JP2017534657A - 新型シチジン誘導体およびその適用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(I)を有する新規シチジン誘導体およびその適用を提供する。腫瘍担持ヌードマウスにおけるHCT−116結腸癌移植に対する本発明の新規シチジン誘導体の増殖阻害効果実験により、本発明の化合物は高抗腫瘍活性を有し、ヒト結腸癌HCT−116を担持するヌードマウスの体重に対する影響のデータおよび死亡率のデータは、本化合物の毒性が比較的低いことを示した。
Description
技術分野
本発明は、新型シチジン誘導体および抗腫瘍剤の製造における誘導体の適用に関する。
本発明は、新型シチジン誘導体および抗腫瘍剤の製造における誘導体の適用に関する。
背景技術
悪性腫瘍は、ヒトの健康を脅かす一般的な疾患の一つであり、死亡率の点では全疾患の中で一位である。現在の臨床適用で利用可能な抗腫瘍剤に関して、その毒性が、腫瘍化学療法における格別な問題である。腫瘍処置の有効性の改善と、同時に薬物毒性の低減が、現在の癌薬物に対する重要な研究課題である。
悪性腫瘍は、ヒトの健康を脅かす一般的な疾患の一つであり、死亡率の点では全疾患の中で一位である。現在の臨床適用で利用可能な抗腫瘍剤に関して、その毒性が、腫瘍化学療法における格別な問題である。腫瘍処置の有効性の改善と、同時に薬物毒性の低減が、現在の癌薬物に対する重要な研究課題である。
抗腫瘍効果を有するシチジン誘導体は、シタラビンおよびゲムシタビンを含む。シタラビンは、体内でその後活性トリホスフェートシタラビンに変わり、抗癌効果を発揮する。トリホスフェートシタラビンはDNA合成を阻止し、DNAポリメラーゼを阻害し、少量のDNAを挿入することにより細胞増殖を阻害し、これは、主に急性骨髄芽球性白血病の処置に使用される。しかしながら、シタラビンは比較的大きな毒性副作用を有し、これが造血系に骨髄抑制、白血球減少および血小板減少症を引き起こし得る。再生不良性貧血または巨赤芽球性貧血が重度の症例で起こり得る。高尿酸血症が、白血病またはリンパ腫を有する患者で処置初期に起こり得て、尿酸腎症が重度の症例で起こり得る。
ゲムシタビンは、デオキシシチジンの誘導体であり、構造および代謝はシタラビンに類似する。ゲムシタビンは、細胞のヌクレオシド一リン酸キナーゼにより、活性化ジフルオロシチジン二リン酸(dFdCDP)およびジフルオロシチジン三リン酸(dFdCTP)に触媒され、dFdCTPは、DNAポリメラーゼ阻害によりDNA合成を阻止する。DNA鎖は、DNAへの取り込みにより伸長を中断し、それにより腫瘍細胞増殖を阻止する。
ゲムシタビンは、膵臓癌(一次および二次処置)、非小細胞性肺癌、乳癌、卵巣癌および頭頚部扁平上皮細胞癌に適用可能である。しかしながら、ゲムシタビンはまた毒性が比較的大きい。その有害反応は、白血球減少、血小板減少および貧血のような骨髄抑制;軽度悪心、嘔吐および肝機能異常のような消化器反応;発熱、インフルエンザ様症状、疲労、粘膜炎などである。
上記シチジン誘導体がヒト体内に入った後、腫瘍細胞は、多剤耐性遺伝子を産生する。さらに、環上のアミノは容易にアセチル化され、化合物抗癌活性喪失および他の耐性因子を生じる。上記シチジン誘導体は大きな毒性副作用を有し、薬物耐性を生じる傾向にある。
シタラビンおよびゲムシタビンの毒性を軽減し、抗腫瘍有効性を改善または維持するために、研究者らはシチジン誘導体の化学構造を修飾している。
例えば、Synthesis and Biological Activity of a Gemcitabine Phosphoramidate Prodrug(J. Med. Chem 2007, 50, 3743-3746; Weidong Wu)は、ある種のゲムシタビンホスフェートプロドラッグを報告する。
米国特許7265096B2号(出願番号10/701965)は、ゲムシタビンプロドラッグ、その医薬組成物および使用を開示する。この文献では、ゲムシタビンのアミノ、リボフラノースのヒドロキシルの水素原子およびヒドロキシメチルの水素原子が置換された。ボフラノースのヒドロキシメチルの水素原子は、H、アシル、置換アシル、アシルオキシ−カルボニル、置換アシルオキシ−カルボニル、オキシ−カルボニルおよび置換オキシ−カルボニルにより置換され、リボフラノースのヒドロキシルの水素原子はH、アシル、置換アシル、アシルオキシ−カルボニル、置換アシルオキシ−カルボニル、オキシ−カルボニルおよび置換オキシ−カルボニルにより置換され、アミノは−N=C(R10)(R11)または−NHR12(式中、R12はC5−C9アシルまたはC5−C9置換アシルである)で置換された。該特許により製造された化合物は、体内で変換後にしか抗腫瘍活性を発揮しないプロドラッグである。さらに、臨床試験で、該ゲムシタビンプロドラッグが、高毒性および低抗腫瘍活性を有することが判明し、医薬としてまだ開発されてない。
発明の要約
本発明により解決すべき課題は、新型シチジン誘導体および抗腫瘍剤の製造におけるこのような誘導体の適用を提供することである。
本発明により解決すべき課題は、新型シチジン誘導体および抗腫瘍剤の製造におけるこのような誘導体の適用を提供することである。
本発明の目標を達成するための技術的解決は、次の一般式(I)
を有する新型シチジン誘導体であり、
式中、R1はC1−C10アルキル、C1−C10置換アルキル、−(CH2)n−Phまたは置換−(CH2)n−Phであり、ここで、該−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、Phはベンゼンであり;該置換アルキルの炭素鎖は、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されており;該置換−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、その炭素鎖またはベンゼン環は、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている。
式中、R1はC1−C10アルキル、C1−C10置換アルキル、−(CH2)n−Phまたは置換−(CH2)n−Phであり、ここで、該−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、Phはベンゼンであり;該置換アルキルの炭素鎖は、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されており;該置換−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、その炭素鎖またはベンゼン環は、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている。
R2はH、ハロゲンまたは
であり、ここで、X1はC1−C10アルキル、C1−C10置換アルキル、C1−C10アルコキシ、C1−C10置換アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルチオール、−(CH2)n−Phまたは置換−(CH2)n−Phであり、ここで、該置換アルキルの炭素鎖は、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換され、該置換アルコキシの炭素鎖は、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換され、該−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、該置換−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、その炭素鎖またはベンゼン環は1個もしくは2個もしくは3個のH、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で置換される。
R3はHまたは
であり、ここで、X3はベンゼン環、ヘテロ環式環、縮合ヘテロ環式環、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換される置換ベンゼン、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換される置換ヘテロ環式環または1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換される置換縮合ヘテロ環式環であり、ここで、該ヘテロ環式環はイミダゾール、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾール、ピリミジン、ピペラジンまたはピペリジンであり、該縮合ヘテロ環式環はキノリンまたはインドールであり、X2は−(CH2)n−であり、ここで、n=1、2、3であるかまたはX2は−O−(CH2)n−であり、ここで、n=0、1、2、3である。
場合により、R2はHである。
好ましくは、R2はHではなく;R3はHではない。
好ましくは、R2はHではなく;R3はHではない。
R2がHではないとき、R2はハロゲンまたは
であり、X1は−(CH2)n−Phまたは置換−(CH2)n−Phである。
好ましくは、R1はC1−C4アルキル、C1−C4置換アルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、R3のX3は1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている置換イミダゾール、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている置換ピリジンまたは1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている置換ベンゼン環である。
上記化合物またはその塩の抗腫瘍剤の製造における適用。
腫瘍は、血液腫瘍または悪性固形腫瘍をいう。
塩は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、安息香酸塩またはフマル酸塩をいう。
医薬組成物は、活性成分として式(I)により示されるシチジン誘導体またはその薬学的に許容される塩および1以上の医薬担体または添加物を含む。
上記組成物の投与形態は注射剤または経口製剤であり、ここで、注射は溶液タイプ注射剤、懸濁液タイプ注射剤、エマルジョンタイプ注射剤または注射用滅菌粉末剤をいい、経口製剤は錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、ペレット剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤をいう。
本発明は、有益な効果を有し、腫瘍担持ヌードマウスにおけるHCT−116結腸癌異種移植に対する本発明において開示する化合物の増殖阻害効果の実験により証明されるように、本発明において開示する化合物は、ヒト結腸癌HCT−116担持ヌードマウスに高抗腫瘍活性を有し、体重にはほとんど影響せず、これは本化合物の毒性が比較的低いことを示す。
詳細な記載
本発明における新規シチジン誘導体は、次の構造式(I)
を有し、
式中、R1はC1−C10アルキル、C1−C10置換アルキル、−(CH2)n−Phまたは置換−(CH2)n−Phであり、該−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、Phはベンゼンであり、該置換アルキルの炭素鎖は1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されており、該置換−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、その炭素鎖またはベンゼン環は1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されている。
本発明における新規シチジン誘導体は、次の構造式(I)
式中、R1はC1−C10アルキル、C1−C10置換アルキル、−(CH2)n−Phまたは置換−(CH2)n−Phであり、該−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、Phはベンゼンであり、該置換アルキルの炭素鎖は1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されており、該置換−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、その炭素鎖またはベンゼン環は1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されている。
R2はH、ハロゲンまたは
であり、ここで、X1はC1−C10アルキル、C1−C10置換アルキル、C1−C10アルコキシ、C1−C10置換アルコキシ、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルチオール、−(CH2)n−Phまたは置換−(CH2)n−Phであり、該置換アルキルの炭素鎖は1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されており;該置換アルコキシの炭素鎖は1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されており、該−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、該置換−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、その炭素鎖またはベンゼン環は1個もしくは2個もしくは3個のH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで置換されている。
R3はHまたは
であり、ここで、X3はベンゼン環、ヘテロ環式環または縮合ヘテロ環式環、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されている置換ベンゼン、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されている置換ヘテロ環式環または1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されている置換縮合ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環はイミダゾール、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾール、ピリミジン、ピペラジンまたはピペリジンであり、該縮合ヘテロ環式環はキノリンまたはインドールであり、X2は−(CH2)n−であり、ここで、n=1、2、3であるかまたはX2は−O−(CH2)n−であり、ここで、n=0、1、2、3である。
本発明のシチジン誘導体に関して、表1に次の化合物を挙げる。しかしながら、本発明のシチジン誘導体はこれらの化合物に限定されない。
上記表の化合物を製造するとき、合成工程で使用する固形試薬は、さらなる処理をせずに直接用い、液体試薬は再蒸留および乾燥後に使用する。
(実施例1)
本実施例のシチジン誘導体は、4−N−(n−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:4、コード:G2)であり、これは、3工程反応により製造できる。反応式を下に示す(反応式において、HMDSはヘキサメチルジシラザンであり、rtは室温であり、TEAはトリエチルアミンであり、これら略語は下においても同一である)。
本実施例のシチジン誘導体は、4−N−(n−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:4、コード:G2)であり、これは、3工程反応により製造できる。反応式を下に示す(反応式において、HMDSはヘキサメチルジシラザンであり、rtは室温であり、TEAはトリエチルアミンであり、これら略語は下においても同一である)。
300mg(1mmol)の2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン塩酸塩(構造式:1、コード:G1)、5mL(0.023mmol)のビス(トリメチルシリル)アミンHMDSおよび5mgの硫酸アンモニウム(触媒量)を5mLの1,4−ジオキサンに溶解し、2時間加熱還流した。反応生成物の化学構造式は2であった。還流下の反応が完了した後、反応液を濃縮し、トルエンを添加し、2回濃縮乾固した。濃縮後得られた生成物を10mLのジクロロメタンに溶解した。
0.24mL(3mmol)のN−メチルイミダゾールおよび0.32mL(3mmol)のクロロギ酸n−ブチルを上記ジクロロメタン溶液に添加し、反応させるために、室温で4時間撹拌した。反応生成物の化学構造式は3であり、反応液を濃縮して粘性油状生成物を得た。
粘性油状生成物を3mLのトリエチルアミンと20mLのメタノールの混液に溶解し、室温で4時間撹拌した。溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィーを実施して、粗製の生成物を精製し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)溶出により230mgのG2を得た。三工程反応収率は55.5%であった。
