JPS63290894A - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医療、特にある種のフィルス感染、史に詳しく
言えば後天性免疫不全症候群（エイズ）のようなヒトレ
トロウィルス感染の治療または予防に有用なヌクレオシ
ド誘導体に関する。

エイズは患者に時期を同じくした不治の感染の素因を与
える免疫抑制または免疫破壊疾患である。

特徴的には、エイズはＴ−細胞の進行性消耗と関連し、
特に０ＫＴｔ　＆面マーカーを保持するヘルパー誘発要
因サブセットと関連する。

ヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ）はエイズ患者からある
いはしばしばエイズに先行して現われる徴候および症状
を呈する患者から再現性をもって単離されている。ＨＩ
Ｖは細胞変性を起こし、ＯＫＴ’をもつＴ−細胞に優先
的に感染しこれを破壊するようである。現在ＨＩ’Ｖは
エイズの病因学的作用因子であることが一般に認識され
ている。

エイズの病因学的作用因子としてのＨＩＶの発見以来、
エイズの治療に有効と思われる抗ＨＩＶ化学療法剤が数
多く提案されて来た。このようにして、例えは欧州特許
第１９６１８５号明細書は６′−アジド−６′−デオキ
シチミジン（シトプシンという名称が承認されている〕
およびその製薬上容認しうる誘導体ならびにエイズを含
めてヒトレトロウィルス感染および関連する臨床的症状
の治療における使用を記載している。シトプシンはエイ
ズおよび関連諸症状の治療に顕著な効果をもつことが見
出されている。

エイズおよび関連症状の治療においては、患者に薬物の
十分高い抗ウイルス濃度を維持するため規則正しく抗Ｈ
ＩＶ化学療法剤を投与することが一般に必要である。例
えば、シトプシンを１日当り６回まで投与する必要があ
る。

本発明者等は、ある種のヌクレオシド誘導体、即ち１−
（３−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−エリトロ
−ペントフラノシル）−５−メチル−２（１Ｈ）−ビリ
ミゾノンがヒトまたは他の動物被実験者に投与したとき
生体内でシトプシンに変換しうることをここに発見した
。このような変換は、誘導体を投与された被実験者の身
体内に存在するキサンチ／オキシダーゼ／デヒドロｒナ
ーゼまたはアルデヒドオキシダーゼといった酵素の作用
によシ起こると考えられる。

従って、上記誘導体は、上記誘導体の投与後に薬物の適
当な血中濃度が得られるので、シトプシンの治療効力を
改善するために使用できる。

本発明の一つの特徴は式（Ｉ）： で表わされる化合物、即ち１−（６−アジド−２゜３−
ジデオキシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−
５−メチル−２（１Ｈ）−ビリミゾノンおよびその製薬
上容認される誘導体が本発明者等によシ提供されること
である。以後式（１）の化合物およびその上記誘導体を
本発明に係る化合物と称する。

「ｆＲ薬上容認しうる誘導体」とは製薬上容認しうる塩
、エステル、またはこのようなエステルの塩、あるいは
受薬者に投与したとき弐〇）の毒化合物を（直接または
間接的に）生じうる他の化合物を意味する。

式（１）の化合物の特に適当なエステルの例として、エ
ステル基のカルボニルでない部分が直鎖またハ分枝鎖ア
ルキル、アルコキシアル、キル（例エバ、ハロゲン、Ｃ
１一番アルキルまたハ０１〜４アルコキシにより任意に
置換されたフェニル）から選ばれるカルボン酸エステル
；スルホネートエステル、例えはアルキル−またはアル
アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；お
よびモノ−、シー、またはトリホス７エートエステルが
あけられる。上記エステル化合物のいずれかを引用する
とぎはその製薬上容認しうる塩も含めて引用するものと
する。

上記エステルに関しては、特に断らない限シ、存在する
アルキル部分は１から１８炭素原子、と９わけ１から４
炭素原子を含むのが有利である。

このようなエステルに存在するアリール部分はフェニル
基からなるのが有利である。

式（１）の化合物の製薬上容認しうる塩類およびその製
薬上容認しうる誘導体の例には、塩基塩、例えば適当な
塩基から銹導される塩、例えばアルカリ金属（例えば、
ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシ
ウム〕塩、アンモニウムおよびＮ′ｘ４（式中、Ｘは０
１〜４アルキルである〕および鉱酸塩、例えは塩酸塩が
含まれる。

本発明の更に他の特徴は、 （イ）　と９わけヒトの医療に、特にレトロウイルス感
染の治療または予防に使用する本発明に係る化合物、お
よび （ロ）　レトロウイルス感染の治療または予防のための
薬剤製造における本発明に係る化合物の使用を提供する
ことである。

本発明に従い治療または防止できるレトロウイルス感染
の例には、ヒトレトロウイルス感染、例えばヒト免疫欠
損フィルス（Ｈ工Ｖ）　、Ｉ（工Ｖ　−２およびヒト＼
Ｔ−細胞向すンパ性ウィルス（ＨＴＬＶ　）、例えばＨ
ＴＬＶ　−１またはＨＴＬＶ　−ＩＶ感染が宮まれる。

本発明に係る化合物はエイズおよび関連した臨床的症状
、例えばＡＩＤ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性一般り７
２節疾患（ＰＧＬ）　、エイズ−関連神経病学的症状、
および抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性症状の治療ま
たは予防にとりわけ有用である。これら化合物はまた乾
癖の治療または防止にも使用できる。

