JP2731551B2 - 治療用ヌクレオシド類 - Google Patents
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の３′−フルオロ−２′,3′−ジデ
オキシヌクレオシド類、その薬学的に許容し得る誘導
体、及びその治療用途、特にある種のウイルス感染の治
療もしくは予防の用途に関する。
オキシヌクレオシド類、その薬学的に許容し得る誘導
体、及びその治療用途、特にある種のウイルス感染の治
療もしくは予防の用途に関する。
抗ウイルス化学療法分野においては、非感染宿主細胞
に害を与えることなくウイルスを攻撃することが困難な
ため、ウイルスそのものを有効に撲滅する薬剤はほとん
ど存在しない。最近、種によつて異なるがウイルス自体
によつて特定することのできるウイルスのライフサイク
ルにおけるある特定の段階が存在することが確立されて
いる。この段階におけるウイルスの機能が反応する宿主
細胞の機能と十分に異なる場合には、この段階でのウイ
ルスが攻撃しやすいという可能性がある。しかしなが
ら、ウイルスと宿主細胞の機能は極めて類似しているた
め、その治療が有効な治療法であるか否かを検証するこ
とが非常に困難である。
に害を与えることなくウイルスを攻撃することが困難な
ため、ウイルスそのものを有効に撲滅する薬剤はほとん
ど存在しない。最近、種によつて異なるがウイルス自体
によつて特定することのできるウイルスのライフサイク
ルにおけるある特定の段階が存在することが確立されて
いる。この段階におけるウイルスの機能が反応する宿主
細胞の機能と十分に異なる場合には、この段階でのウイ
ルスが攻撃しやすいという可能性がある。しかしなが
ら、ウイルスと宿主細胞の機能は極めて類似しているた
め、その治療が有効な治療法であるか否かを検証するこ
とが非常に困難である。
近年においては、特に重要と考えられるウイルスの１
つのグループとしてレトロウイルスがある。レトロウイ
ルスのサブグループとしてRNAウイルスがあり、このウ
イルスは複製するために先ずそのゲノムRNAをDNAに逆転
写する必要がある（転写は通常はDNAからRNAの合成を示
す言葉である）。DNAの形態になると、ウイルスゲノム
は宿主細胞のゲノムに組込まれ、宿主細胞の転写／翻訳
機構を十分に利用して複製する。一旦宿主細胞のゲノム
に組込まれると、ウイルスDNAは宿主細胞DNAとほとんど
区別が出来なくなり、この状態でウイルスは宿主細胞が
生存するかぎり生き残るようになる。この状態ではウイ
ルスを攻撃することは困難と考えられており、従つてウ
イルスのライフサイクルの他の段階で治療を行なう必要
があり、またウイルス感染した全ての細胞が死滅するま
で治療を継続しなければならないという問題がある。
つのグループとしてレトロウイルスがある。レトロウイ
ルスのサブグループとしてRNAウイルスがあり、このウ
イルスは複製するために先ずそのゲノムRNAをDNAに逆転
写する必要がある（転写は通常はDNAからRNAの合成を示
す言葉である）。DNAの形態になると、ウイルスゲノム
は宿主細胞のゲノムに組込まれ、宿主細胞の転写／翻訳
機構を十分に利用して複製する。一旦宿主細胞のゲノム
に組込まれると、ウイルスDNAは宿主細胞DNAとほとんど
区別が出来なくなり、この状態でウイルスは宿主細胞が
生存するかぎり生き残るようになる。この状態ではウイ
ルスを攻撃することは困難と考えられており、従つてウ
イルスのライフサイクルの他の段階で治療を行なう必要
があり、またウイルス感染した全ての細胞が死滅するま
で治療を継続しなければならないという問題がある。
AIDS患者から１種のレトロウイルスが単離され、今日
ではヒト免疫不全ウイルス（HIV）と命名されており、
それらはヒトＴ−セルリンパ栄養性ウイルスIII（HTLV
III）,AIDS関連レトロウイルス（ARV）あるいはリンパ
節疾患関連ウイルス（LAV）としても知られている。こ
のウイルスは、OKT4表面マーカーを有するＴ−セルに優
先的に感染して破壊することが知られており、今日では
AIDSの病原ウイルスと考えられている。AIDS患者は一連
のＴ−セルを損失し、免疫系の全体のバランスがくず
れ、他の感染に対して抵抗力が低くなり、しばしば致命
的な症状に到る日和見感染症にかかりやすくなる。そし
てAIDS患者は、HIV感染が直接の原因ではなく、肺炎，
ウイルス性腫瘍などの日和見感染症によつて通常死に到
る。
ではヒト免疫不全ウイルス（HIV）と命名されており、
それらはヒトＴ−セルリンパ栄養性ウイルスIII（HTLV
III）,AIDS関連レトロウイルス（ARV）あるいはリンパ
節疾患関連ウイルス（LAV）としても知られている。こ
のウイルスは、OKT4表面マーカーを有するＴ−セルに優
先的に感染して破壊することが知られており、今日では
AIDSの病原ウイルスと考えられている。AIDS患者は一連
のＴ−セルを損失し、免疫系の全体のバランスがくず
れ、他の感染に対して抵抗力が低くなり、しばしば致命
的な症状に到る日和見感染症にかかりやすくなる。そし
てAIDS患者は、HIV感染が直接の原因ではなく、肺炎，
ウイルス性腫瘍などの日和見感染症によつて通常死に到
る。
最近においては、T4マーカーを発現するＢ−セル，マ
クロフアージ，中枢神経系の非血液関連組織などの他の
組織からもHIVが単離されている。中枢神経系におけるH
IV感染は、古典的なAIDS症状を呈している患者から見出
されたものであり、進行性脱髄に関連しており、消耗性
疾患あるいは脳障害，進行性構盲障害，失調症，見当識
障害などの症状に到るものである。更には、HIV感染に
関連した症状として、無症候性キヤリヤー状態、進行性
全身リンパ節疾患（PGL）,AIDS関連症候群（ARC）など
がある。
クロフアージ，中枢神経系の非血液関連組織などの他の
組織からもHIVが単離されている。中枢神経系におけるH
IV感染は、古典的なAIDS症状を呈している患者から見出
されたものであり、進行性脱髄に関連しており、消耗性
疾患あるいは脳障害，進行性構盲障害，失調症，見当識
障害などの症状に到るものである。更には、HIV感染に
関連した症状として、無症候性キヤリヤー状態、進行性
全身リンパ節疾患（PGL）,AIDS関連症候群（ARC）など
がある。
本発明者らは、ある種の３′−フルオロ−２′,3′−
ジデオキシヌクレオシド類がウイルス感染、特にレトロ
ウイルス感染、具体的にはAIDS,ARC,RGL,HIVキヤリアー
などのHIV感染の治療もしくは予防に有効であることを
見出した。
ジデオキシヌクレオシド類がウイルス感染、特にレトロ
ウイルス感染、具体的にはAIDS,ARC,RGL,HIVキヤリアー
などのHIV感染の治療もしくは予防に有効であることを
見出した。
本発明の第１の局面によれば、一般式（Ｉ） ４ 〔式中、Ｂは下記式 （ここで、R1は水素原子，塩素原子又は沃素原子、R2は
水素原子又はアミノ基、R3はC3-6シクロアルキルアミノ
（例えばシクロプロピルアミノ）,C1-6直鎖もしくは分
岐鎖アルコキシ（例えばメトキシ）,C3-7シクロアルコ
キシ（例えばシクロペントキシ）又は５もしくは６員ヘ
テロ環であつて該環中の窒素原子を介してプリン残基に
結合しているヘテロ環（例えばピペリジニル）を表わ
す）を示す〕 で表わされる、ウイルス感染症の治療もしくは予防用の
３′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド類
又はその薬学的に許容し得る誘導体が提供される。式
（Ｉ）の上記化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体
は、以後本明細書において本発明の化合物と言う。
水素原子又はアミノ基、R3はC3-6シクロアルキルアミノ
（例えばシクロプロピルアミノ）,C1-6直鎖もしくは分
岐鎖アルコキシ（例えばメトキシ）,C3-7シクロアルコ
キシ（例えばシクロペントキシ）又は５もしくは６員ヘ
テロ環であつて該環中の窒素原子を介してプリン残基に
結合しているヘテロ環（例えばピペリジニル）を表わ
す）を示す〕 で表わされる、ウイルス感染症の治療もしくは予防用の
３′−フルオロ−２′,3′−ジデオキシヌクレオシド類
又はその薬学的に許容し得る誘導体が提供される。式
（Ｉ）の上記化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体
は、以後本明細書において本発明の化合物と言う。
本発明の化合物は、例えばヒトＴ−セルリンパ栄養性
ウイルス（HTLV）などのヒトレトロウイルス、特にHTLV
−I,HTLV−II,HIV（HTLV−III）などに対して特に良好
な活性を有する。従つて本発明によれば、上記いずれの
感染症の治療もしくは予防用の本発明の化合物が提供さ
れる。また本発明によれば、新規化合物として、上記式
（Ｉ）においてＢが式（Ｂ）の基を示す式（Ｉ）の化合
物及びその薬学的に許容し得る誘導体が提供される。
ウイルス（HTLV）などのヒトレトロウイルス、特にHTLV
−I,HTLV−II,HIV（HTLV−III）などに対して特に良好
な活性を有する。従つて本発明によれば、上記いずれの
感染症の治療もしくは予防用の本発明の化合物が提供さ
れる。また本発明によれば、新規化合物として、上記式
（Ｉ）においてＢが式（Ｂ）の基を示す式（Ｉ）の化合
物及びその薬学的に許容し得る誘導体が提供される。
また本発明の化合物は、レトロウイルス感染に関連し
た他の臨床症状、例えば、多硬化症などの慢性神経性症
状，局所けいれん性不全対麻卑などとともに、カポジ肉
腫，血小板減少症紫斑病,AIDS関連症候群,AIDS抗体キヤ
リアー患者,AIDSウイルスに対しセロポジテイブ患者な
どの治療もしくは予防に有用である。また本発明の化合
物は、AIDSもしくは免疫不全関連の他のヒトレトロウイ
ルス感染症とともに、HTLV−I,HTLV−II,HTLV−IV,HIV
−２感染症の治療もしくは予防に有用であり、また乾癬
の治療もしくは予防にも有用である。従つて本発明によ
れば、上記のいずれの感染症もしくは症状の治療もしく
は予防用の本発明の化合物が提供される。
た他の臨床症状、例えば、多硬化症などの慢性神経性症
