HUT64769A

HUT64769A - Antiviral and antitumoric 2'-desoxi-2',2'-difluorine (4-substituted)-pyrimidine-nucleosides and medical preparatives containing it

Info

Publication number: HUT64769A
Application number: HU9301824A
Authority: HU
Inventors: Larry Wayne Hertel; Julian Stenley Kroin
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1992-06-22
Filing date: 1993-06-21
Publication date: 1994-02-28
Also published as: YU43193A; CZ123193A3; AU4134893A; KR940005657A; US5430026A; GR3020064T3; MX9303711A; JPH0656876A; HU9301824D0; IL106079A0; PL299414A1; NO932289D0; FI932870A0; EP0576230B1; DK0576230T3; AU664096B2; CN1084177A; DE69302330T2; BR9302430A; ES2087657T3

Description

ÉLI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, Indiana,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Feltalálók:

HERTEL Larry V/ayne, INDIANAPOLIS,

KROIN Julián Stanley, INDIANAPOLIS,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A bejelentés napja: 1993. 06. 21.

Elsőbbsége: 1992. 06. 22. / 07/902,314 /

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A találmány tumorellenes és vírusellenes szubsztituált pirimidinszármazékokra és a felhasználásukra szolgáló eljárásokra vonatkozik.

Bár a rák gyógyítását valamikor lehetetlennek tartották, nagy haladást értek el ennek a gyakran végzetes

- 2betegségnek a leküzdésében. A túlélési ráta növekedését elősegíti számos drogot a klinikumban ma már rutinszerűen alkalmaznak. A leggyakrabban használt tumorgátló szerek közé tartozik a methotrexat, doxorubicin és a vinca alkaloidok, mint vincristin, és a pirimidin-nukleozidok. Tumorellenes dezoxi-difluor-pirimidin-nukleozidokat Írtak le a 329,348; 339,161; 184,365 és 211,354 számú európai szabadalmi bejelentésben.

Az is ismeretes, hogy a nukleozidok fő családjaiban vírusellenes hatóanyagokat találtak. Például hatásos herpesz-ellenes szerként írták le az l-/2-dezoxi-2-fluor-béta-D-arabinofuranozil/-timint /FMAU/ és az l-/2-dezoxi-2-fluor--béta-D-arabinofuranozil/-5-jód-citozint /PIAC/ Y/atanabe K.A. és munkatársai /Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of 2’-”Up”-Fluoro Analogues of Active Anti-AIDS Nucleosides 3’Azido-3’-deoxythymidine /AZT/ and 2 *,3’-Dideoxycytidine /DDC/,

J. Med. Chem. 22, 2145-2150 /1990/Z A 2’-dezoxi-2’-fluor-arabino-5-jód-uridint /FIAU/ Sterzycki R. Z. és munkatársai hatásosnak írták le a humán immundeficiencia vírus /HÍV/ ellen /Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of Several 2’-Fluoro Containing Pyrimidine Nucleosides, J. Med. Chem. 33, 2150-2157 /1990//. Vírusellenes dezoxi-difluor-pirimidin-nukleozidokat Írtak le a 345,751; 122,707; és 339,161 számú európai szabadalmi bejelentésben és a 4,526,988; 4,965,374 és 4,692,434 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban.

A kutatások azonban tovább folynak a kezelendő betegekre nézve nagyobb biztonságot adó hatásos vegyületek kifejlesztése céljából.

Találmányunk szerint /1/ általános képletű vegyü leteket állítunk elő, ahol

Z jelentése /a/, /b/, /c/, /d/, /e/ vagy /f/ általános képletű csoport, melyekben

etil-hidrazino-, karboxilát-, hidroxi-aminohidroxi-metil-amino-, karbonsav-, karboxil

-aldehid-, izociano-, cianát-, karboetoxi

-amino-, amino-szulfonil-, glicin-etil-észter alanin-etil-észter-, karbonitril-, nitro karhoxamido-, amino-tio-, amino-metil- vagy szulfonil-amino-csoport; és jelentése hidrogénatom, metilcsoport, brómfluor-, klór-, jódatóm, bróm-vinil- vagy aminocsoport;

és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.

A szubsztituált” megjelölés magában vagy kombinációban a pirimidingyürű 4-helyzetében legalább egy vagy több csoport általi szubsztitúcióra vonatkozik. A ”halogénatom” megnevezés magában vagy kombinációban klór-, fluor-, brómvagy jódatomra vonatkozik. A gyógyszerészetileg elfogadható mennyiség” kitétel az /1/ általános képletű vegyület emlősök

- 4 kemoterápiás kezelésére alkalmas mennyiségére vonatkozik. A hatásos vírusellenes mennyiség” kifejezés magában vagy kombinációban az /1/ általános képletű vegyület olyan megfelelő mennyiségére vonatkozik amely emlősöknél a vírusos fertőzés megelőzésére vagy gátlására képes. Az érzékeny daganat” kitétel emlősök olyan kóros szövetszaporulatára vonatkozik, amely reagál az /1/ általános képletű vegyülettel történő kezelésre. A közömbös oldószer” megjelölés magában vagy kombinációban olyan anyagokból álló közegre vonatkozik, amelyben valamely reakció végbemegy, de egyébként nem befolyásolja a reakciót. A hatóanyag” megjelölés magában vagy kombinációban egy /1/ általános képletű vegyületre vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójára vonatkozik. A gyógyszerészetileg elfogadható kitétel magában vagy kombinációban olyan hordozókra, hígítókra vagy töltőanyagokra vonatkozik, amelyek összeegyeztethetők a készítmény egyéb komponenseivel és nem károsak a kezelendő egyénre nézve. Az egységdózis forma megjelölés embernek és más emlősnek egyedi dózisokként adható, fizikailag különálló egységekre vonatkozik, ahol minden egység a kívánt gyógyhatás kifejtéséhez számított, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz alkalmas gyógyszerészeti hordozóval együtt.

Egyik vonatkozását tekintve a találmány szerint /11/ általános képletű köztitermékeket állítunk elő az /1/ általános képletű vegyületek előállításához.

A /11/ általános képletű köztiterméket a Synthesis

of 2-Deoxy-2,2-4ifluoro-D-ribose and 2-Deoxy-2,2-difluoro-Dribofuranosyl Nucleosides, J. Org. Chem. 33. 2406-2409 /1988/ közleményben leírt eljárással állítjuk elő. Eszerint egy béta-1-/2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt piridinben 1,2,4-triazollal és p-klór-fenil-diklór-foszfáttal kezelve béta-l-/2-oxo-4-/l,2,4-triazol-l-il/-l,2-dihidro-pirimidin-l-i^-3,5-bisz-O-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz köztiterméket kapunk.