0.24mL(3mmol)のN−メチルイミダゾールおよび0.32mL(3mmol)のクロロギ酸n−ブチルを上記ジクロロメタン溶液に添加し、反応させるために、室温で4時間撹拌した。反応生成物の化学構造式は3であり、反応液を濃縮して粘性油状生成物を得た。
粘性油状生成物を3mLのトリエチルアミンと20mLのメタノールの混液に溶解し、室温で4時間撹拌した。溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィーを実施して、粗製の生成物を精製し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)溶出により230mgのG2を得た。三工程反応収率は55.5%であった。
G2のNMR特徴付け:
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8.30 (d, 1H, J = 7.68Hz, H6), 7.34 (d, 1H, J = 7.68Hz, H5), 6.28 (t, 1H, J = 7.08Hz, H1'), 4.33 (m, 1H, H5a'), 4.0 (m, 2H, O-CH2-CH2-), 3.81 (m, 1H, H5b'), 3.79 (m, 1H, H4'), 1.68 (m, 2H, O-CH2-CH2-), 1.45 (m, 2H, O-CH2-CH2-CH2), 0.98 (t, 3H, J = 7.4Hz, -CH2-CH3)
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 164.28, 156.27, 153.50, 144.39, 128.33, 122.72, 95.81, 84.90, 81.71, 74.87, 68.88, 63.69, 59.15, 30.66, 32.40, 18.81, 11.23, 8.06
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8.30 (d, 1H, J = 7.68Hz, H6), 7.34 (d, 1H, J = 7.68Hz, H5), 6.28 (t, 1H, J = 7.08Hz, H1'), 4.33 (m, 1H, H5a'), 4.0 (m, 2H, O-CH2-CH2-), 3.81 (m, 1H, H5b'), 3.79 (m, 1H, H4'), 1.68 (m, 2H, O-CH2-CH2-), 1.45 (m, 2H, O-CH2-CH2-CH2), 0.98 (t, 3H, J = 7.4Hz, -CH2-CH3)
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 164.28, 156.27, 153.50, 144.39, 128.33, 122.72, 95.81, 84.90, 81.71, 74.87, 68.88, 63.69, 59.15, 30.66, 32.40, 18.81, 11.23, 8.06
上記製造法を、反応原料を変えることにより適用できる。n−ブチル以外に、R1はC1−C10アルキル、C1−C10置換アルキル、−(CH2)n−Ph(n=0、1、2、3〜10)または置換−(CH2)n−Ph(n=0、1、2、3〜10であり、Phはベンゼンである)のような他の基であってよく、ここで、置換アルキルの炭素鎖は1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されており、該置換−(CH2)n−Phの炭素鎖またはベンゼン環は1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されている。
(実施例2)
本実施例のシチジン誘導体は、4−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:6、コード:G3)であり、これは、3工程反応により製造できる。反応式は下記のとおりである。
本実施例のシチジン誘導体は、4−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:6、コード:G3)であり、これは、3工程反応により製造できる。反応式は下記のとおりである。
300mg(1mmol)の2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン塩酸塩、5mL(0.023mmol)のHMDSおよび5mgの硫酸アンモニウム(触媒量)を5mLの1,4−ジオキサンに溶解し、2時間加熱還流した。還流下の反応が完了した後、反応液を濃縮し、トルエンを添加し、2回濃縮乾固した。濃縮後得られた生成物を10mLのジクロロメタンに溶解した。
0.24mL(3mmol)のN−メチルイミダゾールおよび416mg(3mmol)の二炭酸ジ−tert−ブチルを上記ジクロロメタン溶液に添加し、室温で4時間撹拌して反応させた。反応生成物の化学構造式は5であり、反応液を濃縮して粘性油状生成物を得た。
粘性油状生成物を3mLのトリエチルアミンと20mLのメタノールの混液に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィーを実施して、粗製の生成物を精製し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)溶出により199mgのG3を得た。三工程反応収率は54%であった。
0.24mL(3mmol)のN−メチルイミダゾールおよび416mg(3mmol)の二炭酸ジ−tert−ブチルを上記ジクロロメタン溶液に添加し、室温で4時間撹拌して反応させた。反応生成物の化学構造式は5であり、反応液を濃縮して粘性油状生成物を得た。
粘性油状生成物を3mLのトリエチルアミンと20mLのメタノールの混液に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィーを実施して、粗製の生成物を精製し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)溶出により199mgのG3を得た。三工程反応収率は54%であった。
G3のNMR特徴付け:
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8.27 (d, 1H, J = 7.68 Hz, H6), 7.32 (d, 1H, J = 7.68 Hz, H5), 6.28 (t, 1H, J = 7.08 Hz, H1'), 4.25 (m, 1H, H5a'), 3.93 (m, 2H, H5b', H4'), 3.78 (m, 1H, H3'), 1.52 (s, 9H, t-Bu)
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 164.36, 152.17, 144.24, 125.29, 122.71, 120.13, 109.98, 95.78, 82.17, 81.60, 70.45, 69.30, 68.90, 65.57, 55.90, 27.12, 23.57
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8.27 (d, 1H, J = 7.68 Hz, H6), 7.32 (d, 1H, J = 7.68 Hz, H5), 6.28 (t, 1H, J = 7.08 Hz, H1'), 4.25 (m, 1H, H5a'), 3.93 (m, 2H, H5b', H4'), 3.78 (m, 1H, H3'), 1.52 (s, 9H, t-Bu)
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 164.36, 152.17, 144.24, 125.29, 122.71, 120.13, 109.98, 95.78, 82.17, 81.60, 70.45, 69.30, 68.90, 65.57, 55.90, 27.12, 23.57
(実施例3)
本実施例のシチジン誘導体は、4−N−(カルボキシベンジル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:8、コード:G4)であり、これは、3工程反応により製造できる。反応式は下記のとおりである。
本実施例のシチジン誘導体は、4−N−(カルボキシベンジル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:8、コード:G4)であり、これは、3工程反応により製造できる。反応式は下記のとおりである。
300mg(1mmol)の2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン塩酸塩、5mL(0.023mmol)のHMDSおよび5mgの硫酸アンモニウム(触媒量)を5mLの1,4−ジオキサンに溶解し、2時間加熱還流した。還流下の反応が完了した後、反応液を濃縮し、トルエンを添加し、2回濃縮乾固した。濃縮後得られた生成物を10mLのジクロロメタンに溶解した。
0.24mL(3mmol)のN−メチルイミダゾールおよび340mg(3mmol)のクロロギ酸ベンジルを上記ジクロロメタン溶液に添加し、反応させるために、室温で4時間撹拌した。反応生成物の化学構造式は7であり、反応液を濃縮して粘性油状生成物を得た。
粘性油状生成物を3mLのトリエチルアミンと20mLのメタノールの混液に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィーを実施して、粗製の生成物を精製し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)溶出により162mgのG4を得た。三工程反応収率は41%であった。
0.24mL(3mmol)のN−メチルイミダゾールおよび340mg(3mmol)のクロロギ酸ベンジルを上記ジクロロメタン溶液に添加し、反応させるために、室温で4時間撹拌した。反応生成物の化学構造式は7であり、反応液を濃縮して粘性油状生成物を得た。
粘性油状生成物を3mLのトリエチルアミンと20mLのメタノールの混液に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィーを実施して、粗製の生成物を精製し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)溶出により162mgのG4を得た。三工程反応収率は41%であった。
G4のNMR特徴付け:
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8.31 (d, 1H, J = 7.64 Hz, H6), 7.39 (m, 5H, J = 7.68 Hz, Ph), 6.25 (t, 1H, J = 7.12 Hz, H1'), 5.21 (s, 2H. CH2-Ph), 4.31 (m, 1H, H5a'), 3.82 (m, 2H, H5b, H4'), 3.79 (m, 1H, H3')
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 164.22, 156.22, 153.27, 144.48, 135.87, 128.42, 128.10, 125.31, 122.74, 120.16, 95.89, 85.35, 84.91, 81.7, 81.66, 68.87, 67.54, 58.31
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8.31 (d, 1H, J = 7.64 Hz, H6), 7.39 (m, 5H, J = 7.68 Hz, Ph), 6.25 (t, 1H, J = 7.12 Hz, H1'), 5.21 (s, 2H. CH2-Ph), 4.31 (m, 1H, H5a'), 3.82 (m, 2H, H5b, H4'), 3.79 (m, 1H, H3')
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 164.22, 156.22, 153.27, 144.48, 135.87, 128.42, 128.10, 125.31, 122.74, 120.16, 95.89, 85.35, 84.91, 81.7, 81.66, 68.87, 67.54, 58.31
(実施例4)
本実施例のシチジン誘導体は、4−N−(4−ニトロカルボキシベンジル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:10、コード:G5)であり、これは、3工程反応により製造できる。反応式は下記のとおりである。
本実施例のシチジン誘導体は、4−N−(4−ニトロカルボキシベンジル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:10、コード:G5)であり、これは、3工程反応により製造できる。反応式は下記のとおりである。
300mg(1mmol)の2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン塩酸塩、5mL(0.023mmol)のHMDSおよび5mgの硫酸アンモニウム(触媒量)を5mLの1,4−ジオキサンに溶解し、2時間加熱還流した。還流下の反応が完了した後、反応液を濃縮し、トルエンを添加し、2回濃縮乾固した。濃縮後得られた生成物を10mLのジクロロメタンに溶解した。
0.24mL(3mmol)のN−メチルイミダゾールおよび430mg(3mmol)のクロロギ酸4−ニトロベンジルを上記ジクロロメタン溶液に添加し、反応させるために、室温で4時間撹拌した。反応生成物の化学構造式は9であり、反応液を濃縮して粘性油状生成物を得た。
粘性油状生成物を3mLのトリエチルアミンと20mLのメタノールの混液に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィーを実施して、粗製の生成物を精製し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)溶出により160mgのG5を得た。三工程反応収率は36%であった。
0.24mL(3mmol)のN−メチルイミダゾールおよび430mg(3mmol)のクロロギ酸4−ニトロベンジルを上記ジクロロメタン溶液に添加し、反応させるために、室温で4時間撹拌した。反応生成物の化学構造式は9であり、反応液を濃縮して粘性油状生成物を得た。
粘性油状生成物を3mLのトリエチルアミンと20mLのメタノールの混液に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィーを実施して、粗製の生成物を精製し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)溶出により160mgのG5を得た。三工程反応収率は36%であった。
G5のNMR特徴付け:
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.11(s, 1H), 8.25 (m, 3H, Ph), 7.68 (d, 2H, J = 8.64 Hz, Ph), 7.08 (d, 1H, J = 7.44 Hz, H6), 6.29 (d, 1H, J = 7.44 Hz, H5), 6.17 (t, 1H, J = 7.4 Hz, H1'), 5.33 (s, 2H, CH2-Ph), 5.29 (t, 1H, J = 5.44 Hz), 4.19 (m, 1H, H5a'), 3.66 (m, 1H, H5b'), 3.61 (m, 1H, H4'), 3.29 (m, 1H, H3')
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 163.93, 153.47, 147.86, 144.38, 128.97, 126.72, 126.19, 124.26, 123.62, 95.57, 84.82, 83.99, 81.77, 71.91, 69.13, 68.42, 66.06, 62.34, 59.52
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.11(s, 1H), 8.25 (m, 3H, Ph), 7.68 (d, 2H, J = 8.64 Hz, Ph), 7.08 (d, 1H, J = 7.44 Hz, H6), 6.29 (d, 1H, J = 7.44 Hz, H5), 6.17 (t, 1H, J = 7.4 Hz, H1'), 5.33 (s, 2H, CH2-Ph), 5.29 (t, 1H, J = 5.44 Hz), 4.19 (m, 1H, H5a'), 3.66 (m, 1H, H5b'), 3.61 (m, 1H, H4'), 3.29 (m, 1H, H3')
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ: 163.93, 153.47, 147.86, 144.38, 128.97, 126.72, 126.19, 124.26, 123.62, 95.57, 84.82, 83.99, 81.77, 71.91, 69.13, 68.42, 66.06, 62.34, 59.52