本発明に係る化合物（本明細書中で活性成分とも呼ぶ）
は治療のために経口、直腸、鼻、局所（経皮、口内およ
び舌下を含む〕、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈
内および皮肉を含む）を含めて適当な経路によシ投与で
きる。特に適当な経路は受薬者の症状と年令および感染
の性質により変わるであろうが、経口または非経口投与
が一般に好ましいことは明らかであろう。

一般に化合物１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−
β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５−メチル−
２（１Ｈ）−ビリミゾノンの適当な全身性用量は受薬者
の体Ｘ１キログラム当り４．０から１６０ｍ９／日の範
囲内、なるべくは体１１キログラム当シ８から１２０１
ｎ９／日、最も好ましくは体重１キログラム当シ２０か
ら８０ダ／日の範囲内にあシ、これによｆｉ　ＨＩＶ感
染をもつ哺乳動物、例えばヒトを治療するシトプシンを
発生させることができる。望む用量は、正常量を三回、
ミロ、四回、三回、六回またはそれ以上に分けた不完全
用量を１日中適当な間隔で与えるのがよい。

これら不完全用量は単位投与形、例えば活性成分１０か
ら１５００■、なるべくは２０から１０００〜、そし℃
最も好ましくは５０から７００＃／単位投与形を含む形
で投与できる。

本発明に係る化合物に対しては全身的に（内用）だけ投
与することは可能であるが、医薬品製剤として投薬する
のがよい。本発明製剤は、本発明に係る化合物とこれに
対する１稙以上の容認しうる担体および任意に他の治療
剤とからなる。各担体は製剤中の他の成分と融和しそし
て患者に無害であるという意味で「容認できる」もので
なければならない。製剤の例として経口、直腸、鼻、局
所（経皮、口内、および舌下を含む〕、膣または非経口
（皮下、筋肉内、静脈内および皮肉を含む）投与に適す
る製剤があげられる。製剤は単位投与形で提供するのが
便利であシ、調剤分野で公知の方法によシ調製できる。

このような方法は本発明に係る化合物を１ｍ以上の付属
的成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に
、製剤は活性成分を液体担体または微粉砕固体担体また
は両方と一様に、均密に混合し、次に必要に応じ生成物
を成形することによシ調製される。

経口投与に適する本発明製剤は、各々が予定量の式ＣＩ
）の化合物を含むカプセル、カシェまたは錠剤のような
１個１個の単位として、粉末または顆粒として、水性ま
たは非水性液体中の浴液またはＰＩＩＡ濁液として、水
中油型液体乳濁系または油中水盤液体乳濁系として投薬
できる。活性成分はまた大粒の丸薬、砥削、またはペー
ストとじ℃投薬することもできる。本発明に係る化合物
は化合物の緩徐な、あるいは調節された、解放を与える
ように処方できる。

錠剤は任意に１８［以上の付楓的成分と共に圧縮または
成形することによシつくシうる。圧縮錠剤は、本発明に
係る化合物を粉末または顆粒といった自由流動形として
、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロ
キシゾａｆルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈
剤、防腐剤、錠剤崩壊剤（例えば、デンゾングリコレー
トナトリクム、架橋ポビドン、架橋力パルポキシメチル
セルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混
合し、適当な機械で圧縮することによシつくシうる。成
形錠剤は粉末化した化合物を不活性液体希釈剤で加湿し
て適当な機械で成形することによシつくシうる。これら
錠剤は任意に被覆し℃もよいし、あるいは刻み目を入れ
てもよい。

口内局所投与に遇した製剤の例として、フレーバ添加基
剤、通常はショ糖お゛よびアラビアガムまたはトラガカ
ントの中に活性成分を含めたトローチ剤；不活性基剤、
例えはぜ２テ／およびグリセリン、またはショ糖および
アラビアガムの中に活性成分を含めた香錠；適当な液体
担体中に活性成分を含めたうがい液があげられる。

直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレート
からなる適当な基剤を用いた座薬として投与できる。

膣投与に適した製剤は、本発明に係る化合物に加えてこ
の分野で適当と認められた担体を含有するペッサリー、
タンポン、クリーム、デル、ペースト、フオームまたは
スプレー製剤として提供できる。

非経口投与に適した製剤の例として、水性および非水性
、等張、無―注射液（このものは酸化防止剤、緩衝剤、
静菌剤、および製剤を意図した受薬者の血液と等張にす
る溶質を含むことがある）；水性および非水性無菌懸濁
液（このものは懸濁剤および濃厚化剤を含有しうる）が
あげられる。

これら製剤は単位用量または多回分用ｆ＊封容器、例え
ばアンプルおよびびんに入れて提供でき、凍結乾燥状態
で貯蔵できる。これは使用直前に無菌液体担体、例えば
注射用の水を添加するだけで済む。即座の注射溶液およ
び懸濁液は前記種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調
製できる。

特に適当な単位用１を製剤は、本発明に係る化合物の１
日用１ｋまたは単位、前述した１日の不完全用量、また
はその適当な小部分を含有するものである。

本発明に係る化合物はまた獣医用製剤の形で使用するた
めに提供でき、これらは、例えば当分野で普通の方法に
よシ調製できる。このような獣医用製剤の例には以下の
投与法に適合させたものがある： （イ）経口投与、例えは液剤（例えば、水性または非水
性浴液および懸濁液）；錠剤または大粒丸薬；粉末、顆
粒、またはペレット（飼料との混合用）；舌に適用する
ためのペースト；（ロ）非経口投与、例えば皮下、筋肉
内または静脈内注射によシ、無菌浴液または懸濁液とし
て；あるいは（必要に応じて）乳腺内注射により（？−
れは＠濁液または溶液を乳首から乳房の中に導入）投与
； （ハ）局所投与、例えば経皮膏薬として皮膚に適用；に
）　膣内投与、ペラテリー、クリームまたはフオーム剤
として。

