CZ123193A3

CZ123193A3 - 2'-deoxy-2',2'difluoro-(4-substituted)pyrimidine) nucleoside derivative, pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised and an intermediate for preparing thereof

Info

Publication number: CZ123193A3
Application number: CZ931231A
Authority: CZ
Inventors: Larry Wayne Hertel; Julian Stanley Kroin
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1992-06-22
Filing date: 1993-06-21
Publication date: 1994-04-13
Also published as: YU43193A; AU4134893A; KR940005657A; US5430026A; GR3020064T3; MX9303711A; JPH0656876A; HU9301824D0; IL106079A0; PL299414A1; NO932289D0; FI932870A0; EP0576230B1; DK0576230T3; AU664096B2; CN1084177A; DE69302330T2; BR9302430A; ES2087657T3; CA2098875A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných pyrimidinových nukleosidů s antivirovou a antirakovinovou účinnosti, způsobu jejich použití a meziproduktů pro jejích přípravu.

Dosavadní stav techniky

Jakkoliv se dříve léčení rakoviny považovalo za nemožné, dosáhlo se velkých pokroků při léčení tohoto dříve osudového onemocněni. Klinicky se běžně nyni používají léčiva, která přispívají ke zvýšené míře přežívání. Nejběžnějšími protinádorovými činidly jsou methotrexát, doxorubicin a alkaloidy vinca jako takové, vincristin a pyrimidinové nukleosidy. Deoxydifluorpurinové nukleosidy, které mají protinádorovou účinnost, popsal Hertel a kol. v publikaci Nucleotides and Nuclesides (Nukleotidy a nukleosidy), 8, str. 951 až 955, 1989 a dále jsou popsány v evropském patentovém spise číslo 329348; 339161; 184365 a 211354.

Je také známo, že protivirová činidla jsou ve skupině nukleosídů. Například l-(2-deoxy-2-fluor-p-D-arabinofuranosyl)thymin (FMAU) a 1-(2-deoxy-2-f1uor-p-D-arabinofuranosy1)-5-jodcytosin (FIAC) popisuje K.A. Watanabe a kol., Synthesis and Anti-HIV-1 Activíty of 2'-Up-Fluoro Analogues of Active Anti-AIDS Nuoieosides 3'-Azído-3‘-deoxythymidine (AZT) and 2 ' , 3'.-Didecxycytidine (DDC), (Syntéza a anti HIV-1 účinnost 2'-Up-f1uorových analogů proti AIDS účinných nucleosidů 3'-azido-3'-deoxythyraidii

2',3'-dideoxycytidin (DDC)), J. Med. Chem. 3

1990, jakožto účinná antiherpetiká. Také 2'-deoxy-2'-fiuorarabino-5-joduridin (FIAU) jakožto účinnou látku proti viru lidské ne(HIV) popisuje R.Z. Sterzycki a kol., SynSeveraí 2'-Fluoro Containing (AZT) a str. 2145 až 2150, dostatečnosti imunity thesis and Anti-HIV-1

Ac tivity of

Pyrimidine Nucleosides (Syntéza a účinnost proti HIV-1 některých

2'-fluor obsahujících pyrimidinových nucleosidů) J. Med. Chem.33, str. 2145 až 2150, 1990. Deoydifluorpyrimidinové nukleosidy s protivirovou účinností jsou popsány v následujících patentových spisech: evropský patentový spis číslo 345751; 122707 a 339161 a americký patentový spis číslo 4 526988; 4 965374 a 4 692434].

Výzkum pokračuje ve vývoji účinných sloučenin s větší bezpečnosti pro ošetřované jedince.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I

/1/ ^El I ko r kde znamená Z skupinu volenou ze souboru zahrnujícího

kde znamená

Ri glycinovou skupinu, thioskupinu, atom vodiku, hydrazinoskupinu, methylaminoskupinu, 2-methylhydrazinoskupinu, ethylhydrazinokarboxylátovou skupinu, hydroxyaminoskupinu, hydroxymethylaminoskupinu, skupinu karboxylové kyseliny, skupinu karboxaldehydovou, isokyanoskupinu, skupinu kyanátovou, karboethoxyami noskupinu, aminosulfonylovou skupinu, glycinethylesterovou skupinu, alaninethylesterovou skupinu, karbonitrilovou skupinu, nitroskupínu, karboxamidoskupinu, aminothioskupinu, aminomethylovou skupinu nebo sulfonylaminoskupinu skupinu,

R? atom vodíku, methylovou skupinu, atom bromu, fluoru, chloru nebo jodu, bromvinylovou skupinu nebo aminoskupinu a její farmaceuticky vhodné soli.

Výrazem substituovaný samotným nebo v kombinaci se mini substituce jednou nebo několika skupinami v poloze 4 pyrimidinového jádra. Výrazem atom halogenu samotným nebo v kombinaci se míní atom chloru, jodu, fluoru a bromu.

Výrazem farmaceuticky účinné množství se zde vždy míní vhodné množství sloučeniny obecného vzorce I pro ošetřování savců trpících stavy způsobenými nádory a virovými infekcemi. Výrazem protivirové účinné množství se zde vždy mini vhodné množství sloučeniny obecného vzorce I, které je schopné přecházet nebo inhibovat přítomnosti virových infekcí savců. Výrazem citlivý neoplasm se míní abonormální růst tkáně savců schopný ošetření sloučeninou obecného vzorce I. Výrazem inertní rozpouštědlo se zde vždy míní prostředí, ve kterém může reakce probíhat, které se však materiálně na reakci nijak nepodílí. Výrazem aktivní složka samotná nebo v kombinaci se zde vždy míní sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl. Výrazem farmaceuticky vhodný se zde vždy míní nosič, ředidlo nebo excipient, které jsou kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a nejsou pro recipient škodlivé. Výrazem jednotková dávkovači forma se zde vždy míní fyzikálně oddělené jednotky, vhodné jako jednotková dávka pro ošetřované lidi nebo jiné živočichy, přičemž každá dávka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené pro dosažení žádoucího terapeutického působení, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.

Vynález se také týká meziproduktů obecného vzorce II vhodných pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce II, jakožto meziprodukty, se mohou připrovat způsobem popsaným v článku Synthesis of 2-Deoxy2,2-difluoro-D-ribose and 2-Deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosy1 Nucleosides (Syntéza 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribosy a 2-deoxy-2,2difluoro-D-ribofuranosylnukleosidů), J. Org. Chem., 53, str. 2406 až 2409, 19Θ8. Obecně tento způsob vyžaduje přípravu β-1-(2-οχο4-(1,2,4-triazo1-1-yl)-l,2-dihydropyrimidin-1-yl-3,5-bis-O-(terč. butyldimethylsilyl)-2-deoxy-2,2-dif1uorribosového meziproduktu nejprve zpracováním β—1—(2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-lyl)-3,5-bis-0-(terč.-butyldimethylsi iyl)-2-deoxy-2,2-difluorribosy 1,2,4-triazolem a p-chlorfenyldichlorfosfátem v pyridinu. Získaný β-1-(2-0X0-4-(1,2,4-triazo1-1-yl)-l,2-dihydropyrimidin-1-yl) 3,5-bis-0-(terc.-buty1dimethy1si1yl)-2-deoxy-2,2-difiuorribosový meziprodukt se pak vnese do triethylaminu spolu se vhodným nukleofilem, jako je například hydroxy1aminhydrochlorid v rozpouštědle jako je například p-dioxan. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší ve vakuu síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá blokovaná sloučenina obecného vzorce II jakožto meziprodukt .

