JPH0723394B2 - 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents
新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物Info
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- JPH0723394B2 JPH0723394B2 JP29474487A JP29474487A JPH0723394B2 JP H0723394 B2 JPH0723394 B2 JP H0723394B2 JP 29474487 A JP29474487 A JP 29474487A JP 29474487 A JP29474487 A JP 29474487A JP H0723394 B2 JPH0723394 B2 JP H0723394B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規アデノシン誘導体及びその薬学的に許容さ
れる塩に関する。
れる塩に関する。
（従来の技術） 脳卒中、心臓病は我が国における死因の上位を占める主
疾患であるが、その背景の最も重要な因子として高血圧
が挙げられる。高血圧の頻度は年齢が進むにつれて高く
なり、我が国では国民総人口の約20％が高血圧症である
と推定されている。このように非常に多数の高血圧症の
患者が存在するため、降圧利尿剤、交換神経抑制剤、末
梢神経拡張剤、カルシウム拮抗剤、レニン・アンジオテ
ンシン系遮断剤など種々の抗高血圧薬が開発され使用さ
れているが、例えば交換神経抑制性の降圧剤等では、易
疲労性、活動低下、脳灌流障害、脳虚血等の種々の症状
を誘因する徐拍等の副作用が現れることがあり、より安
全性の高い有効な降圧剤の開発が望まれている。
疾患であるが、その背景の最も重要な因子として高血圧
が挙げられる。高血圧の頻度は年齢が進むにつれて高く
なり、我が国では国民総人口の約20％が高血圧症である
と推定されている。このように非常に多数の高血圧症の
患者が存在するため、降圧利尿剤、交換神経抑制剤、末
梢神経拡張剤、カルシウム拮抗剤、レニン・アンジオテ
ンシン系遮断剤など種々の抗高血圧薬が開発され使用さ
れているが、例えば交換神経抑制性の降圧剤等では、易
疲労性、活動低下、脳灌流障害、脳虚血等の種々の症状
を誘因する徐拍等の副作用が現れることがあり、より安
全性の高い有効な降圧剤の開発が望まれている。
本発明者らは有効で安全性が高く且つ経口投与可能な血
圧降下作用を有する化合物を探究するうち、本発明アデ
ノシン誘導体が優れた血管拡張降圧作用を有することを
見出し本発明を完成した。
圧降下作用を有する化合物を探究するうち、本発明アデ
ノシン誘導体が優れた血管拡張降圧作用を有することを
見出し本発明を完成した。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、優れた血圧降下作用を有する新規アデ
ノシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する
ことにある。
ノシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する
ことにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明アデノシン誘導体は下記一般式（Ｉ）で表される
化合物である。
化合物である。
〔式中、R1、R2、R3は各々同一若しくは異なって水素又
は低級アルキル基を表し、R1、R2、R3の少なくとも一つ
は低級アルキル基であり、Ｘは水素、低級アルキル基、
又はハロゲンを表し、Ｙは水素又は低級アルキル基を表
し、且つR1、R2、R3のいずれか一つのみがメチル基のと
き、Ｘ、Ｙのいずれか一つは水素以外の基を表し、Ｘが
水素のときＹはイソプロピル基以外の基を表す。〕 上記一般式（Ｉ）において、R1、R2、R3は各々同一若し
くは異なって水素又は低級アルキル基、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル等の直鎖又は分
枝状の炭素数１乃至５のアルキル基を表す。
は低級アルキル基を表し、R1、R2、R3の少なくとも一つ
は低級アルキル基であり、Ｘは水素、低級アルキル基、
又はハロゲンを表し、Ｙは水素又は低級アルキル基を表
し、且つR1、R2、R3のいずれか一つのみがメチル基のと
き、Ｘ、Ｙのいずれか一つは水素以外の基を表し、Ｘが
水素のときＹはイソプロピル基以外の基を表す。〕 上記一般式（Ｉ）において、R1、R2、R3は各々同一若し
くは異なって水素又は低級アルキル基、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル等の直鎖又は分
枝状の炭素数１乃至５のアルキル基を表す。
Ｘは水素、低級アルキル基、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、tert−ペンチル等の直鎖又は分枝状の炭
素数１乃至５のアルキル基或いは弗素、塩素、臭素、沃
素等のハロゲンを表す。
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、tert−ペンチル等の直鎖又は分枝状の炭
素数１乃至５のアルキル基或いは弗素、塩素、臭素、沃
素等のハロゲンを表す。
Ｙは水素又は低級アルキル基、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、tert−ペンチル等の直鎖又は分枝状の炭
素数１乃至５のアルキル基を表す。
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、tert−ペンチル等の直鎖又は分枝状の炭
素数１乃至５のアルキル基を表す。
但し、R1、R2、R3の少なくとも一つは低級アルキル基で
あり、且つR1、R2、R3のいずれか一つのみがメチル基の
とき、Ｘ、Ｙのいずれか一つは水素以外の基を表し、Ｘ
が水素のときＹはイソプロピル基以外の基を表す。
あり、且つR1、R2、R3のいずれか一つのみがメチル基の
とき、Ｘ、Ｙのいずれか一つは水素以外の基を表し、Ｘ
が水素のときＹはイソプロピル基以外の基を表す。
本発明アデノシン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例えば、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、バ
リウム等のアルカリ土類金属、その他アルミニウム等と
の金属塩、アンモニア、有機アミン等との塩が挙げられ
る。
る化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例えば、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、バ
リウム等のアルカリ土類金属、その他アルミニウム等と
の金属塩、アンモニア、有機アミン等との塩が挙げられ
る。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明アデノシン
誘導体より製造でき、或いは相互に変換することができ
る。
誘導体より製造でき、或いは相互に変換することができ
る。
本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのdl−体、ｄ−体及びｌ−体のいずれをも包
含する。
本発明はそのdl−体、ｄ−体及びｌ−体のいずれをも包
含する。
次に、本発明化合物の製造方法の一例を述べる。
（１）例えば、本発明化合物はアデノシン或いは２位が
低級アルキル基、アミノ基又はハロゲンで置換されたア
デノシン誘導体をアルキル化剤で処理することにより、
糖部分の２位若しくは３位をＯ−アルキル化して製造す
ることができる。
低級アルキル基、アミノ基又はハロゲンで置換されたア
デノシン誘導体をアルキル化剤で処理することにより、
糖部分の２位若しくは３位をＯ−アルキル化して製造す
ることができる。
上記Ｏ−アルキル化におけるアルキル化剤としては、ジ
アゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパン、ジアゾブ
タン等のジアゾパラフィン類などが使用でき、その際の
溶媒としては、反応を阻害しない適当な溶媒、例えば1,
2−ジメトキシエタン等を用いるのが好ましい。
アゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパン、ジアゾブ
タン等のジアゾパラフィン類などが使用でき、その際の
溶媒としては、反応を阻害しない適当な溶媒、例えば1,
2−ジメトキシエタン等を用いるのが好ましい。
該反応は、ｉ）塩化スズ等の触媒を用い、室温で数分間
乃至数時間反応させるか、ii）原料のアデノシン誘導体
をおよそ80℃の熱水に溶解し、ジアゾパラフィン等のア
ルキル化剤を添加して数時間乃至１日間反応させること
により行うことができる。
乃至数時間反応させるか、ii）原料のアデノシン誘導体
をおよそ80℃の熱水に溶解し、ジアゾパラフィン等のア
ルキル化剤を添加して数時間乃至１日間反応させること
により行うことができる。
（２）又、糖部分の３位と５位をテトライソプロピルジ
シロキサン（TIPDS）で保護することにより、２位を選
択的にＯ−アルキル化する方法がある。
シロキサン（TIPDS）で保護することにより、２位を選
択的にＯ−アルキル化する方法がある。
この方法では、６−クロロプリン−９−リボシド類と1,
2−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサ
ン（TIPDS・Cl2）を室温で数時間攪拌し、糖の３位と５
位をTIPDSで保護した後、酸化銀（Ｉ）等の触媒存在下
ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキル化剤で処理す
ることにより２′−Ｏ−アルキル化することができる。
2−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサ
ン（TIPDS・Cl2）を室温で数時間攪拌し、糖の３位と５
位をTIPDSで保護した後、酸化銀（Ｉ）等の触媒存在下
ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキル化剤で処理す