A képződött béta-l-/S-oxo-4-/l,2,4-triazol-l-il/-1,2-dihidro-pirimidin-l-il7-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz köztiterméket oldószerben, mint dioxánban alkalmas nukleofil reagenssel, mint hidroxil-amin-hidrokloriddal együtt trietil-aminhoz adjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd vízzel mossuk. A szerves réteget vákuumban, nátrium-szulfát felett szárítva és vákuumban bepárolva védett /11/ általános képletű köztiterméket kapunk.

Ha a nukleofil szabad bázis, mint metil-amin, akkor a trietil-amin mellőzhető. Ha a nukleofil etil-karbamát, aktiválásához 1-3 ekvivalens nátrium-hidrid vagy más alkalmas bázis, valamint oldószer, mint tetrahidrofurán szükséges. Ha a nukleofil etil-karbazát, a reakcióelegyet előnyösen mintegy 70°C-on, 3-15 órán át melegítjük a reakció teljes végbemenésének biztosítása céljából. Ha a nukleofil szubsztitúcióhoz ···· · · ··· · · • · · « « « • · « 4

- 6 észter-részt, mint glicin-etil-észtert alkalmazunk, az észtert szokásos hidrolízis-körülmények között, például nátrium-hidroxid, alkohol és víz jelenlétében hidrolizáljuk karbonsavvá. Ha a nukleofil azidcsoportot tartalmaz, a biciklusos /1/ általános képletű vegyületek Wentrup C. eljárása szerint állíthatók elő /Heteronitrenes II, Tetrahedron 26, 4969-4983 /1970//, melyre itt hivatkozásként utalunk. Például egy 4-azido-szubsztituens a pirimidingyürün 3-helyzetüvé ciklizálható. 4-Karbazát szubsztituens esetében a gyürüzárás oldószer nélkül, melegítés utján segíthető elő.

Általában előnyös a szabad hidroxilcsoportokat védett hidroxilcsoportokká /Σ/ átalakítani. A használt védőcsoportok a szintetikus szerves kémiában szokásosan használt csoportok. A vegyészek általában eredményesen bevihető és a reakció lezajlása után könnyen elmozdítható csoportokat alkalmaznak. Az alkalmas hidroxil-védőcsoportok ismertek az irodalomból /lásd, például Protective Groups in Organic Chemistry

3. fejezet, McOmie Ed., Plenum Press, New York /1973/ és Protective Groups in Organic Synthesis”, 2. fejezet, Green J., J.Wiley and Sons, New York /1981/_7. Előnyös védőscsoport az ac.«tilcsoport és a terc-butil-dimetil-szilil-csoport.

A hidroxil-védőcsoport beviteléhez jellemző reakciókörülményeket alkalmazunk, függően a választott védőcsoport természetétől. Ezzel kapcsolatos megbeszélés található a 4,526,988 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi le-

írásban, melyre itt hivatkozásként utalunk.

Az /1/ általános képletű vegyületek előállításához a védőcsoportokat el kell távolítani. Ehhez az alábbi /A/, /B/ vagy /0/ eljárást alkalmazzuk.

Az /A/ védőcsoport-eltávolitó eljárásnál a /11/ általános képletű köztiterméket vízmentes körülmények között diklór-metánban oldjuk és 0° - 5°C-on vízmentes hidrogén-bromiddal telitjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd vákuumban olajjá pároljuk be, az olajat vízben oldjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget vákuumban bepárolva /1/ általános képletű vegyületeket kapunk.

A /B/ védőcsoport-eltávolitó eljárásnál a /11/ általános képletű köztiterméket tetrahidrofuránban oldjuk és környezeti hőméesékleten tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük. 1 óra múlva az oldószert eltávolítjuk, a terméket vízben oldjuk és etil-acetáttal mossuk. Ezután a vizet vákuumban eltávolitva /1/ általános képletű vegyületekhez jutunk.

Végül a /0/ védőcsoport-eltávolitó eljárásnál a /11/ általános képletű köztiterméket metanolban oldjuk, jeges fürdőn lehűtjük és vízmentes ammóniagázzal telitjük. Ezután a reakcióelegyet néhány órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert eltávolitva az /1/ általános képletű vegyületekhez jutunk.

A fenti eljárások adott esetben módosíthatók az

adott szubsztituensek reakcióképes funkciós csoportjainak összeegyeztetése céljából. Az ilyen módosítások a szakember előtt nyilvánvalóak.

A találmány körébe tar/toznak az alábbi jellemző /1/ általános képletű vegyületek:

/a/ béta-l-/2-0xo-4-hidroxil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/b/ 6-/2-Dezoxi-2,2-difluor-bé ta-D-ribofuranozil/-l,2,3,4-tetrazolo/ϊ,5-c7pirimidin-5/6H/-on;

/c/ 6-/2-Dezoxi-2,2-difluor-bé ta-D-ribofuranozil/-l,2,4-tri.azolo/4,3-c7pirimidin-3,5/2H,6H/-dion;

/d/ béta-l-/2-0xo-4-hidrazino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/e/ béta-l-/2-0xo-4-amino-karboetoxi-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/f/ béta-l-/2-0xo-4-hidroxi-metil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/g/ béta-l-/2-0xo-4-N-glicinil-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/h/ béta-l-/?-0xo-4-/2-metil-hidrazino/-l,2-dihidro-pirimidin-l-il7~2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/1/ béta-l-/2-0xo-4-N-glicin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2,dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/j/ béta-l-/2-0xo-4-N-alanin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

• ·· · « *··« ·· • ·· · · · ♦ • · · ·

- 9 /k/ béta-l-/2-Oxo-4-metil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/1/ bé ta-l-/2-Oxo-4-etil-hidrazino-karboxilát-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/m/ 6-/2-Dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/-l,2,3,4-tetrazolo/I,5-c7-8-metil-pirimidin-5/6H/-on;

/n/ béta-l-/2-0xo-4-szulfhidril-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Előnyben részesített /1/ általános képletű vegyületek az /a/ - /□/ pontokban felsoroltak, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Bár általában semlegesek, egyes sajátos /1/ általános képlető vegyületek elegendően savas vagy bázikus funkciós csoportokkal rendelkeznek ahhoz, hogy szervetlen bázisokkal és szervetlen és szerves savakkal reagáljanak és gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezzenek. Savaddiciós sók képzéséhez szokásosan használt savak közé tartoznak szervetlen savak, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, nátrium-, kálium-, lítium- vagy ammóniumsavaddiciós sók és hasonlók, továbbá szerves savak, mint p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borosttyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonlók. így a gyógyszerészetileg elfogadható sókra példa a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, ···· ♦ ···· ♦· • ·· · 4 · · • · · · foszfát, monohidrógén-foszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, hidroxi-butirát, glikollát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát és hasonlók. Előnyben részesítjük az ásványi savakkal, mint hidrogén-kloriddal és hidrogén-bromiddal, továbbá szerves savakkal, mint maleinsavval és metánszulfonsavval képezett gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat.