Pokud je nukleofilem volná zásada, jako například methyiamin, pak se triethylamin může vypustit. Jestliže je ethylkarbamátem nekleofíl, jsou zapotřebí k aktivaci nukleofilu jeden až tři ekvivalenty hydridu sodného nebo jiné vhodné zásady a rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran. Jestliže je nukleofilem ethylkarbamát, udržuje se reakčni směs zahříváním na teplotě 70 “C po dobu tří hodin až 15 hodin, aby reakce úplně proběhla. Jestliže nukleofilni substituce zahrnuje esterový podíl, jako je například glycinethylester, hydrolyza esteru na karboxylovou kyselinu se může provádět za použiti o sobě známých podmínek hydrolyzy, jako je použiti hydroxidu sodného, alkoholu a vody. Jestliže je nukleofilem azidový pódii, mohou se vytvářet bicyklické sloučeniny obecného vzorce I způsobem, který popsal C. Wentrup, Hetarylnitrenes II, Tetrahedron, 26, str. 4969 až 4983, 1970. Například se může 4-azidosubstituent cyklizovat na pyrimidinové jádro v poloze 3. V případě 4-karbazátového substituentu se cyklizace podporuje zahříváním v nepřítomnosti rozpouštědla.

Je obecně žádoucí převádět volnou hydroxyskupinu 2-deoxy-2,2~ difluoruhlohydrátu na chráněnou hydroxylovou skupinu (X).

Jakožto chránící skupiny přicházejí v úvahu v organické chemii obecně používané chránící skupiny. Chemici zpravidla voli chránící skupiny, které se účinně na zavádějí a po ukončeni reakce se mohou snadno odstranit. Skupiny, chránící hydroxyskupinu jsou v oboru známy a jsou popsány například v kapitole 3 publikace Protective Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), McOmie Ed., Plenům Press, New York, 1973 a v kapitole 2 publikace Protective Groups in Organic Synthesis (Chrániči skupiny v organické synteze), Green, John J. Wileay and Sons, New York, 1981. Jakožto výhodné skupiny se uvádějí příkladně skupina acetyiová a skupina terč.-butyldimethylsi 1ylová.

Pro vázáni chránící skupiny na hydroxylovou skupinu 2-deoxy2,2-difiuoruhlohydrátu se používají charakteristické reakční podmínky a závisející na povaze zvolené chránící skupiny. Vhodné reakční podmínky jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 526988.

Získání sloučeniny obecného vzorce I vyžaduje odstranění chránící skupiny zpsůsobem odstraňováni chránících skupin (A), (B), a (C), které jsou dále popsány.

Při způsobu (A) pro odstraňování chránících skupin se me6 ziprodukt obecného vzorce II rozpouští za bezvodých podmínek v dichlormethanu a roztok ss nasytí bezvodým bromovodíkem při taplotě O ač 5 ^;C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zkoncentruje ve vakuu za získání oleje, který se rozpustí ve vodě a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odapaři ve vakuu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.

Při způsobu (B) pro odstraňování chránících skupin se meziprodukt obecného vzorce II, rozpustí v tetrahydrofuranua zpracovává se při teplotě okolí tetrabutylamoniumf1uoridem. Po jedná hodině se rozpouštědlo odstraní, produkt se rozpustí ve vodě a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odapaři ve vakuu, čimž se ziská sloučenina obecného vzorce I.

Při způsobu (C) pro odstraňování chránicich skupin se meziprodukt obecného vzorce II, rozpustí v methanolu, směs se ochladí v ledové lázni a nasytí se bezvodým amoniakem. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti po dobu několika hodin a pak se rozpouštědlo odstraní čimž se získá sloučenina obecného vzorce I.

Mohou být nutné modifikace shora uvedených způsobů k přizpůsobení reaktivním skupinám určitých substituentů. Takové modifikace jsou běžné pro pracovníky v oboru.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I objasňuje následný příkladný výčet:

(a) p-l-(2-oxo-4-hydroxylamino-l,2-dihydropyrimidin-l-yl) 2-deoxy-2,2-dif1uorribosa, (b) 6-(2-deoxy-2,2-di f1uor-p-D-ribofuranosyl)-1,2,3,4-tetrazo1o[1,5-c]pyrimi din-5(6H)on, (c) 6-(2-deoxy-2,2-di f1uor-p-D-ribofuranosyi)-1,2,4-triazo1o[4,3-c]pyrimi din-3,5(2H,6H)dion, (d) β-l-(2-oxo-4-hydrazino-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)2-deoxy-2,2-difluorribosa, (e) β-l-(2-cxo-4-aminokarboxethoxy-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)2-deoxy-2,2-di fluorribosa, (f) 3-1-(2-oxo-4-hydroxymethyiamino-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)2-deoxy-2,2-difluorribosa, (cj· ) p-l-(2-oxo-4-glycinyl-l, 2-dihydropyrimidin-l-yl )7

2-deoxy-2,2-di fluorribosa, (h) p-1-[2-oxo-4-(2-methylhydrazino)-1,2-dihydropyrimidin-l-y1]2-deoxy-2,2-difluorribosa, (i) p-l-(2-oxo-4-N-glycinethylester-l,2-dihydropyrimídin-l-yl)2-deoxy-2,2-difίuorribosa, (j) p-l-(2-oxo-4-N-alaninethylester-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)2-deoxy-2,2-difluorribosa, (k) β—1—(2-oxo-4-methylamino-1, 2-dihydropyrimidin-l-yl)2-dsoxy-2,2-difluorribosa, (l) p-l-(2-oxo-4-ethylhydrazinokarboxylát-l,2-dihydropyrimidinl-yl )-2-deoxy-2, 2-difluorribosa, (m) 6-(2-deoxy-2,2-difluor-p-D-ribofuranosyl)-1,2,3,4-tetrazo1o[1,5-c]-8-methylpyrimidin-5(6H)on, (n) p-l-(2-oxo-4-sulfhydryl-1,2-dihydropyrimidinl-yl )-2-deoxy-2,2-difluorribosa, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu obecného vzorce I jsou sloučeniny (a) až (j) a jejich farmceuticky vhodné soli.

