JPH0656876A - 抗ウイルス活性及び抗癌活性を有するヌクレオシド化合物 - Google Patents

抗ウイルス活性及び抗癌活性を有するヌクレオシド化合物

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JPH0656876A
JPH0656876A JP5149170A JP14917093A JPH0656876A JP H0656876 A JPH0656876 A JP H0656876A JP 5149170 A JP5149170 A JP 5149170A JP 14917093 A JP14917093 A JP 14917093A JP H0656876 A JPH0656876 A JP H0656876A
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difluororibose
oxo
dihydropyrimidin
difluoro
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Larry Wayne Hertel
ラリー・ウェイン・ハーテル
Julian Stanley Kroin
ジュリアン・スタンリー・クロイン
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗ウイルス及び抗癌活性を有する新規化合物
を提供する。 【構成】 本発明は、抗ウイルス及び抗癌活性を有して
いる種々の２'−デオキシ−２'，２'−ジフルオロ（４
−置換）ピリミジンヌクレオシド化合物及びその製薬的
に許容され得る塩、並びにそれらを含有する医薬製剤に
関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、抗腫瘍及び抗ウイルス活性を有
する置換ピリミジンヌクレオシド及びそれを使用する方
法に関する。詳細には、２'−デオキシ−２'，２'−ジ
フルオロ（４−置換ピリミジン）ヌクレオシド化合物に
関する。癌を処置するのは不可能であると一時は考えら
れていたが、その致命的であることの多い疾患の障害を
制御すべく、大きな進展が見られる。生存率を高めるの
に役立つ幾つかの薬物が臨床上、普通に使用されてい
る。最も普通に使用される抗腫瘍薬物には、メトトレキ
セート、ドキソルビシン並びにビンクリスチンなどのビ
ンカアルカロイド及びピリミジンヌクレオシドがある。
抗腫瘍活性を示すデオキシジフルオロピリミジンヌクレ
オシドは欧州特許明細書第３２９，３４８号、第３３
９，１６１号、第１８４，３６５号、及び第２２１，３
５４号に記載されている。
【０００２】抗ウイルス性の薬物は一般的なヌクレオシ
ド族の中に見いだされることも知られている。例えば、
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）チミン（ＦＭＡＵ）、及び１−（２−デオ
キシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−
５−ヨードシトシン（ＦＩＡＣ）が強力な抗ヘルペス物
質としてWatanabe,K.A.らに開示されている［J.Med.Che
m.,33,p2145−50(1990)，活性な抗ＡＩＤＳヌクレオシ
ド３'−アジド−３'−デオキシチミジン（ＡＺＴ）及び
２'，３'−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）の２'−「ア
ップ」−フルオロ同族体の合成及びその抗ＨＩＶ−１活
性(Synthesis and Anti-HIV-1 Activityof 2'-"Up"-Flu
oro Analogues of Active Anti-AIDS Nucleosides 3'-A
zido-3'-deoxythymidine (AZT) and 2',3'-Dideoxycyti
dine (DDC))］。さらに、２'−デオキシ−２'−フルオ
ロアラビノ−５−ヨードウリジン（ＦＩＡＵ）がヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して有効であるとSterzy
cki,R.Z.らに開示されている［J.Med.Chem.,33,p2150-2
157(1990)，幾つかの２'−フルオロ含有ピリミジンヌク
レオシドの合成及びその抗ＨＩＶ−１活性(Synthesis a
nd Anti-HIV-1 Activity of Several 2'-Fluoro Contai
ning Pyrimidine Nucleosides)］。抗ウイルス活性を示
すデオキシジフルオロピリミジンヌクレオシドが欧州特
許明細書第３４５，７５１号、第１２２，７０７号、及
び第３３９，１６１号、並びに米国特許第４，５２６，
９８８号、４，９６５，３７４号及び第４，６９２，４
３４号に記載されている。
【０００３】しかし、かかる処置を目的としているより
安全性の高い有効な化合物の研究はなおも続けられてい
る。本発明は、式(Ｉ)：
【化５】 ［式中、Ｚは式：
【化６】 （ここに、Ｒ1は、グリシン、チオ、水素、ヒドラジ
ノ、メチルアミノ、２−メチルヒドラジノ、エチルヒド
ラジノカルボキシレート、ヒドロキシアミノ、ヒドロキ
シメチルアミノ、カルボン酸、カルボキシルアルデヒ
ド、イソシアノ、シアネート、カルボエトキシアミノ、
アミノスルホニル、グリシンエチルエステル、アラニン
エチルエステル、カルボニトリル、ニトロ、カルボキサ
ミド、アミノチオ、アミノメチル、及びスルホニルアミ
ノの中から選ばれる基であり、Ｒ2は、水素、メチル、
ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモビニル、及
びアミノの中から選ばれる基である）で示される基の中
から選ばれるものである］で示される化合物、又はその
製薬的に許容され得る塩に関する。
【０００４】「置換」なる用語は単独で、又は組み合わ
さって、少なくとも１つ又はそれ以上の基によってピリ
ミジン環の４位が置換されていることを意味する。「ハ
ロ」なる用語は単独で、又は組み合わさって、クロロ、
フルオロ、ブロモ又はヨードを意味する。「医薬的に有
効な量」なる語句は単独で、又は組み合わさって、哺乳
動物を化学療法できる式(Ｉ)で示される化合物の適量を
意味する。「抗ウイルス的に有効な量」なる語句は単独
で、又は組み合わさって、哺乳動物のウイルス感染の存
在を防止し、又は阻害できる式(Ｉ)で示される化合物の
適量を意味する。「疑似新生物」なる用語は単独で、又
は組み合わさって、式(Ｉ)で示される化合物により処置
できる、哺乳動物における組織の異常な発育を意味す
る。「不活性溶媒」なる用語は単独で、又は組み合わさ
って、反応が起こることのできる媒質であるが、その反
応には物質的に関与しない媒質を提供する物質を意味す
る。「活性成分」なる用語は単独で又は組み合わさっ
て、式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬的に許容され
得る塩を意味する。「製薬的に許容され得る」なる語句
は単独で又は組み合わさって、製剤の他の成分と適合
し、その受容者に害を及ぼさない担体、希釈剤又は賦形
剤を意味する。「単位投与剤形」なる用語は単独で又は
組み合わさって、ヒト被験者及び他の哺乳動物にとって
の１つの投与量として適している物理的に分離された単
位であって、各単位が所望の治療効果を得るように計算
された前もって決められた量の活性物質を適当な製薬的
担体と共に含有しているものを意味する。
【０００５】本発明は１つの態様として、式(Ｉ)で示さ
れる化合物の製造に有用である式(II)：
【化７】 ［式中、Ｘはヒドロキシ保護基であり、Ｚは式：
【化８】 （ここに、Ｒ1は、グリシン、チオ、水素、ヒドラジ
ノ、メチルアミノ、２−メチルヒドラジノ、エチルヒド
ラジノカルボキシレート、ヒドロキシアミノ、ヒドロキ
シメチルアミノ、カルボン酸、カルボキシルアルデヒ
ド、イソシアノ、シアネート、カルボエトキシアミノ、
アミノスルホニル、グリシンエチルエステル、アラニン
エチルエステル、カルボニトリル、ニトロ、カルボキサ
ミド、アミノチオ、アミノメチル、及びスルホニルアミ
ノの中から選ばれる基であり、Ｒ2は、水素、メチル、
ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモビニル、ア
ミノの中から選ばれる基である）で示される基の中から
選ばれるものである］で示される中間体、及びその製薬
的に許容され得る塩をも提供する。
【０００６】式(II)で示される中間化合物は、J.Org.Ch
em.,53,2406-2409(1988)における「２−デオキシ−２，
２−ジフルオロ−Ｄ−リボース及び２−デオキシ−２，
２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル ヌクレオシド類
(Synthesis of 2-Deoxy-2,2-difluoro-D-ribose and 2-
Deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl Nucleosides)」
に記載されている操作法によって製造できる。一般に、
この操作法では、β−１−（２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル）−
３，５−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２
−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース）をピリジン
中、１，２，４−トリアゾール及びｐ−クロロフェニル
・ジクロロホスフェイトで初めに処理することにより、
β−１−（２−オキソ−４−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル−３，５−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース中間体を
製造することが必要である。次いで、得られたβ−１−