異なる置換基の種々の誘導体を、G5−1およびG5−2のような上記合成法により合成できる。
(実施例5)
本実施例のシチジン誘導体は、5−Br−4−N−(n−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:11、コード:G6)であり、その反応式は次のとおりである。
本実施例のシチジン誘導体は、5−Br−4−N−(n−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:11、コード:G6)であり、その反応式は次のとおりである。
G2を実施例1の方法により製造後、1g(2.75mmol)のG2を150mLのジメチルホルムアミドに溶解し、ここで、500mg(1.75mmol)のDBDMHを撹拌しながら添加した。得られた淡黄色溶液を、室温で1時間撹拌した。LCMS試験により反応が完了したと測定されたとき、G2はG6に完全に変換した。溶媒を除去するために減圧下回転蒸発を実施し、アセトニトリルをさらなる濃縮に使用した。シリカゲルクロマトグラフィーを実施して、粗製の生成物を精製し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)溶出により263mgのG6を得た。G1からG6の総反応収率は51%であった。
G6のNMR特徴付け:
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8.62 (s, 1H, H5), 6.18 (t, 1H, J = 6.52 Hz, H1'), 4.19 (m, 1H, H5a'), 4.15 (m, 2H, H5b', H4'), 3.95 (m, 2H, O-CH2-CH3), 3.17 (m, 1H, H3'), 1.36 (m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3), 1.31 (m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3), 0.98 (m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3)
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 143.05, 124.56, 84.59, 81.91, 75.45, 66.17, 58.74, 58.42, 32.96, 30.64, 28.32, 18.84, 12.79, 8.17
ESIMS: C14H18BrF2N3O6 m/z計算値 442.03 (M+H)+, 実測値442.02
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8.62 (s, 1H, H5), 6.18 (t, 1H, J = 6.52 Hz, H1'), 4.19 (m, 1H, H5a'), 4.15 (m, 2H, H5b', H4'), 3.95 (m, 2H, O-CH2-CH3), 3.17 (m, 1H, H3'), 1.36 (m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3), 1.31 (m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3), 0.98 (m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3)
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 143.05, 124.56, 84.59, 81.91, 75.45, 66.17, 58.74, 58.42, 32.96, 30.64, 28.32, 18.84, 12.79, 8.17
ESIMS: C14H18BrF2N3O6 m/z計算値 442.03 (M+H)+, 実測値442.02
(実施例6)
本実施例のシチジン誘導体は、5−Br−4−N−(カルボキシベンジル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:12、コード:G7)であり、その反応式は下記のとおりである(反応式のDMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、下記においても同様である)。
本実施例のシチジン誘導体は、5−Br−4−N−(カルボキシベンジル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:12、コード:G7)であり、その反応式は下記のとおりである(反応式のDMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、下記においても同様である)。
実施例3の方法によりG4を製造後、1g(2.75mmol)のG4を150mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、ここで、500mg(1.75mmol)のDBDMHを撹拌しながら添加した。得られた淡黄色溶液を、室温で1時間撹拌して反応させた。LCMS試験により反応完了が確認され、G4はG7に変換された。溶媒を除去するために減圧下回転蒸発を実施し、アセトニトリルを濃縮に使用した。シリカゲルクロマトグラフィーを実施して、粗製の生成物を精製し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)溶出により283mgのG7を得た。G1からG7の総反応収率は32%であった。
G7のNMR特徴付け:
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8.60 (s, 1H, H5), 7.45 (m, 2H, Ph), 7.36 (m, 3H, Ph), 6.18 (t, 1H, J = 6.52 Hz, H1'), 5.24 (s, 2H, CH2-Ph), 4.33 (m, 1H, H5a'), 4.0 (m, 2H, H5b', H4'), 3.81 (m, 1H, H3')
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 143.23, 135.93, 128.37, 128.27, 125.22, 122.63, 120.05, 85.41, 85.08, 84.76, 81.85, 68.77, 68.53, 68.31, 67.93, 58.76
ESIMS: C17H16BrF2N3O6の計算値 m/z 476.02 (M+H)+, 実測値477.09
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8.60 (s, 1H, H5), 7.45 (m, 2H, Ph), 7.36 (m, 3H, Ph), 6.18 (t, 1H, J = 6.52 Hz, H1'), 5.24 (s, 2H, CH2-Ph), 4.33 (m, 1H, H5a'), 4.0 (m, 2H, H5b', H4'), 3.81 (m, 1H, H3')
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 143.23, 135.93, 128.37, 128.27, 125.22, 122.63, 120.05, 85.41, 85.08, 84.76, 81.85, 68.77, 68.53, 68.31, 67.93, 58.76
ESIMS: C17H16BrF2N3O6の計算値 m/z 476.02 (M+H)+, 実測値477.09
同様に、実施例1の合成経路によりアミノ基を置換後、5位水素を実施例6によりBrに置換し、G7−1およびG7−2を得ることができる。
上記製造法により、R2上に他の基を有する誘導体を製造できる。
(実施例7)
本実施例のシチジン誘導体は、5’−O−[3,5−ジニトロサリチレート]−4−N−(n−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:14、コード:G8)である。
反応式は下記のとおりである(反応式において、(Boc)2Oは二炭酸ジ−tert−ブチルであり、ジオキサンは1,4−ジオキサンであり、DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、EDCLは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、DCMはジクロロメタンであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、この略語は以下も同じである):
本実施例のシチジン誘導体は、5’−O−[3,5−ジニトロサリチレート]−4−N−(n−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:14、コード:G8)である。
反応式は下記のとおりである(反応式において、(Boc)2Oは二炭酸ジ−tert−ブチルであり、ジオキサンは1,4−ジオキサンであり、DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、EDCLは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、DCMはジクロロメタンであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、この略語は以下も同じである):
化合物13をまず製造した。実施例1で製造した60mg(0.16mmol)のG2および106mg(1mmol)の炭酸ナトリウムを混合し、5mLの1,4−ジオキサンおよび水の混液(体積で4:1)に添加した。44mg(0.2mmol)の(Boc)2Oを溶液に添加し、24℃で撹拌して反応させた。TLC試験を反応中行い、G2が完全に反応したか否かを確認した。反応完了後、2mLの水を希釈のために系に添加し、次いで酢酸エチルで2回、各回30mLで抽出した。抽出により得られた有機相を5mLの水および5mLの飽和食塩水溶液で連続的に洗浄し、洗浄完了後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下濃縮乾固した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーを精製のために実施して、ジクロロメタン/アセトン/メタノール(1:1:0.02)で溶出して、51mgの化合物13を得た。上記反応の収率は76%であった。
51mg(0.11mmol)の製造した化合物、13、98mg(0.42mmol)の3.5−ジニトロサリチル酸および60mg(0.31mmol)のEDCLを混合し、15mLのジクロロメタンに添加した。2mgのDMAPをジクロロメタンに添加し、24℃で24時間撹拌して反応させた。薄層クロマトグラフィーTLC試験を反応中行い、化合物13が完全に反応したか否かを確認した。
反応完了後、50mLのジクロロメタンを反応後物質に添加し、次いで、10mLの水および20mLの飽和食塩水溶液を使用して連続的に洗浄した。洗浄完了後、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濃縮乾固した。5mLのトリフルオロ酢酸(TFA)を濃縮物質に添加し、室温で12時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーを精製のために実施し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶出して、18mgのG8を得た。化合物13から化合物14を製造する反応の収率は28%であった。
反応完了後、50mLのジクロロメタンを反応後物質に添加し、次いで、10mLの水および20mLの飽和食塩水溶液を使用して連続的に洗浄した。洗浄完了後、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濃縮乾固した。5mLのトリフルオロ酢酸(TFA)を濃縮物質に添加し、室温で12時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーを精製のために実施し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶出して、18mgのG8を得た。化合物13から化合物14を製造する反応の収率は28%であった。
3,5−ジニトロサリチル酸を他の酸に変えて、R3が
を有する化合物を製造でき、ここでX3はベンゼン環、ヘテロ環式環または縮合ヘテロ環式環、ならびに1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルで独立して置換されている置換ベンゼン、置換ヘテロ環式環または置換縮合ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環はイミダゾール、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾール、ピリミジン、ピペラジンおよびピペリジンを含み、該縮合ヘテロ環式環はキノリンおよびインドールを含み、X2はC1−C3−(CH2)n−またはC0−C3−O−(CH2)n−を有する化合物である。
(実施例8)
本実施例のシチジン誘導体は、5’−O−[2−(4−ニトロ−1H−イミダゾール)アセテート]−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:16、コード:G9)である。
反応式は下記のとおりである:
本実施例のシチジン誘導体は、5’−O−[2−(4−ニトロ−1H−イミダゾール)アセテート]−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(構造式:16、コード:G9)である。
反応式は下記のとおりである:
化合物15をまず製造した。60mg(0.16mmol)の実施例2で製造した化合物6(G3)および106mg(1mmol)の炭酸ナトリウムを混合し、5mLの1,4−ジオキサンおよび水の混液(体積で4:1)に添加した。44mg(0.2mmol)の(Boc)2Oを溶液に添加し、24℃で撹拌して反応させた。TLC試験を反応中行い、G2が完全に反応したか否かを確認した。反応完了後、2mLの水を希釈のために系に添加し、次いで酢酸エチルで2回、各回30mLで抽出した。抽出により得られた有機相を5mLの水および5mLの飽和食塩水溶液で連続的に洗浄し、洗浄完了後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下濃縮乾固した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーを精製のために実施し、ジクロロメタン/アセトン/エタノール(1:1:0.02)で溶出して、48mgの化合物15を得た。上記反応の収率は64%であった。
51mg(0.11mmol)の製造した化合物15、98mg(0.57mmol)の2−(4−ニトロ−1H−イミダゾール)酢酸および60mg(0.31mmol)のEDCLを混合し、15mLのジクロロメタンに添加した。2mgのDMAPをジクロロメタンに添加し、24℃で24時間撹拌して反応させた。TLC試験を反応中行い、化合物15が完全に反応したか否かを確認した。
反応完了後、50mLのジクロロメタンを反応後物質に添加し、次いで、10mLの水および20mLの飽和食塩水溶液を使用して連続的に洗浄した。洗浄完了後、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濃縮乾固した。5mLのトリフルオロ酢酸(TFA)を濃縮物質に添加し、室温で12時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーを精製のために実施し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶出して、18mgのG9を得た。化合物15から化合物16を製造する反応の収率は31%であった。
51mg(0.11mmol)の製造した化合物15、98mg(0.57mmol)の2−(4−ニトロ−1H−イミダゾール)酢酸および60mg(0.31mmol)のEDCLを混合し、15mLのジクロロメタンに添加した。2mgのDMAPをジクロロメタンに添加し、24℃で24時間撹拌して反応させた。TLC試験を反応中行い、化合物15が完全に反応したか否かを確認した。
反応完了後、50mLのジクロロメタンを反応後物質に添加し、次いで、10mLの水および20mLの飽和食塩水溶液を使用して連続的に洗浄した。洗浄完了後、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濃縮乾固した。5mLのトリフルオロ酢酸(TFA)を濃縮物質に添加し、室温で12時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーを精製のために実施し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶出して、18mgのG9を得た。化合物15から化合物16を製造する反応の収率は31%であった。