Jakkoliv jsou sloučeniny obecně neutrální, mají určité sloučeniny obecného vzorce I dostatek jak kyselých tak zásditých skupin, takže mohou reagovat s četnými anorganickými a organickými zásadami a s četnými anorganickými a organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných soli. Jakožto kyseliny běžně používané pro přípravu adičních soli s kyselinami, se uvádějí kyseliny anorganické, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodiková, jodovodiková, sírová a fosforečná kyselina a organické kyseliny, jako jsou například kyselina p-to1uensuifonová, methansulfonová, šťavenová, p-bromfeny1 sulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných solí se pak příkladně uvádějí, sulfát, pyrosuifát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fcsfát, monohyrcgenfosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kapryiát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftaiát, sulfonát, xyiensulfonát, fenylacetát, feny1propionát, fe8 nylbutyrát, citrát, laktát, hydroxybutyrát, glykolát, tartráf, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2sulfonát a mandelát. Výhodnými jsou farmaceuticky vhodné adiční soli připravené za použiti minerálních kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková a bromovodíková a organických kyselin, jako je kyselina maleinová a methansulfonové kyselina.

Zásadité adiční soli jsou odvozeny od anorganických zásad, jako jsou příkladně amoniak nebo hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhl ič i taný alkalických kovu a kovů. alkalických zemin. Takovými užitečnými zásadami pro přípravu soli sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou například hydroxid sodný, draselný nebo amonný, uhličitan draselný nebo sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, hydroxid vápenatý nebo uhličitan vápenatý. Obzvláště vhodnými jsou draselné a sodné soli.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a meziprodukty pro jejich přípravu obecného vzorce II mohou existovat v různých anomerních formách. Vynález však není omezen na nějakou určitou anomerni formu, nýbrž zahrnuje všechny jednotlivé anomery a jejich směsi. Výhodnými jsou β-anomery.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat také ve formě různých solvátů, jako například solvátů s vodou, s methanolem, s ethanolem a s dimethylformamidem. Mohou se připravovat také směsi takových solvátů. Zdrojem takového solvátu může být rozpouštědlo použité pro krystalizaci, rozpouštědlo, použitá při přípravě nebo krystalizaci nebo přidané takové rozpouštědlo. Tyto solváty rovněž patří do rozsahu vynálezu.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I se připravují reakcí ekvímoiárního množství nebo nadbytku kyseliny nebo zásady se sloučeninou obecného vzorce I ve vhodném inertním rozpouštědle nebo v rozpouštědle v podstatě inertním nebo ve směsích takových rozpouštědel. Volba rozpouštědla závisí na příslušná rozpustnosti výchozích materiálů a výsledné solí a pro přípravu solí se používá spíše suspenzí než reakčních činidel. Soli se připravují reakcí př ně -10 až přibližně 100 ’C, s výhodou přibližně roztoků určitých teplotě přibližpři teplotě místnosti a rozpouštědlo se pak odstraní o sobě známým způsobem.

Následující příklady praktického provedeni vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezuji.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 β-l-(2-Oxo-4-hydroxy1amino-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)-2-deoxy2,2-di f1uorribosa.

Triethylamin (0,093 g, 0,92 mmol) se vnese do roztoku β-1(2-oxo-4-(1,2,4-triazol-l-yi)-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)-3,5-bisO-(terc.-butyldimethylsilyl)-2-deoxy-2,2-difluorribosy (0,1 g, 0,18 mmol) a hydroxyaminhydrochloridu (0,064 g, 0,92 mmol) v pdioxanu (2,7 ml). Roztok se míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (ÍO ml) a promyje se dvakrát vodou (5 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se ziská β—1—(2-oxo-4-hydroxyamino-l,2-dihydropyrimidin-lyl )-3,5-bis-O-(terč.-butyldimethylsi1yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosylový meziprodukt. Meziprodukt se zbaví chránících skupin způsobem (A), čímž se získá 0,08 g p-l-(2-oxo-4-hydroxyIamino-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)-2-deoxy-2,2-dif1uorribosu.

(300 MHz, CDiOD), 6 3,70 - 4,0 (serie m, 3H), 4,27 (m, 1H), 5,99 (d, J=8Hz, lH,H-5), 6,14 (dd, 1H, H-l'), 8,04 (d, J=8Hz, 1H, H-6) Hmotová spektroskopie m/e = 279 = původní

Příklad 2

6- (2-Deoxy-2,2-di f1uor-p-D-ri bo furanosy1)-1,2,3,4-tetrazo 1o[1,5-c]pyrimidin-5(6H)on

Chlorfenyldichlorfosfát (0,16 g, 0,65 mmol) se vnese do roztoku β-1-(2,4-dioxo-4-(1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-l-yi)-3,5-diO-acety1-2-deoxy-2,2-difluorribosy (0,15 g, 0,43 mmol) v pyridinu (4,0 mi).Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se iithiumazid (0,032 g, 0,66 mmol) a reakční směs se opět míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se odpaří dvakrát s toluenem (5 ml). Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se dvakrát vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 6-(2-deoxy-2,2-difluor-3,5-di-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-1,2,3,4-tetrazoI o-[1,5-c] pyrimi di n-5(6H)onový meziprodukt. Meziprodukt se zbaví chránících skupin způsobem (C) . Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čisti na reversní fázi C18 chromatografického sloupce za použití vody jakožto elučního činidla a odapřením ve vakuu se získá 0,016 g 6-(2-deoxy-2,2difluor-p-D-ribo furanosyl)-1,2,3,4-tetrazolo-[1,5-c]pyrimidin5(6H)onu.

(300 MHz, CDjOD), 6 3,57 - 4,05 (serie m, 3H), 4,38 (m, IH), 6,38 (dd, IH, H-l'), 7,02 (d, J=8Hz, IH, H-5), 8,18 (d, J= 8Hz, IH,

H-6) .

Hmotová spektroskopie m/e = 289 = původní

V podstatě stejným způsobem jako podle přikladu 1 se připravují sloučeniny podle přikladu 3 až 12 za odstraňování chránících skupin ze získaných meziproduktů vhodným způsobem.

Příklad 3 β—1—(2-Oxo-4-ethylhydrazinokarboxylát-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)2-deoxy-2,2-di f1uorribosa

Z β-l-(2-oxo-4-ethylhydrazinokarboxylát-1,2-dihydropyrimidin1-y1)-3,5-bis-O-(terc.-butyldimethy1s i 1yl)-2-deoxy-2,2-di f1ucr r i bosového meziproduktu se ( 300 MHz , CD ;0D) , -5 1,25 5,72 (d, J=8Hz, IH, H-5)

H-6) .

Hmotová spektroskopie m/e = 350 = původní

Příklad 4

6-(2-Deoxy-2,2-di f1uor-p-D-ribc furanosy1)-1,2,4-triazo i o-[4,3-c]ouszranuoi cnramci SKupiny zpusooem t (IR, 3-H. -CH;), 3,70 -4,32· (serie m, 6H) , 6,19 (dd, IH, H-l), 7.30 (d, J=8Hz, IH, pyrimidi η-3,5(2H,6H)dion p-l-(2-Oxo-4-ethyihydrazinokarboxyíát-1,2-dihydropyrimidin1-y'l) -3,5-bis-O-(terč.-butyldimethylsi Iyl)-2-deoxy-2,2-di f1uorribosový meziprodukt podle příkladu 3 se udržuje zahříváním téměř na teplotě 210 ⁼C po dobu 15 minut. Zbytek se ochladí, čímž se získá 6-(3',5'-bis-O-(terc.-butyldimethylsilyl)-2-deoxy-2,2di f1uor-p-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazolo-[4,3-c]-pyrimi din-3,5(2H,6H)dionový meziprodukt, který se zbavuje chránících skupin způsobem (A). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě (5 ml) a promyje se dvakrát etherem (3 ml). Vodná vrstva se odpaří ve vakuu, čimž se získá 0,021 g 6-(2-deoxy-2,2di fluor-p-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazolo-[4,3-c]-pyrimidin-3,5(2H,6H)dionu.

