H,Ph-H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H,Ph-H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H,Ph-H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H,Ph-H),7.30–7.26(m,3H,Ph-H),6.31(t,J＝9.2Hz,1H,H-13),5.65(d,J＝7.1Hz,1H,H-2),5.45(broad d,J＝9.8Hz,1H,CONH),5.31(broad d,J＝8.9Hz,1H,H-3′),5.00(d,J＝10.0Hz,1H,H-5),4.80(s,1H,H-10),4.52(s,1H,H-2′),4.32(d,J＝8.3Hz,1H,H-20),4.19(d,J＝8.3Hz,1H,H-20),3.94–3.83(m,2H,H-3,H-7),3.45(s,3H,CH 3O),3.31(s,3H,CH 3O),2.76–2.62(m,1H,H-6),2.56(s,3H,CH 3CO),2.40–2.30(m,1H,H-14),2.22–2.14(m,1H,H-14),1.95(s,3H,CH3-18),1.84–1.76(m,1H,H-6),1.72(s,3H,CH3-19),1.32(s,9H,t-Bu-Boc),1.24(s,3H,CH3-16),1.20(s,3H,CH3-17),0.75(s,9H,t-Bu-TBS),-0.12(s,3H,CH3-TBS),-0.30(s,3H,CH3-TBS)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 205.10,171.77,170.35,167.18,139.58,135.16,133.74,130.34,129.39,128.82,128.75,127.90,126.61,84.36,82.63,81.78,80.88,80.17,79.14,76.66,75.88,74.94,71.80,57.41,57.28,56.93,47.44,43.56,35.41,32.16,29.88,28.33,26.85,25.65,23.28,21.44,18.37,14.70,10.61,-5.26,-5.72；ESI-MS(m/z):950.4[M+H]+,972.5[M+Na]+.
实施例10
称取化合物69(250mg,0.26mmol)溶于CH2Cl2(12mL)中于-30℃下，加入Triton B(40％w/w in MeOH,200μL)，反应5分钟后，加入饱和NH4Cl(2mL)，CH2Cl2(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaCl(30mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝2/1)，回收化合物69(80mg,32％)，得到化合物70(125mg,56％)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(t,J＝7.0Hz,2H,Ph-H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H,Ph-H),7.20(d,J＝7.5Hz,2H,Ph-H),6.23(t,J＝9.0Hz,1H,H-13),5.50(broad d,J＝9.9Hz,1H,CONH),5.20(d,J＝8.5Hz,1H,H-3′),5.02(broad d,J＝9.4Hz,1H,H-5),4.74(s,1H,H-10),4.68–4.59(m,2H,H-20),4.44(s,1H,H-2′),3.90(d,J＝3.4Hz,1H,H-3),3.84(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H,H-7),3.50(d,J＝6.4Hz,1H,H-2),3.41(s,3H,CH 3O),3.29(s,3H,CH 3O),2.75–2.62(m,1H,H-6),2.41(s,3H,CH 3CO),2.24–2.08(m,2H,H-14),1.90(s,3H,CH3-18),1.80–1.66(m,1H,H-6),1.68(s,3H,CH3-19),1.42(s,9H,t-Bu-Boc),1.23(s,3H,CH3-16),1.07(s,3H,CH3-17),0.74(s,9H,t-Bu-TBS),-0.15(s,3H,CH3-TBS),-0.32(s,3H,CH3-TBS)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ205.71,171.85,169.97,155.53,139.27,138.83,135.43,128.72,127.93,126.63,83.99,83.02,82.71,81.06,80.30,78.43,78.10,75.63,74.55,72.40,57.28,56.94,47.39,43.09,35.69,32.26,29.88,28.42,26.44,25.66,23.27,21.30,18.36,14.66,10.79,-5.28,-5.73；ESI-MS(m/z):868.5[M+Na]+.