ることにより２′−Ｏ−アルキル化することができる。
上記アルキル化反応が完了した後、常法に従ってアンモ
ニア又はメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、ブチルアミン等のアルキルアミンを用いてプリンの
６位をアミノ化又はアルキルアミノ化し、次いで、保護
基であるTIPDSを脱離することにより本発明化合物を得
ることができる。
ニア又はメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、ブチルアミン等のアルキルアミンを用いてプリンの
６位をアミノ化又はアルキルアミノ化し、次いで、保護
基であるTIPDSを脱離することにより本発明化合物を得
ることができる。
（３）同様に、糖部分の２位と３位をイソプロピリデン
で保護することにより、５位を選択的にＯ−アルキル化
することもできる。即ち、６−クロロプリン−９−リボ
シド類と2,2−ジメトキシプロパンをｐ−トルエンスル
ホン酸等の触媒存在下にて室温で数時間反応させてイソ
プロピリデン化できる。
で保護することにより、５位を選択的にＯ−アルキル化
することもできる。即ち、６−クロロプリン−９−リボ
シド類と2,2−ジメトキシプロパンをｐ−トルエンスル
ホン酸等の触媒存在下にて室温で数時間反応させてイソ
プロピリデン化できる。
TIPDSの場合と同様に、アルキル化剤で５′−Ｏ−アル
キル化した後、常法に従ってプリンの６位をアミノ化又
はアルキルアミノ化し、次いで、イソプロピリデン基を
ギ酸処理等の常法に従って脱保護することによって本発
明化合物を得ることができる。
キル化した後、常法に従ってプリンの６位をアミノ化又
はアルキルアミノ化し、次いで、イソプロピリデン基を
ギ酸処理等の常法に従って脱保護することによって本発
明化合物を得ることができる。
得られた本発明化合物は、蒸留、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、融点、元素分析、
IR、NMR、UV、マススペクトル等により同定を行った。
再結晶等の通常の手段により精製し、融点、元素分析、
IR、NMR、UV、マススペクトル等により同定を行った。
（実施例） 以下に、実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例1.（参考例） 〔方法１〕アデノシン10gを1mmole塩化スズ・２水和物
／メタノール溶液2lに懸濁し、0.4〜0.5Mジアゾメタン/
1,2−ジメトキシエタン溶液500mlを攪拌しつつ加えた。
室温で２時間攪拌した後、減圧下濃縮乾固した。得られ
た生成物をイオン交換カラムを用いて分離精製し、エタ
ノールより再結晶して、２′−Ｏ−メチルアデノシン
（化合物1;参考化合物）及び３′−Ｏ−メチルアデノシ
ン（化合物2;参考化合物）を得た。
／メタノール溶液2lに懸濁し、0.4〜0.5Mジアゾメタン/
1,2−ジメトキシエタン溶液500mlを攪拌しつつ加えた。
室温で２時間攪拌した後、減圧下濃縮乾固した。得られ
た生成物をイオン交換カラムを用いて分離精製し、エタ
ノールより再結晶して、２′−Ｏ−メチルアデノシン
（化合物1;参考化合物）及び３′−Ｏ−メチルアデノシ
ン（化合物2;参考化合物）を得た。
〜化合物１（参考化合物）〜 収率:33.5％ 融点:205.5−206℃1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.43（3H,s）,3.93（1H,dd,J＝2.4,12.7Hz）,3.86（1H,
dd,J＝2.9,12.7Hz）,4.26（1H,m）,4.40（1H,dd,J＝5.
9,5.9Hz）,4.56（1H,dd,J＝4.9,5.9Hz）,6.01（1H,d,J
＝5.9Hz）,8.01（1H,s）,8.20（1H,s） 〜化合物２（参考化合物）〜 収率:43.4％ 融点:177.5−178℃1 H−NMR（δppm,D2O： 3.54（3H,s）,3.83（1H,dd,J＝2.9,13.2Hz）,3.94（1H,
dd,J＝3.4,13.2Hz）,4.11（1H,dd,J＝4.4,4.4Hz）,4.37
（1H,m）,4.87（1H,dd,J＝5.9,5.9Hz）,6.00（1H,dd,J
＝5.9Hz）,8.11（1H,s）,8.25（1H,s） 〔方法２〕アデノシン5gを80℃の熱水160mlに溶かし、
ジアゾメタン/1,2−ジメトキシエタン溶液500mlを攪拌
しつつ加えた。攪拌しながら室温まで冷却した後、これ
を減圧下濃縮乾固した。ODSカラムで原料のアデノシン
を除去し、参考化合物である化合物１と化合物２の混合
物2.6gを得た（収率49.4％）。
dd,J＝2.9,12.7Hz）,4.26（1H,m）,4.40（1H,dd,J＝5.
9,5.9Hz）,4.56（1H,dd,J＝4.9,5.9Hz）,6.01（1H,d,J
＝5.9Hz）,8.01（1H,s）,8.20（1H,s） 〜化合物２（参考化合物）〜 収率:43.4％ 融点:177.5−178℃1 H−NMR（δppm,D2O： 3.54（3H,s）,3.83（1H,dd,J＝2.9,13.2Hz）,3.94（1H,
dd,J＝3.4,13.2Hz）,4.11（1H,dd,J＝4.4,4.4Hz）,4.37
（1H,m）,4.87（1H,dd,J＝5.9,5.9Hz）,6.00（1H,dd,J
＝5.9Hz）,8.11（1H,s）,8.25（1H,s） 〔方法２〕アデノシン5gを80℃の熱水160mlに溶かし、
ジアゾメタン/1,2−ジメトキシエタン溶液500mlを攪拌
しつつ加えた。攪拌しながら室温まで冷却した後、これ
を減圧下濃縮乾固した。ODSカラムで原料のアデノシン
を除去し、参考化合物である化合物１と化合物２の混合
物2.6gを得た（収率49.4％）。
上記混合物をイオン交換カラムを用いて分離精製して、
化合物１及び化合物２を得た。
化合物１及び化合物２を得た。
実施例２ ｉ）10gのイノシンを後述の実施例13のｉ）及びii）と
同様の処理を行い、12gの６−クロロ−９−（2,3,5−Ｏ
−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリ
ンを得た（収率78％）。
同様の処理を行い、12gの６−クロロ−９−（2,3,5−Ｏ
−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリ
ンを得た（収率78％）。
ii）上記生成物に20％アンモニア／メタノール溶液200m
lを加え室温で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃
縮し酢酸エチルを加え、６−クロロ−９−β−Ｄ−リボ
フラノシル−9H−プリン5.6gを結晶として析出させて得
た（収率69％）。
lを加え室温で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃
縮し酢酸エチルを加え、６−クロロ−９−β−Ｄ−リボ
フラノシル−9H−プリン5.6gを結晶として析出させて得
た（収率69％）。
iii）4gの６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−9
H−プリンを70mlのピリジンに懸濁させ、4.5gのTIPDS・
Cl2を加え室温で２時間攪拌した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、６−クロロ−９−（3,
5−Ｏ−TIPDS−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン
6.8gを得た（収率92％）。
H−プリンを70mlのピリジンに懸濁させ、4.5gのTIPDS・
Cl2を加え室温で２時間攪拌した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、６−クロロ−９−（3,
5−Ｏ−TIPDS−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン
6.8gを得た（収率92％）。
iv）上記生成物2gを70mlのベンゼンに溶解し、ヨウ化エ
チル70ml及び酸化銀（Ｉ）3gを加え加熱還流した。30分
毎に反応物を調べて、ヨウ化エチルと酸化銀（Ｉ）を適
宜加えた。反応終了後、濾過してヨウ化銀を除去し濃縮
乾固した。残渣を20％アンモニア／メタノール溶液に溶
解し、オートクレーブにて80℃６時間加熱した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1.8gの
２′−Ｏ−エチル−３′,5′−Ｏ−TIPDS−アデノシン
を得た。
チル70ml及び酸化銀（Ｉ）3gを加え加熱還流した。30分
毎に反応物を調べて、ヨウ化エチルと酸化銀（Ｉ）を適
宜加えた。反応終了後、濾過してヨウ化銀を除去し濃縮
乾固した。残渣を20％アンモニア／メタノール溶液に溶
解し、オートクレーブにて80℃６時間加熱した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1.8gの
２′−Ｏ−エチル−３′,5′−Ｏ−TIPDS−アデノシン
を得た。
ｖ）上記生成物1.5g、フッ化カリウム1g及び塩化テトラ
エチルアンモニウム3.7gを含水アセトニトリル65mlに溶
解し、室温で15時間攪拌した。反応液を脱塩した後、イ
オン交換カラムで精製して、575mgの２′−Ｏ−エチル
アデノシン（化合物３）を得た（収率68％）。1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.09（3H,dd,J＝6.8,6.8Hz）,3.52−3.72（2H,m）,3.84
（1H,dd,J＝3.4,12.7Hz）,3.91（1H,dd,J＝2.9,12.7H
z）.4.31（1H,m）,4.56（1H,dd,J＝3.4,5.4Hz）,4.64
（1H,dd,J＝5.4,6.4Hz）,6.11（1H,d,J＝6.4Hz）,8.25
（1H,s）,8.34（1H,s） ヨウ化ブチルを用い、同様の方法により２′−Ｏ−ブチ
ル化を行い、２′−Ｏ−ｎ−ブチルアデノシン（化合物
４）を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 0.64（3H,t,J＝7.3Hz）,1.05（2H,m）,1.34（2H,m）,3.