(実施例9)
本実施例のシチジン誘導体は、G10としてコード化され、次の反応式(式中、DCCはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである)を用いる。
本実施例のシチジン誘導体は、G10としてコード化され、次の反応式(式中、DCCはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである)を用いる。
化合物22をまず製造した。反応式は下記のとおりである(式中、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドである)。
化合物20、すなわち3,5,6−トリクロロ−2−ピリドール(5g、25.2mmol)、炭酸カリウム(7g、50.6mmol)およびDMF(30ml)を反応フラスコに添加し、15分撹拌した。0℃に冷却後、ブロモ酢酸エチル(2.78ml、25.2mmol)を滴下し、室温で4時間反応させた。水(15ml)を添加し、ジクロロメタン(15ml×3)で抽出した。回転蒸発を実施して溶媒を留去し、得られた化合物21を次反応工程で直接使用した。
化合物21(5.4g、18.8mmol)を54mLの水に添加し、そこに、水酸化ナトリウム(0.864g、21.6mmol)を添加し、80℃で4時間撹拌した。濃塩酸を滴下してpHを1に調節した。濾過後、3.3g(70%)の化合物22を得た。
化合物12、すなわち、5−Br−4−N−(ベンジルオキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(2g、4.21mmol)および炭酸ナトリウム(3.3g、31.1mmol)を混合し、1,4−ジオキサンおよび水(体積で4:1、200mL)の系に添加した。(Boc)2O(1.8g、8.25mmol、二炭酸ジ−t−ブチル)を添加し、25℃で48時間撹拌した。反応中、TLC試験を実施した。反応完了後、20mLの水を希釈のために添加し、2×100mLの酢酸エチルを2回の抽出に使用した。有機相を50mLの水および50mLの飽和塩溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトン/メタノール、1:1:0.02)を実施して、化合物17を690mg、29%の収率で得た。
ESIMS: C22H24BrF2N3O8の計算値 m/z 576.07 (M+H)+, 実測値576.16
化合物21(5.4g、18.8mmol)を54mLの水に添加し、そこに、水酸化ナトリウム(0.864g、21.6mmol)を添加し、80℃で4時間撹拌した。濃塩酸を滴下してpHを1に調節した。濾過後、3.3g(70%)の化合物22を得た。
化合物12、すなわち、5−Br−4−N−(ベンジルオキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(2g、4.21mmol)および炭酸ナトリウム(3.3g、31.1mmol)を混合し、1,4−ジオキサンおよび水(体積で4:1、200mL)の系に添加した。(Boc)2O(1.8g、8.25mmol、二炭酸ジ−t−ブチル)を添加し、25℃で48時間撹拌した。反応中、TLC試験を実施した。反応完了後、20mLの水を希釈のために添加し、2×100mLの酢酸エチルを2回の抽出に使用した。有機相を50mLの水および50mLの飽和塩溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトン/メタノール、1:1:0.02)を実施して、化合物17を690mg、29%の収率で得た。
ESIMS: C22H24BrF2N3O8の計算値 m/z 576.07 (M+H)+, 実測値576.16
化合物17(350mg、0.61mmol)、化合物22(186mg、0.73mmol)およびDCC(250mg、1.21mmol、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド)を混合し、7mLのジクロロメタンに添加し、そこに、DMAP(15mg、0.12mmol、4−ジメチルアミノピリジン)を次いで添加した。反応物を、一夜、室温で撹拌した。TLC試験を実施した。反応完了後、5mLの水を希釈のために添加した。2×20mLのジクロロメタンを抽出に使用した。有機相を50mLの水および50mLの飽和塩溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、45:1)を実施して、中間体18(260mg、収率70%)を得た。本中間体をTFA(トリフルオロ酢酸)のジクロロメタンで直接処理して、生成物G10(175mg、収率77%)を得た。
G10のNMR特徴付け:
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.24 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.03 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.30 (s, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 167.80, 162.56, 157.21, 155.57, 143.28, 140.91, 128.90, 128.78, 124.55, 123.44, 118.57,117.47, 72.61, 68.68, 64.94, 63.83, 63.37, 62.84
ESIMS: C24H18BrCl3F2N4O8の計算値 m/z 712.93 (M+H)+, 実測値712.99
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.24 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.03 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.30 (s, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 167.80, 162.56, 157.21, 155.57, 143.28, 140.91, 128.90, 128.78, 124.55, 123.44, 118.57,117.47, 72.61, 68.68, 64.94, 63.83, 63.37, 62.84
ESIMS: C24H18BrCl3F2N4O8の計算値 m/z 712.93 (M+H)+, 実測値712.99
(実施例10)
本実施例のシチジン誘導体は、G11とコード化された。
化合物24をまず製造した。反応式は下記のとおりである:
本実施例のシチジン誘導体は、G11とコード化された。
化合物24をまず製造した。反応式は下記のとおりである:
2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン(5g、16mmol)を酢酸(56mL)に溶解し、35℃で2時間撹拌し、トリクロロメタン(17mL)を添加し、0℃で15分撹拌した。クロロホルム/アセチルクロライド(28ml/33ml)を混合溶液に滴下し、50℃で24時間撹拌した。回転蒸発を実施して、溶媒を留去した。メタノール(35ml)をさらに加えて回転蒸発を行い、次工程で直接使用するための生成物23を得た。
単体ヨウ素(2.8g、11mmol)、ヨウ素酸(0.83g、4.7mmol)、酢酸(37.5mL)、四塩化炭素(25.5mL)、水(25.5mL)および化合物23を反応フラスコに入れ、40℃で24時間撹拌した。回転蒸発を実施して、溶媒を留去した。ジクロロメタンおよび水を添加した。pHを6〜7に調節し、有機相をチオ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転蒸発を実施して、濾過後に溶媒を留去した。得られた5g生成物の化合物24は使用に適した(2工程収率は55%であった)。
ESIMS: C13H14F2N3O6の計算値 m/z 473.99 (M+H)+, 実測値474.14
単体ヨウ素(2.8g、11mmol)、ヨウ素酸(0.83g、4.7mmol)、酢酸(37.5mL)、四塩化炭素(25.5mL)、水(25.5mL)および化合物23を反応フラスコに入れ、40℃で24時間撹拌した。回転蒸発を実施して、溶媒を留去した。ジクロロメタンおよび水を添加した。pHを6〜7に調節し、有機相をチオ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転蒸発を実施して、濾過後に溶媒を留去した。得られた5g生成物の化合物24は使用に適した(2工程収率は55%であった)。
ESIMS: C13H14F2N3O6の計算値 m/z 473.99 (M+H)+, 実測値474.14
化合物G11の製造のための反応式は次のとおりである。
化合物24(2.5g、5.3mmol)およびピリジン(1.24g、15.8mmol)をジクロロメタン(35mL)に溶解し、ここで、クロロギ酸ブチル(2.15g、15.8mmol)を0℃で滴下し、10℃で一夜反応させた。回転蒸発を実施して、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=60:1)を実施して、1.9g(収率63%)の化合物25を得た。
ESIMS: C18H22F2N3O8の計算値 m/z 574.04 (M+H)+, 実測値574.14
ESIMS: C18H22F2N3O8の計算値 m/z 574.04 (M+H)+, 実測値574.14
化合物25(2.5g、4.3mmol)をメタノール(40mL)に溶解し、5分撹拌し、ここで、炭酸カリウム(2.1g、15.2mmol)を添加し、室温で一夜撹拌した。回転蒸発を実施して、濾過後に溶媒を留去し、1.5g(収率70.4%)の化合物26を得た。
ESIMS: C14H18F2N3O6の計算値 m/z 490.02 (M+H)+, 実測値490.07
ESIMS: C14H18F2N3O6の計算値 m/z 490.02 (M+H)+, 実測値490.07
化合物26(3.9g、8mmol)および炭酸ナトリウム(4.24g、40mmol)を1,4−ジオキサン(22.5mL)と水(4.5mL)の混合物に溶解し、10分撹拌し、ここで、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.1g、9.6mmol)を添加し、室温で少なくとも24時間反応させた。回転蒸発を実施して、溶媒を留去した。ジクロロメタン(70mL)および水(100mL)を添加し、ジクロロメタン(70mL×3)を抽出に使用した。回転蒸発を実施して、有機相を留去した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=80:1)を実施して、2.8g(収率60%)の化合物27を得た。
ESIMS: C19H26F2IN3O8の計算値 m/z 590.07 (M+H)+, 実測値590.02
ESIMS: C19H26F2IN3O8の計算値 m/z 590.07 (M+H)+, 実測値590.02
化合物27(50mg、0.61mmol)、化合物22(32.4mg、0.13mmol)およびDCC(35mg、0.17mmol)を混合し、2mLのジクロロメタンに添加し、ここで、DMAP(2mg、0.016mmol)を次いで添加した。反応物を、一夜、室温で撹拌した。TLC試験を実施した。反応完了後、5mLの水を希釈のために添加した。2×20mLのジクロロメタンを2回の抽出に使用した。有機相を5mLの水および5mLの飽和塩溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、150:1)を実施して、中間体(50mg、収率71%)を得た。本中間体をTFAのジクロロメタン溶液で直接処理して、G11(35mg、収率80%)を得た。
G11の特徴付けは次のとおりである。
ESIMS: C21H20Cl3F2IN4O8の計算値 m/z 726.94 (M+H)+, 実測値727.12
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.07 (m, 3H), 4.51 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.21 (s, 5H), 1.69 (m, 3H), 1.44 (m, 3H), 0.97 (m, 3H)
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ 168.06, 141.08, 140.91, 122.67, 81.73, 66.15, 63.85, 63.54, 59.38, 58.64, 33.27, 30.68, 19.73, 18.89, 15.75, 12.84, 8.78
ESIMS: C21H20Cl3F2IN4O8の計算値 m/z 726.94 (M+H)+, 実測値727.12
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.07 (m, 3H), 4.51 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.21 (s, 5H), 1.69 (m, 3H), 1.44 (m, 3H), 0.97 (m, 3H)
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ 168.06, 141.08, 140.91, 122.67, 81.73, 66.15, 63.85, 63.54, 59.38, 58.64, 33.27, 30.68, 19.73, 18.89, 15.75, 12.84, 8.78
(実施例11)
本実施例のシチジン誘導体は、G12とコード化され、その反応式は次のとおりである。
本実施例のシチジン誘導体は、G12とコード化され、その反応式は次のとおりである。
化合物27(300mg、0.51mmol)、2−(4−ニトロ−1H−イミダゾール)酢酸(105mg、0.61mmol)およびDCC(210mg、1.02mmol)を混合し、10mLのジクロロメタンに添加し、次いでDMAP(9mg、0.073mmol)を添加した。反応物を、一夜、室温で撹拌した。TLC試験を実施した。反応完了後、20mLの水を希釈のために添加した。3×30mLのジクロロメタンを3回の抽出に使用した。有機相を20mLの水および20mLの飽和塩溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、66:1)を実施して、200mgの中間体(53%)を得た。本中間体をTFAのジクロロメタン溶液で直接処理して、70mgのG12(40%)を得た。
(実施例12)
本実施例のシチジン誘導体は、G13とコード化される。
化合物35をまず製造した。
本実施例のシチジン誘導体は、G13とコード化される。
化合物35をまず製造した。
化合物24(5g、0.01mol)、(Ph3)PdCl2(1.5g、2.14mmol)およびCuI(1.0g、5.27mmol)を、予め乾燥させた反応フラスコに添加し、ここで、乾燥THF(100ml)、Me3SiC≡CH(5.2g、0.053mol)およびTEA(15ml)を窒素保護下に添加し、室温で一夜反応させた。反応完了後、溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル:1:1)を精製のために実施して、2.67g(収率57%)の化合物30を得た。
化合物30(10g、1.1mmol)をMeOH(200ml)に添加し、完全に溶解するまで撹拌し、0℃で15分冷却した。K2CO3(10.92g、3.95mmol)を添加し、0℃で2時間撹拌した。反応完了後、炭酸カリウムをまず濾過により除去し、溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:10:1)を精製のために実施して、5.46g(収率84.27%)の化合物31を得た。
化合物61(5.46g、0.019mol)、CuSO4.5H2O(475mg、1.9mmol)およびVc.Na(1.13g、5.7mmol)を、THF(55mL)と水(49ml)の混合物に添加し、窒素保護下室温で10分撹拌した。
を添加し、次いで窒素保護下室温で36時間撹拌した。反応完了後、溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:15:1)を精製のために実施して、4.88g(収率61.0%)の化合物32を得た。
化合物32:ESIMS: C18H18F2N6O4の計算値 m/z 421.18 (M+H)+, 実測値421.36
化合物30(10g、1.1mmol)をMeOH(200ml)に添加し、完全に溶解するまで撹拌し、0℃で15分冷却した。K2CO3(10.92g、3.95mmol)を添加し、0℃で2時間撹拌した。反応完了後、炭酸カリウムをまず濾過により除去し、溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:10:1)を精製のために実施して、5.46g(収率84.27%)の化合物31を得た。