（２−オキソ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
３，５−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２
−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース中間体を、ｐ
−ジオキサンなどの溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンな
どの適当な求核体とともにトリエチルアミンに加える。
溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水
で洗浄する。硫酸ナトリウムにより減圧下、有機層を乾
燥し、減圧下に濃縮し、式(II)で示されるブロックされ
た中間化合物を得る。
【０００７】この求核体がメチルアミンなどの遊離塩基
である場合は、トリエチルアミンを省略できる。エチル
・カルバメート体が求核体である場合は、その求核体を
活性化するために水素化ナトリウム又は他の適当な塩基
１当量から３当量とテトラヒドロフランなどの溶媒とが
必要である。エチル・カルバゼート体（carbazate）が
求核体である場合は、反応を完結させるのに、反応混合
物を約７０℃に３時間から１５時間暖めるのが好まし
い。求核置換にグリシンエチルエステルなどのエステル
部分が関与する場合は、水酸化ナトリウム、アルコール
及び水などを用いる標準的な加水分解条件によって、そ
のエステル部分をカルボン酸に加水分解すればよい。求
核体がアジド部分である場合は、C.WentrupのTetrahedr
on, 26, 4969-4983頁(1970)[Hetarylnitrenes II]に記
載されている操作法によって、式(Ｉ)で示される２環式
化合物を生成させることができる。例えば、ピリミジン
環における４−アジド置換分はその３位と環化させるこ
とができる。４−カルバぜート置換分の場合は、溶媒の
不存在下に加熱することによって環化を促進させる。
【０００８】一般には、遊離ヒドロキシ基を保護ヒドロ
キシ基（Ｘ）に変換するのが望ましい。保護基は合成有
機化学にて普通に使用されるものである。化学者は、効
率的に配置でき、反応が完了したなら容易に除去するこ
とのできる保護基を選択するのには慣れている。当業者
に知られている適当なヒドロキシ保護基は、Protective
Groups in Organic Chemistry[McOmie編, プレノー・
プレス, ニューヨーク(1973)]の第３章、及びProtectiv
e Groups in Organic Synthesis[Green, John,J. Wiley
and Sons, ニューヨーク(1981)]の第２章に記載されて
おり、好ましいものはアセチル及びｔ−ブチルジメチル
シリルである。ヒドロキシ保護基の結合には、通常の反
応条件を用い、それは選択する保護基の性質によって変
動し、米国特許第４，５２６，９８８号に記載されてい
る。
【０００９】式(Ｉ)の化合物を得るには、以下に記載す
る(Ａ)、(Ｂ)又は(Ｃ)の脱ブロッキング操作によって保
護基を除去する必要がある。脱ブロッキング操作（Ａ）
では、式(II)の中間体を無水条件下にジクロロメタンに
溶解し、０℃から５℃において無水臭化水素を飽和させ
る。次いで、反応混合物を室温にまで暖める。次に、得
られた反応混合物を減圧下に濃縮させて油状物質とし、
それを水に溶解し、酢酸エチルで洗浄する。水層を減圧
下に留去し、式(Ｉ)で示される化合物を得る。脱ブロッ
キング操作（Ｂ）では、式(II)で示される化合物をテト
ラヒドロフランに溶解し、環境温度でテトラブチルアン
モニウム・フルオライドで処理する。１時間後、溶媒を
除去し、得られた生成物を水に溶解し、酢酸エチルで洗
浄する。次いで、減圧下に水を除去し、式(Ｉ)で示され
る化合物を得る。
【００１０】最後に、脱ブロッキング操作（Ｃ）では、
式(II)で示される中間体をメタノールに溶解し、それを
氷浴温度にまで冷却し、次いで無水アンモニアで飽和さ
せる必要がある。次に、得られた反応混合物を室温にて
数時間撹拌し、その後溶媒を除去して式(Ｉ)で示される
化合物を入手する。上記の操作には、特定の置換基の反
応機能性に適合するために改変が必要な場合がある。こ
のような改変は当業者に明らかであるか、又は既に知ら
れているであろう。
【００１１】本発明の範囲内に包含される式(Ｉ)で示さ
れる化合物を以下に例示する： (a) β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシルアミノ
−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオ
キシ−２，２−ジフルオロリボース、 (b) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−１，２，３，４−テトラゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、 (c) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｃ］ピリミジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン、 (d) β−１−（２−オキソ−４−ヒドラジノ−１，２
−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 (e) β−１−（２−オキソ−４−アミノカルボエトキ
シ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デ
オキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (f) β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシメチルア
ミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−
デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (g) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシニル−
１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロリボース、 (h) β−１−［２−オキソ−４−（２−メチルヒドラ
ジノ）−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル］−２
−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (i) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシンエチル
エステル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (j) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−アラニンエチル
エステル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (k) β−１−（２−オキソ−４−メチルアミノ−１，
２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−
２，２−ジフルオロリボース、 (l) β−１−（２−オキソ−４−エチルヒドラジノカ
ルボキシレート−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (m) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−１，２，３，４−テトラゾロ
［１，５−ｃ］−８−メチルピリミジン−５（６Ｈ）−
オン、及び (n) β−１−（２−オキソ−４−スルフヒドリル−
１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロリボースの中から選ばれる化合
物、及びそれらの製薬的に許容され得る塩。式(Ｉ)で示
される化合物のうち好ましいものは、(a)から(j)の化合
物及びそれらの製薬的に許容され得る塩である。
【００１２】式(Ｉ)で示される化合物は一般に中性であ
るが、特定の化合物は、多くの無機塩基並びに無機及び
有機酸と反応し製薬的に許容され得る塩を形成する顕著
な酸性又は塩基性の官能基を有しているものがある。酸
付加塩を形成させるのに普通に使用される酸は塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、ナトリウム、
カリウム、リチウム又はアンモニウム酸付加塩などの無
機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シ
ュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク
酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。こ
のような製薬的に許容され得る塩としては、硫酸塩、ピ
ロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、クロリド、ブロミド、ヨーダイ
ド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエー
ト、ヘキセン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロ
ロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコレ
ート、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホ
ン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−
２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、などである。好まし