(300 MHz, D₂0), 6 3,77 - 4,07 (serie m, 3H), 4,37 (m, 1H), 6,25 (t, 1H, H-l'), 6,34 (d, J=8Hz, 1H, H-5), 7,3 (d, J=8Hz, 1H, H-6) Hmotová spektroskopie m/e = 304 = původní

Přiklad 5 β-1-(2-Oxo-4-hydrazino-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosa

Z p-l-(2-oxo-4-hydrazino-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)-3,5-bisO-(terc.-butyldimethylsi1yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosového meziproduktu se odstraňují chrániči skupiny způsobem (A).

(300 MHz, CD₃OD), 6 3,67 - 4,00 (dvě m, 3H), 4,28 (m, 1H), 5,97 6,23 (dvě m, 2H, H-5, H-l'), 8,13 (d, J=8Hz, 1H, H-l'), 7,30 (d, J=8Hz, 1H, H-6)

Hmotová spektroskopie m/e = 279 = původní

Příklad ó p-l-(2-Oxo-4-aminokarboxethoxy-l,2-dihydropyrimidín-l-yl)-2-deoxy-2,2-dif1uorribosa

Z β-1-(2-oxo-4-aminokarboethoxy-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)3,5-bis-O-(terč.-butyldimethylsilyl)-2-deoxy-2,2-di f 1 uorribosováho meziproduktu se odstraňuji chránící skupiny způsobem (A).

(300 MHz, CDíOD), 5 1,28 (m, 3-H, -CH,), 3,70 - 4,00 (dvě m, 3H),

4,20 (m, 3H), 6,22 (dd, 1H, H-l‘), 7,30 (t, J=8Hz, 1H, H-5),

3.27 (d, J=8Hz, 1H, H-6).

Hmotová spektroskopie m/e = 336 M+

Příkiad 7 β-1-(2-Oxo-4-hydroxymethy1amino-1,2-dihydropyrimidin-l-y1)-2-deoxy-2,2-diflucrribosífc

Z β —1 —(2-oxo-4-hydroxymethy1amino-1,2-dihydropyrimidin-lyl)-3,5-bis-0-(terč.-butyldimethylsi1yl)-2-deoxy-2,2-di f1uorribosového meziproduktu se odstraňují chránící skupiny způsobem (A). (300 MHz, CD₃OD), 6 3,60 (s, 3-H, -CH₃), 3,73 - 4,00 (dvě m,3H),

4.28 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, H-l'), 6,36 (d, J=8Hz, 1H, H-5),

8,24 (d, J=8Hz, 1H, H-6).

Hmotová spektroskopie m/e = 294 = původní

Příklad 8 p-l-(2-Oxo-4-N-glycinethylester-l,2-dihydropyrimidin-1-yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosa

Z p-l-(2-oxo-4-N-glycinethylester-l,2-dihydropyrimidin-1yl)-3,5-bis-0-(terč.-butyldimethylsi1yl)-2-deoxy-2,2-dif1uorribosového meziproduktu se odstraňují chránící skupiny způsobem (A). (300 MHz, CD₃0D), 5 1,28 (t, 3H, -CH₃), 3,70 - 4,38 (serie m,8H), 6,18 (m, 1H, H-l'), 6,27 (d, J=8Hz, 1H, H-5), 8,27 (d, J=8Hz,

1H, H-6).

Hmotová spektroskopie m/e = 350 = původní

Příklad 9 p-1-(2-Oxo-4-glycinyl-1,2-dihydropyrimidin-l-y1)-2-deoxy-2,2-difluorribosa

Z p-l-(2-oxo-4-N-glycinyl-1,2-dihydropyrimidin-l-y1)-3.5bi s-O-(terč.-butyldime thylsiiyl)-2-deoxy-2,2-di f1uor ribosováho meziproduktu se odstraňují chránící skupiny způsobem (A).

(300 MHz, CDjOD), 5 3,78 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,20- 4,40 (m,

3H), 6,15 (m, 1H, H-1‘), 6,30 (d, J=8Hz, 1H, H-5), 8,24 (d, J=

8Hz, 1H, H-6).

Hmotová spektroskopie m/e = 321 = původní

Přiklad 10 β-l-(2-Oxo-4-(2-methylhydrazi no)-1,2-dihydropyrimí din-l-y1]-2-deoxy-2,2-di fi uorribosa

Z β-l-(2-oxo-4-(2-methy1hydrazino)-1,2-dihydropyrimidin-1yl)-3,5-bis-0-(terc.-butyldimethylsilyl)-2-deoxy-2,2-difluorribosového meziproduktu se odstraňuji chrániči skupiny způsobem (B). (300 MHz, CD₃OD), 6 3,33 (s, 3H, -CH_S), 3,70 - 4,00 (m, 3H),

4,21 (m, 1H), 6,20 (t, 1H, H-l'), 6,73 (d, J=8Hz, 1H, H-5), 7,78 (d, J=8Hz, 1H, H-6).

Hmotová spektroskopie m/e = 292 = původní

Příklad 11 β-1-(2-Oxo-4-N-alani nethy1ester-1,2-dihydropyrimidin-1-yl)-2-deoxy-2,2-dif1uorribosa

Z p-l-(2-oxo-4-N-alaninethylester-l,2-dihydropyrimidin-lyl)-3,5-bis-0-(terc.-butyldimethylsilyl)-2-deoxy-2,2-difluorribosováho meziproduktu se odstraňují chránící skupiny způsobem (A). (300 MHz, CD₃OD), 6 1,21 (t, 3H, -CH,), 2,6 (t, 2H, -CH₂), 3,604,30 (serie m, 8H), 5,84 (d, J=8Hz, 1H, H-5), 6,19 (m, 1H, H-l') 7,74 (d, J=8Hz, 1H, H-6).

Hmotová spektroskopie m/e = 363 = původní

Příklad 12 p-1-(2-Oxo-4-methylamino-1,2-dihydropyrimidin-1-yl)-2-deoxy-2,2dif1uorribosa

Z p-l-(2-oxo-4-methylamino-l,2-dihydropyrimidin-1-yl)-3,5bis-O-(terč.-butyldimethylsi i yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosového meziproduktu se odstraňují chránící skupiny způsobem (B).