47（1H,m）,3.64（1H,m）,3.84（1H,dd,J＝3.4,12.7H
z）,3.92（1H,dd,J＝2.9,12.7Hz）,4.32（1H,m）,4.53
（1H,dd,J＝2.4,5.4Hz）,4.62（1H,dd,J＝5.4,6.8Hz）,
6.08（1H,d,J＝6.8Hz）,8.24（1H,s）,8.34（1H,s） 実施例３ 〔方法１〕 ｉ）５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−４−イ
ミダゾールカルボキサミド6gを1Nナトリウムエトキシド
250mlに溶かし、酢酸エチル20mlを加えた後120℃で３時
間加熱した。反応液を中和した後脱塩し、無水酢酸70ml
及びピリジン70mlを加え12時間室温で攪拌した。溶媒を
減圧下溜去し、２−メチル−２′,3′,5′−Ｏ−トリア
セチルイノシン9gを得た（収率95％）。
エチルアンモニウム3.7gを含水アセトニトリル65mlに溶
解し、室温で15時間攪拌した。反応液を脱塩した後、イ
オン交換カラムで精製して、575mgの２′−Ｏ−エチル
アデノシン（化合物３）を得た（収率68％）。1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.09（3H,dd,J＝6.8,6.8Hz）,3.52−3.72（2H,m）,3.84
（1H,dd,J＝3.4,12.7Hz）,3.91（1H,dd,J＝2.9,12.7H
z）.4.31（1H,m）,4.56（1H,dd,J＝3.4,5.4Hz）,4.64
（1H,dd,J＝5.4,6.4Hz）,6.11（1H,d,J＝6.4Hz）,8.25
（1H,s）,8.34（1H,s） ヨウ化ブチルを用い、同様の方法により２′−Ｏ−ブチ
ル化を行い、２′−Ｏ−ｎ−ブチルアデノシン（化合物
４）を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 0.64（3H,t,J＝7.3Hz）,1.05（2H,m）,1.34（2H,m）,3.
47（1H,m）,3.64（1H,m）,3.84（1H,dd,J＝3.4,12.7H
z）,3.92（1H,dd,J＝2.9,12.7Hz）,4.32（1H,m）,4.53
（1H,dd,J＝2.4,5.4Hz）,4.62（1H,dd,J＝5.4,6.8Hz）,
6.08（1H,d,J＝6.8Hz）,8.24（1H,s）,8.34（1H,s） 実施例３ 〔方法１〕 ｉ）５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−４−イ
ミダゾールカルボキサミド6gを1Nナトリウムエトキシド
250mlに溶かし、酢酸エチル20mlを加えた後120℃で３時
間加熱した。反応液を中和した後脱塩し、無水酢酸70ml
及びピリジン70mlを加え12時間室温で攪拌した。溶媒を
減圧下溜去し、２−メチル−２′,3′,5′−Ｏ−トリア
セチルイノシン9gを得た（収率95％）。
ii）10.3gの上記生成物をクロロホルム140mlに溶かし、
14mlの塩化チニオニル及び3.5mlのジメチルホルムアミ
ドを加え２時間加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎこ
みクロロホルム層を分取し、中性になるまで水を洗浄し
た。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後溶媒を溜去し、６−
クロロ−２−メチル−９−（2,3,5−Ｏ−トリアセチル
−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン9.5gを得た
（収率88.7％）。
14mlの塩化チニオニル及び3.5mlのジメチルホルムアミ
ドを加え２時間加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎこ
みクロロホルム層を分取し、中性になるまで水を洗浄し
た。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後溶媒を溜去し、６−
クロロ−２−メチル−９−（2,3,5−Ｏ−トリアセチル
−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン9.5gを得た
（収率88.7％）。
iii）次いで、20％アンモニア／メタノール150mlに溶か
し、オートクレーブにて70℃で８時間加熱した。
し、オートクレーブにて70℃で８時間加熱した。
減圧下にて乾燥した後、脱塩して5.5gの２−メチルアデ
ノシンを得た（収率87.9％）。
ノシンを得た（収率87.9％）。
iv）実施例１の〔方法１〕と同様にして２−メチルアデ
ノシンをメチル化して、1.8gの2,2′−Ｏ−ジメチルア
デノシン（化合物５）及び2.9gの2,3′−ジメチルアデ
ノシン（化合物６）を得た。
ノシンをメチル化して、1.8gの2,2′−Ｏ−ジメチルア
デノシン（化合物５）及び2.9gの2,3′−ジメチルアデ
ノシン（化合物６）を得た。
〜化合物５〜 収率:34.3％ 融点:169−170℃1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.47（3H,s）,3.39（3H,s）,3.83（1H,dd,J＝2.4,12.7H
z）,3.91（1H,dd,J＝2.4,12.7Hz）,4.32（1H,m）,4.52
（1H,dd,J＝4.9,6.8Hz）,4.60（1H,dd,J＝2.0,4.9Hz）,
6.05（1H,d,J＝6.8Hz）,8.21（1H,s） 〜化合物６〜 収率:55.2％ 融点:203−203.5℃1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.50（3H,s）,3.55（3H,s）,3.84（1H,dd,J＝2.9,12.7H
z）,3.96（1H,dd,J＝2.4,12.7Hz）,4.13（1H,dd,J＝2.
9,5.4Hz）,4.42（1H,m）,4.91（1H,dd,J＝5.4,6.4Hz）,
6.00（1H,d,J＝6.4Hz）,8.23（1H,s） 〔方法２〕10gの５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル−４−イミダゾールカルボニトリルを20％アンモニ
ア／メタノール溶液に溶解し、アセトニトリル10mlを加
え180℃で５時間加熱した。溶媒を溜去してシリカゲル
カラムで精製した後、メタノールより再結晶し4.2gの２
−メチルアデノシンを得た（収率35.9％）。
z）,3.91（1H,dd,J＝2.4,12.7Hz）,4.32（1H,m）,4.52
（1H,dd,J＝4.9,6.8Hz）,4.60（1H,dd,J＝2.0,4.9Hz）,
6.05（1H,d,J＝6.8Hz）,8.21（1H,s） 〜化合物６〜 収率:55.2％ 融点:203−203.5℃1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.50（3H,s）,3.55（3H,s）,3.84（1H,dd,J＝2.9,12.7H
z）,3.96（1H,dd,J＝2.4,12.7Hz）,4.13（1H,dd,J＝2.