化合物61(5.46g、0.019mol)、CuSO4.5H2O(475mg、1.9mmol)およびVc.Na(1.13g、5.7mmol)を、THF(55mL)と水(49ml)の混合物に添加し、窒素保護下室温で10分撹拌した。
化合物32:ESIMS: C18H18F2N6O4の計算値 m/z 421.18 (M+H)+, 実測値421.36
化合物32(2.0g、4.76mmol)、HMDS(20mL)および(NH4)2SO4(50.3mg、0.38mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に添加し、還流下、80℃で4時間撹拌した。反応完了後、溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。溶媒をトルエン(5ml×2)との回転蒸発により溶媒を留去し、次いでオイルポンプで吸い出した。ジクロロメタン(40ml)およびピリジン(1.13g、14.3mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却し、ここで、ニトロベンゾエート(3.08g、14.3mmol)をゆっくり添加し、10℃で一夜撹拌した。反応完了後、溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。メタノール(40mL)を添加し、0℃で15分冷却した。次いでトリエチルアミン(6.7ml)を滴下し、10℃で一夜撹拌した。反応完了後、溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:40:1)を精製のために実施して、780mg(3工程収率27.3%)の化合物33を得た。
化合物33:ESIMS: C26H23F2N7O8の計算値 m/z 600.22 (M+H)+, 実測値600.25
化合物33:ESIMS: C26H23F2N7O8の計算値 m/z 600.22 (M+H)+, 実測値600.25
化合物33(780mg、1.3mmol)およびNa2CO3(690mg、6.5mmol)を1,4−ジオキサン(20ml)と水(5ml)の混合物に添加し、溶解のために撹拌した。(Boc)2O(340.6mg、1.56mmol)を室温で添加し、一夜、室温で撹拌した。反応完了後、溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:80:1)を精製のために実施して、366mg(収率40.2%)の化合物34を得た。
化合物34:ESIMS: C31H31F2N7O10の計算値 m/z 700.28 (M+H)+, 実測値700.08
化合物34:ESIMS: C31H31F2N7O10の計算値 m/z 700.28 (M+H)+, 実測値700.08
化合物34(250mg、0.36mmol)、化合物22(109mg、0.43mmol)、DCC(148mg、0.72mmol)およびDMAP(5mg)を12mLのジクロロメタンに添加し、一夜、室温で撹拌した。反応完了後、DCCを吸引濾過により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:100:1)を精製のために実施して、210mg(収率60.0%)の化合物35を得た。
化合物35:ESIMS: C38H33Cl3F2N8O12の計算値 m/z 937.28 (M+H)+, 実測値937.28
化合物35:ESIMS: C38H33Cl3F2N8O12の計算値 m/z 937.28 (M+H)+, 実測値937.28
化合物35(210mg、0.224mmol)を、DCM/TFA=5:1の10ml系に添加し、室温で4時間撹拌した。反応完了後、溶媒を、減圧下の蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:60:1)を精製のために実施して、140mg(収率75.0%)のG13を得た。
ESIMS: C33H25Cl3F2N8O10の計算値 m/z 837.17 (M+H)+, 実測値837.27
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.23 (m, 3H), 7.57 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 5.49 (m, 3H), 5.30 (s, 3H), 5.13 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.33 (m, 3H)
ESIMS: C33H25Cl3F2N8O10の計算値 m/z 837.17 (M+H)+, 実測値837.27
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.23 (m, 3H), 7.57 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 5.49 (m, 3H), 5.30 (s, 3H), 5.13 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.33 (m, 3H)
(実施例13)
本実施例のシチジン誘導体は、G14とコード化された。
化合物39をまず製造した。
本実施例のシチジン誘導体は、G14とコード化された。
化合物39をまず製造した。
化合物32(1.5g、3.57mmol)、HMDS(15mL)および(NH4)2SO4(37.7mg、0.285mmol)を1,4−ジオキサン(15mL)に添加し、還流下、80℃で4時間撹拌した。反応完了後、減圧下の蒸留により溶媒を除去した。溶媒をトルエン(5ml×2)との回転蒸発により留去し、次いで真空ポンプで吸い出した。ジクロロメタン(30mL)およびピリジン(0.846g、0.01mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却し、ここで、クロロギ酸ベンジル(1.83g、0.01mmol)をゆっくり添加し、10℃で一夜撹拌した。反応完了後、減圧下の蒸留により溶媒を除去した。40mLのメタノールを添加し、0℃に15分冷却した。次いで6mLのトリエチルアミンを滴下し、10℃で一夜撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:40:1)を精製のために実施して、570mg(収率28.8%)の化合物37を得た。
ESIMS: C25H24F2N6O6の計算値 m/z 555.24 (M+H)+, 実測値555.04
ESIMS: C25H24F2N6O6の計算値 m/z 555.24 (M+H)+, 実測値555.04
化合物37(520mg、0.939mmol)およびNa2CO3(497.5mg、4.69mmol)を12mLの1,4−ジオキサンと3mlの水の混合物に添加し、撹拌して溶解させた。(Boc)2O(245.5mg、1.126mmol)を室温で添加し、一夜、室温で撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:80:1)を精製のために実施して、278mg(収率45.3%)の化合物38を得た。
ESIMS: C31H32F2N6O8の計算値 m/z 655.28 (M+H)+, 実測値655.08
ESIMS: C31H32F2N6O8の計算値 m/z 655.28 (M+H)+, 実測値655.08
化合物38(200mg、0.3mmol)、化合物22(93.6mg、0.367mmol)、DCC(126mg、0.612mmol)およびDMAP(10mg)を10mLのジクロロメタンに添加し、一夜、室温で撹拌した。反応完了後、DCCを吸引濾過により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:125:1)を精製のために実施して、170mg(収率62.5%)の化合物39を得た。
ESIMS: C38H34Cl3F2N7O10の計算値 m/z 914.14(M+Na)+, 実測値914.36
ESIMS: C38H34Cl3F2N7O10の計算値 m/z 914.14(M+Na)+, 実測値914.36
化合物39(140mL、0.157mmol)を、DCM/TFA=5:1の10ml系に添加し、室温で4時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:50:1)を精製のために実施して、95mg(収率76.43%)のG14を得た。
ESIMS: C33H26Cl3F2N7O8の計算値 m/z 814.26 (M+Na)+, 実測値814.61
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (m, 9H), 7.23 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 5.49 (m, 2H), 5.30 (s, 4H), 5.13 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.30 (m, 1H)
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 168.61, 157.65, 155.68, 146.20, 143.22, 140.59, 128.87, 128.02, 123.07, 117.24, 68.19, 64.11, 54.40, 12.69
ESIMS: C33H26Cl3F2N7O8の計算値 m/z 814.26 (M+Na)+, 実測値814.61
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (m, 9H), 7.23 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 5.49 (m, 2H), 5.30 (s, 4H), 5.13 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.30 (m, 1H)
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 168.61, 157.65, 155.68, 146.20, 143.22, 140.59, 128.87, 128.02, 123.07, 117.24, 68.19, 64.11, 54.40, 12.69
(実施例14)
本実施例のシチジン誘導体は、G15としてコード化される。
化合物43をまず製造した。
本実施例のシチジン誘導体は、G15としてコード化される。
化合物43をまず製造した。
化合物32(1.3g、3.0mmol)、HMDS(13mL)および(NH4)2SO4(32.7mm、0.247mmol)を1,4−ジオキサン(13mL)に添加し、還流下、80℃で4時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧蒸留により除去した。溶媒をトルエン(5ml×2)との回転蒸発により乾燥させ、次いでオイルポンプで吸い出した。ジクロロメタン(26mL)およびピリジン(0.733g、9.3mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却し、ここで、クロロギ酸ブチル(1.268g、9.3mmol)をゆっくり添加し、10℃で一夜撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧蒸留により除去した。メタノール(30mL)を添加し、0℃で15分冷却し、次いでトリエチルアミン(4.5mL)を滴下し、10℃で一夜撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:40:1)を精製のために実施して、850mg(収率52.8%)の化合物41を得た。
化合物41(800mg、1.538mmol)およびNa2CO3(815mg、7.69mmol)を、25mLの1,4−ジオキサンおよび6mLの水の混合物に添加し、溶解のために撹拌した。(Boc)2O(403mg、1.85mmol)を室温で添加し、一夜、室温で撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:80:1)を精製のために実施して、458mg(収率48.1%)の化合物42を得た。
ESIMS: C28H34F2N6O8の計算値 m/z 637.76 (M+NH4)+, 実測値637.46
化合物41(800mg、1.538mmol)およびNa2CO3(815mg、7.69mmol)を、25mLの1,4−ジオキサンおよび6mLの水の混合物に添加し、溶解のために撹拌した。(Boc)2O(403mg、1.85mmol)を室温で添加し、一夜、室温で撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:80:1)を精製のために実施して、458mg(収率48.1%)の化合物42を得た。
ESIMS: C28H34F2N6O8の計算値 m/z 637.76 (M+NH4)+, 実測値637.46
化合物42(380mg、0.613mmol)、化合物22(187.5mg、0.736mmol)、DCC(252.5mg、1.226mmol)およびDMAP(20mg)を20mLのジクロロメタンに添加し、一夜、室温で撹拌した。反応完了後、DCCを吸引濾過により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:125:1)を精製のために実施して、333mg(収率63.5%)の化合物43を得た。
ESIMS: C35H36Cl3F2N7O10の計算値 m/z 858.18 (M+H)+, 実測値858.28
ESIMS: C35H36Cl3F2N7O10の計算値 m/z 858.18 (M+H)+, 実測値858.28
化合物43(310mg、0.362mmol)を、DCM/TFA=5:1の12ml系に添加し、室温で4時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧蒸留により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:50:1)を精製のために実施して、235mg(収率85.8%)のG15を得た。
ESIMS: C30H28Cl3F2N7O8の計算値 m/z 758.18 (M+H)+, 実測値758.18
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 6.34 (m, 1H), 5.53 (m, 3H), 5.21 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.95 (m, 3H)
ESIMS: C30H28Cl3F2N7O8の計算値 m/z 758.18 (M+H)+, 実測値758.18
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 6.34 (m, 1H), 5.53 (m, 3H), 5.21 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.95 (m, 3H)
(実施例15)
本実施例のシチジン誘導体は、G16としてコード化される。
本実施例のシチジン誘導体は、G16としてコード化される。
化合物11(2g、4.52mmol)および炭酸ナトリウム(3.4g)を133mLの1,4−ジオキサンと34mLの水の混合物に溶解し、10分撹拌した。(Boc)2O(1.47g、6.78mmol)を添加し、室温で少なくとも48時間反応させた。回転蒸発を実施して、溶媒を留去した。ジクロロメタン(70mL)および水(100mL)を添加し、ジクロロメタン(70mL×3)を抽出に使用した。回転蒸発を実施して、有機相を留去した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=80:1)を実施して、1.2g(48.9%)の化合物45を得た。
ESIMS: C19H26BrF2N3O8の計算値 m/z 542.09 (M+H)+, 実測値542.11
ESIMS: C19H26BrF2N3O8の計算値 m/z 542.09 (M+H)+, 実測値542.11
Boc保護下の化合物45(355mg、0.65mmol)、化合物22(499mg、1.95mmol)およびDCC(401mg、1.95mmol)を混合し、45mLのジクロロメタンに添加し、ここで、DMAP(2mg、0.016mmol)を次いで添加した。反応物を、一夜、室温で撹拌した。TLC試験を実施した。反応完了後、5mLの水を希釈のために添加した。2×20mLのジクロロメタンを抽出に使用した。有機相を5mLの水および5mLの飽和塩溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、次いでTFAを使用して、直接目的化合物G16(110mg、2工程収率24%)を得た。