(300 MHz, CD-OD), 5 2,86 (s, 3H, -CH3), 3,70 - 3,95 (serie m, 3H)

4,22 (m, 1H, H-3'), 5,33 (d, J=8Hz, 1H, H-5), 6,19 (m, 1H, H-l'),

7,72 (d, J=8Hz, 1H, H-6),

Hmotová spektroskopie m/e = 277 = původní

Sloučenina podle přikladu 13 se připravuje způsobem podle přikladu 2

Příklad 13

6-(2-Deoxy-2,2-di f1uor-p-D-ri bo furanosy1)-1,2,3,4-tetrazo1 o-[1,5c J-8-methylpyrimidin-5(6H)on

Z 6-(2-deoxy-2,2-difluor-3,5-di-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)1,2,3,4-tetrazolo-[1,5-c]-8-methylpyrimidin~5(6H)onového meziproduktu se odstraňují chránící skupiny způsobem (C).

(300 MHz, CD₃OD), 6 2,37 (s, 3-H, -CH_S), 3,78 - 4,20 (serie m, 3H), 4,40 (m, 1H, H-3’), 6,37 (m, 1H, H-l'), 7,98 (s, 1H, H-6), Hmotová spektroskopie m/e = 303 = původní

Přiklad 14 (3 —1 —( 2—Oxo—4—sulfhydry1-1,2-díhydropyrimidin-l-y1)-2-deoxy-2,2dif1uorribosa

Sulfid fosforečný (0,24 g, 0,53 mmol) se přidá do roztoku β—1—(2,4-dioxo-4-(1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-yl)-3,5-di-O-acety1-2-deoxy-2,2-dífluorribosy (0,174 g, 0,50 mmol) v dioxanu (7,0 ml) a suspenze se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Reakčni směs se ochladí na-teplotu okolí, nerozpuštěný podíl se odfiltruje a vyhodí se a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá zbytek, který se čistí sloupcovou čhromatografií na siiikagslu za použiti systému hexan/ethy1acetát v poměru 3:3. Ze získaného p-1-(2-oxo-4-sui fhydryl-1,2-dihydropyrimidin-1-yl) - 3,5-diO-acety1-2-deoxy—2,2-difluorribosového meziproduktu se odstraní chránící skupiny působením hydroxidu sodného (2N, 5,0 mol ekv.) v ethanolu při teplotě okolí a produkt se čisti sloupcovou čhromatografií za pcuáízí ethyiacexá· ho činidla, Čímž 39 získá 0,14 g β-1-(2-ο·χο-4—· hydropyr imidin-l-yl.) -2-deoxy-2,2-di f i uorribosa .

icrmálni i η a r — ' e i u<

fhydryl-1, 2 (300 MHz, CDjOD), 6 3,67 - 3,96 (serie m, 3H), 4,18 - 4,34 (m, 1H, H-3'), 6,08 (m, 1H, H-l'), 6,15 (d, J=8Hz, 1H, H-5), 7,64 (d, J=

8Hz, 1H, H-6)

Hmotová spektroskopie m/e = 280 = původní

Vynález se taká týká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem. Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou před podáním zpracovávají na farmaceutické prostředky.

Na účinnou látku v takových farmaceutických prostředcích připadá hmotnostně 0,1 až 99,9 %.

Farmaceutické prostředky se připravují o sobě známým způsobem za použiti snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutického prostředku se účinná látka s výhodou mísí s nosičem nebo se ředí nosičem nebo se uzavírá do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papíru nebo jiného obalu. Pokud je nosič současně ředidlem, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako pojidlo, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít proto formu například tablet, pilulek, prášků, kosočtverečkú, sáčků, elixírů, suspenzi, emulzi, roztoků, sirupů, aerosolů (jak jako pevné tak jako kapalné prostředí), mastí obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.

Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktoza, dextroza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, kiovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakanth, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrro1idon, celulóza, voda, sirup, methylce1ulóza, methylhydroxybenzoáty, propylhydroxybenzoáty, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, sladidla, ochucovaci přísady, emugacní a suspenzační činidla, konservační činidla a podobné látky.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle, prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání nemocnému. rostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 0,1 až přibližně 3000 mg, zpravidla přibližně 1 až přibližně 500 mg účinné látky obecného vzorce I. Skutečnou velikost podávané dávky vždy stanovuje lékař se zřetelem na okolnosti, jako jsou ošetřovaný stav, druh podávané sloučeniny, cesta podání, věk, hmotnost a odezva jednotlivého ošetřovaného jedince a závažnost symptomů, a proto shora uvedené dávky nejsou míněny jako nějaké omezení.

Následujici formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují.

Přiklad farmaceutického prostředku 1

Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek Množství (mg/kapsle) účinná látka 250 škrob, sušený 200 stearát hořečnatý 10 celkem 460 mg

Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých žeiatinových kapslí v množství 460 mg.

Příklad farmaceutického prostředku 2

Tablety se připravují z následujících složek:

Množství (mg/tableta) účinná látka 250 celulóza, mikrokrystalická 400,0 oxid křemičitý, sublimovaný 10,0 kyselina stearová 5,0 celkem 665,O mg

Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.

Příklad farmaceutického prostředku 3

Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek:

Množstvi (mg) účinná látka 0,25 ethanol 29,75 hnací prostředek 22 (chlordif1uormethan) 70,00 celkem 100,00 mg

Účinná látka se smísí s ethanolem. Směs se vnese do části hnacího prostředku 22, ochladí se na teplotu -30 ’C a převede se do plnicího zařízení. Požadované množstvi se pak vnese do obalu z nerezavějící oceli a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Nádobka se pak vybaví ventilem.

Příklad farmaceutického prostředku 4

Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:

Množství (mg) účinná látka 60,0 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek i, o celkem 150,0

Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísi roztok po iyvinylpyrro1 i donu a směs se vede sítem No.14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 'C a vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethyiovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometru), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.

Přiklad farmaceutického prostředku 5

Kapsle, obsahující vidy 80 mg účinné látky, se připravují

z nás ledujících složek:
účinná látka	Množství (mg/kapsle) 30,0
škrob	59,0
mikrokrystalické celulóza	59,0
stearát hořečnatý	2,0
celkem	200,0

Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se se do tvrdých želatinových kapsli v množství vždy 200 mg.

Příklad farmaceutického prostředku 6

Cípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:

Množství (mg) 225,0 2000,0 (průměr ok 250 účinná látka glyceridy nasycených mastných kyselin do

Účinná látka se vede sítem No.60 mesh U.S.

mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.

Příklad farmaceutického prostředku 7

Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujících složek:

účinná látka	50,00	mg
natri umkarboxymexhy1 celulóza	50,00	mg
s i rup	1,25	mg
roztok benzoové kyseliny	0,10	ml

chuťová přísada barvivo g.v.

čištěná voda do 5,0 ml

Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů.) a smisí se s natriumkarboxymethylcelulózou a se sirupem za získání hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, smisených s trochou vody.Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.

Příklad farmaceutického prostředku 6

Farmaceutický prostředek pro intravenózní podáni se připravuje z následujících složek:

účinná látka 250,00 mg isotonická solanka 1000,00 mg

Roztok shora uvedených složek se podává intravenosné rychlostí 1 ml za minutu případně ošetřovaným jedincům.