前述したような製剤はまた単一製剤であろうが別個の製
剤であろうが、本発明によシ組み合わせ投薬にも適し、
同様な方法で調製できる。

個々に前述した成分に加えて、本発明製剤は問題とする
製剤の型を顯慮してこの分野で普通の他の薬剤を含むこ
とができ、例えば経口投与に適したものは甘味剤、シッ
クナー、およびフレーバ付与剤といった他の薬剤を含有
しうることは明らかである。

本発明に係る化合物は、他の療法剤、例えば非環式ヌク
レオシド誘導体、例えば９−（２−ヒドロキシエトキシ
メチル）−グアニン、２，３−ジデオキシヌクレオシド
、例えは２’　、　３’−ジデオキシシチジン、２’、
３’−ジデオキシアデノシンおよヒ２’　、　３’−ジ
デオキシイノシン、インターフェロン、例エハアルファ
ーイ／ター７エロン、ヌクレオシド運搬抑制剤、例えば
ゾ２１Ｊダモール、グルクロン酸包合抑制剤、例えばグ
ロベニシド、免疫１！Ｉ４整物質、例えば顆粒細胞大食
細胞コロニー刺激因子（０ＭＣ８Ｆ　）および他の薬剤
、例えは欧州特許第２１７５８０号明細書記載のものと
組み合わせて医療に使用できる。このような組み合わせ
療法の成分化合物は別個の製剤か合併製剤のいずれかと
して同時に投与でき、あるいは異なる時間に５、例えば
合併効果が達成されるよう順次に投与することもできる
。

式（１）の化合物、およびその製薬上容認しうる誘導体
は、この分野で公知の技術、例えは８ｙｎｔ、ｈｅｚｉ
ｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａ
ｃｉｄｃｈｅｍｉｓｚｒｙ［１、３２１（１９６８）　
Ｌ　　Ｔ−Ａ−ｘｒｅｎｉｚｓｋｙ等［Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、　２６　、９８１（１９８３）　）　；　
Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｅＩ
ｍｐｒｏｖｅｄ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　５ｙｎｔ＋１１６ｔ
ＩｉＣＰｒｏｃｅａａｅｓ。

Ｍｅｚｈｏｄａ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　（１
および２部、　　Ｌ、Ｄ。

Ｔｏｗｎａｅｎｄ、　Ｒ，Ｓ、Ｔｉｐｓｏｎ編（Ｊ、Ｗ
ｉｌｅｙ　）１９７８　）　；　Ｊ、　Ｒ，Ｈｏｒｗｉ
ｚｚ等（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ。

２９　、（１９６４年７月）２０７６〜７８）；Ｍ、　
Ｉｍａｚａｗａ等［Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、４５，３
２７４（１９８０）］；およびＲ１Ｐ、　Ｇ１１ｎａｋ
ｉ等（Ｊ。

Ｃｂｅｍ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、
　９１５　（１９７０）　）に記載の技術を用いて常法
によりａｇ製できる。

本発明は式（１）の化合物およびその製薬上容認しうる
誘導体の製造法も更に包含する。本発明方法は下記工程
からなる： （イ）式（ＩＩ）： （式中、Ｍは６′−アジド基の前駆体を表わす）の化合
物またはその誘導体（例えば、エステル〕を前記前駆体
を望むアジド基に変換するのに役立つ薬剤とあるいは役
立つ条件下で反応させる、（ロ）　　　式　（１）　： Ｎ３ （式中、Ｒは水素原子の前駆体を衣わす）の化合物を、
前記前駆体を水素原子に変換するのに役立つ薬剤とある
いは役立つ条件下で反応させる、ｅ→　式（■〕： の化合物またはその機能的に同等な化合物を、式（ＩＶ
）の化合物の１−位に望むリボフラノシル壌を導入する
のに役立つ化合物と反応させる、その後あるいはこれら
と同時に、下記の変換の少なくとも一つを行なう： １）式（１）の化合物の誘導体が形成されるとき、前記
誘導体を式（１）の毒化合物に変換する、１１）式（１
）の化合物が形成されるとき、前記化合物をその製薬上
容認しうる誘導体に変換する。

本発明に係る上記方法において、方法（イ）からｅ→の
前駆化合物の選択は、つくりたい個々の化合物によって
大部分決まるので、上記の薬剤および条件は、ヌクレオ
シド合成化学の分野で公知のものから選ばれることは明
らかであろう。このような変換法の例を後にガイダンス
のため記述するが、これら方法は望む化合物によフ通常
の仕方で修飾できることは明らかであろう。特に、例え
ば、不安定な基の望ましくない反応を起こすかもしれな
い変換が記述され℃いる場合、このような基を通常の仕
方で保護し、変換終了後に保護基を除去する。

従って、例えば方法（イ）に関して式（ＩＩ）の化合物
における基Ｍは、例えはハロゲン（例えは、塩素）、ヒ
ドロキシまたはオルガノスルホニルオキシ（例えは、ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ、メタンスルホニル
オキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）基を表わ
す。