9,5.4Hz）,4.42（1H,m）,4.91（1H,dd,J＝5.4,6.4Hz）,
6.00（1H,d,J＝6.4Hz）,8.23（1H,s） 〔方法２〕10gの５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル−４−イミダゾールカルボニトリルを20％アンモニ
ア／メタノール溶液に溶解し、アセトニトリル10mlを加
え180℃で５時間加熱した。溶媒を溜去してシリカゲル
カラムで精製した後、メタノールより再結晶し4.2gの２
−メチルアデノシンを得た（収率35.9％）。
以下、前記〔方法１〕と同様にＯ−メチル化を行い化合
物５及び化合物６を得た。
物５及び化合物６を得た。
実施例4. アセトニトリルの代わりにイソブチルニトリルを用い、
実施例２〔方法２〕と同様にして、２−イソプロピル−
２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物７）及び２−イソ
プロピル−３′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物８）を
得た。
実施例２〔方法２〕と同様にして、２−イソプロピル−
２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物７）及び２−イソ
プロピル−３′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物８）を
得た。
〜化合物７〜1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.25（6H,d,J＝7Hz）,2.99（1H,sep.,J＝7Hz）,3.39（3
H,s）,3.83（1H,dd,J＝3.3,12.9Hz）,3.91（1H,dd,J＝
2.6,12.9Hz）,4.29（1H,m）,4.58（1H,dd,J＝4.9,6.4H
z）,4.63（1H,dd,J＝2.4,4.9Hz）,6.07（1H,d,J＝6.4H
z） 〜化合物８〜1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.35（6H,d,J＝6.9Hz）,3.14（1H,sep.,J＝6.9Hz）,3.5
4（3H,s）,3.84（1H,dd,J＝4.1,12.8Hz）,3.94（1H,dd,
J＝3.0,12.8Hz）,4.24（1H,dd,J＝5.4,5.4Hz）,4.36（1
H,m）,5.03（1H,dd,J＝5.4,5.4Hz）,6.08（1H,d,J＝5.4
Hz）,8,34（1H,s） 実施例5. ６−クロロ−２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル
−9H−プリンを実施例２の方法と同様にTIPDS化し、ヨ
ウ化エチルを用いて２′位をＯ−エチル化した後、アン
モニアで処理して６位をアミノ化した。脱保護して２−
メチル−２′−Ｏ−エチルアデノシン（化合物９）を得
た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.07（3H,dd,J＝6.8,6.8Hz）,2.52（3H,s）,3.38（3H,
s）,3.48−3.57（1H,m）,3.64−3.73（1H,m）,3.86（1
H,dd,J＝2.9,12.7Hz）,3.94（1H,dd,J＝2.4,12.7Hz）,
4.35（1H,dd,J＝2.0,2.4,2.9Hz）,4.59（1H,dd,J＝2.0,
4.9Hz）,4,68（1H,dd,J＝4.9,7.3Hz）,6.07（1H,d,J＝
7.3Hz）,8.25（1H,s） ヨウ化ブチルを用い、同様の方法により２′−Ｏ−ブチ
ル化を行い、２−メチル−２′−Ｏ−ｎ−ブチルアデノ
シン（化合物10）を得た。1 H−NMR（δppm,CDCl3）： 0.79（3H,t,J＝7.3Hz）,1.22（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.39（2H,ddt,J＝7.3,7.3,7.3Hz）,2.56（3H,s）,3.33
（1H,m）,3.47（1H,m）,3.74（1H,ddd,J＝1.5,13.7,14.
2Hz）,3.96（1H,ddd,J＝1.5,2.0,13.7Hz）,4.35（1H,
m）,4,51（1H,d,J＝（4.4Hz）,4.78（1H,dd,J＝4.4,7.8
Hz）,5.64（2H,brs,D2O消失）,5.78（1H,d,J＝7.8Hz）,
7.02（1H,dd,J＝2.0,14.2Hz,D2O消失）,7.74（1H,s） 実施例6. 1.5gの６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−
プリンに、14mlの2,2−ジメトキシプロパン、16mlのア
セトン及び1.3gのｐ−トルエンスルホン酸を加え、室温
で２時間攪拌し、６−クロロ−９−（2,3,0−イソプロ
ピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリンを得
た。反応液を乾固し、クロロホルム／水で分配、クロロ
ホルム層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を溜去した後、残渣を30mlのアセトンに溶かし、30ml
のヨウメチル及び1.2gの酸化銀を加え、実施例２のiv）
と同様の処理を行い、５′−０−メチル−２′,3′−Ｏ
−イソプロピリデンアデノシンを得た。濾過した後、乾
固し、20％アンモニア／メタノールに溶かしてアミノ化
した。溶媒を溜去後、90％ギ酸を加え、室温で30分間攪
拌し脱保護した。減圧下乾固し、エタノールより再結晶
し、1.1gの５′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物11;参
考化合物）を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.43（3H,s）,3.71−3.82（2H,m）,4.33（1H,m）,4.43
（1H,dd,J＝5.4,5.4Hz）,4.78（1H,dd,J＝5.4,5.4Hz）,
6.12（1H,d,J＝5.4Hz）,8.31（1H,s）,8,41（1H,s） ヨウ化ブチルを用い、同様の方法により５′−Ｏ−ブチ
ル化を行い、５′−Ｏ−ｎ−ブチルアデノシン（化合物
12）を得た。1 H−NMR（δppm,CD3OD） 0.94（3H,t,J＝7.3Hz）,1.41（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.60（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,3.54（2H,m）,3.66（1H,d
d,J＝3.4,11.2Hz）,3.78（1H,dd,J＝2.9,11.2Hz）,4.19
（1H,m）,4.34（1H,dd,J＝4.9,4.9Hz）,4.55（1H,dd,J
＝4.4,4.9Hz）,6,05（1H,d,J＝4.4Hz）,8.19（1H,s）,
8.40（1H,s） 実施例7. 実施例１〔方法１〕と同様の方法で、５′−Ｏ−メチル
アデノシンをジアゾメタンでメチル化した後、イオン交
換カラムで分離し、２′,5′−Ｏ−ジメチルアデノシン
（化合物13）及び３′,5′−Ｏ−ジメチルアデノシン
（化合物14）を得た。
H,s）,3.83（1H,dd,J＝3.3,12.9Hz）,3.91（1H,dd,J＝
2.6,12.9Hz）,4.29（1H,m）,4.58（1H,dd,J＝4.9,6.4H
z）,4.63（1H,dd,J＝2.4,4.9Hz）,6.07（1H,d,J＝6.4H
z） 〜化合物８〜1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.35（6H,d,J＝6.9Hz）,3.14（1H,sep.,J＝6.9Hz）,3.5
4（3H,s）,3.84（1H,dd,J＝4.1,12.8Hz）,3.94（1H,dd,
J＝3.0,12.8Hz）,4.24（1H,dd,J＝5.4,5.4Hz）,4.36（1
H,m）,5.03（1H,dd,J＝5.4,5.4Hz）,6.08（1H,d,J＝5.4
Hz）,8,34（1H,s） 実施例5. ６−クロロ−２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル
−9H−プリンを実施例２の方法と同様にTIPDS化し、ヨ
ウ化エチルを用いて２′位をＯ−エチル化した後、アン
モニアで処理して６位をアミノ化した。脱保護して２−
メチル−２′−Ｏ−エチルアデノシン（化合物９）を得
た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.07（3H,dd,J＝6.8,6.8Hz）,2.52（3H,s）,3.38（3H,
s）,3.48−3.57（1H,m）,3.64−3.73（1H,m）,3.86（1
H,dd,J＝2.9,12.7Hz）,3.94（1H,dd,J＝2.4,12.7Hz）,
4.35（1H,dd,J＝2.0,2.4,2.9Hz）,4.59（1H,dd,J＝2.0,
4.9Hz）,4,68（1H,dd,J＝4.9,7.3Hz）,6.07（1H,d,J＝
7.3Hz）,8.25（1H,s） ヨウ化ブチルを用い、同様の方法により２′−Ｏ−ブチ
ル化を行い、２−メチル−２′−Ｏ−ｎ−ブチルアデノ
シン（化合物10）を得た。1 H−NMR（δppm,CDCl3）： 0.79（3H,t,J＝7.3Hz）,1.22（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.39（2H,ddt,J＝7.3,7.3,7.3Hz）,2.56（3H,s）,3.33
（1H,m）,3.47（1H,m）,3.74（1H,ddd,J＝1.5,13.7,14.