状，局所けいれん性不全対麻卑などとともに、カポジ肉
腫，血小板減少症紫斑病,AIDS関連症候群,AIDS抗体キヤ
リアー患者,AIDSウイルスに対しセロポジテイブ患者な
どの治療もしくは予防に有用である。また本発明の化合
物は、AIDSもしくは免疫不全関連の他のヒトレトロウイ
ルス感染症とともに、HTLV−I,HTLV−II,HTLV−IV,HIV
−２感染症の治療もしくは予防に有用であり、また乾癬
の治療もしくは予防にも有用である。従つて本発明によ
れば、上記のいずれの感染症もしくは症状の治療もしく
は予防用の本発明の化合物が提供される。
特に、レトロウイルス、及びレトロウイルスと同様に
宿主細胞のゲノムに組込まれるDNAウイルス例えばレト
ロウイルス様DNAウイルスに対して、本発明の化合物は
良好な活性を示すことが観察された。しかして、本発明
によれば、レトロウイルス又はレトロウイルス様感染症
の治療もしくは予防用の本発明の化合物が提供される。
宿主細胞のゲノムに組込まれるDNAウイルス例えばレト
ロウイルス様DNAウイルスに対して、本発明の化合物は
良好な活性を示すことが観察された。しかして、本発明
によれば、レトロウイルス又はレトロウイルス様感染症
の治療もしくは予防用の本発明の化合物が提供される。
また本発明によれば、上記した治療もしくは獣医用の
治療もしくは予防のための薬剤製造用に本発明の化合物
を用いることもできる。
治療もしくは予防のための薬剤製造用に本発明の化合物
を用いることもできる。
本明細書における“薬学的に許容し得る誘導体”と
は、薬学的に許容し得る塩,5′−エステル,5′−２級エ
ーテル（例えばイソプロピルエーテル），そのようなエ
ステルもしくはエーテルの塩，あるいは、投与する際に
そのような化合物もしくはその抗ウイルス活性メタポラ
イトもしくは残基を直接的にあるいは間接的に与えるこ
との出来る化合物などを意味する。
は、薬学的に許容し得る塩,5′−エステル,5′−２級エ
ーテル（例えばイソプロピルエーテル），そのようなエ
ステルもしくはエーテルの塩，あるいは、投与する際に
そのような化合物もしくはその抗ウイルス活性メタポラ
イトもしくは残基を直接的にあるいは間接的に与えるこ
との出来る化合物などを意味する。
式（Ｉ）の化合物の好ましいエステルとしては、その
エステル基の非カルボニル部分が直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキル，アルコキシアルキル（例えばメトキシメチ
ル），アラルキル（例えばベンジル），アリルオキシア
ルキル（例えばフエノキシメチル）及びアリル（例えば
ハロゲン,C1-4アルキル又はC1-4アルコキシで置換され
ていてもよいフエニル）から選ばれるカルボン酸エステ
ル；アルキル，アラルキルスルホニル（例えばメタンス
ルホニル）などのスルホネートエステル；アミノ酸エス
テル；モノ，ジもしくはトリホスフエートエステルなど
が挙げられる。
エステル基の非カルボニル部分が直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキル，アルコキシアルキル（例えばメトキシメチ
ル），アラルキル（例えばベンジル），アリルオキシア
ルキル（例えばフエノキシメチル）及びアリル（例えば
ハロゲン,C1-4アルキル又はC1-4アルコキシで置換され
ていてもよいフエニル）から選ばれるカルボン酸エステ
ル；アルキル，アラルキルスルホニル（例えばメタンス
ルホニル）などのスルホネートエステル；アミノ酸エス
テル；モノ，ジもしくはトリホスフエートエステルなど
が挙げられる。
上記したエステルに関しては特にことわりのない限
り、いずれのアルキル部分も炭素原子１−18個、特に１
−５個を含むのが有利である。アリル部分はフエニル基
を含むのが有利である。
り、いずれのアルキル部分も炭素原子１−18個、特に１
−５個を含むのが有利である。アリル部分はフエニル基
を含むのが有利である。
上記したいずれの化合物についても、その薬学的に許
容し得る塩が含まれる。
容し得る塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体
の薬学的に許容し得る塩の例としては、例えば、アルカ
リ金属（例えばナトリウム）塩，アルカリ土類金属（例
えばマグネシウム）塩，アンモニウム,NX4 +（ＸはC1-4
アルキル）などの適当な塩基から誘導される塩基塩等が
挙げられる。水素原子又はアミノ基の生理学的に許容し
得る塩としては、例えば、酢酸，乳酸，酒石酸，リンゴ
酸，イセチオン酸，ラクトビオチン酸，コハク酸などの
有機カルボン酸の塩；メタンスルホン酸，エタンスルホ
ン酸，ベンゼンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸など
の有機スルホン酸の塩；塩酸，硫酸，リン酸，スルフア
ミン酸などの無機酸の塩が挙げられる。水酸基を有する
化合物の生理学的に許容し得る塩としては、例えば、該
化合物のアニオンとNa+,NH4 +,NX4 +（ＸはC1-4アルキ
ル）などのカチオンとの塩が挙げられる。
の薬学的に許容し得る塩の例としては、例えば、アルカ
リ金属（例えばナトリウム）塩，アルカリ土類金属（例
えばマグネシウム）塩，アンモニウム,NX4 +（ＸはC1-4
アルキル）などの適当な塩基から誘導される塩基塩等が
挙げられる。水素原子又はアミノ基の生理学的に許容し
得る塩としては、例えば、酢酸，乳酸，酒石酸，リンゴ
酸，イセチオン酸，ラクトビオチン酸，コハク酸などの
有機カルボン酸の塩；メタンスルホン酸，エタンスルホ
ン酸，ベンゼンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸など
の有機スルホン酸の塩；塩酸，硫酸，リン酸，スルフア
ミン酸などの無機酸の塩が挙げられる。水酸基を有する
化合物の生理学的に許容し得る塩としては、例えば、該
化合物のアニオンとNa+,NH4 +,NX4 +（ＸはC1-4アルキ
ル）などのカチオンとの塩が挙げられる。
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、R2が水素原子を
示しR3がC3-6シクロアルキルアミノ基を示す化合物,R2
がアミノ基を示しR3がC1-6アルコキシ基を示す化合物が
挙げられる。式（Ｉ）のこれらの好ましい化合物の例と
しては以下のものがある。
示しR3がC3-6シクロアルキルアミノ基を示す化合物,R2
がアミノ基を示しR3がC1-6アルコキシ基を示す化合物が
挙げられる。式（Ｉ）のこれらの好ましい化合物の例と
しては以下のものがある。
1. ２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロウリジン 2. ５−ヨード−１−（2,3−ジデオキシ−３−フルオ
ロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシル 3. ５−クロロ−１−（2,3−ジデオキシ−３−フルオ
ロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシル 4. ６−シクロプロピルアミノ−９−（β−Ｄ−2,3−
ジデオキシ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリ
ン 5. ２−アミノ−６−メトキシ−９−（β−Ｄ−2,3−
ジデオキシ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリ
ン 6. ６−シクロペントキシ−９−（β−Ｄ−2,3−ジデ
オキシ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン 7. ６−イソプロポキシ−９−（β−Ｄ−2,3−ジデオ
キシ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン 8. ６−ピペリジニル−９−（β−Ｄ−2,3−ジデオキ
シ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン。
ロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシル 3. ５−クロロ−１−（2,3−ジデオキシ−３−フルオ
ロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシル 4. ６−シクロプロピルアミノ−９−（β−Ｄ−2,3−
ジデオキシ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリ
ン 5. ２−アミノ−６−メトキシ−９−（β−Ｄ−2,3−
ジデオキシ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリ
ン 6. ６−シクロペントキシ−９−（β−Ｄ−2,3−ジデ
オキシ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン 7. ６−イソプロポキシ−９−（β−Ｄ−2,3−ジデオ
キシ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン 8. ６−ピペリジニル−９−（β−Ｄ−2,3−ジデオキ
シ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン。
本発明の化合物は本明細書においては活性成分とも言
い、この活性成分は、例えば、経口，直腸，経鼻，局所
（口，舌下など），経膣，非経口（皮下，筋肉内，静脈
内，皮内など）等のいずれかの適当なルートによつて治
療のために投与することができる。好ましい投与ルート
は、患者の症状，年令，感染の性質，選択した活性成分
などによつて変動する。
い、この活性成分は、例えば、経口，直腸，経鼻，局所
（口，舌下など），経膣，非経口（皮下，筋肉内，静脈
内，皮内など）等のいずれかの適当なルートによつて治
療のために投与することができる。好ましい投与ルート
は、患者の症状，年令，感染の性質，選択した活性成分
などによつて変動する。
一般的に好適な投与量は、患者の体重kg当り１日で0.