式（Ｉ）の化合物をつくるには、式（ｎ）〔基Ｍはトレ
オ配置のハロゲン（例えば、クロロ）基である〕の化合
物（５′−ヒドロキシを、例えばトリチル基で保護する
のが有利）を、例えばアジ化リチウムまたはアジ化ナト
リクム・で処理する。この３′−トレオーハロゲン（例
えば、塩素）出発物質は例えば対応する３′−二すトロ
ーヒＦロキシ化合物と、例えはトリフェニルホスフィン
および四塩化炭素との反応により、あるいは別法として
ハロゲン化オルがノスルホニル（例えば、トリフルオロ
メタンスルホニルクロリド）で処理して対応する３′−
エリトロ−オルガノスルホニルオキシ化合物をつくり、
次にこれを例えは゛前述したようにハロゲン化すること
によシ得られる。別法として、式（ＩＩ）の６′−トレ
オーヒドロキシ化合物を、例えばトリフェニルホスフィ
ン、四臭化炭素およびアジ化リチウムで処理して対応す
る６′−エリトロアシド化合物をつくることもできる。

方法（ロ）に関しては、式（１）の前駆体Ｒは、例えば
１．２．４−トリアゾール−１−イル基を戎ゎし、この
ものは例えば抱水ヒドラジンと酸化銀で処理することに
よシ式（１）の望む化合物に変換できる。

方法？ｅに関しては、これを例えば式（ＩＶ）の適当な
ｆ　ＩＪミシンまたはその塩または保各誘導体を式： 〔式中、Ｙは脱離基、例えばアセトキシ、またはベンゾ
イルオキシまたはハロ（例えば、クロロ）部分を我わし
、５′−ヒドロキシル基は、例えばｐ−トルイル基によ
り任意に保護δれる〕の化合物で処理し、その後保護基
を除去することによシ行なう。

式（Ｉ）の化合物をつくった場合には、この化合物を製
薬上容認しうるホスフェートまたは他のエステルへ、そ
れぞれホスホリル化剤、例えばＰＯＣＪ３または適当な
エステル化剤、例えは酸ハロｒン化物または無水物と式
（１）の化合物とを反応させることによシ変換できる。

式（１）の化合物はそのエステルを含めて常法により、
例えば適当な塩基での処理によシその製薬上容認しうる
塩に変換できる。

式ＣＩ）の化合物の誘導体をつくった場合、例えばそれ
がエステルならば、常法によシ、例えば加水分解により
この誘導体を毒化合物に変換できる。

下記の例はただ説明のためにのみ示したのであって、如
何なることがあっても本発明の範囲を制限する意図はな
い。これらの例に用いた「活性成分」という用語は式Ｃ
Ｉ）の化合物、即ち１−（６−アジド−２，３−ジデオ
キシ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル〕−５−メ
チル−２（１Ｈ）−ピリミジノンを異味する。

例１ 錠剤製剤 下記の製剤Ａ、Ｂ、およびＣはポビドンの溶液を用いた
成分の湿式顆粒化とそれに続くステアリン酸マグネシワ
ム添加および圧縮によシつくられる。

製剤Ａ 〜／錠　〜／錠 （イ）　活性成分　　　　　　　　　　２５０　　２５
０←）乳糖、英国薬局方　　　　　　２１０　　　２６
←）　ポビドン、英国薬局方　　　　１５９に）　デン
プングリコレートナトリクム　　　　２０１２製剤Ｂ （イ）活性成分　　　　　　　　　　２５０　　２５０
（ロ）　　　乳　　　１＆　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５０　　　　　　
　　　−（ハ）　　アビセル　ＰＨ１０１６０２６に）
　ポビドン、英国薬局方　　　　　　　　　１５　　　
９（ホ）　デｙプングリコレートナトリクム　　　　２
０１２製剤Ｃ 〜／錠 活性成分　　　　　　　　　　１００ 乳糖　　　　　２００ デンプン　　　　　　　　　　　　５０ポビドン　　　
　　　　　　　　　５ ステアリン酸マグネシウム　　　４ 下記製剤りとＥは混合した成分の直接圧縮によりつくる
。製剤Ｅに用いた乳糖は直接圧縮型（Ｄａｉｒｙ　Ｃｒ
ｅｓｔｒ　−（−Ｚｅｐａｒｏｘ　Ｊ　）である０製剤
Ｄ １１９７錠 活性成分　　　　　　　　　　２５０ 前糊化デ／プンＮＦ’１５　　　　　１５０製剤Ｅ 〜／錠 活性成分　　　　　　　　　　２５０ 乳糖　　　　　１５０ アビセル　　　　　　　　　　　１００例２ カプセル製剤 製剤Ａ 上記例１の製剤りの成分を混合し、２一部分硬質ゼラチ
ンカプセルに詰めることによシカプセル製剤をつくる。

製剤Ｂ（下記）も同様にしてつくる。

製剤Ｂ ■／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　２５０乳糖、英国薬
局方　　　　　　　　１４３デンゾングリコレートナト
リクム　　　　２５ステアリン酸マグネシクム　　　　
　　　２製剤Ｃ １ｋｉＩ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　２５０マク筒ゴール
４０００．英国薬局方　　　３５０マクロが−ル４００
０英国薬局方を融解し、この融解物中に活性成分を分散
させ、そして融解物を２一部分硬質ゼラチンカプセル中
に詰めることによシカプセルをつくる。