い製薬的に許容され得る酸付加塩は、塩化水素酸及び臭
化水素酸などの鉱酸によって形成されるもの、並びにマ
レイン酸及びメタンスルホン酸などの有機酸によって形
成されるものである。
【００１３】塩基付加塩としては、アンモニウムなどの
無機塩基、又はアルカリもしくはアルカリ土類金属ヒド
ロキシド類、炭酸塩、重炭酸塩などから誘導されるもの
が包含される。本発明の塩を製造するために有用なこの
ような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウ
ム、炭酸カルシウムなどがある。カリウム及びナトリウ
ム塩形態が特に好ましい。
【００１４】式(Ｉ)及び(II)で示される化合物には種々
のアノマー型が存在し得ることは理解されよう。本発明
は特定のアノマーに限定されず、可能な個々のアノマー
のすべて及びそれらの混合物が包含されるが、β−アノ
マー体が好ましい。式(Ｉ)で示される化合物及びその製
薬的に許容され得る塩は、水、メタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミドなどと一緒になって種々の溶
媒和物としても存在することができる。このような溶媒
和物の混合物も製造することができる。溶媒和物の供給
源は結晶化の溶媒由来のもの、製造又は結晶化の溶媒本
来のもの、又はこのような溶媒に付随的なものであって
よい。これらの溶媒和物も本発明の範囲内に包含され
る。
【００１５】式(Ｉ)で示される本発明の製薬的に許容さ
れ得る塩を製造するには、適当な相互溶解性の不活性
な、又は実質的に不活性な溶媒、又はその混合液中、式
(Ｉ)で示される化合物を等モル量又は過剰量の酸又は塩
基と反応させる。溶媒の具体的な選別は、出発物質と得
られる塩との相対的な溶解性に依存し、塩を得るには溶
液でなくスラリーの特定試薬を使用すればよい。塩形成
反応は約−１０℃から約１００℃にて、好ましくは室温
付近で行い、常法によって溶媒を除去する。以下に実施
例を記載し、本発明の特定の態様を説明するが、これら
はいかなる意味においても本発明の限定を意図するもの
でなく、そのように解してはならない。
【００１６】実施例１ β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシアミノ−１，２
−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−
２，２−ジフルオロリボース β−１−（２−オキソ−４−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−３，５−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース
（０．１ｇ、０．１８mmol）及び塩酸ヒドロキシアミン
（０．０６４ｇ、０．９２mmol）のｐ−ジオキサン
（２．７ml）中溶液にトリエチルアミン（０．０９３
ｇ、０．９２mmol）を加えた。得られた溶液を室温にて
２日間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた残留
物を酢酸エチル（１０ml）に溶解し、水（５ml）で２回
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮し、β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシアミン
−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−
ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロリボース中間体を得た。この中
間体を、操作（Ａ）の脱ブロッキングによって脱ブロッ
クし、標題生成物０．０８ｇを得た。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.7-4.0 (m,3Hのシリー
ズ）； ４．２７ （ｍ，１Ｈ）； ５．９９ （ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）； ６．１４ （ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−１’）； ８．０４ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−６）； 質量スペクトル ｍ／ｅ ＝ ２７９ ＝ 親化合物。
【００１７】実施例２ ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−１，２，３，４−テトラゾロ［１，５
−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン β−１−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−ジ−Ｏ−アセ
チル−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース
（０．１５ｇ、０．４３mmol）のピリジン（４．０ml）
中溶液にクロロフェニル・ジクロロホスフェート（０．
１６ｇ、０．６５mmol）を加えた。得られた溶液を室温
にて一晩撹拌した。リチウム・アジド（０．０３２ｇ、
０．６６mmol）を加え、反応混合物を再び一晩撹拌し
た。減圧下に溶媒を除去し、得られた残留物をトルエン
（５ml）とともに２回蒸発させた。その残留物を酢酸エ
チルに溶解し、水、１Ｎ 塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム、及び２回の水でそれぞれ洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去し、６−（２−
デオキシ−２，２−ジフルオロ−３，５−ジ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，２，３，４−テ
トラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
中間体を得た。この中間体を、操作（Ｃ）の脱ブロッキ
ングによって脱ブロックした。減圧下に溶媒を除去し、
得られた残留物を逆相Ｃ１８クロマトグラフィーカラム
にかけ、水で溶出して精製し、減圧下に留去すること
で、標題生成物０．０１６ｇを得た。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.57-4.05 (m,3Hのシリー
ズ); 4.38 (m,1H); 6.38(m,1H,H-1'); 7.02 (d,J=8Hz,1
H,H-5); 8.18 (d,J=8Hz,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 289 = 親化合物。
【００１８】実施例３から実施例１２までに記載してい
る化合物は、実施例１の操作に実質的に従って製造し、
得られた中間化合物は適当な脱ブロッキング操作により
脱ブロックした。実施例３ β−１−（２−オキソ−４−エチルヒドラジノカルボキ
シレート−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース β−１−（２−オキソ−４−エチルヒドラジノカルボキ
シレート−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
３，５−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２
−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース中間体を脱ブ
ロッキング操作（Ｂ）によって脱ブロックした。 NMR (薄膜, 300 MHz) δ 1.25 (m,3-H,-CH3); 3.7-4.32
(m,6Hのシリーズ); 5.72 (d,J=8Hz,1H,H-5); 6.19 (m,
1H,H-1'); 7.3 (d,J=8Hz,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 350 = 親化合物。
【００１９】実施例４ ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｃ］ピリミジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン 実施例３にて製造したβ−１−（２−オキソ−４−エチ
ルヒドラジノカルボキシレート−１，２−ジヒドロピリ
ミジン−１−イル）−３，５−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ
リボース（０．０５ｇ）をそのまま２１０℃に１５分間
加熱した。得られた残留物を冷却し、６−（３'，５'−
ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−
３，５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン中間体を生成させ、それ
を脱ブロッキング操作（Ａ）によって脱ブロックした。
減圧下に溶媒を除去し、得られた残留物を水（５ml）に
溶解し、エーテル（３ml）で２回洗浄した。水層を減圧
下に留去し、標題生成物０．０２１ｇを得た。 NMR (D2O, 300 MHz) δ 3.77-4.07 (m,3Hのシリーズ);
4.37 (m,1H); 6.25 (t,1H,H-1'); 6.34 (d,J=8Hz,1H,H-
5); 7.3 (d,J=8Hz,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 304 = 親化合物。
【００２０】実施例５ β−１−（２−オキソ−４−ヒドラジノ−１，２−ジヒ
ドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−２，２−
ジフルオロリボース β−１−（２−オキソ−４−ヒドラジノ−１，２−ジヒ