1−120mgの範囲、好ましくは0.5−40mg、最も好ましく
は１−15mg/体重kg/日の範囲である。目的とする投与量
は、１日間で適当な間隔を置いて、２回,3回,4回,5回,6
回あるいはそれ以上の回数で投与するのが好ましい。こ
れらの投与は、活性成分を10−1500mg,好ましくは20−1
000mg,最も好ましくは50−700mg含有する単位投与形態
で行なうことができる。
1−120mgの範囲、好ましくは0.5−40mg、最も好ましく
は１−15mg/体重kg/日の範囲である。目的とする投与量
は、１日間で適当な間隔を置いて、２回,3回,4回,5回,6
回あるいはそれ以上の回数で投与するのが好ましい。こ
れらの投与は、活性成分を10−1500mg,好ましくは20−1
000mg,最も好ましくは50−700mg含有する単位投与形態
で行なうことができる。
活性成分は、プラズマ中の濃度ピークが約１−約75μ
Ｍ、好ましくは約２−約50μＭ、最も好ましくは約３−
約30μＭとなるように投与すべきである。このような濃
度ピークは、例えば、活性成分の0.1−５％生理食塩水
溶液を静注することにより、あるいは活性成分を約１−
約100mg/kg含有する丸薬を経口投与することによつて達
成される。望ましい血液レベルは、活性成分約0.01−約
5.0mg/kg/時間を供給するように継続的に点滴を行なう
ことにより、あるいは約0.4−約15mg/kgの活性成分を含
む断続的点滴を行なうことにより維持することができ
る。
Ｍ、好ましくは約２−約50μＭ、最も好ましくは約３−
約30μＭとなるように投与すべきである。このような濃
度ピークは、例えば、活性成分の0.1−５％生理食塩水
溶液を静注することにより、あるいは活性成分を約１−
約100mg/kg含有する丸薬を経口投与することによつて達
成される。望ましい血液レベルは、活性成分約0.01−約
5.0mg/kg/時間を供給するように継続的に点滴を行なう
ことにより、あるいは約0.4−約15mg/kgの活性成分を含
む断続的点滴を行なうことにより維持することができ
る。
活性成分を単独で投与することも可能であるが、薬学
的製剤として投与するのが好ましい。本発明の薬学的製
剤は、前記した活性成分の少なくとも１つを、１つもし
くはそれ以上の薬学的に許容し得る担体及び他の任意の
治療剤とともに含有する。担体は、製剤の他の成分と親
和性を有し且つ患者に対して無害であると言う意味にお
いて“許容し得る”ものでなければならない。製剤とし
ては、経口，直腸，経鼻，局所（口，舌下など），経
膣，非経口（皮下，筋肉内，静注内，皮内など）投与的
に適した製剤がある。製剤は便宜的には単位投与形態で
存在するのが好ましく、かかる製剤は製剤学において周
知の方法によつて調製することができる。このような方
法は、活性成分と１つもしくはそれ以上の補助成分とな
る担体とを混合する工程からなつている。一般的には、
活性成分と液状担体又は細かく砕いた固型担体又はそれ
らの両者とを直接かつ均一に混合し、次いで必要により
成型することにより製剤を調製することができる。
的製剤として投与するのが好ましい。本発明の薬学的製
剤は、前記した活性成分の少なくとも１つを、１つもし
くはそれ以上の薬学的に許容し得る担体及び他の任意の
治療剤とともに含有する。担体は、製剤の他の成分と親
和性を有し且つ患者に対して無害であると言う意味にお
いて“許容し得る”ものでなければならない。製剤とし
ては、経口，直腸，経鼻，局所（口，舌下など），経
膣，非経口（皮下，筋肉内，静注内，皮内など）投与的
に適した製剤がある。製剤は便宜的には単位投与形態で
存在するのが好ましく、かかる製剤は製剤学において周
知の方法によつて調製することができる。このような方
法は、活性成分と１つもしくはそれ以上の補助成分とな
る担体とを混合する工程からなつている。一般的には、
活性成分と液状担体又は細かく砕いた固型担体又はそれ
らの両者とを直接かつ均一に混合し、次いで必要により
成型することにより製剤を調製することができる。
経口投与用に好適な本発明の製剤としては、一定量の
活性成分を含有するカプセル剤，カシエ剤又は錠剤；粉
剤又は顆粒剤；水性もしくは非水性の溶液剤又は懸濁
剤；水中油型エマルジヨン又は油中水型エマルジヨンな
どがある。活性成分は、丸薬，ねり薬，ペーストとして
投与することもできる。
活性成分を含有するカプセル剤，カシエ剤又は錠剤；粉
剤又は顆粒剤；水性もしくは非水性の溶液剤又は懸濁
剤；水中油型エマルジヨン又は油中水型エマルジヨンな
どがある。活性成分は、丸薬，ねり薬，ペーストとして
投与することもできる。
錠剤は、任意の１つもしくはそれ以上の補助成分とと
もに圧縮又は成型することによつて調製することができ
る。圧縮錠剤は、適当な機械を用いて、粉末又は顆粒な
どの流動状の活性成分を、結合剤（例えばポビドン，ゼ
ラチン，ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど），
滑剤，不活性希釈剤，保存剤，崩壊剤（例えばナトリウ
ムスターチグリコレート，架橋化ポビドン，架橋化ナト
リウムカルボキシメチルセルロース），界面活性剤，分
散剤などと任意に混合して、圧縮することによつて調製
することができる。成型錠剤は、不活性液状希釈剤で湿
らした粉末状の活性成分を適当な機械を用いて成型する
ことによつて調製することができる。錠剤は被覆をほど
こしてもよく、すじを付けてもよい。また、例えば、目
的とする薬物放出プロフアイルに応じてヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを用いることによつて、活性成分
を徐々にあるいはコントロールして放出するようにした
製剤とすることもできる。また、胃以外の腸の部分で活
性成分が放出されるように腸溶性被覆をほどこしてもよ
い。式（Ｉ）においてＢがプリンである化合物のように
酸加水分解に対して敏感の化合物である場合には、この
ような製剤が特に有利である。
もに圧縮又は成型することによつて調製することができ
る。圧縮錠剤は、適当な機械を用いて、粉末又は顆粒な
どの流動状の活性成分を、結合剤（例えばポビドン，ゼ
ラチン，ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど），
滑剤，不活性希釈剤，保存剤，崩壊剤（例えばナトリウ
ムスターチグリコレート，架橋化ポビドン，架橋化ナト
リウムカルボキシメチルセルロース），界面活性剤，分
散剤などと任意に混合して、圧縮することによつて調製
することができる。成型錠剤は、不活性液状希釈剤で湿
らした粉末状の活性成分を適当な機械を用いて成型する
ことによつて調製することができる。錠剤は被覆をほど
こしてもよく、すじを付けてもよい。また、例えば、目
的とする薬物放出プロフアイルに応じてヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを用いることによつて、活性成分
を徐々にあるいはコントロールして放出するようにした
製剤とすることもできる。また、胃以外の腸の部分で活
性成分が放出されるように腸溶性被覆をほどこしてもよ
い。式（Ｉ）においてＢがプリンである化合物のように
酸加水分解に対して敏感の化合物である場合には、この
ような製剤が特に有利である。
口腔内局所投与用に好適な製剤としては、シユクロー
ス及びアカシア又はトラガントなどの風味剤とともに活
性成分を含有するロゼンジ；ゼラチンとグリセリン，又
はシユクロースとアカシアなどの不活性基剤とともに活
性成分を含有するパステル；適当な担体とともに活性成
分を含有するマウスウオツシユなどがある。
ス及びアカシア又はトラガントなどの風味剤とともに活
性成分を含有するロゼンジ；ゼラチンとグリセリン，又
はシユクロースとアカシアなどの不活性基剤とともに活
性成分を含有するパステル；適当な担体とともに活性成
分を含有するマウスウオツシユなどがある。
直腸投与用製剤としては、例えばココアバター，サリ
チレートなどの適当な基剤からなる坐剤がある。
チレートなどの適当な基剤からなる坐剤がある。
経膣投与用製剤としては、公知の適当な担体とともに
活性成分を含有するペツサリー，タンポン，ゲル，ペー
スト，フオーム，スプレー剤などがある。
活性成分を含有するペツサリー，タンポン，ゲル，ペー
スト，フオーム，スプレー剤などがある。
非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、バツフアー，
静菌剤，あるいは血液と等張性の製剤とする溶質などを
含む水性もしくは非水性等張滅菌注射用溶液剤；懸濁剤
及び濃厚剤を含有する水性もしくは非水性滅菌注射用懸
濁剤がある。このような製剤は、例えば、アンプル，バ
イアルなどの密閉された容器中に単回投与あるいは複数
回投与の量で存在することができる。また、凍結乾燥状
態で保存することができ、この場合には使用直前に注射
用水などの滅菌液状担体を加えるだけで投与することが
できる。また、前記した種類の滅菌粉剤，顆粒剤，錠剤
などから即時注射用の溶液剤あるいは懸濁剤を調製する
こともできる。
静菌剤，あるいは血液と等張性の製剤とする溶質などを