实施例11
称取3-甲氧基苯甲酸(216mg,1.42mmol)溶于干燥的甲苯(3mL)中，加入DCC(292mg,1.42mmol)、DMAP(6mg,0.05mmol)，室温下搅拌5分钟，加入化合物70(40mg,0.05mmol)，加热至65℃反应48小时后，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1)，回收化 合物70(8mg,20％)，得到化合物71(34mg；74％)，ESI-MS(m/z):980.5[M+H]+,1002.5[M+Na]+；称取化合物71(26mg,0.026mmol)，溶于THF(1.0mL)中，加入1mL新配制的pH 7.0左右的Bu4NF的THF溶液(用AcOH调pH 7.0,Bu4NF的浓度为1.0mol/L)，室温反应2h，加水(0.5mL)终止反应，减压蒸除THF，EtOAc(20mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩，经重结晶或硅胶柱层析(石油醚/EtOAc,1:1)得到白色固体(21mg,91％)，即为化合物20；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(d,J＝7.0Hz,1H,Ph-H),7.61(s,1H,Ph-H),7.41–7.36(m,5H,Ph-H),7.35–7.30(m,1H,Ph-H),7.16-7.12(m,1H,Ph-H),6.20(t,J＝8.7Hz,1H,H-13),5.61(d,J＝7.0Hz,1H,H-2),5.44(d,J＝10.7Hz,1H,CONH),5.25(d,J＝9.0Hz,1H,H-3′),4.97(d,J＝9.3Hz,1H,H-5),4.79(s,1H,H-10),4.61(s,1H,H-2′),4.34(d,J＝8.3Hz,1H,H-20),4.16(d,J＝8.4Hz,1H,H-20),3.87(s,3H,CH 3O),3.86–3.76(m,2H,H-3,H-7),3.45(s,3H,CH 3O),3.30(s,3H,CH 3O),2.74–2.65(m,1H,H-6),2.35(s,3H,CH 3CO),2.31–2.21(m,2H,H-14),1.87(s,3H,CH3-18),1.82–1.75(m,1H,H-6),1.71(s,3H,CH3-19),1.35(s,9H,t-Bu-Boc),1.25(s,3H,CH3-16),1.21(s,3H,CH3-17)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ205.14,172.86,170.61,167.02,159.77,155.47,138.90,135.70,130.56,129.84,129.00,128.25,126.99,122.68,120.24,114.78,84.25,82.78,81.93,80.90,78.85,76.72,74.74,73.86,72.74,57.49,57.24,57.07,56.36,55.59,47.52,43.45,35.37,32.29,29.89,28.36,26.99,22.85,20.85,14.82,10.52；ESI-MS(m/z):866.3[M+H]+,888.3[M+Na]+.
实施例12
称取3-叠氮基苯甲酸(300mg,1.84mmol)溶于干燥的甲苯(3mL)中，加入DCC(379mg,1.84mmol)、DMAP(7mg,0.06mmol)，室温下搅拌5分钟，加入化合物70(52mg,0.06mmol)，加热至65℃反应48小时后，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到化合物72(56mg；93％)，ESI-MS(m/z):991.5[M+H]+,1013.5[M+Na]+；称取化合物72(30mg,0.03mmol)，溶于THF(1.0mL)中，加入1mL新配制的pH 7.0左右的Bu4NF的THF溶液(用AcOH调pH 7.0,Bu4NF的浓度为1.0mol/L)，室温反应0.5h，加水(0.5mL)终止反应，减压蒸除THF，EtOAc(20mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩，经重结晶或硅胶柱层析(石油醚/EtOAc,1:1)得到淡黄色固体(19mg,73％)，即为化合物19；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝7.5Hz,1H,Ph-H),7.78(s,1H,Ph-H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H,Ph-H),7.39(m,4H,Ph-H),7.35–7.30(m,1H,Ph-H),7.25–7.22(m,1H,Ph-H),6.18(t,J＝8.7Hz,1H,H-13), 5.62(d,J＝6.9Hz,1H,H-2),5.41(d,J＝8.5Hz,1H,H-3′),5.24(d,J＝9.4Hz,1H,CONH),4.98(d,J＝8.9Hz,1H,H-5),4.79(s,1H,H-10),4.60(s,1H,H-2′),4.31(d,J＝8.4Hz,1H,H-20),4.15(d,J＝8.3Hz,1H,H-20),3.92–3.80(m,2H,H-3,H-7),3.45(s,3H,CH 3O),3.30(s,3H,CH 3O),2.75–2.64(m,1H,H-6),2.36(s,3H,CH 3CO),2.33–2.17(m,2H,H-14),1.88(s,3H,CH3-18),1.82–1.76(m,1H,H-6),1.71(s,3H,CH3-19),1.35(s,9H,t-Bu-Boc),1.25(s,3H,CH3-16),1.21(s,3H,CH3-17)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ205.10,173.01,170.65,166.19,155.46,140.88,139.02,138.49,135.67,131.08,130.34,129.00,128.26,127.05,126.94,124.46,120.30,84.30,82.78,81.86,80.86,80.39,78.92,76.63,75.14,73.79,72.83,57.51,57.25,57.05,56.43,47.49,43.44,35.32,32.25,29.89,28.36,26.94,22.90,20.84,14.81,10.50；ESI-MS(m/z):877.3[M+H]+,899.3[M+Na]+.