ドロピリミジン−１−イル）−３，５−ビス−Ｏ−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−２，２−ジ
フルオロリボース中間体を脱ブロッキング操作（Ａ）に
よって脱ブロックした。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.67-4.0 (2つのm,3H); 4.28
(m,1H); 5.97-6.23 (2つのm,2H,H-5,H-1'); 8.13 (d,J
=8Hz,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 279 = 親化合物。
【００２１】実施例６ β−１−（２−オキソ−４−アミノカルボエトキシ−
１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロリボース β−１−（２−オキソ−４−アミノカルボエトキシ−
１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−ビ
ス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ
−２，２−ジフルオロリボース中間体を脱ブロッキング
操作（Ａ）によって脱ブロックした。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.28 (m,3-H,-CH3); 3.7-4.0
(2つのm,3H); 4.2 (m,3H); 6.22 (dd,1H,H-1'); 7.3
(t,J=8Hz,1H,H-5); 8.27 (d,J=8Hz,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 336 M+。
【００２２】実施例７ β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシメチルアミノ−
１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロリボース β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシメチルアミノ−
１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−ビ
ス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ
−２，２−ジフルオロリボース中間体を脱ブロッキング
操作（Ａ）によって脱ブロックした。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.6 (s,3H,-CH3); 3.73-4.0
(2つのm,3H); 4.28 (m,1H); 6.13 (dd,1H,H-1'); 6.36
(d,J=8Hz,1H,H-5); 8.24 (d,J=8Hz,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 294 = 親化合物。
【００２３】実施例８ β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシンエチルエステ
ル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デ
オキシ−２，２−ジフルオロリボース β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシンエチルエステ
ル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５
−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオ
キシ−２，２−ジフルオロリボース中間体を脱ブロッキ
ング操作（Ａ）によって脱ブロックした。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.28 (t,3H,-CH3); 3.7-4.38
(m,8-Hのシリーズ);6.18 (m,1H,H-1'); 6.27 (d,J=8H
z,1H,H-5); 8.27 (d,J=8Hz,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 350 = 親化合物。
【００２４】実施例９ β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシニル−１，２−
ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−２，
２−ジフルオロリボース β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシニル−１，２−
ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−ビス−Ｏ−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−２，２
−ジフルオロリボース中間体を脱ブロッキング操作
（Ａ）によって脱ブロックした。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.78 (m,1H); 3.94 (m,2H);
4.2-4.4 (m,3H); 6.15(m,1H,H-1'); 6.3 (d,J=8Hz,1H,H
-5); 8.24 (d,J=8Hz,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 321 = 親化合物。
【００２５】実施例１０ β−１−［２−オキソ−４−（２−メチルヒドラジノ）
−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル］−２−デオ
キシ−２，２−ジフルオロリボース β−１−（２−オキソ−４−（２−メチルヒドラジノ）
−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−
ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロリボース中間体を脱ブロッキン
グ操作（Ｂ）によって脱ブロックした。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.33 (s,3H,-CH3); 3.7-4.0
(m,3H); 4.21 (m,1H);6.2 (t,1H,H-1'); 6.73 (d,J=8H
z,1H,H-5); 7.78 (d,J=8Hz,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 292 = 親化合物。
【００２６】実施例１１ β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−アラニンエチルエステ
ル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デ
オキシ−２，２−ジフルオロリボース β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−アラニンエチルエステ
ル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５
−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオ
キシ−２，２−ジフルオロリボース中間体を脱ブロッキ
ング操作（Ａ）によって脱ブロックした。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.21 (t,3H,-CH3); 2.6 (t,2
H,-CH2); 3.6-4.3 (m,8Hのシリーズ); 5.84 (d,J=8Hz,1
H,H-5); 6.19 (m,1H,H-1'); 7.74 (d,J=8Hz,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 363 = 親化合物。
【００２７】実施例１２ β−１−（２−オキソ−４−メチルアミノ−１，２−ジ
ヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−２，２
−ジフルオロリボース β−１−（２−オキソ−４−メチルアミノ−１，２−ジ
ヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−ビス−Ｏ−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−２，２
−ジフルオロリボース中間体を脱ブロッキング操作
（Ｂ）によって脱ブロックした。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.86 (s,3H,-CH3); 3.7-3.95
(m,3Hのシリーズ); 4.22 (m,1H,H-3'); 5.83 (d,J=8H
z,1H,H-5); 6.19 (m,1H,H-1'); 7.72 (d,J=8Hz,1H,H-
6); 質量スペクトル m/e = 277 = 親化合物。
【００２８】実施例１３の化合物は実施例２に記載して
いる操作によって製造した。実施例１３ ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−１，２，３，４−テトラゾロ［１，５
−ｃ］−８−メチルピリミジン−５（６Ｈ）−オン ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−３，５−ジ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，２，
３，４−テトラゾロ［１，５−ｃ］−８−メチルピリミ
ジン−５（６Ｈ）−オン中間体を脱ブロッキング操作
（Ｃ）によって脱ブロックした。 NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.37 (s,3-H,-CH3); 3.78-4.