含む水性もしくは非水性等張滅菌注射用溶液剤；懸濁剤
及び濃厚剤を含有する水性もしくは非水性滅菌注射用懸
濁剤がある。このような製剤は、例えば、アンプル，バ
イアルなどの密閉された容器中に単回投与あるいは複数
回投与の量で存在することができる。また、凍結乾燥状
態で保存することができ、この場合には使用直前に注射
用水などの滅菌液状担体を加えるだけで投与することが
できる。また、前記した種類の滅菌粉剤，顆粒剤，錠剤
などから即時注射用の溶液剤あるいは懸濁剤を調製する
こともできる。
単位投与用の製剤は、前記した如き１日当りの投与
量、あるいはそのサブ投与量またはその適当なフラクシ
ヨンの活性成分を含有するのが好ましい。
量、あるいはそのサブ投与量またはその適当なフラクシ
ヨンの活性成分を含有するのが好ましい。
本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る誘導体
は、前記した感染症などの治療もしくは予防のために、
他の治療剤とともに用いることもできる。このような他
の治療剤としては、HIV感染症またはその関連症状の予
防もしくは治療に有効な薬剤が挙げられる。かかる薬剤
としては、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ジ
ドブジン）;2′,3′−ジデオキシ−シチジン,2′,3′−
ジデオキシ−アデノシン、２′,3′−ジデオキシ−イノ
シンなどの２′３′−ジデオキシヌクレオシド類等の本
発明の化合物の活性を補助し、促進しもしくは高める化
合物；カルボビルなどのカルボサイクリツクヌクレオシ
ド類；環状ヌクレオシド類（例えばアシクロビル）；α
−インターフエロンなどのインターフエロン；プロベネ
シドなどの腎排泄抑制剤；ジピリダモールなどのヌクレ
オシドトランスポート抑制剤；インターロイキンIIなど
の免疫調節剤；顆粒球マクロフアージコロニー促進因子
等がある。
は、前記した感染症などの治療もしくは予防のために、
他の治療剤とともに用いることもできる。このような他
の治療剤としては、HIV感染症またはその関連症状の予
防もしくは治療に有効な薬剤が挙げられる。かかる薬剤
としては、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ジ
ドブジン）;2′,3′−ジデオキシ−シチジン,2′,3′−
ジデオキシ−アデノシン、２′,3′−ジデオキシ−イノ
シンなどの２′３′−ジデオキシヌクレオシド類等の本
発明の化合物の活性を補助し、促進しもしくは高める化
合物；カルボビルなどのカルボサイクリツクヌクレオシ
ド類；環状ヌクレオシド類（例えばアシクロビル）；α
−インターフエロンなどのインターフエロン；プロベネ
シドなどの腎排泄抑制剤；ジピリダモールなどのヌクレ
オシドトランスポート抑制剤；インターロイキンIIなど
の免疫調節剤；顆粒球マクロフアージコロニー促進因子
等がある。
上記した成分に加えて、本発明の製剤は当業界におい
て慣用的に用いられている他の成分を含有していてもよ
く、例えば経口投与用製剤は甘味剤，濃厚剤，風味剤な
どを更に含有していてもよい。
て慣用的に用いられている他の成分を含有していてもよ
く、例えば経口投与用製剤は甘味剤，濃厚剤，風味剤な
どを更に含有していてもよい。
更に本発明によれば、式（Ｉ）の化合物及びその薬学
的に許容し得る誘導体の製造法が提供される。かかる製
造法は、 （Ａ） 式（II） 〔式中、Ｂは上記定義と同じであり、Raは水酸基もしく
は薬学的に許容し得る誘導体基の前駆体基を示す〕 で表わされる化合物を試薬と反応せしめ、又は該前駆体
基を目的とする基に変換し得るような条件下で反応せし
め；あるいは （Ｂ） 式（III） Ｂ−Ｈ （III） 〔式中、Ｂは上記定義に同じ〕 で表わされるプリンもしくはピリミジン塩基又はその機
能的等価物を、式（III）のプリンもしくはピリミジン
塩基のそれぞれ９位もしくは１位に目的とするリボフラ
ノシル環を導入し得る化合物と反応せしめ； 次いであるいはそれと同時に以下の任意の変換反応： （ｉ） 式（Ｉ）の化合物が形成される時には、それを
薬学的に許容し得る誘導体へ変換する反応； （ii） 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る誘導体
が形成される時には、それを式（Ｉ）の化合物又は他の
誘導体へ変換する反応； （iii） 得られる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に
許容し得る誘導体を、他の式（Ｉ）の化合物又はその薬
学的に許容し得る誘導体へ変換する反応（例えば、上記
式（Ａ）のR1又は上記式（Ｂ）のR2及び／又はR3を、他
のR1又はR2及び／又はR3で置換する）； を１つもしくはそれ以上実施することからなる。
的に許容し得る誘導体の製造法が提供される。かかる製
造法は、 （Ａ） 式（II） 〔式中、Ｂは上記定義と同じであり、Raは水酸基もしく
は薬学的に許容し得る誘導体基の前駆体基を示す〕 で表わされる化合物を試薬と反応せしめ、又は該前駆体
基を目的とする基に変換し得るような条件下で反応せし
め；あるいは （Ｂ） 式（III） Ｂ−Ｈ （III） 〔式中、Ｂは上記定義に同じ〕 で表わされるプリンもしくはピリミジン塩基又はその機
能的等価物を、式（III）のプリンもしくはピリミジン
塩基のそれぞれ９位もしくは１位に目的とするリボフラ
ノシル環を導入し得る化合物と反応せしめ； 次いであるいはそれと同時に以下の任意の変換反応： （ｉ） 式（Ｉ）の化合物が形成される時には、それを
薬学的に許容し得る誘導体へ変換する反応； （ii） 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る誘導体
が形成される時には、それを式（Ｉ）の化合物又は他の
誘導体へ変換する反応； （iii） 得られる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に
許容し得る誘導体を、他の式（Ｉ）の化合物又はその薬
学的に許容し得る誘導体へ変換する反応（例えば、上記
式（Ａ）のR1又は上記式（Ｂ）のR2及び／又はR3を、他
のR1又はR2及び／又はR3で置換する）； を１つもしくはそれ以上実施することからなる。
上記した本発明の製造法においては、上記した試薬及
び条件並びに式（II）の前駆体化合物は、ヌクレオシド
合成化学において公知のものから選択することができ
る。変換反応については以後に記載されており、またそ
れらの反応は、目的とする式（Ｉ）の化合物に応じて慣
用的に修正することができる。特に、不安定な基が望ま
しくない他の反応を起こすような変換反応の場合には、
そのような基は慣用的方法によつて保護し、次いで変換
反応後該保護基を除去する。
び条件並びに式（II）の前駆体化合物は、ヌクレオシド
合成化学において公知のものから選択することができ
る。変換反応については以後に記載されており、またそ
れらの反応は、目的とする式（Ｉ）の化合物に応じて慣
用的に修正することができる。特に、不安定な基が望ま
しくない他の反応を起こすような変換反応の場合には、
そのような基は慣用的方法によつて保護し、次いで変換
反応後該保護基を除去する。
工程（Ａ）において、R1は、アセトキシ又はメトキシ
カルボニルなどのエステル基;t−ブチルジメチルシリル
オキシなどのトリアルキルシリルオキシ基あるいはトリ
フエニルメトキシなどのアラルコキシ基等のエーテル基
などの保護された水酸基を示す。このような基は、例え
ば、加水分解によつて目的とする水酸基に変換すること
ができ、またトランスエステル化によつて他のエステル
基に変換することができる。R2は、適当な試薬導入の際
に目的とするフツ素原子に変換して目的とする化合物を
与えるような基を示すことができる。
カルボニルなどのエステル基;t−ブチルジメチルシリル
オキシなどのトリアルキルシリルオキシ基あるいはトリ
フエニルメトキシなどのアラルコキシ基等のエーテル基
などの保護された水酸基を示す。このような基は、例え
ば、加水分解によつて目的とする水酸基に変換すること
ができ、またトランスエステル化によつて他のエステル
基に変換することができる。R2は、適当な試薬導入の際
に目的とするフツ素原子に変換して目的とする化合物を
与えるような基を示すことができる。
工程（Ｂ）においては、式（III）の適当なプリン塩
基もしくはピリミジン塩基，あるいはその塩もしくは保
護誘導体を、適当なペントシル変換酵素の存在下で、例
えばＢがプリン塩基の場合にはプリンヌクレオシドホス
ホリラーゼとチミジンホスホリラーゼの存在下で、
２′,3′−ジデオキシチミジンで処理することによつ
て、工程（Ｂ）を例えば実施することができる。
基もしくはピリミジン塩基，あるいはその塩もしくは保
護誘導体を、適当なペントシル変換酵素の存在下で、例
えばＢがプリン塩基の場合にはプリンヌクレオシドホス
ホリラーゼとチミジンホスホリラーゼの存在下で、
２′,3′−ジデオキシチミジンで処理することによつ
て、工程（Ｂ）を例えば実施することができる。
Ｂがウラシルを示す式（Ｉ）の化合物は、例えば、G.