2Hz）,3.96（1H,ddd,J＝1.5,2.0,13.7Hz）,4.35（1H,
m）,4,51（1H,d,J＝（4.4Hz）,4.78（1H,dd,J＝4.4,7.8
Hz）,5.64（2H,brs,D2O消失）,5.78（1H,d,J＝7.8Hz）,
7.02（1H,dd,J＝2.0,14.2Hz,D2O消失）,7.74（1H,s） 実施例6. 1.5gの６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−
プリンに、14mlの2,2−ジメトキシプロパン、16mlのア
セトン及び1.3gのｐ−トルエンスルホン酸を加え、室温
で２時間攪拌し、６−クロロ−９−（2,3,0−イソプロ
ピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリンを得
た。反応液を乾固し、クロロホルム／水で分配、クロロ
ホルム層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を溜去した後、残渣を30mlのアセトンに溶かし、30ml
のヨウメチル及び1.2gの酸化銀を加え、実施例２のiv）
と同様の処理を行い、５′−０−メチル−２′,3′−Ｏ
−イソプロピリデンアデノシンを得た。濾過した後、乾
固し、20％アンモニア／メタノールに溶かしてアミノ化
した。溶媒を溜去後、90％ギ酸を加え、室温で30分間攪
拌し脱保護した。減圧下乾固し、エタノールより再結晶
し、1.1gの５′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物11;参
考化合物）を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.43（3H,s）,3.71−3.82（2H,m）,4.33（1H,m）,4.43
（1H,dd,J＝5.4,5.4Hz）,4.78（1H,dd,J＝5.4,5.4Hz）,
6.12（1H,d,J＝5.4Hz）,8.31（1H,s）,8,41（1H,s） ヨウ化ブチルを用い、同様の方法により５′−Ｏ−ブチ
ル化を行い、５′−Ｏ−ｎ−ブチルアデノシン（化合物
12）を得た。1 H−NMR（δppm,CD3OD） 0.94（3H,t,J＝7.3Hz）,1.41（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.60（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,3.54（2H,m）,3.66（1H,d
d,J＝3.4,11.2Hz）,3.78（1H,dd,J＝2.9,11.2Hz）,4.19
（1H,m）,4.34（1H,dd,J＝4.9,4.9Hz）,4.55（1H,dd,J
＝4.4,4.9Hz）,6,05（1H,d,J＝4.4Hz）,8.19（1H,s）,
8.40（1H,s） 実施例7. 実施例１〔方法１〕と同様の方法で、５′−Ｏ−メチル
アデノシンをジアゾメタンでメチル化した後、イオン交
換カラムで分離し、２′,5′−Ｏ−ジメチルアデノシン
（化合物13）及び３′,5′−Ｏ−ジメチルアデノシン
（化合物14）を得た。
〜化合物13〜1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.41（3H,s）,3.46（3H,s）,3.67−3.76（2H,m）,4.27
（1H,m）,4.40（1H,dd,J＝4.4,4.9Hz）,4.52（1H,dd,J
＝4.9,5.4Hz）,6.07（1H,d,J＝5.4Hz）,8,10（1H,s）,
8.26（1H,s） 〜化合物14〜1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.42（3H,s）,3.47（3H,s）,3.68−3.77（2H,m）,4.30
（1H,m）,4.50（1H,dd,J＝4.9,5.4Hz）,4.57（1H,dd,J
＝4.4,4.9Hz）,6.2（1H,d,J＝5.4Hz）,8,23（1H,s）,8.
35（1H,s） 実施例8. 実施例６と同様の方法で、６−クロロ−９−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−9H−プリンをイソプロピリデン化し、ヨ
ウ化メチルを用いて５′位を０−メチル化した。アンモ
ニアにより６位をアミノ化した後、脱保護して2,5′−
Ｏ−ジメチルアデノシン（化合物15）を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.55（3H,s）,3.41（3H,s）,3.73−3.78（2H,m）,4.32
（1H,m）,4.42（1H,dd,J＝4.9,4.9Hz）,4.77（dd,1H,J
＝4.9,4.9Hz）,6.07（1H,d,J＝4.9Hz）,8,25（1H,s） ヨウ化ブチルを用い、同様の方法により、５′−Ｏ−ブ
チル化を行い、２−メチル−５′−Ｏ−ｎ−ブチルアデ
ノシン（化合物16）を得た。1 H−NMR（δppm,CD3OD） 0.95（3H,t,J＝7.3Hz）,1.40（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.60（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,2.51（3H,s）,3.50−3.70
（3H,m）,3.78（1H,dd,J＝2.9,10.7Hz）,4.17（1H,m）,
4.34（1H,dd,J＝4.9,4.9Hz）,4,52（1H,dd,J＝4.4,4.9H
z）,6.00（1H,d,J＝4.4Hz）,8.11（1H,s） 実施例９ 実施例２と同様の方法で、６−クロロ−９−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−9H−プリンをTIPDS化し、２′−Ｏ−メ
チル化した後、メチルアミンを用いて６位をメチルアミ
ノ化し、N6,2′−Ｏ−ジメチルアデノシン（化合物17）
を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.00（3H,s）,3.40（3H,s）,3.81（1H,dd,J＝3.4,12.7H
z）,3.89（1H,dd,J＝2.9,12.7Hz）,4.26（1H,ddd,J＝3.
4,3.4,2.9Hz）,4.44（1H,dd,J＝5.4,6.4Hz）,4.57（1H,
dd,J＝3.4,5.4Hz）,6,03（1H,d,J＝6.4Hz）,8.10（1H,
s）,8.19（1H,s） 同様にして、メチルアミンの代わりにブチルアミンを用
いて、N6−ｎ−ブチル−２′−Ｏ−メチルアデノシン
（化合物18）を得た。1 H−NMR（δppm,CDCl3）： 0.95（3H,t,J＝7.3Hz）,1.43（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.65（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,3.32（3H,s）,3.61（3H,
m）,3.73（1H,m）,3.94（1H,m）,4,33（1H,m）,4.57（1
H,d,J＝4.4Hz）,4.73（1H,dd,J＝4.4,7.8Hz）,5.81（1
H,d,J＝7.8Hz）,5.93（1H,brs,D2O消失）,6.96（1H,br
s,D2O消失）,7.74（1H,s）,8.32（1H,s） 実施例10. 実施例６と同様の方法で、６−クロロ−９−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−9H−プリンをイソプロピリデン化し、
５′−Ｏ−メチル化した後、メチルアミンを用いて６位
をメチルアミノ化し、N6,5′−Ｏ−ジメチルアデノシン
（化合物19）を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.05（3H,s）,3.40（3H,s）,3.68−3.79（2H,m）,4.29
（1H,m）,4.38（1H,dd,J＝4.9,5.4Hz）,4.72（1H,dd,J
＝4.9,5.4Hz）,6.03（1H,d,J＝4.9Hz）,8.17（1H,s）,
8.23（1H,s） 同様にして、メチルアミンの代わりにブチルアミンを用
いて、N6−ｎ−ブチル−５′−Ｏ−のメチルアデノシン
（化合物20）を得た。1 H−NMR（δppm,CDCl3）： 0.95（3H,t,J＝7.3Hz）,1.44（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.66（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,3.33（3H,s）,3.54−3.68
（4H,m）,4.35−4.45（3H,m）,5.87（1H,brs,D2O消
失）,5.93（1H,d,J＝5.9Hz）,8.00（1H,s）,8.28（1H,
s） 実施例11. 以上の実施例の方法に従い、６−クロロ−２−メチル−
９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリンをTIPDS化又
はイソプロピリデン化した後、２′位又は５′位をアル
キル化した。次いで、アンモニア又はアルキルアミンで
６位をアミノ化又はアルキルアミノ化し、脱保護して以
下の化合物を得た。
（1H,m）,4.40（1H,dd,J＝4.4,4.9Hz）,4.52（1H,dd,J
＝4.9,5.4Hz）,6.07（1H,d,J＝5.4Hz）,8,10（1H,s）,
8.26（1H,s） 〜化合物14〜1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.42（3H,s）,3.47（3H,s）,3.68−3.77（2H,m）,4.30
（1H,m）,4.50（1H,dd,J＝4.9,5.4Hz）,4.57（1H,dd,J
＝4.4,4.9Hz）,6.2（1H,d,J＝5.4Hz）,8,23（1H,s）,8.
35（1H,s） 実施例8. 実施例６と同様の方法で、６−クロロ−９−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−9H−プリンをイソプロピリデン化し、ヨ
ウ化メチルを用いて５′位を０−メチル化した。アンモ
ニアにより６位をアミノ化した後、脱保護して2,5′−
Ｏ−ジメチルアデノシン（化合物15）を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.55（3H,s）,3.41（3H,s）,3.73−3.78（2H,m）,4.32
（1H,m）,4.42（1H,dd,J＝4.9,4.9Hz）,4.77（dd,1H,J
＝4.9,4.9Hz）,6.07（1H,d,J＝4.9Hz）,8,25（1H,s） ヨウ化ブチルを用い、同様の方法により、５′−Ｏ−ブ
チル化を行い、２−メチル−５′−Ｏ−ｎ−ブチルアデ
ノシン（化合物16）を得た。1 H−NMR（δppm,CD3OD） 0.95（3H,t,J＝7.3Hz）,1.40（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.60（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,2.51（3H,s）,3.50−3.70
（3H,m）,3.78（1H,dd,J＝2.9,10.7Hz）,4.17（1H,m）,
4.34（1H,dd,J＝4.9,4.9Hz）,4,52（1H,dd,J＝4.4,4.9H
z）,6.00（1H,d,J＝4.4Hz）,8.11（1H,s） 実施例９ 実施例２と同様の方法で、６−クロロ−９−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−9H−プリンをTIPDS化し、２′−Ｏ−メ
チル化した後、メチルアミンを用いて６位をメチルアミ
ノ化し、N6,2′−Ｏ−ジメチルアデノシン（化合物17）
を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.00（3H,s）,3.40（3H,s）,3.81（1H,dd,J＝3.4,12.7H
z）,3.89（1H,dd,J＝2.9,12.7Hz）,4.26（1H,ddd,J＝3.