Bázisos addiciós sók közé a szervetlen bázisokból, mint ammóniából vagy alkáli- vagy alkálifoldfém-hidroxidokból, -karbonátokból, -hidrogén-karbonátokból és hasonlókból származók tartoznak. így a találmány szerinti sók előállításához használható bázisok közé tartozik a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, kalcium-karbonát és hasonlók. Különösen előnyben részesítjük a kálium- és nátriumsókat.

Kitűnt, hogy az /1/ és /11/ általános képletű vegyületek különböző anomer formákban létezhetnek. A találmány ·«·· · *··· ·· • ·· · · · · azonban nem korlátozódik valamely sajátos anomerre, hanem felöleli az összes egyedi anomert és keverékeiket; előnyösek a béta-anomerek.

Az /1/ általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói különböző szolvátokat, mint vízzel, metanollal, etanollal, dimetil-formamiddal és hasonlókkal alkotott szolvátok formájában is előfordulhat. E szolvátok keverékei is előállíthatok. A szolvát forrása a kristályosításhoz használt oldószer lehet, amelyet preparáláskor vagy kristályosításkor a vegyület molekulái magukba zárnak, vagy az oldószerek véletlenszerűen tapadnak hozzájuk. E szolvátok is a találmány részét képezik.

Az /1/ általános képletű találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy ekvimolekuláris vagy feles mennyiségű savat vagy bázist reagáltatunk az /1/ általános képletű vegyületekkel alkalmas közömbös, vagy alapvetően közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben. A sajátos oldószer kiválasztása függ, a kiindulóanyagok és a képződő sók viszonylagos oldékonyságától, és egyes reagensek esetében inkább szuszpenziókat, mint oldatokat használunk a sók előállítása céljából. A sóképző reakciót mintegy -10° és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre és az oldószert szokásos módon távolitjuk el.

A következő példák a találmány sajátos arculatait mutatják be, a találmány hatókörének korlátozása nélkül.

• ·

- 12 1» példa bé ta-l-/2-0xo-4-hidroxi-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2,dezoxi-2,2-difluor-ribóz bé ta-l-/2-Oxo-3-/l,2,4-triazol-l-il/-l, 2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-O-/terc-butil-dimetil-szilil/-2~ -dezoxi-2,2-difluor-ribózt /0,1 g, 0,18 mmol/ és hidroxil-amin-hidrokloridot /0,064 g, 0,92 mmol/ p-dioxánban /2,7 ml/ oldunk és trietil-amint /0,093 g, 0,92 mmol/ adunk az oldathoz, majd 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban /10 ml/ oldjuk és kétszer vízzel mossuk /5 ml/. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítva és vákuumban bepárolva béta-l-/2-oxo-4-hidroxi-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-/0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz köztiterméket kapunk. Az utóbbi védőcsoportjait az /A/ eljárással eltávolitva 0,08 g címben megadott vegyülethez jutunk.

¹H-WR /CD^OD, 300 MHz/ delta 3,7-4,0 /m sorozat, 3H/; 4,27 /m, 1H/; 5,99 /d, J=8 Hz, 1H, H-5/; 6,14 /dd, 1H, H-l’/; 8,04 /d, J=8Hz, 1H, H-6/;

Tömegspektroszkópia: m/e = 279 = eredeti.

• « ·

2, példa

6-/2-Dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/-1,2,3,4-tetrazolo/I,5-c7pirimidin-5/6H/-on bé ta-l-/2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-l-il/-3,5-di-0-acetil-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt /0,15 g, 0,43 mmol/ piridinben /4,0 ml/ oldunk és klór-fenil-diklór-foszfátot /0,16 g, 0,65 mmol/ adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Litium-azid /0,032 g, 0,66 mmol/ hozzáadása után a keverést éjszakán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot toluollal /5 ml/ kétszer bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és vízzel, In sósavoldattal, telitett NaHCO^-oldattal és kétszer vízzel mossuk. A szerves réteget NagSO^ felett szárítva és az oldószert vákuumban eltávolitva 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-3,5-di-0-acetil-béta-D-ribofuranozil/-l,2,3,4-tetrazolo/I,5-c7·> pirimidin-5/6H/-on köztiterméket kapunk, melynek védőcsoportjait a /0/ eljárással eltávolítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot fordított fázisú C-18 oszlopon kromatografálva, vízzel eluálva tisztítjuk. Vákuumban bepárolva 0,016 g címben megadott vegyületet kapunk.

/CD^OD, 300 MHz/ delta 3,57-4,05 /m sorozat, 3H/; 4,38 /m, 1H/; 6,38 /m, 1H, H-l’/í 7,02 /d, J=8Hz, 1H, H-5/; 8,18 /d, J=8Hz, 1H, H-6/.

Tömegspektroszkópia: m/e = 289 = eredeti.

• ···

- 14 A 3 - 12. példák vegyületeit lényegében az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő és a képződött köztitermékek védőcsoportjait alkalmas eljárásokkal eltávolítjuk.

3. példa bé ta-l-/2-0xo-4-etil-hidrazino-karboxilát-1,2-dihidro-pirímídin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz

4. példa

6-/2-Dezoxi-2,2-difluor-bé ta-D-ribofuranozil/-1,2,4-triazolo/ff,3-c7pirimidin-3,5/2H,6H/-dion

A 3. példa szerint előállított béta-l-/2-oxo-4-etil-hidrazino-karboxilát-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3₁5-bisz-O-/térc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt /0,05 g/ magában 210°C-on hevítjük 15 percen át. A maradékot lehűtve 6-/3’,5*-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-bé ta-D-ribofuranozil/-l,2,4-triazolo/?,3-c7piriniidin-3,5/2H,6H/-dion köztiterméket kapunk, melynek védőcsoportjait az /A/ eljárással eltávolítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben /5 ml/ oldjuk és kétszer éterrel /3 ml/ mossuk. A vizes réteget vákuumban bepárolva 0,021 g címben megadott terméket kapunk. ¹H-NMR /D₂0, 300 MHz/ delta 3,77-4,07 m-sorozat, 3H/; 4,37 /m, 1H/; 6,25 /t, 1H, H-l’/; 6,34 /d, J=8Hz, 1H, H-5/; 7,3 /d, J=8Hz, 1H, H-6/;

Tömegspektroszkópia: m/e = 304 = eredeti.