实施例13
按照实施例1、5、7、9中的方法，化合物6与化合物105反应合成化合物73后，接下来按照实施例3、4中的方法合成化合物15。
实施例14
按照实施例1、5、7、9中的方法，化合物6与化合物102反应合成化合物74后，接下来按照实施例3、4中的方法合成化合物13，化合物13在Pt-C/H2或PtO2/H2作用下，得到化合物12及约20％的脱一氟化合物18。
实施例15
按照实施例9、10、11、12中的方法得到合成化合物21、22。
实施例16
由于紫杉烷类药物的合成技术在现有技术中已相对成熟，采用本发明中式I化合物的通用制备方法(或现有技术中类似的方法)，本领域的技术人员可以按照实施例1-15中记载的合成方法，以类似的收率合成得到化合物23～54，限于篇幅，在此不再一一累述。
实施例1-16中所用β内酰胺化合物101、102、103、104、105是通过商业购买或按照文献(Journal of Fluorine Chemistry 125(2004)487–500、Journal of Fluorine Chemistry 2008,129(9):817-828、J.Med.Chem.2008,51,3203–3221、WO2008021242A2)中的方法制备，其结构确证数据见表1。
表1
实施例1-16中制备的化合物11～54的结构确证数据，见表2
表2
生物活性测试
测试本发明化合物对紫杉醇(Paclitaxel,Pac)耐药的人肺癌细胞(A549/Pac)、多西紫杉醇(Docetaxel,Doc)耐药的人乳腺癌细胞(MCF-7/Doc)、多西紫杉醇耐药的人前列腺癌细胞(PC-3/Doc)以及上述非耐药细胞株的体外抗肿瘤活性。
耐药细胞株的获得：按照萧畔博士，2012年《山东大学博士学位论文》中记载的方法分别以紫杉醇、多西紫杉醇为诱导药物，对A549、MCF-7、PC-3进行诱导，直至上述肿瘤细胞株能够在含2μmol/mL药物浓度的培养基中稳定生长并传代。
按照CN102241648A中记载的方法对上述肿瘤细胞株A549、A549/Pac、MCF-7、MCF-7/Doc、PC-3、PC-3/Doc进行体外抗肿瘤活性测试，结果见表3。
表3
上表中“-”表示未进行测试。
采用32只Beagle犬(雌雄各一半，雌性5.6～8.0kg,雄性6.5～7.8kg)，测试化合物11、13、14、15、16、I-2a、Cabazitaxel的毒性。
供试品分别为含化合物11、13、14、15、16、I-2a(CN102241648A中的化合物)、Cabazitaxel，浓度为1.5mg/mL的混悬液(由无菌注射用水与上述化合物制成)，空白对照品为相同剂量的无菌注射用水。
试验方法：将32只Beagle犬雌雄均等分成8组，每组2雌2雄，依次注射含化合物11、13、14、15、16、I-2a、Cabazitaxel的供试品与空白对照品，剂量为2mL/kg，每天一次，连续注射5天，3天后，注射化合物I-2a的Beagle犬中有2只死亡，2只出现肌无力、恶心症状，半天后全部死亡；5天后注射Cabazitaxel的Beagle犬中有2只死亡，其他供试组中未出现死亡，但均出现恶心、四肢抽搐、无力症状；空白对照组无明显异常症状。
除本发明化合物11-54外的其他式I结构范围内的化合物亦可按照实施例1-16记载的方法进行合成，本发明式I化合物对耐药的肿瘤细胞株(A549/Pac、MCF-7/Doc、PC-3/Doc)的IC50范围为0.7～144nM范围内，其毒副作用均小于Cabazitaxel和化合物I-2a，限于篇幅，在此不一一累述。
本发明的优点在于：(1)本发明式I化合物对紫杉醇、多西紫杉醇耐药的肿瘤细胞株(A549/Pac、MCF-7/Doc、PC-3/Doc)具有显著的抗肿瘤活性，其活性优于Cabazitaxel、Larotaxel及Larotaxel类似物(I-2a)；(2)本发明式I化合物不仅具有显著的抗肿瘤活性，同时具有较低的毒副作用，其毒副作用小于Cabazitaxel、化合物I-2a；(3)本发明式I化合物属于Cabazitaxel的me-better药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考文献，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (22)