製剤Ｄ ダ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　２５０ レシチン　　　　　　　　　１００ 落花生油　　　　　　　　１００ 活性成分をレシチンおよび落花生油の中に分散させ、こ
の分散系を軟質弾力性ゼラチンカブ、セル中に詰めるこ
とによシカプセルをつくる。

例３ 注射用製剤 製剤Ａ 活性成分　　　　　　　　　　　０．２００　＆塩酸溶
液（０，ＩＭ）　　　　　　　−を４．０〜７．０とす
る十分量水酸化ナト。リクム浴液（０，ＩＭ）　　ｐｉ
−１を４．０〜７．０とする十分量ｆＩＲ菌水　　　　
　　　　　　　１０−とする十分量活性成分をこの水（
６５°〜４０°Ｇ）の大部分を用いて溶かし、その−を
適宜塩酸または水酸化ナトリウムを用いて４．０から７
．０に調節する。次に、このバッチを水で一定量とし、
無菌ミクロボアー濾過器を通して無菌１ＱｉＪア／バー
がラスびん（型１）に濾過して入れ、無菌のふたおよび
オーバーシールで封じる。

製剤Ｂ 活性成分　　　　　　　　　　０．１２５　ｇ発熱物質
を官まない無菌ｐ）１７リン酸塩緩＃液２５ｍ１とする
十分量 例４ 筋肉内注射液 Ｎ量（＆） ＋−性成分　　　　　　　　　　　０．２０ペンシルア
ルコール　　　　　　　　ｏ、ｉ。

グリコフロール７５　　　　　　　　１．４５注射用水
　　　　　　　　　　　　　６．００−とする十分量活
性成分をグリコフロールに浴かす。次に、ベンシルアル
コールを加え、溶解し、水を加えてＺ、ｍｅとする。次
に滅菌ミクロボアー濾過器を通して濾過し、無菌５　ｍ
ｌアンバーがラスびん（型１）Ｋ封入する。

例５ シロップ 処方Ａ 重量（，９） 活性成分　　　　　　　　　０．２５００ソルビトール
溶液　　　　　　　１．５０００グリセリン　　　　　
　　　　２．００００安息香酸ナトリウム　　　　　　
ｏ、ｏｏｓ。

フレーバ、ぎ−デ１７．４２．３１６９　０．０１２５
μ純　水　　　　　　　　　　　　　　　ｓ、ｏｏｏｏ
ｍとする十分量活性成分をグリセリンおよび大部分の純
水の混合物に溶かす。次に１この浴液に安息香酸ナトリ
クム水溶液を加え、次にソルビトール齢液を加え、最後
にフレーバを加える。純水で一定量まで補充し、よく混
合する。

製剤Ｂ 重量（ｇ） 活性成分　　　　　　　０．２５０ ソルビトール溶液　　　　１．５００ グリセリン　　　　　　０．００５ 分散性セルロース　　　　０．００５ 安息香酸ナトリウム　　　０．０１０！Ａフレーバ　　
　　　　　　十分量 純　水　　　　　　　　　５．０００−とする十分量ソ
ルビトール溶液、グリセリンおよび純水の一部を混合す
る。安息香酸ナトリウムを純水に清かしその溶液を大部
分のものに加える。分散性セルロースおよび７レーバを
加えて分散させる。活性成分を加えて分散させる。純水
で一定量とする。

例６ チミジン（８５，４、？　、　０．３５３モル〕を５０
０紅の乾燥ＤＭＦに溶かし、Ｎ−（２−クロロ−１゜１
　、２−　）　ＩＪフルオロエチル）ジエチルアミン（
１００，３，９、０，５２９モル）　ＣＤ、　Ｅ、　Ａ
ｙｅｒ　。

Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　６　、６０８　（１９６
３）の方法によシルｌ製〕に添加した。この溶液を７０
℃に３０分間加熱し、次に激しくかきまぜながら９５０
１ノエタノール（ＥｔＯＨ）中に注入した。この溶液か
ら生成物が沈殿するのでこれを濾過した。　ＥｚＯＨ上
泄液を冷却し、次に濾過して表題化合物、融点＝２３０
℃を得た。

２．３’−０−アンヒトロチミシン（２５，ｆ。

０．１１５モル〕とＮａＮ３　（２９１１、０，４４６
モル）をＤＭＦ　２５０ｍ１ｔヨび水６８１の混合物Ｋ
ｌｌ［ｌＩさせた。反応混合物を５時間還流し、この時
間で反応混合物′に１１の水に注入した。水解液をＲｔ
ＯＡｃ（３ｘ　７　Ｑ　Ｑ　ｔｓｌ　）で抽出した。Ｅ
ｔＯＡｃ抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、　
Ｅｔ、ＯＡｃを真空で除去して粘稠な油状物を得た。こ
の油を水２００１とかきまぜることＫよりｉ粗化合物を
固体とし℃得、これを濾集した。融点＝１１６〜１１８
℃。