- 15 5« példa béta-l-/2-0xo-4-hidrazino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz

A béta-l-/2-oxo-4-hidrazino-l,2-dihidro-pirimidin-1-Í1/-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz köztitermék védőcsoportjait az /A/ eljárással eltávolítjuk.

¹H-NMR /CD^OD, 300 MHz/ delta 3,67-4,0 két m, 3H/; 4,28 /m, 1H/; 5,97-6,23 /két m, 2H, H-5, H-l’/; 8,13 /d, J=8Hz, 1H, H-6/;

Tömegspektroszkópia; m/e = 279 = eredeti.

6. példa bé ta-l-/2-Oxo-4-amino-karboetoxi-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz

A béta-l-/2-Oxo-4-amino-karboetoxi-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz köztitermék védőcsoportjait az /A/ eljárással eltávolítjuk.

‘•H-WR /CD^OD, 300 MHz/ delta 1,28 /m, 3-H, -CH^/; 3,7-4,0 két m, 3H/; 4,2 /m, 3H/; 6,22 /dd, 1H, H-l’/; 7,3 /t, J=8Hz, 1H, H-5/; 8,27 /d, J=8Hz, 1H, H-6/;

Tömegspektroszkópia: m/e = 336 M+.

7. példa bé ta-l-/2-0xo-4-hidroxi-metil-amino-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz

A béta-l-/2-oxo-4-hidroxi-metil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz köztitermék védőcsoportjait az /A/ eljárással eltávolítjuk.

^-IMR /CD₃OD, 300 MHz/ delta 3,6 /s, 3H, -CH^/; 3,73-4,0 /két m, 3H/; 4,28 /m, 1H/; 61,3 /dd, 1H, H-l’/i 6,36 /d, J=8Hz, 1H, H-5/; 8,24 /d, J=8Hz, 1H, H-6/;

Tömegspektroszkópia: ψ/e = 294 = eredeti.

8. példa béta-l-/2-0xo-4-N-glicin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2_t2-difluor-ribóz

A béta-l-/2-oxo-4-N-glicin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-0-terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ríbóz köztitermék védőcsoportjait az /A/ eljárással eltávolítjuk.

¹H-NMR /CD₃0D, 300 MHz/ delta 1,28 /t, 3H, -CH₃/; 3,7-4,38 /m sorozat, 8-H/; 6,18 /m, 1H, H-l»/; 6,27 /d, J=8Hz,

1H, H-5/; 8,27 /d, J=8Hz, 1H, H-6/;

Tömegspektroszkópia: m/e = 350 = eredeti.

·«·· · <**·· ·· * « «· 9 · ♦ ·· • » · · · ······ ·

9. példa bé ta-l-/2—Οχο-4-N-glicinil-l,2-dihidroxi-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz

A bé ta-l-/2-oxo-4-N-glicinil-l,2-dihidro-pirimidiű-1-Í1/-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz köztitermék védőcsoportjait az /A/ eljárással eltávolítjuk.

¹H-NMR /CD^OD, 300 MHz/ delta 3,78 /m, 1H/; 3,94 /m, 2H/;

4,2-4,4 /m, 3H/; 6,15 /m, 1H, H-l’/; 6,3 /d, J=8Hz,

1H, H-5/; 8,24 /d, J=8Hz, 1H, H-6/;

Tömegspektroszkópia: m/e = 321 = eredeti.

10. példa béta-l-/?-0xo-4-/2-metil-hidrazino/-l,2-dihidro-pirimidin-l-il7-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz

A béta-l-/2-oxo-4-/2-metil-hidrazino/-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-O-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz köztitermék védőcsoportjait a /B/ eljárással eltávolítjuk.

¹H-NMR /CD3OD, 300 MHz/ delta 3,33 /s, 3H, -C^/; 3,7-4,0 /m, 3H/; 4,21 /m, 1H/; 6,2 /t, 1H, H-l’/; 6,73 /d, J=8Hz, 1H, H-5/; 7,78 /d, J=8Hz, 1H, H-6/;

Tömegspektroszkópia: m/e = 292 = eredeti.

···· 9 99*9 ··· • ·· · · 9··

9 9 99 ······ · 99 999 99 9999999

11. példa béta-l-/2-0xo-4-alanin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz

A béta-l-/2-oxo-4-N-alanin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz köztitermék védőcsoportjait az /A/ eljárással eltávolítjuk.

^H-NMR /GD₃OD, 300 MHz/ delta 1,21 /t, 3H, -CH^/; 2,6 /t,

2H, -CHg/; 3,6-4,3 /m sorozat, 8H/; 5,84 /d, J=8Hz,

1H, H-5/; 6,19 /m, 1H, H-l’/; 7,74 /d, J=8Hz, 1H, H-6/; Tömegspektroszkópia: m/e = 363 = eredeti.

12. példa béta-l-/2-Oxo-4-metil-amino-o,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz

A béta-1-/2-oxo-4-rwtil-amino-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-O-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz köztitermék védőcsop'ortjait a /B/ eljárással eltávolítjuk.

¹H-HMR /CD₃OD, 300 MHz/ delta 2,86 /s, 3H, -CH₃/; 3,7-3,95 /m sorozat, 3H/; 4,22' /m, 1H, H-3’/; 5,83 /d, J=8Hz, 1H, H-5/; 6,19 /m, 1H, H-l’/; 7,72 /d, J=8Hz, 1H, H-6/;

Tömegspektroszkópia: m/e = 277 = eredeti.

«··· *« • ·

13. példa

6-/2-Dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/-1,2,3,4-tetrazolo/I,5-c7-8-metil-piriffiidin-5/6H/-on

A 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-3,5-di-O-acetil-béta-D-ribofuranozil/-l ,2,3,4-tetrazolo/I,5-c7-8-metil-pirimidin-5/6H/-on köztitermék védőcsoportjait a /0/ eljárással eltávolítjuk.

¹H-1M /CD^OD, 300 MHz/ delta 2,37 /s, 3-H, -CH^/; 3,78-7,98 /s, 1H, H-6/;

Tömegepektroszkópia: m/e = 303 = eredeti.