Vnález se rovněž týká způsobu ošetřování citlivých neoplasmů v případě savců podáváním savcům, kteří takové ošetření potřebuji, farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou překvapivě výhodné pro ošetřování živočichů trpících chorobnými stavy způsobenými nádory. Takové ošetřeni podle vynálezu zahrnuje jak případné léčebné tak případné profylaktické ošetřeni. Specifickou dávku sloučeniny obecného vzorce I stanovuje lékař se zřetelem na okolnosti, jako jsou například určitá podávaná sloučenina, cesta podání a ošetřovaný stav. Sloučeniny jsou účinné při podání orálním, topiokém nebo parenterálním. Typickou denní dávkou je 1 mg/m- až přibližně 1000 mg/m- sloučeniny obecného vzorce I. Účinnost representativních podávaných sloučenin podle vynálezu se dokládá zkouškami běžnými pro pracovníky v oboru pro možné používání sloučnin obecného vzorce I jakožto pevných ných nebo nepevných protinádorových drog. Například se takových zkoušek používá pro doložení protinádorové účinností obchodně dostupných protinádorových drog, jako například alkaloidů vinca.

Takové zkoušky popsal Miller a kol., J. Med. Chem. 20, číslo 3, str. 409, (1977); Sweeney a kol., Cancer Research, 38, str. 2886, (1978) a Grindey, Cancer Cells 2, str. 163 (1990). Representativní sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou cytotoxické, jelikož inhibuji růst rychle se vyvíjejících buněk lidské leukémie (CCRF-CEM buněk). V tabulce I jsou uvedeny výsledky zkoušení některých sloučenin obecného vzorce I. V tabulce I ve sloupci 1 jsou representativní sloučeniny a ve sloupci 2 jsou uvedeny hodnoty IC5- koncentrace, potřebná k 50¾ inhibici růstu) v gg/ml. Sloučeniny, mající hodnotu IC;o menši než 20 gg/ml se považuji za aktivní.

Tabulka I

Sloučenina ICscíg/ml p-l-(2-oxo-4-hydrazino-l, 2-dihydropyrimidin-l-yl )2-deoxy-2,2-difluorribosa (příklad 5) 0,077 β-l-[2-oxo-4-(2-methylhydrazino)-1,2-dihydropyrimidin-l-yl3-2-deoxy-2,2-difluorribosa (přiklad 10) 4,100 β-1-(2-oxo-4-hydroxy1amino-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)

2-deoxy-2,2-difluorribosa (přiklad 1) 0,086 β-l-(2-oxo-4-hydroxymethylamino-l,2-dihydropyri midin-l-yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosa (příklad 7) 0,300 β-l-(2-oxo-4-aminokarboxethoxy-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosa (příklad 6) 0,051 β-1-(2-oxo-4-N-glycinethylester-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosa (příklad 8) 13,000 β-l-(2-oxo-4-N-alaninethylester-1,2-dihydropyrimidin-l-y1)-2-deoxy-2,2-dif1uorribosa (přiklad 11) 6,300 β-l-(2-oxo-4-giycinyl-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)2-deoxy-2,2-dif1uorribosa (příklad 9) 0,400

6-(2-deoxy-2,2-di f ϊ uor^-D-r ibořuranosyl) -1, 2,4-uriazo1 o-[4,3-c]pyrimidin-3,5(2H,6H)dion (příklad 4) 0,200

6- ( 2-deoxy-2,2-di f 1 uor^-D-ribc f uranosyi )-1,2,3,4tetrazoi o-[1,5-c]pyrimidin-5(6H)on (příklad 2) 0,500

Vynález se v případě savců rovněž týká způsobu ošetřování virových infekci při kterém se savcům, kteří takové ošetření po21 třebují, podává antivirově účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou účinné při ošetřování virových infekcí běžným způsobem pro takováto ošetření pro ošetřováni nebo prevenci infekcí, způsobenýcvh nezrůznějšími viry a především infekcí virem rodu Herpes. Typické virosy, proti kterým jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I použitelné, zahrnují všechny A a B kmeny chřipky, para-chřipky, respirační syncytiální viry, různé Echo a vaccinia viry, meales, Semliki Forest a retroviry, viry hepatitis E, lidský Cytomegalovirus a virus lidské nedostatečnosti imunity a eitologické činidlo pro získaný syndrom imunní nedostatečnosti (AIDS).

Sloučeniny obecného vzorce I se používají pro potírání virových infekcí o sobě známým způsobem pro ošetřování takových chorobných stavů. Antivirovou účinnost sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I potvrdily zkoušky in vitro dále popsané za použití representativních sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I.

Ledvinové buňky (BSC-1) afrických opic se nechávají růst v baňkách 25 cml Falcon při teplotě 37 ^:C v prostředí 199 doplněném 5 % zárodečného inaktivovaného hovězího sera (FBS),pěnici 11inen (150 jednctek/ml) a streptomycinen (150 pg/ml). Když se vytvoří slinuté monovrstvy, supernatant růstového prostředí se odstraní a do každé baňky se přidá 0,3 ml vhodného zředění viru pseudovztekliny nebo viru Herpes simplex, typ I a II (ASV-1 a HSV-2). Po adsorbování po dobu- jedné hodiny při teplotě místnosti se destička buněk infikovaných virem převrství prostředím, obsahujícím jeden díl 1¾ Ionagaru č. 2 a jeden díl dvakrát silného prostředí 199 s FC3 (zárodečné telecí sérum), penicilín a streptomycin a obsahujícího rovněž representativní sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu v koncentracích 100 pg/ml až 0,39 pg/ml. Baňky, neobsahující žádncu representativní sloučeninu obecného vzorce I, se používá jakožto kontroly. Zásobní roztok representativní sloučeniny obecného vzorce I se připraví v dimethylsulfoxidu o koncentraci 10* pg/mi. Baňky se inkubují po dobu 72 hodin při teplotě 37 °C. Destičky se pozorují v místech, která jsou infikovaná virem a kde se vir reprodukuje v buňkách. Dc každé baňky se vnese roztok 10% formalinu a 2% octanu sodného k inaktivaci viru a k fixaci buněčné destičky na povrchu baňky. Virové destičky, bez zřetele na velikost, se čítají po zabarvení obklopujícího buněčného prostoru krystalovou violetí. Počet destiček se porovnává. Počet se porovnává s kontrolou pro každou koncentraci drogy. Aktivita sloučeniny se vyjadřuje jako procento inhibice destičky. V tabulce II jsou uvedeny výsledky zkoušky některých representativních sloučenin obecného vzorce I representativní sloučenina obecného vzorce I, ve jsou uvedeny hodnoty ICjo (koncentrace, potřebná růstu) v gg/ml. Sloučeniny, mající hodnotu 20 pg/ml, se používají za aktivní.