Kowollik et al.,J.Prakt.Chem.1973,315（５）,895−9
00に記載された方法によつて調製することができる。
Kowollik et al.,J.Prakt.Chem.1973,315（５）,895−9
00に記載された方法によつて調製することができる。
ピリミジン塩基の５位が塩素原子又は沃素原子で置換
された式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｂが目的とする非
置換塩基を示し５′−水酸基がｐ−トルオイル基などの
アシル基によつてブロツクされた反応する式（Ｉ）の化
合物をハロゲン化することによつて調製することができ
る。上記出発物質のハロゲン化は、例えば、ヨードモノ
クロライドのメチレンクロライド溶液を用いてヨード化
することにより、あるいは臭素の氷酢酸溶液を用いてブ
ロム化することにより、あるいはヨードベンゼンの塩素
コンプレツクスの氷酢酸溶液を用いて塩素化することに
よつて実施することができる。
された式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｂが目的とする非
置換塩基を示し５′−水酸基がｐ−トルオイル基などの
アシル基によつてブロツクされた反応する式（Ｉ）の化
合物をハロゲン化することによつて調製することができ
る。上記出発物質のハロゲン化は、例えば、ヨードモノ
クロライドのメチレンクロライド溶液を用いてヨード化
することにより、あるいは臭素の氷酢酸溶液を用いてブ
ロム化することにより、あるいはヨードベンゼンの塩素
コンプレツクスの氷酢酸溶液を用いて塩素化することに
よつて実施することができる。
上記のトルオイル誘導体は、適当な式（Ｉ）の化合物
を、例えばｐ−トルオイルクロライドのピリジン溶液で
処理することによつて調製することができる。上記した
ハロゲン化後、ｐ−トルオイル保護基は、例えばナトリ
ウムメトキサイドのメタノール溶液で除去することがで
きる。
を、例えばｐ−トルオイルクロライドのピリジン溶液で
処理することによつて調製することができる。上記した
ハロゲン化後、ｐ−トルオイル保護基は、例えばナトリ
ウムメトキサイドのメタノール溶液で除去することがで
きる。
式（Ｉ）の化合物は、例えば酸ハライド，酸無水物な
どの適当なエステル化剤と反応することによつて、薬学
的に許容し得るエステルに変換することができる。エス
テルなどの式（Ｉ）の化合物は、例えば適当な塩基によ
る処理などの慣用的方法によつて、薬学的に許容し得る
塩に変換することができる。式（Ｉ）の化合物のエステ
ル又は塩は、例えば加水分解などによつて親化合物に変
換することができる。
どの適当なエステル化剤と反応することによつて、薬学
的に許容し得るエステルに変換することができる。エス
テルなどの式（Ｉ）の化合物は、例えば適当な塩基によ
る処理などの慣用的方法によつて、薬学的に許容し得る
塩に変換することができる。式（Ｉ）の化合物のエステ
ル又は塩は、例えば加水分解などによつて親化合物に変
換することができる。
以下の実施例は、本発明を説明するためにのみ意図さ
れたものであり、決して本発明の範囲を限定するための
ものではない。本実施例において用いられている“活性
成分”とは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し
得る誘導体を意味する。
れたものであり、決して本発明の範囲を限定するための
ものではない。本実施例において用いられている“活性
成分”とは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し
得る誘導体を意味する。
実施例１ 錠 剤 ポビドン溶液と以下の成分を用いて湿つた顆粒を得、
次いでステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮して、以
下の製剤A,B及びＣを調製した。
次いでステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮して、以
下の製剤A,B及びＣを調製した。
以下の成分を直接圧縮して、以下の製剤Ｄ及びＦを調
製した。製剤Ｅに用いたラクトースは、直接圧縮型のラ
クトース（Dairy Crest−“Zeparox"）である。
製した。製剤Ｅに用いたラクトースは、直接圧縮型のラ
クトース（Dairy Crest−“Zeparox"）である。
製剤（Ｆ）（薬物放出コントロール製剤） ポビドン溶液と以下の成分を用いて湿つた顆粒を得、
次いでステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮して、以
下の製剤を調製した。
次いでステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮して、以
下の製剤を調製した。
約６−８時間にわたつて薬物の放出があり、12時間後
に薬物の放出が完了した。
に薬物の放出が完了した。
実施例２ カプセル剤 製剤（Ａ） 上記実施例１の製剤（Ｄ）で用いた成分を混合し、２
成分ハードゼラチンカプセルに充填して、カプセル剤を
調製した。以下の製剤（Ｂ）も同様にして調製した。
成分ハードゼラチンカプセルに充填して、カプセル剤を
調製した。以下の製剤（Ｂ）も同様にして調製した。
マクロゴール4000BPを溶融し、活性成分を分散せしめ
次いで２成分ハードゼラチンカプセルに充填して、カプ
セル剤を調製した。
次いで２成分ハードゼラチンカプセルに充填して、カプ
セル剤を調製した。
レシチンとピーナツツオイルの混合物に活性成分を分
散せしめ、次いで伸縮性のソフトゼラチンカプセルに充
填して、カプセル剤を調製した。
散せしめ、次いで伸縮性のソフトゼラチンカプセルに充
填して、カプセル剤を調製した。
製剤（Ｅ）（薬物放出コントロールカプセル剤） 成分（ａ），（ｂ）及び（ｃ）をエクストルーダーで
押出し、次いで小粒化して乾燥することにより以下の薬
物放出コントロールカプセル剤を調製した。乾燥して得
たペレツトは薬物放出コントロール膜（ｄ）で被覆し２
成分ハードゼラチンカプセルに充填した。
押出し、次いで小粒化して乾燥することにより以下の薬
物放出コントロールカプセル剤を調製した。乾燥して得
たペレツトは薬物放出コントロール膜（ｄ）で被覆し２
成分ハードゼラチンカプセルに充填した。
実施例３ 活性成分を大部分の滅菌水に溶解し（35゜−40℃）、
塩酸溶液又は水酸化ナトリウム溶液を適当に用いてpHを
4.0と7.0の間に調整した。次いで滅菌水を用いて容量を
調整し、滅菌微多孔フイルターで濾過して10mlコハク色
のガラスバイアル（１型）に入れ、滅菌キヤツプでフタ
をして、シールした。
塩酸溶液又は水酸化ナトリウム溶液を適当に用いてpHを
4.0と7.0の間に調整した。次いで滅菌水を用いて容量を
調整し、滅菌微多孔フイルターで濾過して10mlコハク色
のガラスバイアル（１型）に入れ、滅菌キヤツプでフタ
をして、シールした。
実施例４ 活性成分をグリコフロールに溶解した。次いでベンジ
ルアルコールを加えて溶解し、水を加えて3mlとした。
得られる混合物を滅菌微多孔フイルターで濾過して、滅
菌した3mlのコハク色のバイアル（１型）に入れた。
ルアルコールを加えて溶解し、水を加えて3mlとした。
得られる混合物を滅菌微多孔フイルターで濾過して、滅
菌した3mlのコハク色のバイアル（１型）に入れた。
実施例５ グリセロール及び大部分の精製水の混合物に活性成分
を溶解した。次いで、ナトリウムベンゾエートの水溶液
を加え、更にソルビトール溶液次いでフレーバーを加え
た。容量を精製水で調整してよく混合した。
を溶解した。次いで、ナトリウムベンゾエートの水溶液
を加え、更にソルビトール溶液次いでフレーバーを加え
た。容量を精製水で調整してよく混合した。
実施例６ ウイツテツプゾルH15の1/5を、スチームジヤケツトパ
ン中で最高45℃で溶融した。活性成分を200μｍふるい
に適し、次いでなめらかな分散体が得られるまで、カツ
テイングヘツド（cutting head）を備えたシルバーサン
（silverson）を用いて溶融基剤に混合しながら加え
た。得られる混合物を45℃に保ち、残りのウイツテツプ
ゾルH15を加えて、均質な混合物が得られるまで撹拌し
た。次いで得られる分散体を撹拌しながら250mlステン
レススチールスクリーンに通し、40℃に冷却した。38℃
から40℃の温度で、得られる混合物の2.02gを適当な2ml
プラスチツク製成型品に充填した。次いで得られる坐剤
を室温に冷却した。
ン中で最高45℃で溶融した。活性成分を200μｍふるい
に適し、次いでなめらかな分散体が得られるまで、カツ
テイングヘツド（cutting head）を備えたシルバーサン
（silverson）を用いて溶融基剤に混合しながら加え
た。得られる混合物を45℃に保ち、残りのウイツテツプ
ゾルH15を加えて、均質な混合物が得られるまで撹拌し
た。次いで得られる分散体を撹拌しながら250mlステン
レススチールスクリーンに通し、40℃に冷却した。38℃
から40℃の温度で、得られる混合物の2.02gを適当な2ml
プラスチツク製成型品に充填した。次いで得られる坐剤
を室温に冷却した。
実施例７ 上記の成分を直接混合し、次いで得られる混合物を直
接圧縮してペツサリー剤を調製した。
接圧縮してペツサリー剤を調製した。
実施例８ ５−ヨード−１−（2,3−ジデオキシ−３−フルオロ−
β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシル １−（2,3−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラノシル）ウラシル（440mg,1.91m mo
l）のドライピリジン（10ml）溶液に、ｐ−トルオイル
クロライド（新たに蒸留したもの、325mg,2.10m mol）
を加えた。溶液を50℃で1.5時間、次いで20℃で18時間
撹拌した。ピリジンを留去し、得られる残渣をCHCl3（2
5ml）に溶解した。この溶液を1M H2SO4（5ml）次いでH2
O（２×10ml）で抽出し、MgSO4で乾燥した。CHCl3を留
去して、無色のガラス状生成物（0.75g）を得、これを
シリカゲルを用いたクロマトグラフイーに付した。２％
MeOH−CHCl3で溶出して、白色の泡状固型物として５′
−Ｏ−トルオイル誘導体（0.66g,90％）を得た。TLCプ
レートによるクロマトグラフイーでは均質であつた（５
％MeOH−CHCl3でシリカゲル上で展開した）。1H−NMRに
より構造を確認した。
β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシル １−（2,3−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラノシル）ウラシル（440mg,1.91m mo
l）のドライピリジン（10ml）溶液に、ｐ−トルオイル
クロライド（新たに蒸留したもの、325mg,2.10m mol）
を加えた。溶液を50℃で1.5時間、次いで20℃で18時間
撹拌した。ピリジンを留去し、得られる残渣をCHCl3（2
5ml）に溶解した。この溶液を1M H2SO4（5ml）次いでH2
O（２×10ml）で抽出し、MgSO4で乾燥した。CHCl3を留
去して、無色のガラス状生成物（0.75g）を得、これを
シリカゲルを用いたクロマトグラフイーに付した。２％
MeOH−CHCl3で溶出して、白色の泡状固型物として５′
−Ｏ−トルオイル誘導体（0.66g,90％）を得た。TLCプ
レートによるクロマトグラフイーでは均質であつた（５
％MeOH−CHCl3でシリカゲル上で展開した）。1H−NMRに
より構造を確認した。