例７ ぎリジ／（５０ｒｎｌ）中３′−アジドー３′−デオキ
シチミジン（ＡＺＴ）　（２０＆　）の溶液へ室温で塩
化アセチル（２，１当量）を加えた。反応物を２時間か
ぎまぜ、０〜５℃に２０時間保った。これをかきまぜな
がら氷水上に注いだ。水相をデカンテーションした。油
状生成物を酢酸エチルに溶かし、水（５回）、０．５Ｎ
塩酸、水（２×）で抽出し、硫駿マグネシクム上で乾燥
した。残留油状物をクロロホルムに浴かし、シリカｒル
カ２ムに適用し、クロロホルム中２％メタノール溶液を
用いてフラッシュクロマトグラフィーを行なった。生成
物を含有するフラクションを蒸発させ、油状物を再び酢
酸エチル：へキサン（６：　４　ｖ／ｖ　）を用いてク
ロマトグラフィーにかけた。生成物を含有するフラクシ
ョンを真空で蒸発させ、５′−アセチル−６′−アジド
−６１−デオキシチミジンを白色固体として得た。

融点：９６−９８°Ｃ 計算値：　ｃ　４６．６０　；　Ｈ４，８９；　Ｎ　２
２．６５実測値：　Ｃ４６，６７；　Ｈ４，９４；　Ｎ
　２２．５９例８ ５′−アセチル−３′−アジド−８６′−デオキシチミ
ジンを５当景の１．２．４−）リアゾールおよび２当ｔ
の４−クロロフェニル−ジクロロホスフェートと乾燥ｇ
　ＩＪジン中室温で１０日間反応させた。

１　：　Ｉ　Ｅｔ、ＯＡｃ　／ベキサン（ｖ／ｖ）を用
いて粗製生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行な
い、続いて適当なフラクションを合わせて蒸発させるこ
とによシ油を得た。

ＥｔＯＡＣから結晶化させ表題化合物を固体として得た
。

収量＝　２．７　ｇ（７，５ミリモル：６０％〕；融点
＝１４３−１４５°Ｃ、ｕｖ（ｎｍ）　：　ｐｋ４１に
おけるλｍａｗ　＝　３２４゜２４５、２１５　（ｔ　
＝　９３００．１００００．２０５００　）　、λｍ１
ｎ＝２８２、２３４　（ｔ　＝　２１００．８２００　
）　；　ｐ）１１３におけるλｍａｘ　＝　２７６　（
ｇ　＝　６０００　）−λｍｉｎ　＝　２４２　Ｃａ　
＝２０００）　　、　ＨＩＮＭＢ　（ＤＭ８０−ｄ＜Ｓ
）　９．３４．８．４０　（２ｓ、　　２Ｈトリアゾリ
ル）　、　８．２３　（ｓ、　１Ｈ，Ｈ６）、　６．１
２　（ｔ。

１Ｈ，Ｈ１’、Ｊ　＝　６．１６　Ｈｚ）、４．４８−
４．１７　（ｍ、４Ｈ，Ｈ３’。

Ｈ４’、Ｈ５’　）、２．３５　（ｓ、３Ｈ，５’−ア
セチ／’）、２．０７　（ｓ。

３Ｈ，５ＣＨ３）。

Ｃ１４Ｈ１６Ｎ８０４に対する分析： 計算値：　ｃ　４６．６７　；　Ｈ４，４８；　Ｎ　３
１．１０゜実測値：　ｃ　４６．５８　；　Ｈ４，５１
；　Ｎ　３１．０２゜例９ ｌ−（５−０−アセチル−３−アジド−２，３−ジデオ
ヤシーβ−り一エリトローベントフラノシル〕−５−メ
チル−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２（１Ｈ）−ｆリミジノン（０，５ｇ、　１．４ミリモ
ル）をＣＨ３ＣＮ　（１０ｄ　）に溶かし、Ｄ、Ｃｅｃ
ｈ　＆よびＡ、　Ｈｏ１ｙ、　Ｃｏ１１．　Ｃｚｅｃｈ
。

Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　４２　、２２４６　（１９７
７）記載の手順と同様にして８５％抱水ヒドラジン（０
，１０５、Ｖ　、　２．１　ミリモル）で室温において
３０分間処理した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を＃
！＃１＃溶媒として９　：　１ＣＨＣＪ、３　／ＭｅＯ
Ｈ（ｖ／ｖ）を使用り、　テシＩＪカデル上でクロマト
グラフィーにかけた。適当なフラクションを集めて蒸発
させることにより固体を得た。この固体をＡｇ２Ｏ（０
，３５ｇ−１，５ミリモル、１．５尚３１）含有エタノ
ール（５０＃Ｉｉに溶かし、９０分間還流した。熱懸濁
液をセライト床を通して濾過し、続いて溶媒を真空で除
去して固体を得た。固体をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけ、２０　：　Ｉ　ＣＨ（Ｊ３／ＭｅＯＨ（
ｖ／ｖ）で溶離した。適当なフラクションを合わせて蒸
発させることによシ固体を得、これをＮＨ３で飽和した
臆（５０１ｆｉｉ中に３時間浴かした。溶媒を真空で蒸
発させて油状物を得、この油を７リカデル上のクロマト
グラフィーにかけ、２０　：　Ｉ　ＣＨ（Ｊ３／ＭｅＯ
Ｈ（Ｖ／Ｖ）で解離した。過洛な７−ｙクションを合わ
せ溶媒を真空で蒸発させて油状物を得た。このものは放
置すると徐々に固化した。融点＝　６２−６３℃；ＵＶ
（ｎｍ）　：、ＰＦＩ　１におけるλｍａｘ　＝　３２
６．２１２　（ｇ　＝７７００　．１３０００）、　　
λｍ１ｎ＝２６３　（ｇ＝２００　）’Ｐ’１３におけ
るλｍａｘ　＝　３２２．２１８　（ε＝　２２７００
゜１０８００）、　　λｍｉｎ　＝　２４６　　（ｇ　
＝　４００）；　ＨＩＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．
４６　（ｄ、ＩＬ　　Ｈ４，Ｊ　＝　３．２８　Ｈｚ）
。