Tabulka II

Sloučenina HSV-1 HSV-2

V prvním sloupci je uvedena druhém sloupci k 50% inhibici IC^o menší než

	μ/ml
p-1-(2-oxo-4-hydrazino-l,2-dihydropyrimidin1-yl)-2-deoxy-2,2-dif1uorribosa (příklad 5)	3 , 12	4, 35
p-1- (2-oxo-4-hydroxylamino-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosa (příklad 1)	0,70	1,07
β—1—(2-oxo-4-hydroxymethylamino-1,2-dihydropyrimidin-l-yi)-2-deoxy-2,2-difluorribosa (příklad 7)	13,00	11, 10
p-l-(2-oxo-4-aminokarboxethoxy-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosa (příklad 6)	0,53	0,58
6-(2-deoxy-2,2-dif1uor-p-D-ribcfuranosyl)-l,2,4-triazo1 o-[4,3-c]pyrimidin-3,5(2H,6H)dion (příklad 4)	6,00	4,90
6-(2-deoxy-2,2-di f1uor-p-D-ribofuranosyl)-1,2,3,4tetrazo1 o-(1,5-c]pyrimidin-5(6H)on (příklad 2)	3,00	9,25

Průmyslová využitelnost.

Derivátu 2'-deoxy-2',2' leosidu lze využit jak ni-de1.

fIuor-(4-substituovaného)pyrimi din)nuk c protirakovinových a orotivircvých či

ZIM 4^3

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát din)nuklsosidu deoxy 2 ,2 -difluor —(4—substituováného)pyrimi— obecného vzorce I /1/ kde znamená

Z skupinu volenou ze souboru zahrnujícího *2

J o<

o

í.

kde znamená

Ri glycinovou skupinu, thioskupinu, atom vodíku, hydrazinoskupinu, methylaminoskupinu, 2-methyIhydrazinoskupinu, ethylhydrazinokarboxylátovou skupinu, hydroxyaminoskupinu, hydroxymethylaminoskupinu, skupinu karboxylové kyseliny, skupinu karboxaldehydovou, isokyanoskupinu, skupinu kyanátovou, karboethoxyaminoskupinu, aminosuifonylovou skupinu, glycinethylesterovou skupinu, aianinethylesterovou skupinu, karbonitri 1ovou skupinu, nitroskupinu, karboxamidoskupinu, aminothioskupinu, aminomethy1ovou skupinu nebo sulfonyiaminoskupinu skupinu,

R? atom vodiku, methylovou skupinu, atom bromu, fluoru, chloru nebo jodu, bromvinylovou skupinu nebo aminoskupinu a jeho farmaceuticky vhodná sůl.
2. Derivát 2'-deoxy-2',2'-difluor-(4-substituovaného)pyrimidin)nukleosidu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího (a) p-1-(2-oxo-4-hydroxylamino-1,2-dihydropyrimidin-1-yl)2-deoxy-2,2-dif1uorribosa, (b) 6-(2-deoxy-2,2-di fluor-p-D-ribofuranosyl)-1,2,3,4-tetrazo1o[1,5-c Jpyrimidin-5(6H)on, (c) 6-(2-deoxy-2,2-difluor-p-D-ribofuranosyl)-1,2,4—triazo1o[4,3-c]pyrimidin-3,5(2H,6H)dion, (d) β—1—(2-oxo-4-hydrazino-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)2-deoxy-2,2-difluorribosa, (e) β—1—(2-oxo-4-aminokarboxethoxy-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)2-deoxy-2,2-di fluorribosa, (f) p-1- (2-oxo-4-hydroxymethyi ami no-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)2-deoxy-2,2-di fluorribosa, (g) p-1-(2-oxo-4-gi yciny1-1,2-dihydropyrimídin-1-yl)2-deoxy-2,2-di fluorribosa, (h) β-l-[2-oxo-4-(2-methyihydrazino)-l,2-dihydropyrimidin-l-yl]2-deoxy-2,2-di f1uorribosa, (i) β—1 — (2-oxo-4-N-glycinethylester-1,2-dihydropyrimi dín-l-yl) 2-deoxy-2,2-difluorribosa, (j) p-1-(2-oxo-4-N-alani nethyi ester -1,2-dihydropyrimidin-l-yl)25

2-deoxy-2,2-di f1uorribosa, (k) p-l-(2-oxo-4-methyIamino-l,2-dihydropyrimidin-l-yί)2-deoxy-2,2-difluorribosa, (l) β—1—(2-oxo-4-ethylhydrazinokarboxylát-1,2-dihydropyrimidin1-yI)-2-deoxy-2,2-di f1uor ribosa, (m) 6-( 2-deoxy-2,2-di f I uor-p-D-r ibo f uranosy 1 )-1,2,3,4-tetrazo 1 o[1,5-c]-8-methylpyrimidin-5(6H)on, (η) β—1 — (2-OXO-4-SUÍ fhydryI-1,2-dihydropyrimidin1- yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosa, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Farmaceutický prostředek pro ošetřování citlivých neoplasma a vírových infekcí savců, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipíent a jako účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačujicisetím , že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu ze souboru zahrnujícího (a) p-l-(2-oxo-4-hydroxylamino-l,2-dihydropyrimidín-l-yl)2- deoxy-2,2-difluorribosa, (b) 6-(2-deoxy-2,2-difluoΓ-β-D-ribofuranosy1)-1,2,3,4-tetrazoΙοί 1,
5-c]pyrimidin-5(6H)on, (c) 6-(2-deoxy-2,2-di f1uor-p-D-ribofuranosy1)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3,5(2H,6H)dion, (d) β-l-(2-oxo-4-hydrazino-l, 2-dihydropyrímidin-l-yI .)2-deoxy-2,2-di fluorribosa, (e) β-l-(2-oxo-4-aminokarboxethoxy-1,2-dihydropyrimi din-l-yi)2-deoxy-2,2-di f1uorribosa, (f) β-l- (2-cxo-4-hydro:<ymethyl amino-1,2-dí hydr o pyr i mi din-l-yi) 2-deoxy-2,2-di f1uorribosa, (g) β-l-(2-cxo-4-glycinyl-1.2-dihydropyrimí din-1-yl)2-deoxy-2,2-difluorribosa, (h) β-l-f2-oxo-4-(2-methylhydrazino)-1,2-dihydropyrimi din-1-yl]2-deoxy-2,2-dif1uorr ibosa, (i) β — 1 — (2-oxo-4-N-glycinethylester-1,2-dihydropyrimidin-l-yi)2-deoxy-2,2-dif1uorribosa, (j) p-l-(2-oxo-4-N-alaninethylester-l,2-dihydropyrimidin-l-yi)2-deoxy-2,2-dí fluorribosa, (k) p-1-(2-oxo-4-methyiamino-1,2-dihydropyrimi din-1-yl)2-deoxy-2,2-difluorribosa, (l) p-l-(2-oxo-4-ethylhydrazinokarboxylát-l, 2-dihydropyrimidin1-y1)-2-deoxy-2,2-difluorribosa, (m) 6-(2-deoxy-2,2-difluor-p-D-ribofuranosyl)-1,2,3,4-tetrazolo[1,5-c]-8-methylpyrimidin-5(6H)on, (η) ρ—1—(2-oxo-4-sulfhydry1-1,2-dihydropyrimidin1- yl)-2-deoxy-2,2-di fluorribosa, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