2 (m,3Hのシリーズ);4.4 (m,1H,H-3'); 6.37 (m,1H,H-
1'); 7.98 (s,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 303 = 親化合物。
【００２９】実施例１４ β−１−（２−オキソ−４−スルフヒドリル−１，２−
ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−２，
２−ジフルオロリボース β−１−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−ジ−Ｏ−アセ
チル−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース
（０．１７４ｇ、０．５mmol）のジオキサン（７．０m
l）中溶液に五塩化リン（０．２４ｇ、０．５３mmol）
を加え、得られた懸濁液を５時間還流した。この反応混
合物を環境温度にまで冷却し、不溶性物質を濾過して廃
棄し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得、それを、ヘ
キサン／酢酸エチル３：２を使用するシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。得られたβ−
１−（２−オキソ−４−スルフヒドリル−１，２−ジヒ
ドロピリミジン−１−イル）−３，５−ジ−Ｏ−アセチ
ル−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース中間体
を環境温度にて、エタノール中、水酸化ナトリウム（２
Ｎ、５．０モル当量）で脱ブロックし、得られた物質を
酢酸エチルを用いる順相カラムクロマトグラフィーによ
って精製し、標題化合物０．１４ｇを得た。NMR (CD3O
D, 300 MHz) δ 3.67-3.96 (m,3Hのシリーズ); 4.18-4.
34 (m,1H,H-3'); 6.08 (m,1H,H-1'); 6.15 (d,J=8Hz,1
H,H-5); 7.64 (d,J=8Hz,1H,H-6); 質量スペクトル m/e = 280 = 親化合物。
【００３０】本発明は別の態様として、製薬的に許容さ
れ得る担体、希釈剤又は賦形剤とともに式(Ｉ)で示され
る化合物又はその製薬的に許容され得る塩を含有する医
薬製剤をも提供する。式(Ｉ)で示される化合物は投与前
に製剤化するのが好ましい。 このような製剤では活性成分を製剤に対して０．１重量
％から９９．９重量％で含有している。本発明の医薬製
剤は、容易に入手できる成分を用い、周知の操作によっ
て製造される。組成物を製造するには、活性成分を担体
と混合し、又は担体に希釈し、又は担体内に包嚢させ、
カプセル剤、サシエ剤、紙剤又は他の容器剤の形態にで
きるのが好ましい。担体が希釈剤の役目も果す場合は、
活性成分のビヒクル、賦形剤又は媒質として機能する固
形、半固形又は液状物質であってもよい。従って、この
組成物は、例えば活性化合物を１０重量％までで含有す
る錠剤、ピル剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシエ剤、カシ
ュ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳化剤、溶液剤、シロッ
プ剤、エアロゾル剤（固体又は液体媒質として）、軟膏
剤、及びゼラチン軟及び硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射
液剤、滅菌封入粉末剤などの形態とすることができる。
【００３１】適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、
ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、
マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシ
ウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸
カルシウム、微結晶セルロール、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メ
チルヒドロキシ安息香酸塩、プロピルヒドロキシ安息香
酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油な
どが例示される。本発明の製剤にはさらに、滑沢剤、湿
潤化剤、矯味剤、芳香剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存剤
などを含有することができる。本発明の製剤は、患者に
投与した後、迅速に、遅延して又は徐放的に活性成分を
放出するよう、当業界周知の操作法によって製剤化する
ことができる。本発明の組成物は単位投与剤形に製剤化
するのが好ましく、一般には各単位投与剤形には約０．
１mｇから約３，０００mｇ、好ましくは約１mｇから約
５００mｇの活性成分を含有する。しかし、実際に投与
される化合物の量は、処置するべき病状、投与する具体
的な化合物、選択する投与経路、個々の患者の年令、体
重及び応答性、患者症状の重篤度などの相応するすべて
の状態に基づいて医師により決定されるものであること
は当然に理解できるであろう。従って前記の好ましい投
与量は本発明の範囲を限定するものではない。
【００３２】製剤例１ 以下の成分を用い、ゼラチン硬カプセルを製造する： 含有量(mg／カプセル) 活性成分 ２５０ 感想デンプン ２００ マグネシウム １０ 総 量 ４６０mｇ 上記の成分を混合し、容量４６０mｇにてゼラチン硬カ
プセルに充填する。
【００３３】製剤例２ 以下の成分を用い、錠剤を製造する： 上記の成分を混合し、打錠して各々６６５mｇ重量の錠
剤を製する。
【００３４】製剤例３ 以下の成分を含有するエアゾール溶液を製造する： 重量％ 活性成分 ０．２５ エタノール ２９．７５ 噴射剤２２ ７０．００ (クロロジフルオロメタン) 活性化合物をエタノールと混合し、得られた混合物を噴
射剤２２の一部に加え、−３０℃にて採取し、充填装置
に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に入れ、残
りの噴射剤で希釈する。次いで、バルブ部材(valve uni
ts)をその容器に備え付ける。
【００３５】製剤例４ 活性成分６０mgをそれぞれ含有する錠剤を、次ぎのよう
にして製造する： 活性成分 ６０ mｇ デンプン ４５ mｇ 微結晶セルロース ３５ mｇ ポリビニルピロリドン ４ mｇ (１０％水溶液として) ナトリウム・カルボキシメチルデンプン ４.５ mｇ ステアリン酸マグネシウムデンプン ０.５ mｇ タルク １ mｇ 総 量 １５０ mｇ 活性成分、デンプン、及びセルロースを米国ふるいＮo.