4,3.4,2.9Hz）,4.44（1H,dd,J＝5.4,6.4Hz）,4.57（1H,
dd,J＝3.4,5.4Hz）,6,03（1H,d,J＝6.4Hz）,8.10（1H,
s）,8.19（1H,s） 同様にして、メチルアミンの代わりにブチルアミンを用
いて、N6−ｎ−ブチル−２′−Ｏ−メチルアデノシン
（化合物18）を得た。1 H−NMR（δppm,CDCl3）： 0.95（3H,t,J＝7.3Hz）,1.43（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.65（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,3.32（3H,s）,3.61（3H,
m）,3.73（1H,m）,3.94（1H,m）,4,33（1H,m）,4.57（1
H,d,J＝4.4Hz）,4.73（1H,dd,J＝4.4,7.8Hz）,5.81（1
H,d,J＝7.8Hz）,5.93（1H,brs,D2O消失）,6.96（1H,br
s,D2O消失）,7.74（1H,s）,8.32（1H,s） 実施例10. 実施例６と同様の方法で、６−クロロ−９−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−9H−プリンをイソプロピリデン化し、
５′−Ｏ−メチル化した後、メチルアミンを用いて６位
をメチルアミノ化し、N6,5′−Ｏ−ジメチルアデノシン
（化合物19）を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.05（3H,s）,3.40（3H,s）,3.68−3.79（2H,m）,4.29
（1H,m）,4.38（1H,dd,J＝4.9,5.4Hz）,4.72（1H,dd,J
＝4.9,5.4Hz）,6.03（1H,d,J＝4.9Hz）,8.17（1H,s）,
8.23（1H,s） 同様にして、メチルアミンの代わりにブチルアミンを用
いて、N6−ｎ−ブチル−５′−Ｏ−のメチルアデノシン
（化合物20）を得た。1 H−NMR（δppm,CDCl3）： 0.95（3H,t,J＝7.3Hz）,1.44（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.66（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,3.33（3H,s）,3.54−3.68
（4H,m）,4.35−4.45（3H,m）,5.87（1H,brs,D2O消
失）,5.93（1H,d,J＝5.9Hz）,8.00（1H,s）,8.28（1H,
s） 実施例11. 以上の実施例の方法に従い、６−クロロ−２−メチル−
９−β−Ｄ−リボフラノシル−9H−プリンをTIPDS化又
はイソプロピリデン化した後、２′位又は５′位をアル
キル化した。次いで、アンモニア又はアルキルアミンで
６位をアミノ化又はアルキルアミノ化し、脱保護して以
下の化合物を得た。
2,N6,2′−Ｏ−トリメチルアデノシン（化合物21）1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.40（3H,s）,2.97（3H,s）,3.37（3H,s）,3.81（1H,d
d,J＝2.9,12.7Hz）,3.90（1H,dd,J＝2.9,12.7Hz）,4.29
（1H,m）,4.44（1H,dd,J＝4.9,6.8Hz）,4.57（1H,dd,J
＝2.4,4.9Hz）,5.96（1H,d,J＝6.8Hz）,8.06（1H,s） 2,N6−ジメチル−２′−Ｏ−エチルアデノシン（化合物
22）1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.05（3H,dd,J＝6.8,6.8Hz）,2.50（3H,s）,3.09（3H,
s）,3.37（3H,s）,3.46−3.74（2H,m）,3.85（1H,dd,J
＝2.9Hz,13.2Hz）,3.93（1H,dd,J＝2.4,13.2Hz）,4.34
（1H,m）,4.56（1H,dd,J＝1.5,4.9Hz）,4.63（1H,dd,J
＝5.4,6.8Hz）,6.02（1H,d,J＝6.8Hz）,8.15（1H,s） N6−ｎ−ブチル−2,2′−Ｏ−ジメチルアデノシン（化
合物23）1 H−NMR（δppm,CDCl3）： 0.94（3H,t,J＝7.3Hz）,1.43（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.63（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,2.54（3H,s）,3.32（3H,
s）,3.62（2H,m）,3.74（1H,m）,3.95（1H,dd,J＝1.5,1
2.7Hz）,4.33（1H,m）,4.56（1H,d,J＝4.4Hz）,4.74（1
H,dd,J＝4.4,7.8Hz）,5.77（1H,d,J＝7.8Hz）,5.79（1
H,brs,D2O消失）,7.33（1H,brs,D2O消失）,7.66（1H,
s） 2,N6,5′−Ｏ−トリメチルアデノシン（化合物24）1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.52（3H,s）,3.10（3H,s）,3.41（3H,s）,3.68−3.78
（2H,m）,4.30（1H,m）,4.40（1H,dd,J＝4.9,4.9Hz）,
4.72（1H,dd,J＝4.9,4.9Hz）,6.05（1H,d,J＝4.9Hz）,
8.20（1H,s） N6−ｎ−ブチル−2,5′−Ｏ−ジメチルアデノシン（化
合物25）1 H−NMR（δppm,CDCl3）： 0.95（3H,t,J＝7.3Hz）,1.43（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.64（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,2.52（3H,s）,3.5−3.7
（4H,m）,4.3−4.4（3H,m）,5.77（1H,brs,D2O消失）,
5.87（1H,d,J＝5.9Hz）,7.91（1H,s） 実施例12. 1gの2,2′−Ｏ−ジメチルアデノシン（化合物５）を5ml
のジメチルホルムアミドに溶かし、2mlのヨウ化メチル
を加え30乃至40℃で攪拌した。溶媒を溜去し、5mlの0.5
N水酸化ナトリウム溶液を5ml加え、100℃で75分間加熱
した。中和後、疎水性カラムで脱塩した後、メタノール
より結晶化し、2,N6,2′−Ｏ−トリメチルアデノシン
（化合物21）を得た。
d,J＝2.9,12.7Hz）,3.90（1H,dd,J＝2.9,12.7Hz）,4.29
（1H,m）,4.44（1H,dd,J＝4.9,6.8Hz）,4.57（1H,dd,J
＝2.4,4.9Hz）,5.96（1H,d,J＝6.8Hz）,8.06（1H,s） 2,N6−ジメチル−２′−Ｏ−エチルアデノシン（化合物
22）1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.05（3H,dd,J＝6.8,6.8Hz）,2.50（3H,s）,3.09（3H,
s）,3.37（3H,s）,3.46−3.74（2H,m）,3.85（1H,dd,J
＝2.9Hz,13.2Hz）,3.93（1H,dd,J＝2.4,13.2Hz）,4.34
（1H,m）,4.56（1H,dd,J＝1.5,4.9Hz）,4.63（1H,dd,J
＝5.4,6.8Hz）,6.02（1H,d,J＝6.8Hz）,8.15（1H,s） N6−ｎ−ブチル−2,2′−Ｏ−ジメチルアデノシン（化
合物23）1 H−NMR（δppm,CDCl3）： 0.94（3H,t,J＝7.3Hz）,1.43（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.63（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,2.54（3H,s）,3.32（3H,
s）,3.62（2H,m）,3.74（1H,m）,3.95（1H,dd,J＝1.5,1
2.7Hz）,4.33（1H,m）,4.56（1H,d,J＝4.4Hz）,4.74（1
H,dd,J＝4.4,7.8Hz）,5.77（1H,d,J＝7.8Hz）,5.79（1
H,brs,D2O消失）,7.33（1H,brs,D2O消失）,7.66（1H,
s） 2,N6,5′−Ｏ−トリメチルアデノシン（化合物24）1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.52（3H,s）,3.10（3H,s）,3.41（3H,s）,3.68−3.78
（2H,m）,4.30（1H,m）,4.40（1H,dd,J＝4.9,4.9Hz）,
4.72（1H,dd,J＝4.9,4.9Hz）,6.05（1H,d,J＝4.9Hz）,
8.20（1H,s） N6−ｎ−ブチル−2,5′−Ｏ−ジメチルアデノシン（化
合物25）1 H−NMR（δppm,CDCl3）： 0.95（3H,t,J＝7.3Hz）,1.43（2H,qt,J＝7.3,7.3Hz）,