８．２８　（ｄ、１Ｈ，Ｈ６，Ｈ＝　３．２３　Ｈｚ）
、　　６．００　（ｚ、１Ｈ。

Ｈ１’、　Ｊ　＝　５．０８　Ｈｚ）、　　５．３１　
　（ｔ、　　１Ｈ，５’　ＯＨ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ）、
４．４−４．３　（ｍ、１Ｈ，Ｈ３’　）、３．９５−
３．８９　　（ｍ、１Ｈ。

Ｈ４’　）、　　３．８−３．６　（ｍ、　　２Ｈ，Ｈ
５’　）、　　２．５−２．３　（ｍ、　　２Ｈ。

Ｈ２’　）−２−０３（ｓ、３Ｈ−５−ＣＨ５）。

ＣｚｏＥｘｓＮｓＯ＊、０．２５　Ｈ２０Ｋ対スル分析
：計算値：　Ｃ４６，９６；　Ｈ５，５２；　Ｎ　２７
．３８゜−Ｕ５　　ｐ　　Ｈ５−４０ｐ　　Ｎ　２７−
１４゜例１０ １−（５−アセテルー３−アシド−２，６−ゾデオ牛シ
ーβ−Ｄ−エリトローベンタフラノンル）−５−メチル
−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
（Ｉ　Ｈ）−ざリミジノン（０，５＆、１．４ミリモル
）をＣＨ３０Ｎ　（Ｉ　Ｑａｊ　）に爵かし１）、Ｃｅ
ｃｈおよびＡ、　Ｈｏ１ｙ＊　Ｃｏ１１．　Ｃｚｅｃｈ
、　Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍ、、　　４２　、２２４６　（１９７７）記載
の手順と同様にして、８５％抱水ヒ「ラゾン（０，１０
５，９、２，１ミＩＪモル）で室温において３０分間処
理した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を溶離剤として
９　：　１ＣＨＣ１３／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーを行なった。適当なフ
ラクションを集めて蒸発させ固体を得た。Ａｇ２０（０
，３５＃、１．５ミリモル、１．５当１ｔ）ｔ−含む１
３ｚＯＨ（５ＱａＪ　）　　に仁の固体を浴かし、９０
分間還流した。熱懸濁液をセライト床を通して濾過し続
いて溶媒を真空で除去して固体を得た。２０：１ＣＨ（
Ｊ３　／　ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）で溶離したシリカゾル上
でこの固体をクロマドグ２フイーにかけた。適当な７ラ
クシヨンを合わせて蒸発させ、衆辿化合物を黄金色の油
状物として得た：　ＵＶ（ｎｍ）　　ｐ）ｌ　１におけ
るλｍａｘ　＝　３２７　（ｇ　＝　６９００）−λｍ
ｉｎ　＝　２５４　（ｇ＝７００）；ｐｉ−１１３にお
けるλｍａｗ　＝　３２２　（−＝　１７２００）。

λｍａｘ　＝　２，４７　（ｇ　＝　６００）　；１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　ａ）８．４６　（ｄ、　Ｊ　
＝　３．１３　Ｈｚ、　ｉＨ，Ｈ４）、　　７．９２　
（ｄ、　Ｊ　＝３．９０　Ｈｚ、　　１Ｈ，Ｈ６）、　
　６．０３　（ｄｄ、　Ｊ　＝　５．２８　Ｈｚ。

６．６４　Ｈｚ、　　１Ｈ，Ｈｌ）、４．４６−４．０
３　（ｍ、４Ｈ，Ｈ３，Ｈ４゜Ｈ５）、　２．７１−２
．３２　（ｍ、　　２Ｈ，Ｈ２）、　２．０５．２．０
４　（２ｓ。

６也５−ＣＨ３，アセチル）。

ｃ１２Ｈ１５Ｎ５０４に対する分析： 計算値：　Ｃ４９，１４；　Ｈ５Ａ６　；　Ｎ　２３．
８８゜実測値：　Ｃ４９，３９；　）Ｉ　５．２２　；
　Ｎ　２３．７５゜例１１ １−（３−アシド−２−デオキシ−Ｉ−リボ７２ノシル
ンー５−メチル−２−ビリミゾノン（０，４，９、１，
５９ミリモル）ｔｌ−窒素雰囲気下０°Ｃで乾燥ビリシ
ン（１０１Ｊ）に浴かした。塩化ピバロイル（０，５８
８紅、　４．７８ミリモル）金かきまぜながら加え、７
２時間反応させた。反応を氷で−停止させ、次に蒸発乾
固した。残留物を２ｏ：１ＣＨｃｊ３　／　ＭｅＯＨ（
ｖ／ｖ）でｗ！Ｉ離したシリカゲル上のりロマトグラフ
イーにかけ、適轟なフラクションを合わせ、蒸発させて
表組化合物を得た。融点＝１２１−１２３°Ｏ；　ＴＪ
Ｖ（ｎｍ）　　ｐＨｉにおけるλｍａｗ　＝　３２７（
、＝　５９００）、λｍｉｎ　＝　２６９　（ｇ　＝　
８２０）　；　ｐＨ１３におけるλｍａｘ　＝　３２２
　（ａ　＝　１７２００）、λｍｉｎ　＝　２５１　（
ｇ　＝８５０）　：　１ＨＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ｄ６）δ
８．４８　（ａ、　Ｊ　＝　３．１２Ｈｚ、　１Ｈ，Ｈ
４）、　７．８８　（ｄ、　Ｊ　＝　３．２７　Ｈｚ、
　１Ｈ，Ｈ６）−６，０２（ｔ、、　Ｊ　＝　６．２５
　Ｈｚ、　１Ｈ，Ｈ１’　）、　４．４８−４．３９（
ｍ、　１Ｈ，Ｈ３’　）、　４．３１−４．２８　（ｍ
、　２Ｈ，Ｈ５’　）、　４．２０−４．１４　（ｍ、
　１Ｈ，Ｈ４’　）、　２．６２−２．５０　（ｍｏ　
１Ｈ，Ｈ２）。