14. példa béta-l-/2-Oxo-4-szulfhidril-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2.2-difluor-ribó z bé ta-l-/2,4-/Díoxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-l-il/-3,5-di-0-acetil-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz /0,174 g, 0,5 mmol/ dioxánnal /7,0 ml/ készült oldatához foszfor-pentaszulfidot /0,24 g, 0,53 mmol/ adunk és a szuszpenziót 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, az oldhatatan anyagot leszűrjük és eldobjuk. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk hexán/etil-acetát 3:2 eluenst használva. A képződött béta-l-/2-oxo-4-szulfhidril-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-di-0-acetil-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz köztitermék védőcsoportjait etanol20 bán, környezeti hőmérsékleten nátrium-hidroxiddal /2n, 5,0 mólekvivalens/ eltávolítjuk és etil-acetát eluenst használva normál fázisú oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 0,14 g címben megadott vegyületet kapunk.

^XH-m /CD₃OD, 300 MHz/ delta 3,67-3,96 /m sorozat, 3H/;

4,18-4,34 /m, 1H, H-3’/; 6,08 /m, 1H, H-l’/í 6,15 /d, J=8Hz, 1H, H-5/; 7,64 /d, J=8Hz, 1H, H-6/; Tömegspektroszkópia: m/e = 280 = eredeti.

Egy másik vonatkozását tekintve a találmány szerint gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek egy /1/ általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, higitóval vagy kötőanyaggal együtt. Az /1/ általános képletű vegyületeket előnyösen az alkalmazás előtt formuláijuk.

E készítmények 0,1 - 99,9 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.

A gyógyszerkészítményeket jól ismert eljárásokkal, könnyen beszerezhető komponensekből állítjuk elő. A készítmények előállításához a hatóanyagot előnyösen összekeverjük a hordozóval, vagy hígítjuk a hordozóval, vagy bezárjuk a hordozóba például kapszula, tasak, papír vagy más tartály formájában. Ha a hordozó hígítóként szolgál, szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú lehet, amely a hatóanyag vivőanyagaként, kötőanyagaként vagy közegeként működik. így

- 21 a készítmények tabletták, pirulák, porok, szögletes pasztillák, tasakok, elixirek, szuszpenziók, emulziók, szirupok, aeroszolok /szilárd alakban vagy folyékony közegben/, például 10 tÖmeg% hatóanyagot tartalmazó kenőcsök, lágy és kemény zselatinkapszulák, kúpok, steril injiciálható oldatok, sterilen kiszerelt porok és hasonlók lehetnek.

Alkalmas hordozó, kötőanyag és higitó például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, arab mézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, viz, szirup, metil-cellulóz, metil-hidroxi-benzoátok, propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványolaj. A készítmények kiegészitőleg sikositó, nedvesítő, emulgeáló, szuszpendáló, tartósító, édesítő, ízesítő szereket és hasonlókat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények ismert módon úgy formulálhatók, hogy alkalmazás után a hatóanyagot gyorsan, elhúzódó módon vagy késleltetve adják le.

A készítményeket előnyösen egységdózis formává alakítjuk, úgyhogy minden adag mintegy 0,1 - 3000 mg, előnyösen mintegy 1 - 500 mg hatóanyagot tartalmaz. Mégis érthető módon az alkalmazandó vegyület mennyiségét a kezelőorvos határozza meg, figyelembe véve az adott körülményeket, mint a kezelendő állapotot, a használandó sajátos vegyületet, az alkalmazás választott útját, az adott beteg korát, test

gulyát és reagálását, a beteg tüneteinek súlyosságát, és ezért a fenti dózistartományok semmiképpen sem korlátozzák a találmány hatókörét.

1. készítmény

Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő az alábbi

komponensekből:	Mennyiség /mg per kapszula/
Hatóanyag	250
Szárított keményítő	200
Magnézium-sztearát	10
Összesen	460 mg

A fenti komponenseket összekeverjük és 460 mg mennyiségeit kemény zselatinkapszulákba töltjük.

2. készítmény

Tablettát készítünk az alábbi komponensekből:

Mennyiség /mg per tabletta/

Hatóanyag 250 Mikrokristályos cellulóz 400 Szilicium-dioxid, elgőzölögtetett 10 Sztearinsav ___2 Összesen

665 mg

- 23 Az adalékokat összekeverjük és egyenként 665 mgos tablettákká sajtoljuk.

3. készítmény

Aeroszol oldatot készítünk az alábbi komponensekből:

Hatóanyag

Etanol

Propellant 22 /Klór-difluor-metán/

Tömegszázalék

0,25

29,75

70,00

A hatóanyagot elkeverjük az etanollal és a keveréket hozzáadjuk a’tropellant 22*egy részéhez, -30°C-on összekeverjük és töltőkészülékbe visszük át. A kívánt menynyiséget azután rozsdamentes acéltartályba töltjük és fel hígítjuk a hajtóanyag megmaradt részével. Végül a szelep egységeket felszereljük a tartályra.

4. készítmény

Egyenként 60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következőképpen:

Hatóanyag 60 mg Keményítő 45 mg Mikrokristályos cellulóz 35 mg Polivinilpirrolidon 4 mg /10% vizes oldat/

Nátrium-karboxi-metil-keményitó	4,5	mg
Magnézium-sztearát	0,5	mg
Talkum	1
Összesen	150	mg

A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh lyukbőségü szitán bocsátjuk át és alaposan összekeverjük. A polivinilpirrolidon-oldatot elkeverjük a kapott porral és 14 mesh szitán átnyomjuk. A képződött szemcséket 50°C-on megszárítjuk és 18 mesh szitán átbocsátjuk. A 60 mesh szitán előzetesen átszitált nátrium-karboxi-metil-keményitőt, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a szemcsékhez, és az összekevert anyagot tablettázó gép segítségével egyenként 150 mg-os·tablettákká préseljük.

5. készítmény

Egyenként 80 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk:

Hatóanyag	80	mg
Keményítő	59	mg
Mikrokristályos cellulóz	59	mg
Magnézium-sztearát	2	mg
Összesen	200	mg

A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, 45 mesh szitán átszitáljuk és

200 mg mennyiségeit kemény zselatinkapszulákba töltjük.

6. készítmény

Egyenként 225 mg hatóanyagot tartalmazó végbélkúpokat állítunk elő:

Hatóanyag 225mg

Telített zsírsavakból felépülő 2000mg gliceridek _______

Összesen 2225mg

A hatóanyagot 60 mesh szitán bocsátjuk át és a telitett zsírsavakat tartalmazó, a lehető legalacsonyabb hő mérsékleten megolvasztott gliceridekben szuszpendáljuk. A keveréket ezután 2 g névleges befogadóképességű végbélkúpöntőformába töltjük és lehűlni hagyjuk.