４５メッシュに通し、十分に混合する。得られた粉末に
ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を混合し、米国
ふるいＮo.１４メッシュに通す。このようにして製造し
た顆粒を５０℃で乾燥し、米国ふるいＮo.１８メッシュ
に通す。ナトリウム・カルボキシメチルデンプン、ステ
アリン酸マグネシウム、及びタルクを予め米国ふるいＮ
o.６０メッシュに通し、これらを上記の顆粒に加え、混
合した後、打錠機で打錠し、各々１５０ｍｇ重量の錠剤
を製造する。
【００３６】製剤例５ 活性成分８０mgをそれぞれ含有するカプセルを、次ぎの
ようにして製造する: 活性成分、セルロース、デンプン、及びステアリン酸マ
グネシウムを混合し、米国ふるいＮo.４５メッシュに通
し、容量２００mｇのゼラチン硬カプセルに充填する。
【００３７】製剤例６ 活性成分２２５mgをそれぞれ含有する坐剤を、次ぎのよ
うにして製造する： 上記活性成分を米国ふるいＮo.６０メッシュに通し、必
要最小限の熱で前もって融解させておいた飽和脂肪酸グ
リセリドに懸濁する。次いで、この混合物を、公称２ｇ
容量の坐剤型に注ぎ、放冷する。
【００３８】製剤例７ ５ml 用量につき５０mｇの活性成分をそれぞれ含有する
懸濁剤を以下のように製造する： 活性成分 ５０ mｇ ナトリウム・カルボキシメチル セルロース ５０ mｇ シロップ １．２５ ml 安息香酸溶液 ０．１０ ｍｌ 香料 適量 色素 適量 精製水 ５ ml 活性成分を米国ふるいＮo.４５メッシュに通し、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、及びシロップと混合
し、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料及び
色素を部分量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次い
で、十分量の水を加え、必要な容量にする。
【００３９】製剤例８ 以下のようにして静脈内製剤を製造することができる： 活性成分 １００ mｇ アルギン酸ナトリウム ５００ mｇ 等張性食塩水 １，０００ ml 上記の成分を含有する溶液を１ml／分の速度にて被験者
の静脈内に穏やかに投与する。
【００４０】本発明は、別の態様として哺乳動物におけ
る疑似新生物を処置するための方法であって、そのよう
な処置を必要としている哺乳動物に医薬的に有効な量の
式(Ｉ)で示される化合物を投与することを特徴とする方
法を提供するものである。
【００４１】式(Ｉ)の化合物及びその製薬的に許容され
得る塩は、腫瘍に由来する疾病状態にある哺乳動物を処
置するうえで驚くほどに有益である。本発明の方法が企
図している処置は状況に応じて治療的及び／又は予防的
処置の両者を含む。本発明に従って投与される化合物の
特定の用量レベルは、例えば投与する具体的な化合物、
投与経路及び処置すべき病状などの患者を取り巻く状況
によって決定されるのは当然である。通常の１日用量に
は、式(Ｉ)の化合物が約１mｇ／Ｍ2から約１，０００m
ｇ／Ｍ2で含有される。式(Ｉ)の化合物は、経口的、直
腸経路、経皮的、皮下的、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内
などの種々の経路から投与することができる。
【００４２】固形及び非固形の抗腫瘍薬として使用でき
る可能性について被検化合物を試験するための当業者に
普通に用いられている標準的スクリーニングによって、
本発明にて使用される代表的化合物の活性を測定した。
例えば、これらのスクリーニング法は、ビンカ・アルカ
ロイドなどの市販されている癌薬物の抗腫瘍活性を測定
するために用いられた；MillerらのJ.Med.Chem., 20巻,
3号, 409 (1977)、及びSweeneyらのCancer Research,
38巻, 2886 (1978)を参照のこと。本発明に使用される
式(Ｉ)の代表的化合物は細胞毒性を示し、迅速に細胞分
裂するヒト白血球細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭセルライン）
の発育を阻害する。以下の表１は、式(Ｉ)で示される幾
つかの化合物を試験した結果を示している。表１では、
第１欄に化合物を、そして第２欄にμｇ/ml 単位のＩＣ
50（発育を５０％阻害する濃度）を示している。ＩＣ50
が２０μｇ/ml よりも小さな化合物は活性であると考え
られる。
【００４３】
【表１】
【００４４】本発明は別の態様として、哺乳動物のウイ
ルス感染を処置する方法であって、そのような処置を必
要として哺乳動物に抗ウイルス的に有効な量の式(Ｉ)の
化合物を投与することを特徴とする方法を提供するもの
である。式(Ｉ)で示される化合物及びその製薬的に許容
され得る塩は、ウイルス感染の処置に普通に使用される
態様によってウイルス感染を処置するのに有効であり、
広範なウイルスによって引き起こされる感染、特にヘル
ペス属のウイルスが原因である感染を処置又は予防する
ために使用することができる。式(Ｉ)の化合物が適用で
きる典型的なウイルスには、インフルエンザのＡ及びＢ
株、パラ−インフルエンザ、呼吸シンシチウムウイル
ス、種々のＩ型ヘルペス及びII型ヘルペス株、エコー及
びワクシニアウイルス、麻疹、セムキ・フォーレスト(S
emkki Forest)、及びレトロウイルス、例えばフレンド
白血病ウイルス及び、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）の原因となるウイルスなどがある。
【００４５】式(Ｉ)の化合物は、ウイルス感染の処置に
有用である通常の態様によってそのような病因を処置す
るための使用できる。式(Ｉ)の化合物の抗ウイルス効果
は、式(Ｉ)で示される代表的化合物を用いて行った以下
に記載する保証インビトロ試験によって示された。
【００４６】アフルカミドリザルの腎細胞（ＢＳＣ−
１）を、５％不活化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリ
ン（１５０単位／ml）及びストレプトマイシン（１５０
μｇ/ml）を含有する培地１９９中、３７℃にて２５cm2
ファルコン・フラスコにおいて発育させた。全面成長し
た単層が形成されたなら、発育培地の上清を取り出し、
偽狂犬病ウイルス又はＩ型及びII型単純ヘルペスウイル
ス（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）の適当な希釈物０．３
ml を各フラスコに加えた。室温にて１時間吸着させた
後、ウイルス感染細胞のシートを得、１％Ionagar２番
を１部、ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を含有する２倍強度培
地１９９を１部、ペニシリン及びストレプトマイシンを
含有する培地であって、さらに１００μｇ/ml から０．
３９μｇ/ml の範囲の濃度で代表的化合物を含有してい
る培地にそのシートを重層した。代表的化合物を含まな
いフラスコは対照として用いた。代表的化合物の保存溶
液は、ジメチルスルホキシド中、濃度１０4μｇ/ml と
して調製した。得られたフラスコを３７℃で７２時間イ
ンキュベートした。ウイルスが感染し、その細胞にてウ
イルスが繁殖している領域にプラークが観察された。１
０％ホルマリン及び２％酢酸ナトリウムを含有する溶液
を各フラスコに加え、ウイルスを失活させて細胞シート
をフラスコの表面に固定させた。クルスタル・バイオレ
ットによって周囲の細胞領域を染色させた後、大きさに
関係なく、ウイルスプラークをカウントした。各薬物濃
度について、得られたプラークのカウントを対照のカウ
ントと比較した。化合物の活性は、プラークの阻害％と
して表した。以下の表２には、式(Ｉ)の幾つかの化合物
の結果を示している。表２では、１欄に化合物を、そし
て２欄にはμｇ/ml 単位のＩＣ50（発育を５０％阻害す
る濃度）を示している。ＩＣ50が２０μｇ/ml よりも小
さな化合物は活性であると考えられる。
【００４７】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジュリアン・スタンリー・クロイン アメリカ合衆国46234インディアナ州イン ディアナポリス、ヒルトップ・ドライブ 8418番

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｚは式： 【化２】 （ここに、Ｒ1は、グリシン、チオ、水素、ヒドラジ
    ノ、メチルアミノ、２−メチルヒドラジノ、エチルヒド
    ラジノカルボキシレート、ヒドロキシアミノ、ヒドロキ
    シメチルアミノ、カルボン酸、カルボキシルアルデヒ
    ド、イソシアノ、シアネート、カルボエトキシアミノ、
    アミノスルホニル、グリシンエチルエステル、アラニン
    エチルエステル、カルボニトリル、ニトロ、カルボキサ
    ミド、アミノチオ、アミノメチル、及びスルホニルアミ
    ノの中から選ばれる基であり、 Ｒ2は、水素、メチル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨ
    ード、ブロモビニル、アミノの中から選ばれる基であ
    る）で示される基の中から選ばれるものである］で示さ
    れる化合物、又はその製薬的に許容され得る塩。
  2. 【請求項２】 (a) β−１−（２−オキソ−４−ヒド
    ロキシルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (b) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
    Ｄ−リボフラノシル）−１，２，３，４−テトラゾロ
    ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、 (c) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
    Ｄ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾロ［４，
    ３ｃ］ピリミジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン、 (d) β−１−（２−オキソ−４−ヒドラジノ−１，２
    −ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−
    ２，２−ジフルオロリボース、 (e) β−１−（２−オキソ−４−アミノカルボエトキ
    シ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デ
    オキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (f) β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシメチルア
    ミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−
    デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (g) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシニル−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキ
    シ−２，２−ジフルオロリボース、 (h) β−１−［２−オキソ−４−（２−メチルヒドラ
    ジノ）−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル］−２
    −デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (i) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシンエチル
    エステル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
    ２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (j) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−アラニンエチル
    エステル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
    ２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (k) β−１−（２−オキソ−４−メチルアミノ−１，
    ２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−
    ２，２−ジフルオロリボース、 (l) β−１−（２−オキソ−４−エチルヒドラジノカ
    ルボキシレート−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (m) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
    Ｄ−リボフラノシル）−１，２，３，４−テトラゾロ
    ［１，５−ｃ］−８−メチルピリミジン−５（６Ｈ）−
    オン、及び (n) β−１−（２−オキソ−４−スルフヒドリル−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキ
    シ−２，２−ジフルオロリボースの中から選ばれる請求
    項１に記載の化合物、及びそれらの製薬的に許容され得
    る塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物及び製薬的に許
    容され得る適当な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する、
    哺乳動物における疑似新生物及びウイルス感染を処置す
    るために有用である医薬組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物が、 (a) β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシルアミノ
    −１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオ
    キシ−２，２−ジフルオロリボース、 (b) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
    Ｄ−リボフラノシル）−１，２，３，４−テトラゾロ
    ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、 (c) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
    Ｄ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾロ［４，
    ３ｃ］ピリミジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン、 (d) β−１−（２−オキソ−４−ヒドラジノ−１，２
    −ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−
    ２，２−ジフルオロリボース、 (e) β−１−（２−オキソ−４−アミノカルボエトキ
    シ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デ
    オキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (f) β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシメチルア
    ミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−
    デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (g) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシニル−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキ
    シ−２，２−ジフルオロリボース、 (h) β−１−［２−オキソ−４−（２−メチルヒドラ
    ジノ）−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル］−２
    −デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (i) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシンエチル
    エステル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
    ２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (j) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−アラニンエチル
    エステル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
    ２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (k) β−１−（２−オキソ−４−メチルアミノ−１，
    ２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−
    ２，２−ジフルオロリボース、 (l) β−１−（２−オキソ−４−エチルヒドラジノカ
    ルボキシレート−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (m) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
    Ｄ−リボフラノシル）−１，２，３，４−テトラゾロ
    ［１，５−ｃ］−８−メチルピリミジン−５（６Ｈ）−
    オン、及び (n) β−１−（２−オキソ−４−スルフヒドリル−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキ
    シ−２，２−ジフルオロリボースの中から選ばれるもの
    である請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 ウイルス感染状態にある哺乳動物のウイ
    ルス感染を処置するための方法であって、請求項１に記
    載の化合物の医薬的有効量を該処置を必要としている哺
    乳動物に投与することを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物が、 (a) β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシルアミノ
    −１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオ
    キシ−２，２−ジフルオロリボース、 (b) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
    Ｄ−リボフラノシル）−１，２，３，４−テトラゾロ
    ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、 (c) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
    Ｄ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾロ［４，
    ３ｃ］ピリミジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン、 (d) β−１−（２−オキソ−４−ヒドラジノ−１，２
    −ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−
    ２，２−ジフルオロリボース、 (e) β−１−（２−オキソ−４−アミノカルボエトキ
    シ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デ
    オキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (f) β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシメチルア
    ミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−
    デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (k) β−１−（２−オキソ−４−メチルアミノ−１，
    ２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−
    ２，２−ジフルオロリボース、 (l) β−１−（２−オキソ−４−エチルヒドラジノカ
    ルボキシレート−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (m) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
    Ｄ−リボフラノシル）−１，２，３，４−テトラゾロ
    ［１，５−ｃ］−８−メチルピリミジン−５（６Ｈ）−
    オン、 (n) β−１−（２−オキソ−４−スルフヒドリル−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキ
    シ−２，２−ジフルオロリボース、及びそれらの製薬的