  1. 一种式I结构的紫杉烷类化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于式Ⅰ化合物具有如下结构：
    其中R1、R2各自独立地选自C1-C3的烷基、C1-C3的卤代烷基，R6选自C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4的卤代烷基、C2-C4的卤代烯基或任选卤代的苯基，R4选自C1-C3的烷氧基、卤素、氢、-N3；前提条件是当R4为氢时，R6不为任选卤代的苯基。
  2. 权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述取代基R1、R2、R6中的“卤代”优选一氟取代、二氟取代、三氟取代。
  3. 权利要求1-2任一项所述的式I化合物，其特征在于R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、卤代甲基、卤代乙基，所述卤代为一氟取代、二氟取代、三氟取代、一氯取代、二氯取代、三氯取代。
  4. 权利要求3所述的式I化合物，其特征在于R1、R2均选自甲基或卤代甲基。
  5. 权利要求4所述的式I化合物选自具有如下结构的化合物11-54：
    及其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐。
  6. 一种抗肿瘤药物，其特征在于以权利要求1-5任一项所述的式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐作为有效成分。
  7. 一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-5任一项所述的式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐，和至少一种其他抗肿瘤药物和/或药学上可接受的载体或赋形剂。
  8. 权利要求7所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物优选注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂。
  9. 权利要求1-5任一项所述的式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐以及权利要求6所述的药物或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
  10. 权利要求9所述的用途，其特征在于所述抗肿瘤药物为抗多药耐药肿瘤药物。
  11. 权利要求1-5任一项所述的式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐以及权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对紫杉醇和/或多西紫杉醇耐药的肿瘤。
  12. 权利要求10-11所述的用途，其特征在于肿瘤的耐药机制为P-糖蛋白过表达引起的药物外排泵作用。
  13. 权利要求1-5任一项所述的式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐以及权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、白血病。
  14. 权利要求1-5任一项所述的式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤先导化合物中的应用。
  15. 权利要求1-5任一项所述的式I化合物、其立体异构体、溶剂化物、晶体、前药或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤候选药物中的应用。
  16. 权利要求4或5所述的式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