1.64（2H,tt,J＝7.3,7.3Hz）,2.52（3H,s）,3.5−3.7
（4H,m）,4.3−4.4（3H,m）,5.77（1H,brs,D2O消失）,
5.87（1H,d,J＝5.9Hz）,7.91（1H,s） 実施例12. 1gの2,2′−Ｏ−ジメチルアデノシン（化合物５）を5ml
のジメチルホルムアミドに溶かし、2mlのヨウ化メチル
を加え30乃至40℃で攪拌した。溶媒を溜去し、5mlの0.5
N水酸化ナトリウム溶液を5ml加え、100℃で75分間加熱
した。中和後、疎水性カラムで脱塩した後、メタノール
より結晶化し、2,N6,2′−Ｏ−トリメチルアデノシン
（化合物21）を得た。
同様にして、2,3′−Ｏ−ジメチルアデノシンを原料に
して、2,N6,3′−Ｏ−トリメチルアデノシン（化合物2
6）を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.46（3H,s）,3.05（3H,s）,3.56（3H,s）,3.84（1H,d
d,J＝3.4,12.7Hz）,3.96（1H,dd,J＝2.0,12.7Hz）,4.11
（1H,m）,4.41（1H,m）,4.86（1H,t−like,J＝5.9Hz）,
5.94（1H,d,J＝5.9Hz）,8.10（1H,s） 実施例13. ｉ）グアノシン45gに無水酢酸500ml及びピリジン500ml
を加え12時間室温で攪拌した後、結晶を濾別し水で洗浄
した。濾液及び洗液は合わせて減圧下濃縮した。析出し
た結晶を濾別し、先の結晶と合わせ60.2gの２′,3′,
5′−Ｏ−トリアセチルグアノシンを得た（収率94.4
％）。
して、2,N6,3′−Ｏ−トリメチルアデノシン（化合物2
6）を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.46（3H,s）,3.05（3H,s）,3.56（3H,s）,3.84（1H,d
d,J＝3.4,12.7Hz）,3.96（1H,dd,J＝2.0,12.7Hz）,4.11
（1H,m）,4.41（1H,m）,4.86（1H,t−like,J＝5.9Hz）,
5.94（1H,d,J＝5.9Hz）,8.10（1H,s） 実施例13. ｉ）グアノシン45gに無水酢酸500ml及びピリジン500ml
を加え12時間室温で攪拌した後、結晶を濾別し水で洗浄
した。濾液及び洗液は合わせて減圧下濃縮した。析出し
た結晶を濾別し、先の結晶と合わせ60.2gの２′,3′,
5′−Ｏ−トリアセチルグアノシンを得た（収率94.4
％）。
ii）２′,3′,5′−Ｏ−トリアセチルグアノシン55gに
オキシ塩化リン375ml及びジエチルアニリン20mlを加え
３分間加熱還流した。反応終了後、減圧下100mlに濃縮
し、氷水に注ぎこみジクロロメタンで抽出した。ジクロ
ロメタン層を中性になるまで水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。シリカゲルカラムで精製した後、
減圧下濃縮し40gの６−クロロ−２−アミノ−９−（2,
3,5−Ｏ−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−9
H−プリンを得た（収率69％）。
オキシ塩化リン375ml及びジエチルアニリン20mlを加え
３分間加熱還流した。反応終了後、減圧下100mlに濃縮
し、氷水に注ぎこみジクロロメタンで抽出した。ジクロ
ロメタン層を中性になるまで水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。シリカゲルカラムで精製した後、
減圧下濃縮し40gの６−クロロ−２−アミノ−９−（2,
3,5−Ｏ−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−9
H−プリンを得た（収率69％）。
iii）4.5gの上記生成物を冷塩酸40mlに溶解し、3mlの水
に溶かした亜硝酸ナトリウム1.05gを攪拌下徐々に加え
た。反応終了後、冷アンモニア水で中和し、ジクロロエ
タンで抽出した。ジクロロエタン層は無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥後、濃縮乾固して2,6−ジクロロ−９−（2,
3,5−Ｏ−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−9
H−プリンを得た。
に溶かした亜硝酸ナトリウム1.05gを攪拌下徐々に加え
た。反応終了後、冷アンモニア水で中和し、ジクロロエ
タンで抽出した。ジクロロエタン層は無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥後、濃縮乾固して2,6−ジクロロ−９−（2,
3,5−Ｏ−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−9
H−プリンを得た。
iv）上記の生成物残渣を100mlの20％アンモニア／メタ
ノール溶液に溶解し、オートクレーブにて70℃で８時間
加熱して２−クロロアデノシンを得た。
ノール溶液に溶解し、オートクレーブにて70℃で８時間
加熱して２−クロロアデノシンを得た。
ｖ）以下、実施例１の〔方法１〕と同様にして２−クロ
ロアデノシンをメチル化して、２−クロロ−２′−Ｏ−
メチルアデノシン（化合物27）及び２−クロロ−３′−
Ｏ−メチルアデノシン（化合物28）を得た。
ロアデノシンをメチル化して、２−クロロ−２′−Ｏ−
メチルアデノシン（化合物27）及び２−クロロ−３′−
Ｏ−メチルアデノシン（化合物28）を得た。
〜化合物27〜1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.43（3H,s）,3.84（1H,dd,J＝3.4,13.2Hz）,3.92（1H,
dd,J＝2.5,13.2Hz）,4.30（1H,m）,4.50（1H,dd,J＝6.
8,4.9Hz）,4.60（1H,dd,J＝3.4,4.9Hz）,6.05（1H,d,J
＝6.8Hz）,8.28（1H,s） 〜化合物28〜1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.53（3H,s）,3.83（1H,dd,J＝3.4,12.9Hz）,3.95（1H,
dd,J＝2.6,12.9Hz）,4.12（1H,dd,J＝5.9,5.9Hz）,4.38
（1H,m）,4.87（1H,dd,J＝5.9,5.9Hz）,5.98（1H,d,J＝
5.9Hz）,8.27（1H,s） 実施例14. 3gの２−アミノ−２′−Ｏ−メチルアデノシン（実施例
15の化合物30）を35mlの42％ホウフッ化水素酸に溶かし
た。−５℃乃至−10℃にて1.3g/10mlの亜硝酸ナトリウ
ム水溶液を攪拌しつつ加え１時間攪拌した。次いで−20
℃に冷却し、50％水酸化ナトリウム水溶液で中和した。
疏水性カラムで脱塩した後、メタノールより結晶化し
て、697mgの２−フルオロ−２′−Ｏ−メチルアデノシ
ン（化合物29）を得た（収率23％）。1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.45（3H,s）,3.84（1H,dd,J＝3.9,13.2Hz）,3.91（1H,
dd,J＝2.9,13.2Hz）,4.27（1H,m）,4.50（1H,dd,J＝5.
9,6.4Hz）,4.60（1H,dd,J＝3,4,5.9Hz）,6.06（1H,d,J
＝6.4Hz）,8.29（1H,s） （作用） （１）急性毒性 一群４乃至８匹のddY系雄性マウスを用いて、被検薬
（0.5％CMC水溶液）を経口投与後７日間の死亡率より本
発明化合物及び参考化合物の急性毒性を調べた。
dd,J＝2.5,13.2Hz）,4.30（1H,m）,4.50（1H,dd,J＝6.
8,4.9Hz）,4.60（1H,dd,J＝3.4,4.9Hz）,6.05（1H,d,J
＝6.8Hz）,8.28（1H,s） 〜化合物28〜1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.53（3H,s）,3.83（1H,dd,J＝3.4,12.9Hz）,3.95（1H,
dd,J＝2.6,12.9Hz）,4.12（1H,dd,J＝5.9,5.9Hz）,4.38
（1H,m）,4.87（1H,dd,J＝5.9,5.9Hz）,5.98（1H,d,J＝
5.9Hz）,8.27（1H,s） 実施例14. 3gの２−アミノ−２′−Ｏ−メチルアデノシン（実施例
15の化合物30）を35mlの42％ホウフッ化水素酸に溶かし
た。−５℃乃至−10℃にて1.3g/10mlの亜硝酸ナトリウ
ム水溶液を攪拌しつつ加え１時間攪拌した。次いで−20
℃に冷却し、50％水酸化ナトリウム水溶液で中和した。
疏水性カラムで脱塩した後、メタノールより結晶化し
て、697mgの２−フルオロ−２′−Ｏ−メチルアデノシ
ン（化合物29）を得た（収率23％）。1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.45（3H,s）,3.84（1H,dd,J＝3.9,13.2Hz）,3.91（1H,
dd,J＝2.9,13.2Hz）,4.27（1H,m）,4.50（1H,dd,J＝5.