7. készítmény

Szuszpenziókat készítünk, amelyek 5 ml dózisonként 50 mg hatóanyagot tartalmaznak:

Hatóanyag mg

Nátrium-karboxi-metil-cellulóz mg

Szirup

1,25 ml

Benzoesavoldat

0,10 ml

Izesitőanyag tetszés szerint

Színezőanyag tetszés szerint

Tisztított víz ml-ig

A hatóanyagot 45 mesh szitán bocsátjuk át és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal elkeverve

- 26 sima pépet kapunk. A benzoesavoldatot, színező- és ízesítőanyagot felhígítjuk a víz egy részével és keverés közben hozzáadjuk a péphez. A kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adunk hozzá.

8. készítmény

Intravénás készítményt állítunk elő a következőképpen:

Hatóanyag 100mg

Nátrium-alginát 500mg

Izotóniás sóoldat 1000ml

A fenti alkotórészekből álló oldatot általában intravénásán alkalmazzuk 1 ml/perc ütemben.

Egy másik vonatkozásában a találmány szerint eljárást dolgoztunk ki emlősök érzékeny daganatainak kezelésére, mely szerint a kezelésre szoruló emlősnek az /1/ általános képletű vegyület gyógyszerészetileg hatásos mennyiségét adjuk be.

Az /1/ általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik meglepően előnyösek daganatos betegek kezelése számára. A találmány szerinti kezelési eljárás a kívánalomnak megfelelően úgy terápiás, mint profilaktikus kezelésből áll. A találmány szerint alkalmazott vegyület sajátos dózisszintjét természetesen az esettel kapcsolatos

- 27 körülmények, például az alkalmazott sajátos vegyület, az alkalmazás útja és a kezelendő állapot határozza meg. A vegyületek hatásosan adhatók orálisan, helyileg vagy parenterálisan. Egy jellemző napi dózis mintegy 1 mg/m - 100 mg/m testfelület /1/ általános képletű vegyületet tartalmaz. A találmány szerint használt jellemző vegyületek aktivitását a szakember által szokásosan alkalmazott standard screenelő eljárással mutatjuk ki, meghatározva e vegyületek potenciális daganatgátló szerként való alkalmazhatóságát szolid és nem szolid tumorok esetében. így például ezeket a screenelő eljárásokat használjuk a kereskedelmi forgalomban levő daganatgátló szerek, mint a vinca alkaloidok tumorellenes hatásának kimutatására /Tásd Miller és munkatársai, J. Med. Chem. 20/3, 409 /1977/, Sweeney és munkatársai, Cancer Rés. 38, 2886 /1978/ és Grindley és munkatársai, Cancer Rés. 2, 163 /1990/_7. A találmány szerint használt jellemző /1/ általános képletű vegyületek citotoxikusak és igy gátolják a gyorsan osztódó humán leukémiasejtek /CCRF-CEM sejtvonal/ növését. Az alábbi

1. táblázat számos jellemző /1/ általános képletű vegyület tesztelésének eredményeit tartalmazza. Az 1. táblázatban az 1. oszlop a jellemző vegyületeket és a 2. oszlop az IC50értékeket /50%-os növekedésgátlást okozó koncentráció/ adja meg ug/ml formájában. Hatásosnak tekintjük azokat a vegyületeket, melyeknek IC^Q-értéke kisebb, mint 20 ug/ml.

···· ··

1. táblázat

Ve^sület bé ta-l-/2-oxo-4-hidrazino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz /5. példa/ bé ta-l-/2-oxo-4-/2-metil-hidrazino/-l,2-dihidro-pirimidin-l-il7-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz /10, példa/ bé ta-l-/2-oxo-4-hidroxil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz /1. példa/ bé ta-l-/2-oxo-4-hidroxi-metil-amino-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz /7. példa/

/ug per ml/

0,077

4,1

0,086

0,3 bé ta-l-/2-oxo-4-amino-karboetoxi-l,2-dihidro- 0,051 -pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz /6. példa/ béta-l-/2-oxo-4-N-glicin etil-észter-l,2-di- 18,4 hidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz /8. példa/ béta-l-/2-oxo-4-N-alanin etil-észter-1,2-di- 6,3 hidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz /11. példa/ béta-l-/2-oxo-4-N-glicinil-l,2-dihidro-pirimidin- 0,4

-l-il/-2-dezéxi-2,2-difluor-ribóz /9. példa/

6-/2-dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/- o,2 -1,2,4-triazolo/4,3-c7pirimidin-3,5/2H,6H/-dion /4. példa/

6-/2-dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/- 0,5

-1,2,3,4-tetrazolo/l, 5-c7piriDiidin-5/6H/-on /2. példa/

Egy további arculatát tekintve a találmány szerint eljárást dolgoztunk ki emlősök vírusos fertőzéseinek kezelésére, melynek során a kezelésre szoruló emlősnek az /1/ általános képletű vegyület hatékony vírusellenes mennyiségét adjuk be.

Az /1/ általános képletű vegyületekkel és gyógyszerészetileg elfogadható sóikkal a vírusfertőzések hatásosan kezelhetők az ilyen kóros állapotok kezelésére szokásosan használt módszerrel, és a vegyületek számos vírusfertőzés kezelésére és megelőzésére használhatók. Különösen alkalmasak a Herpes nemhez tartozó vírusok fertőzéseinek leküzdésére. Jellemző vírusok, melyek ellen az /1/ általános képletű vegyületek használhatók, mindenekelőtt az influenza vírus A és B törzse, para-influenza, légúti szinciciális vírusok, különösen Herpes I és Herpes II törzsek, Echo és vakcinia vírusok, kanyaró, Sémiik! Forest és retrovirusok, mint Friend-leukémia vírus, és a szerzett immunhiányos szindróma /AIDS/ kialakulását okozó vírusok.

Az /1/ általános képletű vegyületeket a vírusfertőzések kezelésére az ilyen kóros állapotok kezeléséhez használatos módon alkalmazzuk. Az /1/ általános képletű vegyü»· ·« • ·· · · · • · » · · • · · · · · ·♦ ··♦ ·· »··· ··· letek vírusellenes hatását az alábbi in vitro teszttel igazoltuk jellemző /1/ általános képletű vegyületeket használva.