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ: 8.05(s, 2H, Ar), 6.22(t, 1H, J = 7.6 Hz, H1'), 5.15(m, 2H), 4.67(m, 1H, H5a'), 4.48(m, 4H, H5b', H4', O-CH2-CH3), 1.70(m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3), 1.28(m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3), 0.97(m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3)
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 168.12, 155.98, 142.88, 141.03, 124.15, 122.75, 117.32, 82.73, 78.37, 77.97, 63.76, 63.55, 62.67, 41.82, 31.04, 30.63, 29.98, 18.88, 18.84, 12.81, 8.29
ESIMS: C21H20BrCl3F2N4O8の計算値 m/z 681.94 (M+2H)+, 実測値681.15
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 168.12, 155.98, 142.88, 141.03, 124.15, 122.75, 117.32, 82.73, 78.37, 77.97, 63.76, 63.55, 62.67, 41.82, 31.04, 30.63, 29.98, 18.88, 18.84, 12.81, 8.29
ESIMS: C21H20BrCl3F2N4O8の計算値 m/z 681.94 (M+2H)+, 実測値681.15
(実施例16)
本実施例のシチジン誘導体は、G17とコード化される。
本実施例のシチジン誘導体は、G17とコード化される。
化合物10(911mg、1.75mmol)を50mLのジメチルホルムアミドに溶解し、ここで、ジブロモヒダントイン(500mg、1.75mmol)を添加して薄黄色溶液を得て、室温で1時間撹拌した。LCMS試験を、反応が完了したことを確認できるまで実施した。溶媒を除去するために減圧下回転蒸発を実施し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール:20:1)を実施して、化合物47(483mg、総収率52.9%、白色固体)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 4 Hz, 2H, Ar), 7.60 (d, J = 4 Hz, 2H, Ar), 6.15 (m, 1H, H1'), 5.30 (s, 2H, Ar-CH2), 4.50 (m, 1H, H5a'), 4.48 (m, 4H, H5b', H4', O-CH2-CH3)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H, Ar), 8.23 (d, J = 4 Hz, 2H, Ar), 7.60 (d, J = 4 Hz, 2H, Ar), 6.15 (m, 1H, H1'), 5.30 (s, 2H, Ar-CH2), 4.50 (m, 1H, H5a'), 4.48 (m, 4H, H5b', H4', O-CH2-CH3)
化合物47(2.33g、5.72mmol)および炭酸ナトリウム(4.12g)を133mLの1,4−ジオキサンと34mLの水の混合物に溶解し、10分撹拌し、ここで、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.72g、7.9mmol)を添加し、室温で少なくとも48時間反応させた。回転蒸発を実施して、溶媒を留去した。ジクロロメタン(70mL)および水(100mL)を添加し、ジクロロメタン(70mL×3)を抽出に使用した。回転蒸発を実施して、有機相を留去した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=80:1)を実施して、1.4g(49%)の化合物48を得た。
Boc保護されている化合物48(540mg、0.869mmol)、化合物22(667mg、2.60mmol)およびDCC(537mg、2.60mmol)を混合し、45mLのジクロロメタンに添加し、次いで、DMAP(2mg、0.016mmol)を添加した。反応物を、一夜、室温で撹拌した。TLC試験を実施した。反応完了後、5mLの水を希釈のために添加した。2×20mLのジクロロメタンを抽出に使用した。有機相を5mLの水および5mLの飽和塩溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、次いでTFAを使用して、直接目的化合物G17(115mg、2工程収率17%)を得た。
1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ:.05 (s, 2H, Ar), 6.22 (t, 1H, J = 7.6 Hz, H1'), 5.15 (m, 2H), 4.67 (m, 1H, H5a'), 4.48 (m, 4H, H5b', H4', O-CH2-CH3), 1.70 (m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3), 1.28 (m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3), 0.97 (m, 2H, -O-CH2-CH2-CH2-CH3)
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 67.81, 157.47, 155.55, 142.93, 141.00, 128.98, 128.42, 123.99, 117.54, 79.92, 76.89, 76.55, 66.69, 65.80, 63.78, 62.54
ESIMS: C24H17BrCl3F2N5O10の計算値 m/z 760.92 (M+2H)+, 実測値760.10
13C-NMR (MeOD-d4, 100 MHz) δ: 67.81, 157.47, 155.55, 142.93, 141.00, 128.98, 128.42, 123.99, 117.54, 79.92, 76.89, 76.55, 66.69, 65.80, 63.78, 62.54
ESIMS: C24H17BrCl3F2N5O10の計算値 m/z 760.92 (M+2H)+, 実測値760.10
(実施例17 シチジン誘導体の塩酸塩)
本実施例は、実施例1の化合物、すなわち4−N−(n−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンの塩酸塩の製造を含む。
0.50gの4−N−(n−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンを60mLの酢酸エチルに溶解し、氷浴下乾燥塩酸ガスで処理した。15分撹拌後、溶媒を除去して、白色固体生成物を得た。
他のシチジン誘導体の塩酸塩の製造は、上記と同様であった。
上記塩酸塩に加えて、シチジン誘導体のリン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、安息香酸塩またはフマル酸塩も製造できる。
本実施例は、実施例1の化合物、すなわち4−N−(n−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンの塩酸塩の製造を含む。
0.50gの4−N−(n−ブトキシカルボニル)−2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンを60mLの酢酸エチルに溶解し、氷浴下乾燥塩酸ガスで処理した。15分撹拌後、溶媒を除去して、白色固体生成物を得た。
他のシチジン誘導体の塩酸塩の製造は、上記と同様であった。
上記塩酸塩に加えて、シチジン誘導体のリン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、安息香酸塩またはフマル酸塩も製造できる。
(実施例18 シチジン誘導体の凍結乾燥粉末注射剤)
本実施例は、実施例13の化合物G14の凍結乾燥粉末注射剤の製造を含む。
G14の凍結乾燥粉末注射剤は、30gの化合物G14、300gのマンニトール(20%w/v)、7gの緩衝剤リン酸二水素ナトリウム二水和物および4.0gの界面活性剤ポロキサマー188(F68)を含む。
上記処方により正確に秤量したリン酸二水素ナトリウム二水和物、ポロキサマー188(F68)(CAS No. 9003-11-6)およびマンニトール(20%w/v)を、300gの予め10℃未満に冷却した注射用水に添加し、溶液のpH値を、0.1mol/LのNaOHを使用して7.3〜7.5に調節した。次いで処方量のG14を上記溶液に添加し、よく混合し、pH値を0.1mol/L NaOH溶液または0.1mol/L HClを使用して7.3±0.2に調節した(本実施例では7.5を使用した)。得られた溶液を2000gになるまで水に添加し、0.22μm微孔膜をとおして濾過滅菌した。濾液を、1バイアルあたり2.0gで分配した。バイアルを半栓状態で塞ぎ、次いで凍結乾燥機で乾固するまで凍結乾燥させた。乾燥が完了した後、バイアルを減圧下に完全密栓し、ラベルを付し、包装して、凍結乾燥粉末注射剤1000バイアルを製造した。その後、2〜8℃で保存した。
上記凍結乾燥粉末注射剤、すなわち、滅菌粉末注射剤の他、本発明のシチジン誘導体は、溶液タイプ注射剤、懸濁液タイプ注射剤およびエマルジョンタイプ注射剤のような注射用の他の形態に製剤できる。
本実施例は、実施例13の化合物G14の凍結乾燥粉末注射剤の製造を含む。
G14の凍結乾燥粉末注射剤は、30gの化合物G14、300gのマンニトール(20%w/v)、7gの緩衝剤リン酸二水素ナトリウム二水和物および4.0gの界面活性剤ポロキサマー188(F68)を含む。
上記処方により正確に秤量したリン酸二水素ナトリウム二水和物、ポロキサマー188(F68)(CAS No. 9003-11-6)およびマンニトール(20%w/v)を、300gの予め10℃未満に冷却した注射用水に添加し、溶液のpH値を、0.1mol/LのNaOHを使用して7.3〜7.5に調節した。次いで処方量のG14を上記溶液に添加し、よく混合し、pH値を0.1mol/L NaOH溶液または0.1mol/L HClを使用して7.3±0.2に調節した(本実施例では7.5を使用した)。得られた溶液を2000gになるまで水に添加し、0.22μm微孔膜をとおして濾過滅菌した。濾液を、1バイアルあたり2.0gで分配した。バイアルを半栓状態で塞ぎ、次いで凍結乾燥機で乾固するまで凍結乾燥させた。乾燥が完了した後、バイアルを減圧下に完全密栓し、ラベルを付し、包装して、凍結乾燥粉末注射剤1000バイアルを製造した。その後、2〜8℃で保存した。
上記凍結乾燥粉末注射剤、すなわち、滅菌粉末注射剤の他、本発明のシチジン誘導体は、溶液タイプ注射剤、懸濁液タイプ注射剤およびエマルジョンタイプ注射剤のような注射用の他の形態に製剤できる。
(実施例19 シチジン誘導体の経口医薬組成物)
本実施例のシチジン誘導体の医薬組成物は、活性成分および補助薬を含み、ここで、薬学的活性成分は、上記実施例において製造したシチジン誘導体または対応する塩酸塩である。組成物中の薬学的活性成分の重量は1%〜95%を占める(本実施例では30%)。補助薬は、水、ラクトース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびステアリン酸マグネシウムからなった。本実施例の医薬組成物の投与形態は錠剤である。
医薬組成物の適用可能な投与形態として、上記錠剤に加えて、薬学的活性成分を経口散剤、顆粒剤、カプセル剤、ペレット剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤または持続放出および制御放出製剤または一般的な対応する補助薬(その効果により、添加剤および付加物などとして分類される)を含む他の経口医薬組成物に製剤できる。例えば、添加剤は医薬グレードマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン塩、セルロースまたは硫酸マグネシウムを含む。
本実施例のシチジン誘導体の医薬組成物は、活性成分および補助薬を含み、ここで、薬学的活性成分は、上記実施例において製造したシチジン誘導体または対応する塩酸塩である。組成物中の薬学的活性成分の重量は1%〜95%を占める(本実施例では30%)。補助薬は、水、ラクトース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびステアリン酸マグネシウムからなった。本実施例の医薬組成物の投与形態は錠剤である。
医薬組成物の適用可能な投与形態として、上記錠剤に加えて、薬学的活性成分を経口散剤、顆粒剤、カプセル剤、ペレット剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤または持続放出および制御放出製剤または一般的な対応する補助薬(その効果により、添加剤および付加物などとして分類される)を含む他の経口医薬組成物に製剤できる。例えば、添加剤は医薬グレードマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン塩、セルロースまたは硫酸マグネシウムを含む。
上記経口投与形態の実現に際し、医薬添加物は、不活性固体希釈剤、水性溶媒、リポソーム、マイクロスフェアまたは/および非毒性有機溶媒などのような、当技術分野において既に知られるものを含む、薬学的活性成分のための担体として選択され得る。好ましい添加物は、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝液、ヒト血清アルブミン、抗酸化剤、防腐剤、静菌剤、グルコース、スクロース、トレハロース、マルトース、レシチン、グリシン、ソルビン酸、プロピレングリコール、ポリエチレン、プロタミン、ホウ酸、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、鉱油、植物油などを含み、その1以上の組み合わせを担体として選択し得る。
本発明の医薬組成物は、新生物血液学的障害または悪性固形腫瘍を標的とし、特に、標的腫瘍は肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、外陰癌、精巣癌、直腸癌、絨毛癌、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、白血病および多発性骨髄腫を含み、さらに好ましい標的腫瘍は膵臓癌(一次および二次処置)、非小細胞性肺癌、乳癌、卵巣癌および頭頚部の扁平上皮細胞癌および結腸癌を含み得るが、本発明はこれらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、新生物血液学的障害または悪性固形腫瘍を標的とし、特に、標的腫瘍は肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、外陰癌、精巣癌、直腸癌、絨毛癌、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、白血病および多発性骨髄腫を含み、さらに好ましい標的腫瘍は膵臓癌(一次および二次処置)、非小細胞性肺癌、乳癌、卵巣癌および頭頚部の扁平上皮細胞癌および結腸癌を含み得るが、本発明はこれらに限定されない。
(適用の実施例1、ICRマウスにおける一連の化合物の単回腹腔内投与のMTD試験)
本実験は、ICRマウスにおける単回腹腔内投与の毒性効果を試験し、各対象の最大耐量(MTD)を決定するためであった。最大耐量(MTD)は、動物を死亡させない、動物に10%(0日目と比較して)を超える体重減少を起こさせないまたは顕著な副作用を生じさせない用量をいう。
本実験は、ICRマウスにおける単回腹腔内投与の毒性効果を試験し、各対象の最大耐量(MTD)を決定するためであった。最大耐量(MTD)は、動物を死亡させない、動物に10%(0日目と比較して)を超える体重減少を起こさせないまたは顕著な副作用を生じさせない用量をいう。
1. 試験物質の構成
試験物質の溶解に使用する溶媒の入手源は次のとおりである。
対応する量の試験物質を5mLガラス管にとり、撹拌用5mmマグネチックスターラーを用いて、エタノールに溶解させた。完全に溶解した後、クレモフォールELを、撹拌を続けながら添加した。記載した量の食塩水を添加し、使用前に均一に撹拌した。エタノール、クレモフォールELおよび生理食塩水の体積比は5:5:90であった。
試験物質の溶解に使用する溶媒の入手源は次のとおりである。
2. 試験動物
種類および系統:ICRマウス;グレード:SPF;性別:雌
入手源:Shanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd.
認可番号:0130749
試験開始時の動物体重:18〜20g
量および性別:41匹、雌
飼育様式:ケージあたり6匹
順応期間:5〜7日、飼育条件は試験期間と同一
動物室の環境温度は18〜26℃であり、相対湿度は30〜70%であり、点灯は12時間であった。試験動物は、順応期間として、試験前5〜7日を与えた。SPFラットおよびマウスの育成および繁殖用動物餌は、Co60で滅菌したものを、Beijing Ke Ao Xie Li Co., Ltd.から購入した。滅菌濾過水を試験動物に使用した。実験期間中、動物は水および餌を自由に摂取できた。
種類および系統:ICRマウス;グレード:SPF;性別:雌
入手源:Shanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd.
認可番号:0130749
試験開始時の動物体重:18〜20g
量および性別:41匹、雌
飼育様式:ケージあたり6匹
順応期間:5〜7日、飼育条件は試験期間と同一
動物室の環境温度は18〜26℃であり、相対湿度は30〜70%であり、点灯は12時間であった。試験動物は、順応期間として、試験前5〜7日を与えた。SPFラットおよびマウスの育成および繁殖用動物餌は、Co60で滅菌したものを、Beijing Ke Ao Xie Li Co., Ltd.から購入した。滅菌濾過水を試験動物に使用した。実験期間中、動物は水および餌を自由に摂取できた。
3. 試験法
投与方法:ip。動物が死亡した場合、動物が生存するまで用量を減少させた;動物が死亡しない場合、用量を増加させた;動物がある高用量で正常に生存したとき、試験を終了した。最後に、試験物質に対するマウスのMTDを、試験結果から決定した。動物を、急性投与後7日観察を継続した。
実験中、全動物は、投与後1日2回(10:00am、16:00pm)の詳細かつ継続的状態観察下に、14日間置かれた。観察は、皮膚、毛、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、外生殖器、肢および足、呼吸器および循環器系、自律神経性作用(例えば唾液分泌)、神経系(例えば振戦、痙攣、ストレス応答および異常行動)を含むが、これらに限定されなかった。
投与前に動物の体重を測り、その後、各日の同じ時間に計量し、記録した。
1週間投与後の観察結果、動物体重および動物生存を、毎日詳細に記録した。
投与方法:ip。動物が死亡した場合、動物が生存するまで用量を減少させた;動物が死亡しない場合、用量を増加させた;動物がある高用量で正常に生存したとき、試験を終了した。最後に、試験物質に対するマウスのMTDを、試験結果から決定した。動物を、急性投与後7日観察を継続した。
実験中、全動物は、投与後1日2回(10:00am、16:00pm)の詳細かつ継続的状態観察下に、14日間置かれた。観察は、皮膚、毛、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、外生殖器、肢および足、呼吸器および循環器系、自律神経性作用(例えば唾液分泌)、神経系(例えば振戦、痙攣、ストレス応答および異常行動)を含むが、これらに限定されなかった。
投与前に動物の体重を測り、その後、各日の同じ時間に計量し、記録した。
1週間投与後の観察結果、動物体重および動物生存を、毎日詳細に記録した。
4. 試験結果
G3およびG4は350mg/kgで耐容性であり、G5は300mg/kgで耐容性であり、G6は200mg/kgで耐容性であり、G7は200mg/kgで耐容性であり、G8は300mg/kgで耐容性であり、G10は400mg/kgで耐容性であり、G11は400mg/kgで耐容性であり、G12は400mg/kgで耐容性であり、G13は400mg/kgで耐容性であり、G15は400mg/kg、G16は400mg/kgで耐容性であった。
G3およびG4は350mg/kgで耐容性であり、G5は300mg/kgで耐容性であり、G6は200mg/kgで耐容性であり、G7は200mg/kgで耐容性であり、G8は300mg/kgで耐容性であり、G10は400mg/kgで耐容性であり、G11は400mg/kgで耐容性であり、G12は400mg/kgで耐容性であり、G13は400mg/kgで耐容性であり、G15は400mg/kg、G16は400mg/kgで耐容性であった。
(処置実施例2:腫瘍増殖阻害に対する一連の化合物の効果)
接種部位での腫瘍形成および増殖および試験動物の体重変化を観察することにより、本処置実施例は、HCT−116結腸腫瘍担持ヌードマウスへの化合物G2〜G17の1回腹腔内注射の、HCT−116結腸癌異種移植の腫瘍増殖阻害および毒性を評価した。
接種部位での腫瘍形成および増殖および試験動物の体重変化を観察することにより、本処置実施例は、HCT−116結腸腫瘍担持ヌードマウスへの化合物G2〜G17の1回腹腔内注射の、HCT−116結腸癌異種移植の腫瘍増殖阻害および毒性を評価した。
1. 試験目的
結腸癌HCT−116担持ヌードマウスの移植腫瘍に対する本発明のシチジン誘導体サンプルの増殖阻害効果および毒性を決定するため。
結腸癌HCT−116担持ヌードマウスの移植腫瘍に対する本発明のシチジン誘導体サンプルの増殖阻害効果および毒性を決定するため。
2. 試験物質の調製
試験物質の溶解に使用した溶媒の入手源は次のとおりである。
対応する量の試験物質を5mLガラス管にとり、撹拌用5mmマグネチックスターラーを用いて、エタノールに溶解した。完全に溶解した後、クレモフォールELを、撹拌を続けながら添加した。記載した量の食塩水を添加し、使用前に均一に撹拌した。エタノール、クレモフォールELおよび生理食塩水の体積比は5:5:90であった。
試験物質の溶解に使用した溶媒の入手源は次のとおりである。
3. 試験動物
種類および系統:Balb/cヌードマウス;レベル:SPF;性別:雌
入手源:Shanghai Sippr-bk Laboratory Animal Co., Ltd.
動物数:100匹の動物を発注し、健康なものを試験に選んだ
動物用認可番号:0123627。
試験開始時の動物年齢:7〜9週齢
試験開始時の動物体重:18〜22g
環境順応時間:5〜7日
動物ナンバリング:テイルタグ
動物室は23±2℃、40%〜70%湿度に維持し、12時間毎に点灯・消灯した。
動物餌(SLAC−M01)をBeijing Ke Ao Xie Li Co., Ltd.から購入し、滅菌濾過水を試験動物に使用した。実験期間中、動物は餌および水を自由に摂取できた。
種類および系統:Balb/cヌードマウス;レベル:SPF;性別:雌
入手源:Shanghai Sippr-bk Laboratory Animal Co., Ltd.
動物数:100匹の動物を発注し、健康なものを試験に選んだ
動物用認可番号:0123627。
試験開始時の動物年齢:7〜9週齢
試験開始時の動物体重:18〜22g
環境順応時間:5〜7日
動物ナンバリング:テイルタグ
動物室は23±2℃、40%〜70%湿度に維持し、12時間毎に点灯・消灯した。
動物餌(SLAC−M01)をBeijing Ke Ao Xie Li Co., Ltd.から購入し、滅菌濾過水を試験動物に使用した。実験期間中、動物は餌および水を自由に摂取できた。
4. 試験法
4.1 腫瘍細胞:Institute of Cell Biology, Chinese Academy of Sciencesから購入した結腸癌HCT−116細胞。細胞を、F−12培地(10%FBS含有)で、二酸化炭素インキュベーター中、37℃および飽和湿度で、体積画分で5%CO2および95%空気でインキュベートした。接種前、対数期の細胞を採り、0.25%トリプシンで消化し、PBSで1回洗浄し、計数用にPBSに再懸濁した。細胞を無血清培地に再懸濁し、約3×107細胞/mLに調節した。
4.1 腫瘍細胞:Institute of Cell Biology, Chinese Academy of Sciencesから購入した結腸癌HCT−116細胞。細胞を、F−12培地(10%FBS含有)で、二酸化炭素インキュベーター中、37℃および飽和湿度で、体積画分で5%CO2および95%空気でインキュベートした。接種前、対数期の細胞を採り、0.25%トリプシンで消化し、PBSで1回洗浄し、計数用にPBSに再懸濁した。細胞を無血清培地に再懸濁し、約3×107細胞/mLに調節した。
4.2 動物接種および群分け:各ヌードマウスに、滅菌状態で、後肢右側に0.1mLの細胞懸濁液(3×106細胞/マウス)を皮下接種した。腫瘍が約60〜150mm3に増殖したとき、類似する腫瘍体積および望ましい形態を有するヌードマウスを、1群あたり6マウスで、群分けのために選択した(一緒のグループに、不規則な形状または複数腫瘍がない、単一球状形態を選択するのが望ましい)。群分けは次のとおりである。
IP:腹腔内注射;QD×1:単回注射
Control群、すなわちモデル対照群に、エタノール、クレモフォールELおよび食塩水の混合物(5:5:90)を注射した。
Control群、すなわちモデル対照群に、エタノール、クレモフォールELおよび食塩水の混合物(5:5:90)を注射した。
4.3 動物投与および観察
各群のヌードマウスの接種部位での腫瘍形成を観察した。腫瘍小結節の直径(D)を、円形穴尺を使用して測定し、腫瘍小結節の体積(V)を次の式:V=3/4π(D/2)3に従い、計算した。
抗腫瘍活性を腫瘍増殖阻害率TGI(%)および相対的腫瘍増殖速度T/C(%)により評価した。
腫瘍増殖阻害率TGI(%)は:TGI(%)=(V対照−V処置)/V対照)×100%として計算した。
相対的腫瘍体積(RTV)は:RTV=Vt/V0(式中、V0は群分けし、投与したときの腫瘍体積であり、Vtは測定時の腫瘍体積である)として計算した。
相対的増殖率T/C(%)は:T/C(%)=TRTV/CRTV×100%として計算した。
TRTV:処置群のRTV;CRTV:対照群のRTV。
これらのマウスを、週3回体重測定した。
各群のヌードマウスの接種部位での腫瘍形成を観察した。腫瘍小結節の直径(D)を、円形穴尺を使用して測定し、腫瘍小結節の体積(V)を次の式:V=3/4π(D/2)3に従い、計算した。
抗腫瘍活性を腫瘍増殖阻害率TGI(%)および相対的腫瘍増殖速度T/C(%)により評価した。
腫瘍増殖阻害率TGI(%)は:TGI(%)=(V対照−V処置)/V対照)×100%として計算した。
相対的腫瘍体積(RTV)は:RTV=Vt/V0(式中、V0は群分けし、投与したときの腫瘍体積であり、Vtは測定時の腫瘍体積である)として計算した。
相対的増殖率T/C(%)は:T/C(%)=TRTV/CRTV×100%として計算した。
TRTV:処置群のRTV;CRTV:対照群のRTV。
これらのマウスを、週3回体重測定した。
4.4 疾病症状
各動物の全疾病症状を、試験開始時および試験中記録しなければならない。各日、同じ時間に観察すべきである。
動物は、体重減少が20%を超えたとき、瀕死のときまたは腫瘍体積が2800mm3を超えたとき、CO2により殺した。腫瘍を摘出し、秤量し、臓器に病理学的変化があるか否かを評価し、記録するために動物を解剖し、観察した。
各動物の全疾病症状を、試験開始時および試験中記録しなければならない。各日、同じ時間に観察すべきである。
動物は、体重減少が20%を超えたとき、瀕死のときまたは腫瘍体積が2800mm3を超えたとき、CO2により殺した。腫瘍を摘出し、秤量し、臓器に病理学的変化があるか否かを評価し、記録するために動物を解剖し、観察した。
4.5 データおよび統計解析
データを、特に断らない限り、平均±SEMで表した;対応のないT検定を、2群間のデータについて実施した。P<0.05を有意差とした。
データを、特に断らない限り、平均±SEMで表した;対応のないT検定を、2群間のデータについて実施した。P<0.05を有意差とした。
5. 試験結果
(1) 臨床的観察および死亡率
G4 350mg/kg群において、1匹の動物が投与4日目に死亡し、3匹の動物の活動が低下し、体重が減少し、体表面温度が正常より低く、かつ他の疾病症状を有した。G8 350mg/kg群における動物は、すべて投与4日目に死亡した。G6、300mg/kg群の5匹の動物は、投与4日目に死亡した。モデル対照群と他の化合物群(G3、G5、G7、G9、G10、G11、G12、G13、G15、G16)で疾病症状に有意な差はなかった。各群の死亡率を表2に示す(QD*1:単回腹腔内注射)。
(1) 臨床的観察および死亡率
G4 350mg/kg群において、1匹の動物が投与4日目に死亡し、3匹の動物の活動が低下し、体重が減少し、体表面温度が正常より低く、かつ他の疾病症状を有した。G8 350mg/kg群における動物は、すべて投与4日目に死亡した。G6、300mg/kg群の5匹の動物は、投与4日目に死亡した。モデル対照群と他の化合物群(G3、G5、G7、G9、G10、G11、G12、G13、G15、G16)で疾病症状に有意な差はなかった。各群の死亡率を表2に示す(QD*1:単回腹腔内注射)。
(2)ヒト結腸癌HCT−116を担持するマウスの体重に対する試験化合物の効果
各群の動物の平均体重を表3に示す。
*p<0.05、**p<0.01対媒体群
各群の動物の平均体重を表3に示す。
G10〜G16群の体重変化率を表4−2に示す。
*p<0.05、**p<0.01対媒体群
上記データにより、結腸癌HCT−116を担持するヌードマウスの移植腫瘍に対する化合物の増殖阻害効果の点で、G4 350mg/kg群の動物の体重が投与後4日目に有意に減少し(p<0.05)、平均体重減少率は10.91±3.45%であった。その後、これらの動物の体重は、安定して増えた。これらの体重は、モデル対照群と比較して、18日目〜20日目に有意に増加した(p<0.05)。G5 325mg/kg群の動物の体重は投与後4日目に有意に減少し、体重減少率は10%未満であった。その後、これらの動物の体重は、安定して増えた。これらの体重は、モデル対照群と比較して、13日目〜20日目に有意に増加した(p<0.05〜0.01)。G7 250mg/kg群の動物の体重は、投与後4日目および6日目に有意に減少し(p<0.05)、体重減少率はそれぞれ12.28±4.78%および4.39±3.6%であった。その後、これらの動物の体重は、安定して増えた。他の処置群とモデル対照群の体重で、有意差は無かった。
(3)ヒト結腸癌HCT−116を担持するマウスの腫瘍体積に対する試験化合物の効果
各群の特定の腫瘍体積を表5に示す。
*p<0.05、**p<0.01対媒体群
各群の特定の腫瘍体積を表5に示す。
腫瘍体積の上記データから、本発明のシチジン誘導体は、腫瘍に顕著な阻害効果を有した。
(4)ヒト結腸癌HCT−116を担持するマウスの増殖阻害率(TGI%)に対する試験化合物の効果
ヒト結腸癌HCT−116を担持するマウスのTGI%に対する試験化合物の効果を、次の表6に示す。
ヒト結腸癌HCT−116を担持するマウスのTGI%に対する試験化合物の効果を、次の表6に示す。
G3 350mg/kg群のTGI%は、58.10%の最高値に8日目に到達し、22日目で約46.82%であった。G4 350mg/kg群のTGI%は良好に制御され、92.58%の最高値に11日目に到達し、22日目でなお70%以上を維持した。G5 325mg/kg群のTGI%は良好に制御され、94.46%の最高値に11日目に到達し、および24日目でなお70%以上を維持した。G9 325mg/kg群のTGI%は、4日目に80.77%の最高値に到達し、22日目で約40%であった。G7 250mg/kg群のTGI%は、82.62%の最高値に8日目で到達し、22日目で44.07%であった。
(5)ヒト結腸癌HCT−116を担持し、試験化合物を投与したマウスの相対的腫瘍体積(RTV)
ヒト結腸癌HCT−116を担持し、化合物G3〜G9を投与したマウスの相対的腫瘍体積(RTV)を表7−1に示す。
ヒト結腸癌HCT−116を担持し、化合物G3〜G9を投与したマウスの相対的腫瘍体積(RTV)を表7−1に示す。
G4 350mg/kg群の相対的腫瘍体積は、モデル対照群と比較して、4日目〜18日目に有意に減少した(p<0.05〜0.01)。G5 325mg/kg群の相対的腫瘍体積は、モデル対照群と比較して、4日目〜18日目に有意に減少した(p<0.05〜0.01)。G7 250mg/kg群の相対的腫瘍体積は、モデル対照群と比較して、4日目〜15日目に有意に減少した(p<0.05〜0.01)。G9 325mg/kg群の相対的腫瘍体積は、モデル対照群と比較して、4日目にのみ有意に減少した(p<0.05)。他の処置群とモデル対照群の間で、相対的腫瘍体積に有意差はなかった。
ヒト結腸癌HCT−116を担持し、G10〜G16を投与したマウスの相対的腫瘍体積(RTV)を表7−2に示す。
(6)ヒト結腸癌HCT−116を担持し、試験化合物を投与したマウスの相対的腫瘍増殖率(T/C%)
ヒト結腸癌HCT−116を担持するマウスのT/C%に対する試験化合物の効果を、次の表8に示す。
ヒト結腸癌HCT−116を担持するマウスのT/C%に対する試験化合物の効果を、次の表8に示す。
G4 350mg/kg群のT/C%は、13日目に17.62%の最小値に到達し、22日目に75.38%であった。G5 325mg/kg群のT/C%は、11日目に10.01%の最小値に到達し、22日目に68.77%であった。G7 250mg/kg群のT/C%は、8日目に17.67%の最小値に到達し、22日目に58.62%であった。
結腸癌HCT−116を担持するヌードマウスの移植腫瘍に対する一連の化合物の増殖阻害効果に関する試験において、化合物G4、G5およびG7は、結腸癌HCT−116を担持するヌードマウスの移植腫瘍に対して良好なTGI%を有し、同時に単回腹腔内投与後8日目〜13目に良好な腫瘍阻害効果を有し、ここで、G5は、11日目に10.01%の最小T/C%に到達し、体重減少に影響が少なく、平均体重減少率は10%未満であった。
上記試験の結果に基づき、本発明の新型シチジン誘導体が、抗腫瘍剤として優れた効果を提供することが確認された。
上記実施例は本発明を十分に説明し、当業者は、それに多様な修飾を施すことができ、それらの修飾は本発明の範囲内であることを理解する。
上記実施例は本発明を十分に説明し、当業者は、それに多様な修飾を施すことができ、それらの修飾は本発明の範囲内であることを理解する。
Claims (10)
- 次の一般式(I)
R1はC1−C10アルキル、C1−C10置換アルキル、−(CH2)n−Phまたは置換−(CH2)n−Phであり、ここで、該−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、Phはベンゼンであり;該置換アルキルの炭素鎖は、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されており;該置換−(CH2)n−Phにおいて、n=0、1、2、3〜10であり、その炭素鎖またはベンゼン環は、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている;
R2はH、ハロゲンまたは
R3はHまたは
を有する、新規シチジン誘導体。 - R2がHであることを特徴とする、請求項1に記載の新規シチジン誘導体。
- R2がHではなく、R3がHではないことを特徴とする、請求項1に記載の新規シチジン誘導体。
- R2がハロゲンまたは
- R1がC1−C4アルキル、C1−C4置換アルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、R3のX3が1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている置換イミダゾール、1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている置換ピリジンまたは1個もしくは2個もしくは3個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている置換ベンゼン環であることを特徴とする、請求項4に記載の新規シチジン誘導体。
- 抗腫瘍剤の製造における、請求項1に記載のシチジン誘導体またはその塩形態の適用。
- 腫瘍が血液腫瘍または悪性固形腫瘍であることを特徴とする、請求項6に記載の抗腫瘍剤の製造におけるシチジン誘導体の適用。
- 塩が塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、安息香酸塩またはフマル酸塩であることを特徴とする、請求項6に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 活性成分として請求項1に記載の一般式(I)で示される誘導体またはその薬学的に許容される塩および1以上の医薬担体または添加物を含む、医薬組成物。
- 組成物の投与形態が注射剤または経口製剤であることを特徴とし、ここで、注射剤は溶液タイプ注射剤、懸濁液タイプ注射剤、エマルジョンタイプ注射剤または注射用滅菌粉末剤をいい、経口製剤は錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、ペレット剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤をいう、請求項9に記載の医薬組成物。
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