    化合物5与式III化合物在碱(如LiHMDS、NaHMDS)的作用下，得到式II-8化合物，接下来在合适的条件下(如Raneynickel/H2作用下)脱除甲硫基亚甲基(MTM)中的甲硫基，得到式II-9化合物，接下来在合适的条件下(如氟代季铵盐(优选TBAF)、HF、醋酸/甲醇或醋酸/锌)脱除R5保护基，得到式I-3化合物；其中式II-9化合物也可由化合物6与式III化合物在碱(如LiHMDS、NaHMDS)的作用下得到；
    或者式II-9化合物在Red-Al或碱性季铵盐(优选苄基三甲基氢氧化铵(Triton B))的作用下，脱除2-位苯甲酰基，形成式II-10化合物，式II-10化合物与间位被R4取代的苯甲酸在合适的条件下(碳二亚胺类缩合剂(优选DCC、DIC或EDCI)及DMAP作用下)进行缩合形成式II-11化合物，接下来在合适的条件下(如氟代季铵盐(优选TBAF)、HF、醋酸/甲醇或醋酸/锌)脱除R5保护基，得到式I-4化合物；
    其中R5为硅基或烷氧基亚烷基，优选TBS、TES、TMS、TIPS、TBDPS、EE(1-乙氧基乙基)、MOM(甲氧甲基)；R4、R6与权利要求4或5所述的式I化合物中的定义相同。
  17. 权利要求1-5任一项所述的式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
    以10-去乙酰巴卡亭III(10-DAB)为原料与烷基卤硅烷(如TBSCl、TESCl、TIPSCl、TBDPSCl、TMSCl)反应形成式II-1化合物，接下来在碱性条件下(如NaH、LiH、KH)与C1-C3卤代烷基(如碘甲烷、溴乙烷、1-碘-2氯乙烷等)反应得到II-2化合物，在适当条件下(如TBAF或HF作用下)脱除硅基保护基得到II-3化合物，再在碱性条件下(如NaH、LiH、KH)与C1-C3卤代烷基(如碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、1-碘-2氯乙烷等)反应得到式II-4化合物，式II-4化合物与式III化合物在碱(如LiHMDS、NaHMDS)的作用下，得到式II-5化合物，接下来在合适的条件下(如氟代季铵盐(优选TBAF)、HF、醋酸/甲醇或醋酸/锌)脱除R5保护基，得到式I-1化合物；
    或者式II-5化合物在Red-Al或碱性季铵盐(优选苄基三甲基氢氧化铵(Triton B))的作用下，脱除2-位苯甲酰基，形成式II-6化合物，式II-6化合物与间位被R4取代的苯甲酸在合适的条件下(碳二亚胺类缩合剂(优选DCC、DIC或EDCI)及DMAP)进行缩合形成式II-7 化合物，接下来在合适的条件下(如氟代季铵盐(优选TBAF)、HF、醋酸/甲醇或醋酸/锌)脱除R5保护基，得到式I-2化合物；
    其中R1、R2、R4、R6的定义与权利要求1-5任一项对式I化合物的定义相同，R5为硅基或烷氧基亚烷基，优选TBS、TES、TMS、TIPS、TBDPS、EE、MOM，R9表示硅基保护基，优选TMS、TES、TIPS、TBS、TBDPS。
  18. 一种制备权利要求1-5任一项所述的式I化合物的中间体，具有式II-5所示的结构：
    其中R1、R2各自独立地选自C1-C3的烷基、C1-C3的卤代烷基，R6选自C1-C4的烷基、C2-C4的烯基、C1-C4的卤代烷基、C2-C4的卤代烯基，R5选自硅基或烷氧基亚烷基，优选TBS、TES、TMS、TIPS、TBDPS、EE、MOM。
  19. 一种制备权利要求1-5任一项所述的式I化合物的中间体，具有式II-7所示的结构：
    其中R1、R2、R4、R6的定义同权利要求1-5任一项对式I化合物的定义，R5的定义同权利要求18对式II-5化合物的定义。
  20. 一种制备权利要求1-5任一项所述的式I化合物的中间体，具有式II-9所示的结构：
    其中R5、R6的定义同权利要求18对式II-5化合物的定义。
  21. 一种制备权利要求1-5任一项所述的式I化合物的中间体，具有式II-11化合物：
    其中R4、R5、R6的定义同权利要求19对式II-7化合物的定义。
  22. 权利要求18-21任一项所述的中间体选自如下化合物：
    ，该权利要求所述的中间体还包括将化合物62、63、65、66、80、71、72、73、74中TBS基团替换为TES、TMS、TIPS、TBDPS、EE、MOM的中间体。
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