    に許容され得る塩の中から選ばれるものである請求項５
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】 疑似新生物状態に冒されている哺乳動物
    の疑似新生物を処置するための方法であって、請求項１
    に記載の化合物の医薬的有効量を該処置を必要としてい
    る哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物が、 (a) β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシルアミノ
    −１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオ
    キシ−２，２−ジフルオロリボース、 (b) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
    Ｄ−リボフラノシル）−１，２，３，４−テトラゾロ
    ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、 (c) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−
    Ｄ−リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾロ［４，
    ３ｃ］ピリミジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン、 (d) β−１−（２−オキソ−４−ヒドラジノ−１，２
    −ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキシ−
    ２，２−ジフルオロリボース、 (e) β−１−（２−オキソ−４−アミノカルボエトキ
    シ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デ
    オキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (f) β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシメチルア
    ミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−
    デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (g) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシニル−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−２−デオキ
    シ−２，２−ジフルオロリボース、 (h) β−１−［２−オキソ−４−（２−メチルヒドラ
    ジノ）−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル］−２
    −デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (i) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシンエチル
    エステル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
    ２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (j) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−アラニンエチル
    エステル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
    ２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、及びそれ
    らの製薬的に許容され得る塩の中から選ばれるものであ
    る請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 式(II)： 【化３】 ［式中、Ｘはヒドロキシ保護基であり、Ｚは式： 【化４】 （ここに、Ｒ1は、グリシン、チオ、水素、ヒドラジ
    ノ、メチルアミノ、２−メチルヒドラジノ、エチルヒド
    ラジノカルボキシレート、ヒドロキシアミノ、ヒドロキ
    シメチルアミノ、カルボン酸、カルボキシルアルデヒ
    ド、イソシアノ、シアネート、カルボエトキシアミノ、
    アミノスルホニル、グリシンエチルエステル、アラニン
    エチルエステル、カルボニトリル、ニトロ、カルボキサ
    ミド、アミノチオ、アミノメチル、及びスルホニルアミ
    ノの中から選ばれる基であり、 Ｒ2は、水素、メチル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨ
    ード、ブロモビニル、アミノの中から選ばれる基であ
    る）で示される基の中から選ばれるものである］で示さ
    れる中間体、及びその製薬的に許容され得る塩。
  10. 【請求項１０】 (a) β−１−（２−オキソ−４−ヒ
    ドロキシルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−
    イル）−３，５−ビス−Ｏ−（t-ブチルジメチルシリ
    ル）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (b) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−３，
    ５−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−
    １，２，３，４−テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
    −５（６Ｈ）−オン、 (c) ６−（３，５−ビス−Ｏ−（t-ブチルジメチルシ
    リル）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−
    リボフラノシル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
    ｃ］ピリミジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン、 (d) β−１−（２−オキソ−４−ヒドラジノ−１，２
    −ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−ビス−Ｏ
    −（t-ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−２，２
    −ジフルオロリボース、 (e) β−１−（２−オキソ−４−アミノカルボエトキ
    シ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５
    −ビス−Ｏ−（t-ブチルジメチルシリル）−２−デオキ
    シ−２，２−ジフルオロリボース、 (f) β−１−（２−オキソ−４−ヒドロキシメチルア
    ミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，
    ５−ビス−Ｏ−（t-ブチルジメチルシリル）−２−デオ
    キシ−２，２−ジフルオロリボース、 (g) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシニル−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−ビ
    ス−Ｏ−（t-ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−
    ２，２−ジフルオロリボース、 (h) β−１−［２−オキソ−４−（２−メチルヒドラ
    ジノ）−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル］−
    ３，５−ビス−Ｏ−（t-ブチルジメチルシリル）−２−
    デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (i) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−グリシンエチル
    エステル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
    ３，５−ビス−Ｏ−（t-ブチルジメチルシリル）−２−
    デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (j) β−１−（２−オキソ−４−Ｎ−アラニンエチル
    エステル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
    ３，５−ビス−Ｏ−（t-ブチルジメチルシリル）−２−
    デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (k) β−１−（２−オキソ−４−メチルアミノ−１，
    ２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−ビス−
    Ｏ−（t-ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−２，
    ２−ジフルオロリボース、 (l) β−１−（２−オキソ−４−エチルヒドラジノカ
    ルボキシレート−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル）−３，５−ビス−Ｏ−（t-ブチルジメチルシリル）
    −２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース、 (m) ６−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−３，
    ５−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−
    １，２，３，４−テトラゾロ［１，５−ｃ］−８−メチ
    ルピリミジン−５（６Ｈ）−オン、 (n) β−１−（２−オキソ−４−スルフヒドリル−
    １，２−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３，５−ビ
    ス−Ｏ−（t-ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−
    ２，２−ジフルオロリボース、及びそれらの製薬的に許
    容され得る塩の中から選ばれる請求項９に記載の中間
    体。
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