Afrikai zöld majom vesesejteket /BSC-1/ 25 cm méretű Falcon edényekben tenyésztünk 5% inaktivált fötális borjusavóval /FBS/, penicillinnel /150 E/ml7 és streptomicini nel /150 ug/ml7kiegészitett 199 médiumban, 37°C-on. Konfluens monolayerek képződésekor a felüluszó tápközeget eltávolítjuk és az edényekhez megfelelően hígított pseudorabies vagy Herpes simplex vírus /1 és II típus; HSV-1 és HSV-2/ szuszpenziót adunk. Szobahőmérsékleten 1 órán át adszorbeálódni hagyjuk a vírusokat, majd a vírussal fertőzött sejtrétegre 1 rész 1% Ionagar No. 2-t és FCS-sel, penicillinnel és streptomicinnel kiegészített, valamint 1 - 0,39 ug/ml koncentrációjú találmány szerinti vegyületet tartalmazó 1 rész kétszeres erősségű médium 199-et rétegzünk. Az /1/ általános képletű vegyületet nem tartalmazó edények kontrollként szolgálnak. Az /1/ általános képletű vegyületből dimetil-szulfoxiddal 10^ ug/ml koncentrációjú törzsoldatot készítünk. Az edényeket 72 órán át 37°C-on inkubáljuk. Plakkok azokon a területeken láthatók, ahol a vírusok a sejtben fertőznek és szaporodnak. Az edényekhez 10% formalinoldatot és 2% nátrium-acetátot adunk a vírus inaktiválása és a sejtrétegnek az edény falához történő rögzítése céljából.

Kristályibolyával való megfestés után a virus-plakkokat - függetlenül a méretüktől - megszámoljuk. A plakkok számát minden szer-koncentrációnál összehason•♦♦· · ··*· ·· · • ·· · · « »« • · · · · ·*···· · ·» ··· ·· «··« ♦ ··

- 31 Htjuk a kontroll plakk-számmal. A vegyület aktivitást%-os plakk-gátlás formájában fejezzük ki.

Az alábbi 2. táblázat számos jellemző /1/ általános képletű vegyület tesztelésének eredményeit tartalmazza. A 2. táblázatban az 1. oszlop a jellemző vegyületet és a 2. oszlop az IC^Q-értékeket /50%-os növekedésgátlást okozó szerkoncentráció/ mutatja ug/ml-ben. Hatásosnak tekintjük azokat

a vegyületeket, melyeknek IC^Q-értéke 2. táblázat	kisebb,	mint 20 ug,
	HSV-1	HSV-2
Vegyület	ug/ml	ug/ml
bé ta-l-/2-oxo-4-hidrazino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2, 2-difluor-ribóz /5. példa/	3,12	4,35
bé ta-l-/2-oxo-4-hidroxil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz /1. példa/	0,7	1,07
béta-l-/2-oxo-4-hidroxi-metil-amino-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz /7. példa/	18,0	n,i
bé ta-l-/2-oxo-4-amino-karboetoxi-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz /6. példa/	0,53	0,58
6-/2-dezoxi-2,2-difluor-bé ta-D-ribofuranozil/-l,2,4-triazolo/í,3-c7-pirimidin-3,5/2H,6H/-dion /4.példa/	6,0	4,9

···· « «·*· ·· • ♦· · · · • · · · ·· ··· · · ·«··

- 32 HSV-1

Vegyület ug/ml

6-/2-dezoxi-2,2-difluor-béta- 8,0

-D-ribofuranozil/-l,2,3,4-tetrazolo/1,5-ο7ρίι·ίπιίάΐη-5 /6H/-on /2. példa/

HSV-2 ug/ml

9,25 « » • 4 • · 4 ·

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. /1/ általános képletű vegyületek, ahol

Z jelentése /a/, /b/, /c/, /d/, /e/ vagy /f/ általános képletű csoport, melyekben Rl glicin-, tiocsoportot, hidrogénatomot, hidrazino-, metil-amino-, 2-metil-hidrazino-, etil-hidrazino-, karboxilát-, hidroxi-amino-, hidroxi-metil-amino-, karbonsav-, karboxil-aldehid-, izociano-, cianát-, karboetoxi-amino-, amino-szulfonil-, glicin-etil-észter-, alanin-etil-észter-, karbonitril-, nitro-, karboxamido-, araino-tio-, amino-metil- vagy szulfonilcsoportot; és

Rg hidrogénatomot, metilcsoportot, bróm-, fluor-, klór-, jódatomot, bróm-vinil- vagy aminocsoportot jelent;

és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
2. Az alábbi vegyületcsoportba tartozó 1. igénypont szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik:

/a/ béta-l-/2-oxo-4-hidroxil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/b/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/-1,2,3,4-tetrazolo/I,5-c7pirimidin-5/6H/-on;

··< · r ···· ·· • ·· · · · · • · · ·

- 34 /c/ 6-/2-dezoxi-2,2-dif luor-béta-D-r ibof uranozil/-1,2,4-triazolo/4,3-c7pirimidin-3,5/2H,6H/-dion;

/d/ béta-l-/2-oxo-4-hidrazino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/e/ bé ta-l-/2-oxo-4-amino-karboetoxi-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/f/ béta-l-/2-oxo-4-hidroxi-metil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/g/ béta-l-/2-oxo-4-N-glicinil-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/h/ béta-l-/2-oxo-4-/2-metil-hidrazino/-l,2-dihidro-pirimidin-l-il7-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/i/ béta-l-/2-oxo-4-N-glicin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/□/ béta-l-/2-oxo-4-N-alanin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/k/ béta-l-/2-oxo-4-metil-3mino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/1/ bé ta-l-/2-oxo-4-etil-hidrazino-karboxilát-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/m/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/-1,2,3,4-tetrazolo/ 1,5-c7-8-me-til-pirimidin-5/bH/-on;

/n/ bé ta-l-/2-oxo-4-szulfhidril-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz,
3. íknlősök érzékeny tumorainak és vírusos fertőzéseinek kezelésére használható gyógyszerkészítmény, azzal

3 ellemezve, hogy alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, hígítót vagy kötőanyagot és egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve , hogy az alábbi vegyületcsoportba tartozó /1/ általános képletű vegyületet vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza:

/a/ bé ta-l-/2-oxo-4-hidroxil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/b/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/-1,2,3,4-tetrazolo/I,5-c7pirimidin-5/6H/-on;

/c/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/-1,2,4-triazolo/4,3-c7pii’imidin-3,5/2H, 6H/-dion;