１−（2,3−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラノシル）ウラシルの５′−Ｏ−トル
オイル誘導体（200mg,0.574mmol），ヨードモノクロラ
イド（139mg,0.861mequiv）及びCH2Cl2（10ml）を２時
間還流した。得られる溶液を、２％NaHSO3水溶液の最少
量（ca.2ml）で脱色した。水層を分離し、CH2Cl2層をH2
O（２×5ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。CH2Cl2を留
去してクリーム色の泡状固型物（0.25g）を得、これをM
eOH（10ml）に溶解し、N2雰囲気下に25℃で18時間ナト
リウムメトキサイド（0.57m mol）とともに撹拌した。
得られる溶液をDowex 50W−X8（H+型）樹脂で中和し
た。樹脂を濾別し、メタノールで洗浄し、メタノール洗
浄濾液の内容物をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
ーに付した。10％MeOH−CH2Cl2で抽出して白色固型物
（0.135g）を得た。EtOHで再結晶して、白色固型物とし
て表題化合物（115mg,55％トータル収率）を得た。
リスロ−ペントフラノシル）ウラシルの５′−Ｏ−トル
オイル誘導体（200mg,0.574mmol），ヨードモノクロラ
イド（139mg,0.861mequiv）及びCH2Cl2（10ml）を２時
間還流した。得られる溶液を、２％NaHSO3水溶液の最少
量（ca.2ml）で脱色した。水層を分離し、CH2Cl2層をH2
O（２×5ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。CH2Cl2を留
去してクリーム色の泡状固型物（0.25g）を得、これをM
eOH（10ml）に溶解し、N2雰囲気下に25℃で18時間ナト
リウムメトキサイド（0.57m mol）とともに撹拌した。
得られる溶液をDowex 50W−X8（H+型）樹脂で中和し
た。樹脂を濾別し、メタノールで洗浄し、メタノール洗
浄濾液の内容物をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
ーに付した。10％MeOH−CH2Cl2で抽出して白色固型物
（0.135g）を得た。EtOHで再結晶して、白色固型物とし
て表題化合物（115mg,55％トータル収率）を得た。
m.p. 197.5−198℃（分解） 元素分析 C9H10FIN2O4 計算値:C,30.36;H,2.83;N,7.87;F,5.34;I,35.64 測定値:C,30・50;H,2.85;N,7.85;F,5.31;I,35.51 UVmax（H2O）:286nM 1H−NMR及びマススペクトルにより更に構造を確認し
た。
た。
実施例９ ５−クロロ−１−（2,3−ジデオキシ−３−フルオロ−
β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシル M.J.Robins,et al.,Can.J.Chem.1982,60,554に記載さ
れた方法に従い、新たにヨードベンゼンの塩素コンプレ
ツクスを調製し、その246mg（0.895m mol）を、実施例
８で得た１−（2,3−ジデオキシ−３−フルオロ−β−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシルの５′−Ｏ
−トルオイル誘導体（260mg,0.746m mol）の氷酢酸（4m
l）溶液に加えた。この溶液を窒素雰囲気下に80℃で20
分間維持し、次いで溶媒を留去して白色の泡状固型物を
得た。次いで実施例８と同様にしてナトリウムメトキサ
イドのメタノール溶液で処理した。2mm薄層シリカゲル
プレート（20×20cm）を用いたクロマトグラフイーに付
し、CHCl3:MeOH:NH4 OH/180:20:1の溶媒で展開して、
表題化合物から５−クロロウラシル（Rfが若干大きい）
を分離し、灰白固型物の表題化合物（46mg）を得た。メ
タノールで砕き、白色針状物として表題化合物（34mg）
を得た。
β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシル M.J.Robins,et al.,Can.J.Chem.1982,60,554に記載さ
れた方法に従い、新たにヨードベンゼンの塩素コンプレ
ツクスを調製し、その246mg（0.895m mol）を、実施例
８で得た１−（2,3−ジデオキシ−３−フルオロ−β−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシルの５′−Ｏ
−トルオイル誘導体（260mg,0.746m mol）の氷酢酸（4m
l）溶液に加えた。この溶液を窒素雰囲気下に80℃で20
分間維持し、次いで溶媒を留去して白色の泡状固型物を
得た。次いで実施例８と同様にしてナトリウムメトキサ
イドのメタノール溶液で処理した。2mm薄層シリカゲル
プレート（20×20cm）を用いたクロマトグラフイーに付
し、CHCl3:MeOH:NH4 OH/180:20:1の溶媒で展開して、
表題化合物から５−クロロウラシル（Rfが若干大きい）
を分離し、灰白固型物の表題化合物（46mg）を得た。メ
タノールで砕き、白色針状物として表題化合物（34mg）
を得た。
m.p. 183−184℃ 元素分析 C9H10ClFN2O4 計算値:C,40.85;H,3.81;Cl,13.40;N,10.59 測定値:C,40.71;H,3.85:Cl,13.31;N,10.55 UVλmax（H2O）:275nM 1H−NMR及びマススペクトルにより更に構造を確認し
た。
た。
実施例10 ６−シクロプロピルアミノ−９−（β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシ−３′−フルオロリボフラノシル）−9H−プ
リン ６−シクロプロピルアミノプリン（2.2m mol,0.42g）
と２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロチミジン（1.
1m mol）をＮ′,N′−ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、0.04％カリウムアジドを含む10mMリン酸カリウムバ
ツフアー（pH6.8）35mlで更に希釈した。精製チミジン
ホスホリラーゼ（5,000 I.U.）とプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（10,000 I.U.）（Krenitsky,et al.,Bi
ochemistry,20,3615,1981;U.S.Patent 4,381,444）を吸
着させたDEAE樹脂5mlを加え、分散液を35℃で撹拌し
た。12日後に、精製チミジンホスホリラーゼ（5,000
I.U.）とプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（10,000
I.U.）を吸着させたDEAE樹脂5mlを更に加えた。13日後
に反応混合物を濾過し、濾液を一連の連結カラムに付し
た。最初の2.5×10cmカラムにはDowex−１−ヒドロキサ
イドを充填し、２番目の2.5×20cmカラムにはアンバー
ライトXAD−２樹脂を充填した。サンプルをカラムに付
した後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物をメタノー
ルで溶出させた。ドライシリカゲル約5mlを、生成物を
含むフラクシヨンに加え、減圧下に溶媒を除去した。こ
のシリカゲルを、シリカゲルの2.5×50cmカラムに対
し、生成物をCHCl3:MeOH/9:1の溶媒で溶出した。生成物
を含むフラクシヨンを集め、減圧下に溶媒を除去した。
得られる固型物を95％EtOH10mlに溶解した。減圧下に溶
媒を除去後、生成物を再び95％EtOH10mlに溶解し、濾過
してトレース量の残存するシリカゲルを除いた。減圧下
に溶媒を除去し、生成物を水に溶解し、凍結乾燥して６
−シクロプロピルアミノプリン−９−（β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシ−３′−フルオロリボフラノシル）−9
H−プリン（0.084g）を得た。
ジデオキシ−３′−フルオロリボフラノシル）−9H−プ
リン ６−シクロプロピルアミノプリン（2.2m mol,0.42g）
と２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロチミジン（1.
1m mol）をＮ′,N′−ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、0.04％カリウムアジドを含む10mMリン酸カリウムバ
ツフアー（pH6.8）35mlで更に希釈した。精製チミジン
ホスホリラーゼ（5,000 I.U.）とプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（10,000 I.U.）（Krenitsky,et al.,Bi
ochemistry,20,3615,1981;U.S.Patent 4,381,444）を吸
着させたDEAE樹脂5mlを加え、分散液を35℃で撹拌し
た。12日後に、精製チミジンホスホリラーゼ（5,000
I.U.）とプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（10,000
I.U.）を吸着させたDEAE樹脂5mlを更に加えた。13日後
に反応混合物を濾過し、濾液を一連の連結カラムに付し
た。最初の2.5×10cmカラムにはDowex−１−ヒドロキサ
イドを充填し、２番目の2.5×20cmカラムにはアンバー
ライトXAD−２樹脂を充填した。サンプルをカラムに付
した後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物をメタノー
ルで溶出させた。ドライシリカゲル約5mlを、生成物を
含むフラクシヨンに加え、減圧下に溶媒を除去した。こ
のシリカゲルを、シリカゲルの2.5×50cmカラムに対
し、生成物をCHCl3:MeOH/9:1の溶媒で溶出した。生成物
を含むフラクシヨンを集め、減圧下に溶媒を除去した。
得られる固型物を95％EtOH10mlに溶解した。減圧下に溶
媒を除去後、生成物を再び95％EtOH10mlに溶解し、濾過
してトレース量の残存するシリカゲルを除いた。減圧下
に溶媒を除去し、生成物を水に溶解し、凍結乾燥して６
−シクロプロピルアミノプリン−９−（β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシ−３′−フルオロリボフラノシル）−9
H−プリン（0.084g）を得た。
元素分析 C13H16FN5O2 計算値:C,53.24;H,5.50;N,23.88;F,6.48 測定値:C,53.42;H,5.56;N,23.73;F,6.26 実施例11 ２−アミノ−６−メトキシ−９−（β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシ−３′−フルオロリボフラノシル）−9H−プ
リン ２−アミノ−６−クロロプリンの塩素原子をナトリウ
ムメトキシドにより求核置換することにより２−アミノ
−６−メトキシプリンを調製した。２−アミノ−６−メ
トキシプリン（3.1m mol,0.51g）と２′,3′−ジデオキ
シ−３′−フルオロチミジン（1.3m mol,0.35g）を、
Ｎ′,N′−ジメチルホルムアミド5ml及びジメチルスル
ホキシド5mlに溶解した。得られる溶液を、0.04％カリ
ウムアジドを含む10mMリン酸カリウムバツフアー（pH6.
8）30mlで更に希釈した。精製チミジンホスホリラーゼ
（3,300 I.U.）とプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
（6,900 I.U.）（Krenitsky,et al.,Biochemistry,20,
3615,1981;U.S.Patent 4,381.444）を吸着したDEAE樹脂
3mlを加えて、得られる分散液を35℃で撹拌した。６日
後、精製チミジンホスホリラーゼ（3,300 I.U.）とプ
リンヌクレオシドホスホリラーゼ（6,900 I.U.）を吸
着したDEAE樹脂5mlを更に加えた。更に７日後、精製チ
ミジンオスホリラーゼ（3,300 I.U.）とプリンヌクレ
オシドホスホリラーゼ（6,900I.U.）を吸着したDEAE樹
脂5mlを加えた。更に23日後、トータル36日間の反応
後、反応混合物を濾過し、濾液を一連の連結カラムに付
した。最初の2.5×10cmカラムにはDowex−１−ヒドロキ
サイドを充填し、２番目の2.5×20cmカラムにはアンバ
ーライトXAD−２樹脂を充填した。サンプルをカラムに
付した後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物をメタノ
ールで溶出した。生成物を含むフラクシヨンにドライシ
リカゲル約5mlを加え、溶媒を減圧下に留去した。この
シリカゲルをシリカゲルの2.5×50cmカラムに付し、生
成物をCHCl3:MeOH/9:1の溶媒で溶出した。生成物を含む
フラクシヨンを集め、溶媒を減圧下に留去した。得られ
る固型物を95％EtOH10mlに溶解した。減圧下に溶媒を留
去後、生成物を95％EtOH10mlに再び溶解し、濾過してト
レース量のシリカゲルを除いた。減圧下に溶媒を除き、
生成物を水に溶解し、凍結乾燥して２−アミノ−６−メ
トキシプリン−９−（β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシ−
３′−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン（0.204
g）を得た。
ジデオキシ−３′−フルオロリボフラノシル）−9H−プ
リン ２−アミノ−６−クロロプリンの塩素原子をナトリウ
ムメトキシドにより求核置換することにより２−アミノ
−６−メトキシプリンを調製した。２−アミノ−６−メ
トキシプリン（3.1m mol,0.51g）と２′,3′−ジデオキ
シ−３′−フルオロチミジン（1.3m mol,0.35g）を、
Ｎ′,N′−ジメチルホルムアミド5ml及びジメチルスル
ホキシド5mlに溶解した。得られる溶液を、0.04％カリ
ウムアジドを含む10mMリン酸カリウムバツフアー（pH6.
8）30mlで更に希釈した。精製チミジンホスホリラーゼ
（3,300 I.U.）とプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
（6,900 I.U.）（Krenitsky,et al.,Biochemistry,20,
3615,1981;U.S.Patent 4,381.444）を吸着したDEAE樹脂
3mlを加えて、得られる分散液を35℃で撹拌した。６日
後、精製チミジンホスホリラーゼ（3,300 I.U.）とプ
リンヌクレオシドホスホリラーゼ（6,900 I.U.）を吸
着したDEAE樹脂5mlを更に加えた。更に７日後、精製チ
ミジンオスホリラーゼ（3,300 I.U.）とプリンヌクレ
オシドホスホリラーゼ（6,900I.U.）を吸着したDEAE樹
脂5mlを加えた。更に23日後、トータル36日間の反応
後、反応混合物を濾過し、濾液を一連の連結カラムに付
した。最初の2.5×10cmカラムにはDowex−１−ヒドロキ
サイドを充填し、２番目の2.5×20cmカラムにはアンバ
ーライトXAD−２樹脂を充填した。サンプルをカラムに
付した後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物をメタノ
ールで溶出した。生成物を含むフラクシヨンにドライシ
リカゲル約5mlを加え、溶媒を減圧下に留去した。この
シリカゲルをシリカゲルの2.5×50cmカラムに付し、生
成物をCHCl3:MeOH/9:1の溶媒で溶出した。生成物を含む
フラクシヨンを集め、溶媒を減圧下に留去した。得られ
る固型物を95％EtOH10mlに溶解した。減圧下に溶媒を留
去後、生成物を95％EtOH10mlに再び溶解し、濾過してト
レース量のシリカゲルを除いた。減圧下に溶媒を除き、
生成物を水に溶解し、凍結乾燥して２−アミノ−６−メ
トキシプリン−９−（β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシ−
３′−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン（0.204
g）を得た。
元素分析 C13H16FN5O2 計算値:C,44.64;H,4.98;N,24.72;F,6.71 測定値:C,46.10;H,5.09;N,23.92;F,6.74 1H−NMR及びマススペクトルデータは構造と一致して
いた。
いた。
実施例12 ６−シクロペントキシ−９−（β−Ｄ−2,3−ジデオキ
シ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン ６−クロロプリン（Sigma Chemical Company St.Loui
s,MO）の塩素原子を水素化ナトリウムとシクロペンタノ
ールとで形成されるアルコキシアニオンで求核置換する
ことにより６−シクロペントキシプリンを調製した。
シ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン ６−クロロプリン（Sigma Chemical Company St.Loui
s,MO）の塩素原子を水素化ナトリウムとシクロペンタノ
ールとで形成されるアルコキシアニオンで求核置換する
ことにより６−シクロペントキシプリンを調製した。
６−シクロペントキシプリン（4.9m mol,1g）と２′,
3′−ジデオキシ−３′−フルオロチミジン（2.1m mol,
0.50g）をＮ′,N′−ジメチルホルムアミド5mlとメチル
スルホキシド5mlに懸濁せしめ、更に0.04％カリウムア
ジドを含む10mMリン酸カリウムバツフアー（pH6.8）35m
lで希釈した。精製チミジンホスホリラーゼ（5,000 I.
U.）とプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（10,000 I.
U.）（Krenitsky,et al.,Biochemistry,20,3615,1981;
U.S.Patent 4,381,444）を吸着したDEAE樹脂5mlを加え
て、得られる分散液を34℃で撹拌した。35日後に、精製
チミジンホスホリラーゼ（3,000 I.U.）とプリンヌクレ
オシドホスホリラーゼ（6,000 I.U.）を吸着したDEAE樹
脂3mlを加えた。更に21日後、反応混合物を濾過し、濾
液を一連の連結カラムに付した。最初の2.5×10cmカラ
ムにAGI−X2（OH型）を充填し、２番目の2.5×20cmカラ
ムにアンバーライトXAD−２樹脂を充填した。サンプル
をカラムに付した後、カラムを大量の水で洗浄し、生成
物をメタノールで溶出した。次いで、ジクロロメタン：
メタノール（9:1）の溶媒を用いてシリカゲルカラム
（2.5×48cm）によりフラツシユクロマトグラフイーに
付した。減圧下に溶媒を除去し、生成物を水に溶解し、
凍結乾燥して６−シクロペントキシ−９−（β−Ｄ−2,
3−ジデオキシ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−
プリン（0.162g）を得た。
3′−ジデオキシ−３′−フルオロチミジン（2.1m mol,
0.50g）をＮ′,N′−ジメチルホルムアミド5mlとメチル
スルホキシド5mlに懸濁せしめ、更に0.04％カリウムア
ジドを含む10mMリン酸カリウムバツフアー（pH6.8）35m
lで希釈した。精製チミジンホスホリラーゼ（5,000 I.
U.）とプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（10,000 I.