9,6.4Hz）,4.60（1H,dd,J＝3,4,5.9Hz）,6.06（1H,d,J
＝6.4Hz）,8.29（1H,s） （作用） （１）急性毒性 一群４乃至８匹のddY系雄性マウスを用いて、被検薬
（0.5％CMC水溶液）を経口投与後７日間の死亡率より本
発明化合物及び参考化合物の急性毒性を調べた。
結果の一例を第１表に示す。
（２）血圧降下作用 本発明化合物及び参考化合物の血圧降下作用を自然発症
高血圧ラット（SHR）を用いて調べた。
高血圧ラット（SHR）を用いて調べた。
一群３匹の雄性SHR（体重300乃至400g）を18時間絶食
後、被検薬（0.5％CMC水溶液）を経口投与し、被検薬投
与前及び投与後２、４、６時間後の血圧を測定した。
後、被検薬（0.5％CMC水溶液）を経口投与し、被検薬投
与前及び投与後２、４、６時間後の血圧を測定した。
結果の一例を第２表に示す。尚、括弧内の値は投与前の
血圧に対する投与後の血圧低下率である。
血圧に対する投与後の血圧低下率である。
（効果） 第２表の結果から明らかなように、経口投与においてア
デノシンは上記投与量では全く血圧を降下させないが、
本発明化合物は同量乃至その数十分の一の投与量で優れ
た血管拡張降圧作用を示す。即ち、本発明化合物は経口
投与可能な降圧剤として非常に有用である。又、アデノ
シン及び２位置換アデノシンは心拍数の低下が観察され
たが、糖の２位又は３位がＯ−アルキル化された本発明
化合物ではそのような副作用はみられなかった。
デノシンは上記投与量では全く血圧を降下させないが、
本発明化合物は同量乃至その数十分の一の投与量で優れ
た血管拡張降圧作用を示す。即ち、本発明化合物は経口
投与可能な降圧剤として非常に有用である。又、アデノ
シン及び２位置換アデノシンは心拍数の低下が観察され
たが、糖の２位又は３位がＯ−アルキル化された本発明
化合物ではそのような副作用はみられなかった。
本発明化合物は前述のように経口投与において優れた血
圧降下作用を示し、且つ徐拍等の副作用を有さないた
め、種々の高血圧症やそれによって誘因される脳出血、
脳梗塞、クモ膜下出血等の脳血管障害、鬱血性心不全、
心筋梗塞、急性心臓死等の心臓病、腎不全などの種々の
疾患を治療するための薬剤として非常に有用なものであ
る。
圧降下作用を示し、且つ徐拍等の副作用を有さないた
め、種々の高血圧症やそれによって誘因される脳出血、
脳梗塞、クモ膜下出血等の脳血管障害、鬱血性心不全、
心筋梗塞、急性心臓死等の心臓病、腎不全などの種々の
疾患を治療するための薬剤として非常に有用なものであ
る。
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、粉末、軟膏、液剤、座剤、注
射剤、吸入剤、エアゾール剤、パップ剤等の剤型に処方
することができる。
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、粉末、軟膏、液剤、座剤、注
射剤、吸入剤、エアゾール剤、パップ剤等の剤型に処方
することができる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、
セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とするか、又、軟膏基剤、例えばワセリン、パラ
フィン、プラスチベース、単軟膏、単鉛軟膏、親水軟
膏、親水ワセリン、親水プラスチベース等と組み合わせ
て軟膏とすることができる。
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、
セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とするか、又、軟膏基剤、例えばワセリン、パラ
フィン、プラスチベース、単軟膏、単鉛軟膏、親水軟
膏、親水ワセリン、親水プラスチベース等と組み合わせ
て軟膏とすることができる。
また本発明化合物は、乳剤性基剤、水溶性基剤等の各種
基剤と混和して坐剤を製造することができる。
基剤と混和して坐剤を製造することができる。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液、懸濁液若しくは乳化液とす
ることができ、この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いら
れる添加剤を加えてもよい。
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液、懸濁液若しくは乳化液とす
ることができ、この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いら
れる添加剤を加えてもよい。
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物
は、ネブライザー又はアトマイザーのような非加圧型の
剤形にしてもよい。
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物
は、ネブライザー又はアトマイザーのような非加圧型の
剤形にしてもよい。
パップ剤としては、ハッカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製造することができる。
等と混合して製造することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を0.2
乃至5,000mg、好ましくは１乃至3,000mgを経口投与する
ことができ、又、本発明化合物を適当量含有する単位製
剤を一日１乃至数単位投与することができる。非経口投
与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、経口投与量
と同量若しくは適宜に少量、例えば２乃至10分の１の要
量レベルのものを用いるのが好ましい。
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を0.2
乃至5,000mg、好ましくは１乃至3,000mgを経口投与する
ことができ、又、本発明化合物を適当量含有する単位製
剤を一日１乃至数単位投与することができる。非経口投
与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、経口投与量
と同量若しくは適宜に少量、例えば２乃至10分の１の要
量レベルのものを用いるのが好ましい。
以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。
処方例1.（錠剤）成分 １錠当り（mg） 本発明化合物 25 乳糖 175 トウモロコシデンプン 40 ステアリン酸マグネシウム 10 計 250 mg 処方例2.（カプセル剤）成分 １カプセル当り（mg） 本発明化合物 50 乳糖 250 計 300 mg 処方例3.（吸入剤）成分 １単位当り（ｇ） 本発明化合物 １ 乳糖 ５ 計 ６ ｇ 処方例4.（注射剤）成分 １アンプル当り（mg） 本発明化合物 10 塩化ナトリウム 適量 注射用蒸溜水 適量 全量 １ ml 処方例5.（軟膏剤）成分 重量（ｇ） 本発明化合物 １ 乳化ワックス 30 白色ワセリン 50 流動パラフィン 20 計 101 ｇ
フロントページの続き (56)参考文献 ・Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．59, Ｎｏ．24（1981），Ｐ．3360−64 Ｂｉｏｃｈｅｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．12, Ｎｏ．12（1973），Ｐ．2179−87
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： 〔式中、R1、R2、R3は各々同一若しくは異なって水素又
は低級アルキル基を表し、R1、R2、R3の少なくとも一つ
は低級アルキル基であり、Ｘは水素、低級アルキル基又
はハロゲンを表し、Ｙは水素又は低級アルキル基を表
し、且つR1、R2、R3のいずれか一つのみがメチル基のと
き、Ｘ、Ｙのいずれか一つは水素以外の基を表し、Ｘが
水素のときＹはイソプロピル基以外の基を表す。〕 で表されるアデノシン誘導体及びその薬学的に許容され
る塩。 - 【請求項２】Ｘが水素である特許請求の範囲第１項記載
の誘導体。 - 【請求項３】Ｘが低級アルキル基である特許請求の範囲
第１項記載の誘導体。 - 【請求項４】Ｘがハロゲンである特許請求の範囲第１項
記載の誘導体。 - 【請求項５】Ｙが水素である特許請求の範囲第１項乃至
第４項のいずれか一項記載の誘導体。 - 【請求項６】Ｙが低級アルキル基である特許請求の範囲
第１項乃至第４項のいずれか一項記載の誘導体。 - 【請求項７】R1が低級アルキル基である特許請求の範囲
第１項乃至第６項のいずれか一項記載の誘導体。 - 【請求項８】R2が低級アルキル基である特許請求の範囲
第１項乃至第６項のいずれか一項記載の誘導体。 - 【請求項９】R3が低級アルキル基である特許請求の範囲
第１項乃至第６項のいずれか一項記載の誘導体。
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| AU3820989A (en) * | 1988-08-02 | 1990-02-08 | Ciba-Geigy Ag | 7-amino-3-beta-d-ribofuranosyl-3h-imidazo(4,5-b) pyridin-5-amine derivatives |
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| US5872232A (en) * | 1990-01-11 | 1999-02-16 | Isis Pharmaceuticals Inc. | 2'-O-modified oligonucleotides |
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| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
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