２．４１−２．２７　（ｍ、　１Ｈ，Ｈ２’　）、　２
．０４　（ｓ、　３Ｈ，５−ＣＨ５）。

１．１２　（８、９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）３）。

Ｃ１５ＨｚＩＮｓ０４０．ｌＨ２Ｏに対する分析：計算
値：　Ｃ５３，４２；　Ｈ６，３４；　Ｎ　２０．７７
゜実測値：　Ｃ５３，４６；　Ｈ６，３６；　Ｎ　２０
．７２゜例１２ 例１１と同様にして塩化３−クロロベンゾイルから六組
の化合物をつくり、透明ながムを得た。

ＵＶ（ｎｍ）　ｐｉ（ｌにおけるλｍａｘ　＝　３２７
　（−＝　６２００）。

Ｊｍｉｎ　＝　２６４　（ε＝　１７００）、　ｐｉ−
１１３におけるλｍａｘ　＝３１８　（−＝　８５００
）、λｍｉｎ　＝　２５７　（ｇ　＝　１６００）　ｐ
　１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、　ａ　８．４３　（
ｄ、　Ｊ　＝　１．２７　Ｈｚ、　１Ｈ。

Ｈ４）、　７．９３−７．５２　（ｍ、　５Ｈ，Ｈ６，
ベンゾイル）。

６．０６　（ｔ、　Ｊ　＝　５．２８　Ｈｚ、　１Ｈ，
Ｈ１’　）、　４．６７−４．５１（ｍ、　３Ｈ，Ｈ３
’　、　Ｈ５’　）、　４．３０　（ｑ、Ｊ　＝　４．
２５．　１Ｈ。

Ｈ４’、）、　２．５９−２．３９　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ
２’　）、　１．８５　（ｓ、　３Ｈ，５−ＣＨ５）。

Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５０４０に対する分析：計算値：　Ｃ５
２，３８；　Ｈ４，１４；　Ｎ　１７．９７゜実測値：
　Ｃ５２，５２；　Ｈ４，１９；　Ｎ　１７．８２゜上
記式（１）の化合物を水に添加し経口投与するラット実
験で、シトプシンが平均ｆｆ１５１％で回収された。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ
   −エリトロ−ペントフラノシル）−５−メチル−２（１
   Ｈ）−ピリミジノンおよびその製薬上容認しうる誘導体
   。
2. （２）１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ
   −エリトロ−ペントフラノシル）−５−メチル−２（１
   Ｈ）−ピリミジノン。
3. （３）１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ
   −エリトロ−ペントフラノシル）−５−メチル−２（１
   Ｈ）−ピリミジノンの製薬上容認しうる塩およびエステ
   ル。
4. （４）請求項第１項から第５項までのいずれか１項に記
   載された医療用化合物。
5. （５）ヒトのレトロウイルス感染の治療または予防に使
   用する、請求項第４項記載の化合物。
6. （６）ヒトの免疫欠損ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療ま
   たは予防に使用する、請求項第５項記載の化合物。
7. （７）後天性免疫不全症候群（エイズ）またはエイズ関
   連症候群（ＡＲＣ）の治療または予防に使用する、請求
   項第５項記載の化合物。
8. （８）請求項第１項から第３項のいずれか１項に記載の
   少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の製薬用担体
   または賦形薬とからなる医薬品製剤。
9. （９）経口または非経口投与に適合する、請求項第８項
   記載の医薬品製剤。
10. （１０）錠剤またはカプセルの形にある、請求項第９項
    記載の医薬品製剤。
11. （１１）１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−β−
    Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５−メチル−２（
    １Ｈ）−ピリミジノンおよびその製薬上容認しうる誘導
    体の製造法において、 （イ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｍは３′−アジド基の前駆体を表わす）の化合
    物またはその誘導体を、前記前駆体を望むアジド基に変
    換するのに役立つ薬剤と、または役立つ条件下で反応さ
    せ、 （ロ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは水素原子に対する前駆体を表わす）の化合
    物を、前記前駆体を水素原子に変換するのに役立つ薬剤
    とまたは役立つ条件下で反応させるか、または （ハ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物またはその機能的に同等な化合物を、式（IV）
    の化合物の１−位に望むリボフラノシル環を導入するの
    に役立つ化合物と反応させ、その後、あるいはこれと同
    時に、下記の変換：ｉ）前記ピリミジノンの誘導体が形
    成されるときは前記誘導体を前記ピリミジノンに変 換する、 ｉｉ）前記ピリミジノンが形成されるときは前記ピリミ
    ジノンをその製薬上容認しうる誘 導体に変換する の少なくとも一つを実施することからなる上記方法。