U.）（Krenitsky,et al.,Biochemistry,20,3615,1981;
U.S.Patent 4,381,444）を吸着したDEAE樹脂5mlを加え
て、得られる分散液を34℃で撹拌した。35日後に、精製
チミジンホスホリラーゼ（3,000 I.U.）とプリンヌクレ
オシドホスホリラーゼ（6,000 I.U.）を吸着したDEAE樹
脂3mlを加えた。更に21日後、反応混合物を濾過し、濾
液を一連の連結カラムに付した。最初の2.5×10cmカラ
ムにAGI−X2（OH型）を充填し、２番目の2.5×20cmカラ
ムにアンバーライトXAD−２樹脂を充填した。サンプル
をカラムに付した後、カラムを大量の水で洗浄し、生成
物をメタノールで溶出した。次いで、ジクロロメタン：
メタノール（9:1）の溶媒を用いてシリカゲルカラム
（2.5×48cm）によりフラツシユクロマトグラフイーに
付した。減圧下に溶媒を除去し、生成物を水に溶解し、
凍結乾燥して６−シクロペントキシ−９−（β−Ｄ−2,
3−ジデオキシ−３−フルオロリボフラノシル）−9H−
プリン（0.162g）を得た。
元素分析 C15H19FN4O3 計算値:C,55.89;H,5.94;N,17.38 測定値:C,56.01;H,5.94;N,17.20 マススペクトル及びNMRデータは構造と一致した。
実施例13 ６−イソプロポキシ−９−（β−Ｄ−2,3−ジデオキシ
−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン ６−イソプロポキシプリン（5.0m mol,0.90g）（Sigm
a Chemical Company,St.Louis,MO）と２′,3′−ジデオ
キシ−３′−フルオロチミジン（2.0m mol,0.50g）を
Ｎ′,N′−ジメチルホルムアミド5mlとメチルスルホキ
シド5mlに懸濁し、更に0.04％カリウムアジドを含む10m
Mリン酸カリウムバツフアー（pH6.8）35mlで希釈した。
精製チミジンホスホリラーゼ（5,000I.U.）とプリンヌ
クレオシドホスホリラーゼ（10,000 I.U.）（Krenitsk
y,et al.,Biochemistry,20,3615,1981;U.S.Patent 4,38
1,444）を吸着したDEAE樹脂5mlを加え、得られる分散液
を34℃で撹拌した。35日後に、精製チミジンホスホリラ
ーゼ（3,000 I.U.）プリンヌクレオシドホスホリラー
ゼ（6,000 I.U.）を吸着したDEAE樹脂3mlを更に加え
た。更に28日後に、反応混合物を濾過し、濾液を一連の
連結カラムに付した。最初の2.5×10cmカラムにはAGI−
X2（OH型）を充填し、２番目の2.5×20cmカラムにはア
ンバーライトXAD−２樹脂を充填した。サンプルをカラ
ムに付した後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物をメ
タノールで溶出した。次いで生成物を、ジクロロメタ
ン：メタノール（9:1）の溶媒でシリカゲルカラム（2.5
×48cm）によりフラツシユクロマトグラフイーに付し
た。生成物を25％アセトニトリルに溶解し、C18HPLCカ
ラム（Microsorb 22mm〔ID〕×500mm）に付し、25％ア
セトニトリルで流速18ml/minで溶出した。減圧下で溶媒
を除去し、生成物を水に溶解し、凍結乾燥して６−イソ
プロポキシ−９−（β−Ｄ−2,3−ジデオキシ−３−フ
ルオロリボフラノシル）−9H−プリン（0.240g）を得
た。これは0.15水和物として分析された。
−３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン ６−イソプロポキシプリン（5.0m mol,0.90g）（Sigm
a Chemical Company,St.Louis,MO）と２′,3′−ジデオ
キシ−３′−フルオロチミジン（2.0m mol,0.50g）を
Ｎ′,N′−ジメチルホルムアミド5mlとメチルスルホキ
シド5mlに懸濁し、更に0.04％カリウムアジドを含む10m
Mリン酸カリウムバツフアー（pH6.8）35mlで希釈した。
精製チミジンホスホリラーゼ（5,000I.U.）とプリンヌ
クレオシドホスホリラーゼ（10,000 I.U.）（Krenitsk
y,et al.,Biochemistry,20,3615,1981;U.S.Patent 4,38
1,444）を吸着したDEAE樹脂5mlを加え、得られる分散液
を34℃で撹拌した。35日後に、精製チミジンホスホリラ
ーゼ（3,000 I.U.）プリンヌクレオシドホスホリラー
ゼ（6,000 I.U.）を吸着したDEAE樹脂3mlを更に加え
た。更に28日後に、反応混合物を濾過し、濾液を一連の
連結カラムに付した。最初の2.5×10cmカラムにはAGI−
X2（OH型）を充填し、２番目の2.5×20cmカラムにはア
ンバーライトXAD−２樹脂を充填した。サンプルをカラ
ムに付した後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物をメ
タノールで溶出した。次いで生成物を、ジクロロメタ
ン：メタノール（9:1）の溶媒でシリカゲルカラム（2.5
×48cm）によりフラツシユクロマトグラフイーに付し
た。生成物を25％アセトニトリルに溶解し、C18HPLCカ
ラム（Microsorb 22mm〔ID〕×500mm）に付し、25％ア
セトニトリルで流速18ml/minで溶出した。減圧下で溶媒
を除去し、生成物を水に溶解し、凍結乾燥して６−イソ
プロポキシ−９−（β−Ｄ−2,3−ジデオキシ−３−フ
ルオロリボフラノシル）−9H−プリン（0.240g）を得
た。これは0.15水和物として分析された。
元素分析 C13H17FN4O3・0.15H2O 計算値:C,52.70;H,5.78;N,18・91;F,6.41 測定値:C,52.46;H,5.78;N,18.48;F,6.49 マススペクトルとNMRデータは構造と一致した。
実施例14 ６−ピペリジニル−９−（β−Ｄ−2,3−ジデオキシ−
３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン ６−ピペリジニルプリン（5.1m mol,1.0g）（Sigma C
hemical Company,St.Louis,MO）と２′,3′−ジデオキ
シ−３′−フルオロチミジン（2.0m mol,0.50g）を
Ｎ′,N′−ジメチルホルムアミド5mlとメチルスルホキ
シド5mlに懸濁し、更に0.04％カリウムアジドを含む10m
Mリン酸カリウムバツフアー（pH6.8）35mlで希釈した。
精製チミジンホスホリラーゼ（5,000 I.U.）とプリン
ヌクレオシドホスホリラーゼ（10,000 I.U.）（Krenit
sky,et al.,Biochemistry,20,3615,1981;U.S.Patent 4,
381,444）を吸着したDEAE樹脂5mlを加え、得られる分散
液を34℃で撹拌した。35日後に、精製チミジンホスホリ
ラーゼ3,000 I.U.とプリンヌクレオシドホスホリラー
ゼ6,000 I.U.を吸着したDEAE樹脂3mlを更に加えた。更
に58日後に、反応混合物を濾過し、濾液を一連の連結カ
ラムに付した。最初の2.5×10cmカラムにはAGI−X2（OH
型）を充填し、２番目の2.5×20cmカラムにはアンバー
ライトXAD−２樹脂を充填した。サンプルをカラムに付
した後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物をメタノー
ルで溶出した。生成物を、ジクロロメタン：メタノール
（9:1）でシリカゲルカラム（５×20cm）によりフラツ
シユクロマトグラフイーに付した。溶媒を減圧下に除去
し、生成物を水に溶解し、凍結乾燥して６−ピペリジニ
ル−９−（β−Ｄ−2,3−ジデオキシ−３−フルオロリ
ボフラノシル）−9H−プリン（0.197g,0.35エタノール
を含む）を得た。
３−フルオロリボフラノシル）−9H−プリン ６−ピペリジニルプリン（5.1m mol,1.0g）（Sigma C
hemical Company,St.Louis,MO）と２′,3′−ジデオキ
シ−３′−フルオロチミジン（2.0m mol,0.50g）を
Ｎ′,N′−ジメチルホルムアミド5mlとメチルスルホキ
シド5mlに懸濁し、更に0.04％カリウムアジドを含む10m
Mリン酸カリウムバツフアー（pH6.8）35mlで希釈した。
精製チミジンホスホリラーゼ（5,000 I.U.）とプリン
ヌクレオシドホスホリラーゼ（10,000 I.U.）（Krenit
sky,et al.,Biochemistry,20,3615,1981;U.S.Patent 4,
381,444）を吸着したDEAE樹脂5mlを加え、得られる分散
液を34℃で撹拌した。35日後に、精製チミジンホスホリ
ラーゼ3,000 I.U.とプリンヌクレオシドホスホリラー
ゼ6,000 I.U.を吸着したDEAE樹脂3mlを更に加えた。更
に58日後に、反応混合物を濾過し、濾液を一連の連結カ
ラムに付した。最初の2.5×10cmカラムにはAGI−X2（OH
型）を充填し、２番目の2.5×20cmカラムにはアンバー
ライトXAD−２樹脂を充填した。サンプルをカラムに付
した後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物をメタノー
ルで溶出した。生成物を、ジクロロメタン：メタノール
（9:1）でシリカゲルカラム（５×20cm）によりフラツ
シユクロマトグラフイーに付した。溶媒を減圧下に除去
し、生成物を水に溶解し、凍結乾燥して６−ピペリジニ
ル−９−（β−Ｄ−2,3−ジデオキシ−３−フルオロリ
ボフラノシル）−9H−プリン（0.197g,0.35エタノール
を含む）を得た。
元素分析 C15H20FN5O2・0.15EtOH 計算値:C,55.88;H,6.60;N,20.75;F,5.63 測定値:C,55.72;H,6.48;N,20.80;F,5.78 マススペクトル及びNMRデータは構造と一致した。
抗ウイルス活性 Avertt D.R.,1989,J.Virol.Methods,23,p263−276に
記載された方法に従って、実施例８、９及び11で得られ
た化合物の抗HIV活性をMT4細胞でアツセイし、それぞれ
1.5,12.4,9.0μＭのIC50値が得られた。
記載された方法に従って、実施例８、９及び11で得られ
た化合物の抗HIV活性をMT4細胞でアツセイし、それぞれ
1.5,12.4,9.0μＭのIC50値が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ ウォルター コスザルカ アメリカ合衆国 ノース カロライナ州 チャペル ヒル，プリーストリィ ク リーク ドライブ 117 (72)発明者 トーマス アンソニー クレニットスキ ー アメリカ合衆国 ノース カロライナ州 チャペル ヒル，ローレル ヒル ロ ード 106 (72)発明者 ジョエル バン タットル アメリカ合衆国 ノース カロライナ州 ダーハム，レッドナム ストリート 2306‐ジー
Claims (9)
- 【請求項１】５−クロロ−１−（2,3−ジデオキシ−３
−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）ウ
ラシル、その薬学的に許容し得る塩、その５′−エステ
ル、その５′−２級エーテル、または該エステルもしく
は該エーテルの塩を、有効成分として含有する、ヒト免
疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療もしくは予防用の
医薬組成物。 - 【請求項２】ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の無症
候性患者の治療もしくは予防用の請求項１の医薬組成
物。 - 【請求項３】AIDSの治療もしくは予防用の請求項１の医
薬組成物。 - 【請求項４】AIDS関連症候群の治療もしくは予防用の請
求項１の医薬組成物。 - 【請求項５】経口投与に適用される請求項１から４のい
ずれかの医薬組成物。 - 【請求項６】錠剤またはカプセル剤の形態にある請求項
５の医薬組成物。 - 【請求項７】非経口投与に適用される請求項１から４の
いずれかの医薬組成物。 - 【請求項８】静脈投与に適用される請求項７の医薬組成
物。 - 【請求項９】単位投与形態にある請求項１から８のいず
れかの医薬組成物。
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|---|---|---|---|---|
| US3775397A (en) * | 1969-11-12 | 1973-11-27 | Akad Wissenschaften Ddr | Novel cytostatic 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine-nucleosides |
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1988
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