· Zpdgíb virových infolfrví——v—j a—a- a ž u jící se tím, že se savcům, potřebujícím takové/ošetření, podává farmaceuticky účinné množství sioučeniny/podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli. /
6. Způsob podle nároku 5, vyznačujíc í/ se tím, že se savcům, potřebujícím takové ošetřeni, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 ze ifouboru zahrnujícího (a) p-l-(2-oxo-4-hydroxylamino-l,2-dihydrXpyrimidin-l-yl)2- deoxy-2,2-difluorribosa, / (b) 6-(2-deoxy-2,2-di f1uor-p-D-ribcxřuranosyl )-1,2,3,4-tetrazclc[1,5-c]pyrimidin-5(6H)on, / (c ) 6- (2-deoxy-2,2-di f i uor-p-I/r ibo f uranosyl ) -1,2,4-tri azo i o[4,3-c]pyrimidin-3,5(2B<6H)dion, (d) p-1- (. 2-oxo-4-hydrazánc-1,2-di hydr o pyr i mi din-1-y i )2-deoxy-2,2-dif1uďrribosa, (e) p-1-(2-oxo-4-aminokarboxethoxy-1,2-dihydropyrimidin-1-yl)2-deoxy-2,2/di f1uorribosa, ( f) β-l - ( 2-e/o-4-hydroxyme thyl ami no-1, 2-di hydře pyr imidin-l-yi ) 2-dep/y-2,2-di f1uorribosa , (g) gxu - 1. 2-oxo-4-gi ycir.yi -1,2-dihydropyr i mi din- 1-yi ) - 2 “Tl e~ký- 2,« f i u-_L- r j. b oa-gt·^/

Ύ

- 2/ )—i—(2 .....liiiidin 1 ,-yl2-deoxy-2, 2-difluorribosa, (h) β-1- [2-oxo-4- ( 2-me thy i hydrazi.no )-l, 2-dihydrp^yrimidin-l-yl J 2-deoxy-2,2-difluorribosa, (i ) β-l - (2-oxo-4-N-gr 1 yc i ne thy i es ter-1,2pdlhydropyr imi din-1-yl) 2-deoxy-2, 2-difluorribosa, (j ) β — 1 — t. 2-oxo-4-N-alani ne thyl e^ťer-1,2-d i hydro pyr imi di n-l-yl) 2-deoxy-2,2-difluorri (k) β-l - ( 2-oxo-4-methyl a«fino-l, 2-d i hydro pyr i mi din-1-y 1 ) 2-deoxy-2,2-dif lj (l) p-l-(2-oxo-4p^thylhydrazinokarboxylát-l,2-dihydropyrimidin1-yl)-2-d^dxy-2,2-difluorribosa, (m) 6-(2-d^xy-2,2-difluor-p-D-ribofuranosyl)-1,2,3,4-tetrazolo [1 J5^-c] -8-methylpyrimidin-5(6H)on, (n) _<^^£-l-(2-oxo-4-sul fhydryl-1,2-dihydropyrimidin1—yl)-2-deoxy-2,2-difluorribosa, iž--ie j jT.lr- f^i i.......-....... ; nk.v vhodné solí/

Meziprodukt obecného vzorce

X skupinu chránící hydroxyskupinu a Z skupinu ze souboru zahrnujícího ί

2Z kde znamená

Ri glycinovou skupinu, thioskupinu, atom vodíku, hydrazinoskupinu, methylaminoskupinu, 2-methylhydrazinoskupinu, ethylhydrazinokarboxylátovou skupinu, hydroxyaminoskupinu, hydroxymethyl aminoskupinu, skupinu karboxylové kyseliny, skupinu karboxaldehydovou, isokyanoskupinu, skupinu kyanátovou, karboethoxyaminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, glycinethylesterovou skupinu, alaninethylesterovou skupinu, karbonitri 1ovou skupinu, nitroskupinu, karboxamidoskupinu, aminothioskupinu, aminomethylovou skupinu nebo sulfonylaminoskupinu skupinu,

R: atom vodíku, methylovou skupinu, atom bromu, fluoru, chloru nebo jodu, bromvinyiovou skupinu nebo aminoskupinu a jeho farmaceuticky vhodná stá .

(a) (b)

Meziprodukt podle nároku 10 volený β —1- (2-oxo-4-hydroxy1ami no-1,2-di bis-O-(terč.-butyldimethylsiIyi-2 6-(2-deoxy-2,2-di fIuor-3,5-0-acet

3,4-tetrazo1 o[1,5-c]pyrímídí n-5(5H)on, ze souboru zahrnujícího hydropyrimidin-l-yl)-3,5-deoxy-2,2-difiuorribosa, yi-p-D-ribofuranosyl)-1,2Μ - .3« (c) 6-3,5-bis-O-(terč.-butyldimethylsi 1yl)-2-deoxy-2,2-difluorβ-D-ribofuranosyi )-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3,5(2H,6H)dion, (d) p-l-(2-oxo-4-hydrazino-l,2-dihydropyrimi din-1-yl)-3,5-bis-O(terč.-butyldimethylsi1yl-2-deoxy-2,2-difiuorribosa, (e) β-l-(2-oxo-4-aminokarboxethoxy-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)3,5-bis-O-(terč.-butyldimethylsi1yl-2-deoxy-2,2-dif1uorribosa (f) β-l-(2-oxo-4-hydroxymethylamino-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)3,5-bis-O-(terc.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-2,2-difluorribosa , (g) β-l-(2-oxo-4-glyciny1-1,2-dihydropyrimidin-1-yl)-3,5-bis-O(terc.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-2,2-dif1uorribosa, (h) β-l-[2-OXO-4-(2-methylhydrazino)-l,2-dihydropyrimidin-l-yl]3.5- bis-O-(terč.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-2,2-dif1uorribosa, (i) β-l-(2-oxo-4-N-glyσinethylester-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)3.5- bis-O-(terč.-butyldimethylsi1yl-2-deoxy-2,2-di f1uorribosa, (j) β-l-(2-oxo-4-M-alaninethylester-l,2-dihydropyrimidin-l-yl)3.5- bis-0-(terc.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-2,2-difluorribosa (k) β-1-(2-οχο-4-πιβΐ1ιγΐΗΠϊίηο-1,2-dihydropyrimidin-l-yl )-3,5-bis0-(terč.-butyldimethylsilyl-2-deoxy-2,2-dif1uorribosa, (l) β-l-(2-oxo-4-ethylhydrazinokarboxylát-l,2-dihydropyrimidinl-yl )-3,5-bis-O-(terč.-butyldimethylsi1yl-2-deoxy-2,2-dif1uorribosa, (m) 6-(2-deoxy-2,2-difluor-3,5-O-acetyl^-D-ribofuranosyl)-1,23,4-tetrazolo[1,5-c]-8-methylpyrimidin-5(6H)on, (n) β-l-(2-oxo-4-sulfhydryl-1,2-dihydropyrimidin-l-yl)—3,5-bis0-(terč.-butyldimethylsi1yl-2-deoxy-2,2-dif1uorribosa, a jejich farmaceuticky vhodné soli. <