/d/ béta-l-/2-oxo-4-hidrazino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/e/ bé ta-l-/2-oxo-4-amino-karbo etóxi-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/f/ bé ta-l-/2-oxo-4-hidroxi-metil-amino-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/g/ bé ta-l-/2-oxo-4-N-glicinil-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/h/ béta-l-/5-oxo-4-/2-metil-hidrazino/-l,2-dihidro-pirimidin-l-il7-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

4« ··*· •··· ·· • · • «

- 36 /i/ béta-l-/2-oxo-4-N-glicin-etiléuster-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/□/ béta-l-/2-oxo-4-N-alanin-etil-észter-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/k/ bé ta-l-/2-oxo-4-metil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/1/ béta-l-/2-oxo-4-etil-hidrazino-karboxilát-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/m/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/-1,2,3,4-tetrazolo/I,5-c7-3-metil-pirimidin-5/6H/-on;

/n/ bé ta-l-/2-oxo-4-szulfhidril-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz.
5· Eljárás vírusfertőzéstől szenvedő emlősök kezelésére, azzal jellemezve, hogy a rászoruló emlősnek gyógyszerészetileg hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet adunk be.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy az 1. igénypont szerinti vegyület a következő vegyületcsoporthoz és e csoport gyógyszerészetileg elfogadható sóihoz tartozik:

/a/ béta-l-/2-oxo-4-hidroxil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/b/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-bé ta-D-ribofuranozil/-1,2,3,4-tetrazolo/I,5-c7pirimidin-5/6H/-on;

/c/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-bé ta-D-ribofuranozil/♦ · ·

-37-l,2,4-triazolo/?,3-c7pirimidin-3,5/2H,6H/-dion;

/d/ béta-l-/2-oxo-4-hidrazino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/e/ bé ta-l-/2-oxo-4-amino-karboetoxi-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/f/ bé ta-l-/2-oxo-4-hidroxi-metil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/k/ bé ta-l-/2-oxo-4-metil-amino-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/1/ bé ta-l-/2-oxo-4-etil-hidrazino-karboxilát-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/m/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/-1,2,3,4-te trazolo/I,5-c7-8-metil-pirimidin-5/6H/-on;

/n/ béta-l-/2-oxo-4-szulfhidril-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz.
7. Eljárás emlősök érzékeny daganatainak kezelésére, azzal jellemezve, hogy a rászoruló emlősnek gyógyszerészetileg hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet adunk be.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1-

1 e m e z v e , hogy az 1. igénypont szerinti vegyület az alábbi vegyületcsoporthoz és gyógyszerészetileg elfogadható sóihoz tartozik:

/a/ bé ta-l-/2-oxo-4-hidroxil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

- 38 /b/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/-1,2,3,4-tetrazolo/T,5-c7pirimidin-5/6H/-on;

/c/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-béta-D-ribofuranozil/-1,2,4-triazolo/4,3-c7pix^,iinidin-3,5/2H, 6H/-dion;

/d/ bé ta-l-/2-oxo-4-hidrazino-l, 2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/e/ bé ta-l-/2-oxo-4-amino-karboetoxi-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/f/ bé ta-l-/2-oxo-4-hidroxi-metil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/g/ bé ta-l-/2-oxo-4-N-glicinil-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/h/ béta-l-/7-oxo-4-/2-metil-hidrazino/-l,2-dihidro-pirimidin-l-il7-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/i/ bé ta-l-/2-oxo-4-N-glicin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/j/ béta-l-/2-oxo-4-N-alanin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz.
9. A /YL/ általános képletű közbenső termék, ahol

X hidroxil-védőcsoportot jelent és

Z jelentése /a/, /b/, /c/, /d/, /e/ vagy /f/ általános képletű csoport, melyekben R-^ glicin-, tiocsoportot, hidrogénatomot, hidrazino-, metil-amino-, 2-metil-hidrazino-, etil-hidrazino-, karboxilát-, hidroxil-amino-, ···· 4 ···· ·· • «· * * · • ♦ « · • · · 4 · « ·* «»· ·« «··»

- 39 hidroxi-metil-amino-, karbonsav-, karboxil-adehid-, szulfonil-, glicin-etil-észter-, alanin-etil-észter-, karbonitril-, nitro-, karboxamido-, amino-tio-, amino-metil- vagy szulfonilcsoportot; és hidrogénatomot, metilcsoportot, bróm-, fluor-, klór-, jódatomot, bróm-vinil- vagy aminocsoportot jelent;

és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
10. A 9. igénypont szerinti /11/ általános képletű köztitermék, azzal j ellemezve , hogy az alábbi vegyületcsoporthoz és gyógyszerészetileg elfogadható sóihoz tartozik: /a/ béta-l-/2-oxo-4-hidroxi-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-O-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/b/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-3,5-di-0-acetil- bé ta-D-ribofuranozil/-1,2,3,4-tetrazolo/l, 5-c7pix*iniidin-5/6H/-on;

/c/ 6-/3,5-bisz-O-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-bé ta-D-ribofuranozil7-l,2,4-triazolo/4,3-c7pirimidin-3,5/2H,6H/-dion;

/d/ béta-l-/2-oxo-4-hidrazino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/e/ bé ta-l-/2-oxo-4-amino-karoe toxi-1,2-di····

- 40 hidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/· -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/f / bé ta-l-/2-oxo-4-hidroxi-metil-amino-l, 2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szil.il/-2-dezoxi-2,2-dif luor-ribóz;

/g/ bé ta-l-/2-oxo-4-N-glicinil-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-O-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/h/ bé ta-l-/5-oxo-4-/2-nietil-hidrazino/-l,2-dihidro-piriraidin-l-il7-3,5-bisz-O-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/i/ béta-l-/2-oxo-4-N-glicin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/□/ béta-l-/2-oxo-4-alanin-etil-észter-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-O-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/k/ bé ta-l-/2-oxo-4-metil-amino-l,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/1/ béta-l-/2-oxo-4-etil-hidrazino-karboxilát-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3,5-bisz-O-/térc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz;

/m/ 6-/2-dezoxi-2,2-difluor-3,5-di-O-acetil-béta-D-ribofuranozil/-l,2,3,4-tetrazolo/I,5-c7-8-metil•••· · ···· *·· • «· · W ··· • · · ·· • · · · 4 V· • ι ··· ·· ·♦·····

- 41 -pirimidin-5/6H/-on;

/n/ bé ta-l-/2-oxo-4-szulfhidril-1,2-dihidro-pirimidin-l-il/-3 >5-bisz-0-/terc-butil-dimetil-szilil/-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz.

A meghatalmazott: