JP2763888B2 - 治療用ヌクレオシド - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 治療用ヌクレオシド 本発明は６−置換２′,3′−ジデオキシヌクレオシ
ド、その製薬上容認しうる誘導体、その治療への使用、
とりわけある種のウイルス感染の治療または予防に対す
る使用に関する。
ド、その製薬上容認しうる誘導体、その治療への使用、
とりわけある種のウイルス感染の治療または予防に対す
る使用に関する。
エイズは患者に時機を同じくした不治の感染の素因を
与える免疫抑制または免疫破壊疾患である。エイズの特
徴はＴ−細胞、とりわけOKT4表面マーカーをもつヘルパ
ー−誘発要因サブセツトの進行性消耗と関連することで
ある。
与える免疫抑制または免疫破壊疾患である。エイズの特
徴はＴ−細胞、とりわけOKT4表面マーカーをもつヘルパ
ー−誘発要因サブセツトの進行性消耗と関連することで
ある。
ヒト免疫欠損ウイルス（HIV）は、エイズに罹つてい
る患者あるいはしばしばエイズに先行する症状をもつ患
者から再現性をもつて単離されて来た。HIVは細胞変性
を起こし、OKT4マーカーをもつＴ−細胞に優先的に感染
しこれを破壊するようである。現在では、HIVがエイズ
の病因学的作用因子であると一般に認識されている。
る患者あるいはしばしばエイズに先行する症状をもつ患
者から再現性をもつて単離されて来た。HIVは細胞変性
を起こし、OKT4マーカーをもつＴ−細胞に優先的に感染
しこれを破壊するようである。現在では、HIVがエイズ
の病因学的作用因子であると一般に認識されている。
HIVがエイズの病因学的作用因子であるという発見以
来、エイズ患者の治療に有効かもしれない抗HIV化学療
法剤に対して多数の提案がなされた。このようにして、
例えば欧州特許第196185号明細書は、３′−アジド−
３′−デオキシチミジン（ジドブジンという名称が承認
された）、その製薬上容認しうる誘導体、エイズおよび
関連臨床症状を含めてヒトのレトロウイルス感染の治療
におけるそれらの使用を記載している。
来、エイズ患者の治療に有効かもしれない抗HIV化学療
法剤に対して多数の提案がなされた。このようにして、
例えば欧州特許第196185号明細書は、３′−アジド−
３′−デオキシチミジン（ジドブジンという名称が承認
された）、その製薬上容認しうる誘導体、エイズおよび
関連臨床症状を含めてヒトのレトロウイルス感染の治療
におけるそれらの使用を記載している。
欧州特許第0206497号明細書は、HIV感染および関連諸
症状の治療に使用するプリンヌクレオシドに一般に関係
する。とりわけこの明細書はHIV感染の治療に用いる2,6
−ジアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシ
リボフラノシドを開示している。
症状の治療に使用するプリンヌクレオシドに一般に関係
する。とりわけこの明細書はHIV感染の治療に用いる2,6
−ジアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシ
リボフラノシドを開示している。
本発明者等は、後述するある種の６−置換２′,3′−
ジデオキシヌクレオシドがウイルス感染症、特にレトロ
ウイルス感染、とりわけエイズの治療または予防に有用
であることをここに発見した。
ジデオキシヌクレオシドがウイルス感染症、特にレトロ
ウイルス感染、とりわけエイズの治療または予防に有用
であることをここに発見した。
幾つかの６−置換プリンヌクレオシドが以前から記述
され、特にHIV感染および関連諸症状の治療に使用する
ために以下に記述した６−メチルアミノプリン−９−β
−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドはBioorg K
him 9（１）52−59（1983）に開示されている。
され、特にHIV感染および関連諸症状の治療に使用する
ために以下に記述した６−メチルアミノプリン−９−β
−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドはBioorg K
him 9（１）52−59（1983）に開示されている。
本発明の第一の面は、下記の一般式（Ｉ）： 〔式中、R1は水素またはアミノを表わし、R2はハロゲン
（例えば、塩素）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、プロ
ピルオキシまたはイソプロポキシ）、例えばＣ３〜６シ
クロアルキルにより任意に置換されたＣ１〜６アルコキ
シ（例えば、シクロプロピルメトキシ）、Ｃ３〜８シク
ロアルキルオキシ（例えば、シクロブチルオキシまたは
シクロペンチルオキシ）、アリールオキシ（例えば、フ
エニルオキシ）、アルアルキル（例えば、ベンジル）、
またはアルアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）
（このアリールは任意に低級アルキル、ヒドロキシまた
はハロゲンで置換されることがある）、Ｃ３〜６シクロ
アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、
またはアルアルキルチオ（このアリールは任意に低級ア
ルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されること
がある）を表わし；あるいはR2は１個の酸素原子または
１個か２個の窒素原子および３〜７個の炭素原子を含み
環内に任意の二重結合をもつ複素環基（例えば、ピペリ
ジノ、ピロリジノ、またはフルフリル）を表わすが、該
基は任意に硫黄および（または）酸素ヘテロ原子を含
み、また任意に環上に１個以上の低級アルキル、ヒドロ
キシ、またはハロゲン基、Ｃ３〜６シクロアルキルチ
オ、アルアルキルチオ（このアリールは低級アルキル、
ヒドロキシまたはハロゲンで置換されることがある）置
換基をもつ；あるいはR2はイミダゾリルチオ基（このイ
ミダゾリル部分は低級アルキルで置換されることもあれ
ば、またはニトロでＣ−置換されることもあれば、ある
いはその両方が行なわれることもある）を表わし；ある
いはR2はアミノ基（Ｃ１〜６アルキル（例えばメチルま
たはエチル）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキ
シ）、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（例えばヒドロキシ
エチル）、および（または）Ｃ３〜６シクロアルキル
（例えばシクロプロピルまたはシクロペンチル）、アリ
ール（例えばフエニル）、アルアルキル（例えばベンジ
ル）（このアリールは任意に低級アルキル、ヒドロキシ
またはハロゲンにより置換されることがある）、任意に
モノ−またはジ−アルキルまたはアルコキシ基で置換さ
れたアリル（例えば、ジメチルアリル）によりモノ−ま
たはジ−置換される）を表わし；R3は水素またはアミノ
を表わす〕を有する新規６−置換２′,3′−ジデオキシ
ヌクレオシド、ならびに式（Ｉ）中のR1とR3が水素を表
わし、R2がメトキシ、メチルチオまたはメチルアミノを
表わす化合物以外の式（Ｉ）の化合物の製薬上容認しう
る誘導体を提供することである。式（Ｉ）中のR2により
表わされる置換アミノ基の例にはエチルアミノ、エチル
メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、およびイソプロ
ピルアミノが含まれる。
（例えば、塩素）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、プロ
ピルオキシまたはイソプロポキシ）、例えばＣ３〜６シ
クロアルキルにより任意に置換されたＣ１〜６アルコキ
シ（例えば、シクロプロピルメトキシ）、Ｃ３〜８シク
ロアルキルオキシ（例えば、シクロブチルオキシまたは
シクロペンチルオキシ）、アリールオキシ（例えば、フ
エニルオキシ）、アルアルキル（例えば、ベンジル）、
またはアルアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）
（このアリールは任意に低級アルキル、ヒドロキシまた
はハロゲンで置換されることがある）、Ｃ３〜６シクロ
アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、
またはアルアルキルチオ（このアリールは任意に低級ア
ルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されること
がある）を表わし；あるいはR2は１個の酸素原子または
１個か２個の窒素原子および３〜７個の炭素原子を含み
環内に任意の二重結合をもつ複素環基（例えば、ピペリ
ジノ、ピロリジノ、またはフルフリル）を表わすが、該
基は任意に硫黄および（または）酸素ヘテロ原子を含
み、また任意に環上に１個以上の低級アルキル、ヒドロ
キシ、またはハロゲン基、Ｃ３〜６シクロアルキルチ
オ、アルアルキルチオ（このアリールは低級アルキル、
ヒドロキシまたはハロゲンで置換されることがある）置
換基をもつ；あるいはR2はイミダゾリルチオ基（このイ
ミダゾリル部分は低級アルキルで置換されることもあれ
ば、またはニトロでＣ−置換されることもあれば、ある
いはその両方が行なわれることもある）を表わし；ある
いはR2はアミノ基（Ｃ１〜６アルキル（例えばメチルま
たはエチル）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキ
シ）、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（例えばヒドロキシ
エチル）、および（または）Ｃ３〜６シクロアルキル
（例えばシクロプロピルまたはシクロペンチル）、アリ
ール（例えばフエニル）、アルアルキル（例えばベンジ
ル）（このアリールは任意に低級アルキル、ヒドロキシ
またはハロゲンにより置換されることがある）、任意に
モノ−またはジ−アルキルまたはアルコキシ基で置換さ
れたアリル（例えば、ジメチルアリル）によりモノ−ま
たはジ−置換される）を表わし；R3は水素またはアミノ
を表わす〕を有する新規６−置換２′,3′−ジデオキシ
ヌクレオシド、ならびに式（Ｉ）中のR1とR3が水素を表
わし、R2がメトキシ、メチルチオまたはメチルアミノを
表わす化合物以外の式（Ｉ）の化合物の製薬上容認しう
る誘導体を提供することである。式（Ｉ）中のR2により
表わされる置換アミノ基の例にはエチルアミノ、エチル
メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、およびイソプロ
ピルアミノが含まれる。
前記の「低級アルキル」とは１から６炭素原子を含む
基、なるべくはメチルまたはエチルを指す。ハロゲンと
いう用語は塩素、臭素、ヨウ素、およびフツ素を含む
が、塩素とヨウ素が特によい。
基、なるべくはメチルまたはエチルを指す。ハロゲンと
いう用語は塩素、臭素、ヨウ素、およびフツ素を含む
が、塩素とヨウ素が特によい。
式（Ｉ）の化合物のうち特に適当な群は、R1とR3が水
素を表わし、R2が置換アミノ基、例えばモノ−Ｃ３〜６
シクロアルキルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６ア
ルキルアミノ基または複素環基、例えばピペリジノまた
はピロリジノを表わす化合物を包含する。
素を表わし、R2が置換アミノ基、例えばモノ−Ｃ３〜６
シクロアルキルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６ア
ルキルアミノ基または複素環基、例えばピペリジノまた
はピロリジノを表わす化合物を包含する。
下記化合物は本発明に係る特に適当な化合物である： 1.6−Ｎ−ピペリジノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 2.6−クロロプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキ
シリボフラノシド 3.6−エチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド 4.6−エチルメチルアミノ−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド 5.6−ヨードプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキ
シリボフラノシド 6.6−シクロプロピルメチルアミノプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 7.6−イソプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド 8.チアミプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリ
ボフラノシド 9.2−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 10.6−エチルチオプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシド 11.2−アミノ−６−ベンジルチオプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 12.6−エトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシド 13.6−ジメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 14.6−ヒドロキシエチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 15.6−シクロプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 16.6−シクロペンチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 17.2−アミノ−６−メトキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 18.6−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 19.6−ｎ−ブトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド 20.6−シクロプロピルメトキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 21.6−シクロペンチルオキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 22.6−シクロヘキシルオキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 23.6−シクロブチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド 24.6−ジエチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 25.6−ピロリジノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシド 26.6−モルホリノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシド 27.6−y,y−ジメチルアリルアミノプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 28.6−フルフリルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′
−ジデオキシリボフラノシド 29.6−ベンジルメルカプトプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド 30.6−アニリノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシド 31.2−アミノ−６−エトキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 32.2,6,8−トリアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 33.2−アミノ−６−ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 34.2−アミノ−６−シクロプロピルアミノプリン−９−
β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 35.2−アミノ−６−メチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 36.2−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 37.6−ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 38.6−イソプロポキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 39.6−プロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 40.6−シクロヘキシルアミノ−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 41.6−メチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド 上記化合物のうち１、６、13、15、16、25および41
は、その抗HIV活性が著しく高いので特に好ましい。
ジデオキシリボフラノシド 2.6−クロロプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキ
シリボフラノシド 3.6−エチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド 4.6−エチルメチルアミノ−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド 5.6−ヨードプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキ
シリボフラノシド 6.6−シクロプロピルメチルアミノプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 7.6−イソプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド 8.チアミプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリ
ボフラノシド 9.2−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 10.6−エチルチオプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシド 11.2−アミノ−６−ベンジルチオプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 12.6−エトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシド 13.6−ジメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 14.6−ヒドロキシエチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 15.6−シクロプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 16.6−シクロペンチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 17.2−アミノ−６−メトキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 18.6−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 19.6−ｎ−ブトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド 20.6−シクロプロピルメトキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 21.6−シクロペンチルオキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 22.6−シクロヘキシルオキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 23.6−シクロブチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド 24.6−ジエチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 25.6−ピロリジノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシド 26.6−モルホリノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシド 27.6−y,y−ジメチルアリルアミノプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 28.6−フルフリルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′
−ジデオキシリボフラノシド 29.6−ベンジルメルカプトプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド 30.6−アニリノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシド 31.2−アミノ−６−エトキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 32.2,6,8−トリアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 33.2−アミノ−６−ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 34.2−アミノ−６−シクロプロピルアミノプリン−９−
β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 35.2−アミノ−６−メチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 36.2−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ
−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド 37.6−ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 38.6−イソプロポキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 39.6−プロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 40.6−シクロヘキシルアミノ−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド 41.6−メチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド 上記化合物のうち１、６、13、15、16、25および41
は、その抗HIV活性が著しく高いので特に好ましい。
上記式（Ｉ）の化合物および、R1が水素でR2がメチル
アミノである式（Ｉ）の化合物も含めてこれらの製薬上
容認しうる誘導体（前記Bioorg.Khimの文献参照）は、
以後本発明化合物と呼ぶことにする。
アミノである式（Ｉ）の化合物も含めてこれらの製薬上
容認しうる誘導体（前記Bioorg.Khimの文献参照）は、
以後本発明化合物と呼ぶことにする。
本発明の一面は、特にレトロウイルス感染の治療また
は予防のために医療に使用する本発明化合物を提供する
ことである。
は予防のために医療に使用する本発明化合物を提供する
ことである。
本発明化合物を用いることによつて治療または防止の
できるレトロウイルス感染の例には、ヒトのレトロウイ
ルス感染、例えばヒト免疫欠損ウイルス（HIV）、HIV−
２、およびヒトＴ−細胞向リンパ球ウイルス（HLTV）、
例えばHTVL−１またはHTLV−IV感染が包含される。本発
明に係る化合物はエイズおよび関連した臨床的諸症状、
例えばエイズ関連症候群（ARC）、進行性全身リンパ節
疾患（PGL）、エイズ関連神経病学的諸症状、例えば多
発性硬化症または熱帯性不全対麻痺、抗HIV抗体陽性お
よびHIV陽性症状、Kaposi肉腫および血小板減少性紫斑
病の治療または予防にとりわけ有用である。本化合物は
乾せんの治療または防止にも使用できる。
できるレトロウイルス感染の例には、ヒトのレトロウイ
ルス感染、例えばヒト免疫欠損ウイルス（HIV）、HIV−
２、およびヒトＴ−細胞向リンパ球ウイルス（HLTV）、
例えばHTVL−１またはHTLV−IV感染が包含される。本発
明に係る化合物はエイズおよび関連した臨床的諸症状、
例えばエイズ関連症候群（ARC）、進行性全身リンパ節
疾患（PGL）、エイズ関連神経病学的諸症状、例えば多
発性硬化症または熱帯性不全対麻痺、抗HIV抗体陽性お
よびHIV陽性症状、Kaposi肉腫および血小板減少性紫斑
病の治療または予防にとりわけ有用である。本化合物は
乾せんの治療または防止にも使用できる。
本発明の更に一つの面に次のものが包含される： （イ）患者を治療有効量の本発明化合物で処置すること
からなる、レトロウイルス感染の治療または予防法。
からなる、レトロウイルス感染の治療または予防法。
（ロ）前述した感染症または症状のいずれかの治療また
は予防用治療薬の製造における本発明化合物の使用。
は予防用治療薬の製造における本発明化合物の使用。
「製薬上容認しうる誘導体」とは、本発明に係る化合
物の製薬上容認しうる塩、エステル、またはこのような
エステルの塩、あるいは受薬者に投与したとき、本発明
に係る化合物を直接または間接的に生ずるか、あるいは
抗ウイルス活性代謝産物あるいは残留物を生ずることの
できる他の化合物を意味する。
物の製薬上容認しうる塩、エステル、またはこのような
エステルの塩、あるいは受薬者に投与したとき、本発明
に係る化合物を直接または間接的に生ずるか、あるいは
抗ウイルス活性代謝産物あるいは残留物を生ずることの
できる他の化合物を意味する。
本発明化合物の特に適当なエステルにはカルボン酸エ
ステルが含まれるが、この場合にエステル基の非カルボ
ニル部分は直鎖または分枝鎖アルキル、例えばｎ−プロ
ピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル
（例えば、メトキシメチル）、アルアルキル（例えば、
ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フエノ
キシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４
アルキルまたはＣ１〜４アルコキシにより任意に置換さ
れたフエニル）から選ばれ、そのほかスルホン酸エステ
ル、例えばアルキル−またはアルアルキルスルホニル
（例えば、メタンスルホニル）、アミノ酸エステル（例
えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、およびモ
ノ−、ジ−またはトリ−ホスフエートエステルが包含さ
れる。
ステルが含まれるが、この場合にエステル基の非カルボ
ニル部分は直鎖または分枝鎖アルキル、例えばｎ−プロ
ピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル
（例えば、メトキシメチル）、アルアルキル（例えば、
ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フエノ
キシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４
アルキルまたはＣ１〜４アルコキシにより任意に置換さ
れたフエニル）から選ばれ、そのほかスルホン酸エステ
ル、例えばアルキル−またはアルアルキルスルホニル
（例えば、メタンスルホニル）、アミノ酸エステル（例
えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、およびモ
ノ−、ジ−またはトリ−ホスフエートエステルが包含さ
れる。
上記エステルに関して、特に断らない限り、存在する
アルキル部分は１から18炭素原子、とりわけ１から４炭
素原子を含むのが有利である。このようなエステル中に
存在するアリール部分はフエニル基からなるのが有利で
ある。
アルキル部分は１から18炭素原子、とりわけ１から４炭
素原子を含むのが有利である。このようなエステル中に
存在するアリール部分はフエニル基からなるのが有利で
ある。
上記化合物のいずれに言及するときも、その製薬上容
認しうる塩を包含するものとする。
認しうる塩を包含するものとする。
本発明に係る化合物ならびにその製薬上容認しうる誘
導体の製薬上容認しうる塩類の例として、塩基塩、例え
ば適当な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウ
ム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、
アンモニウム、および▲NX+ 4▼（式中、ＸはＣ１〜４ア
ルキル）から誘導される塩があげられる。水素原子また
はアミノ基の生理学上容認しうる塩には、有機カルボン
酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン
酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、
例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；および無機
酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルフアミン酸の
塩類が含まれる。ヒドロキシ基をもつ化合物の生理学上
容認しうる塩には、前記化合物の陰イオンと適当な陽イ
オン、例えばNa+、NH4 +およびNX4 +（式中、ＸはＣ
１〜４アルキル基）との組み合わせが含まれる。
導体の製薬上容認しうる塩類の例として、塩基塩、例え
ば適当な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウ
ム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、
アンモニウム、および▲NX+ 4▼（式中、ＸはＣ１〜４ア
ルキル）から誘導される塩があげられる。水素原子また
はアミノ基の生理学上容認しうる塩には、有機カルボン
酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン
酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、
例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；および無機
酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルフアミン酸の
塩類が含まれる。ヒドロキシ基をもつ化合物の生理学上
容認しうる塩には、前記化合物の陰イオンと適当な陽イ
オン、例えばNa+、NH4 +およびNX4 +（式中、ＸはＣ
１〜４アルキル基）との組み合わせが含まれる。
本発明に従つて使用できる式（Ｉ）の化合物の製薬上
容認しうる誘導体の特定の例には、−ナトリウム塩およ
び次の５′エステル類：モノホスフエート、二ナトリウ
ムモノホスフエート、ジホスフエート、トリホスフエー
ト、アセテート、３−メチル−ブチレート、オクタノエ
ート、パルミテート、３−クロロベンゾエート、ベンゾ
エート、４−メチルベンゾエート、水素スクシネート、
ピバレート、プロピオネート、バレレートおよびメシレ
ートが含まれる。
容認しうる誘導体の特定の例には、−ナトリウム塩およ
び次の５′エステル類：モノホスフエート、二ナトリウ
ムモノホスフエート、ジホスフエート、トリホスフエー
ト、アセテート、３−メチル−ブチレート、オクタノエ
ート、パルミテート、３−クロロベンゾエート、ベンゾ
エート、４−メチルベンゾエート、水素スクシネート、
ピバレート、プロピオネート、バレレートおよびメシレ
ートが含まれる。
本発明に係る上記化合物ならびにこれらの製薬上容認
しうる誘導体は、前記感染あるいは症状の治療または予
防用の他の療法剤と併用できる。このような他の療法剤
の例には、HIV感染または関連諸症状の治療または予防
に有効な薬剤、例えば３′−アジド−３′−デオキシチ
ミジン（ジドブジン）、他の２′,3′−ジデオキシヌク
レオシド、例えば２′,3′−ジデオキシシチジン、
２′,3′−ジデオキシアデノシンおよび２′,3′−ジデ
オキシイノシン、非環式ヌクレオシド（例えば、アシク
ロビア）、インターフエロン、例えばα−インターフエ
ロン、腎臓分泌抑制剤、例えばプロベニシド、ヌクレオ
シド輸送抑制剤、例えばジピリダモール、ならびに免疫
調節物質、例えばインターロイキンIIおよび顆粒球大食
細胞コロニー刺激因子が含まれる。このような併用療法
の成分化合物は、同時に（各成分を別々に、または組み
合わせ製剤として）投与してもよいし、あるいは違つた
時間に、例えば併用効果が得られるように順次投与して
もよい。
しうる誘導体は、前記感染あるいは症状の治療または予
防用の他の療法剤と併用できる。このような他の療法剤
の例には、HIV感染または関連諸症状の治療または予防
に有効な薬剤、例えば３′−アジド−３′−デオキシチ
ミジン（ジドブジン）、他の２′,3′−ジデオキシヌク
レオシド、例えば２′,3′−ジデオキシシチジン、
２′,3′−ジデオキシアデノシンおよび２′,3′−ジデ
オキシイノシン、非環式ヌクレオシド（例えば、アシク
ロビア）、インターフエロン、例えばα−インターフエ
ロン、腎臓分泌抑制剤、例えばプロベニシド、ヌクレオ
シド輸送抑制剤、例えばジピリダモール、ならびに免疫
調節物質、例えばインターロイキンIIおよび顆粒球大食
細胞コロニー刺激因子が含まれる。このような併用療法
の成分化合物は、同時に（各成分を別々に、または組み
合わせ製剤として）投与してもよいし、あるいは違つた
時間に、例えば併用効果が得られるように順次投与して
もよい。
本発明に係る化合物（本明細書中で活性成分と呼ぶこ
ともある）は、適当な投与経路、例えば経口、直腸、
鼻、局所（口内および舌下を含めて）、膣内および非経
口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）のいずれ
かによつて治療のために投与できる。特に適当な経路は
受薬者の症状および年令、感染の種類および選ばれた活
性成分により変化するであろう。
ともある）は、適当な投与経路、例えば経口、直腸、
鼻、局所（口内および舌下を含めて）、膣内および非経
口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）のいずれ
かによつて治療のために投与できる。特に適当な経路は
受薬者の症状および年令、感染の種類および選ばれた活
性成分により変化するであろう。
一般に適当な薬用量は受薬者の体重１キログラム当り
3.0から120mg/日、なるべくは体重１キログラム当り６
から90mg/日、そして最も好ましくは体重１キログラム
当り15から60mg/日の範囲内にあるであろう。望まれる
薬用量を、なるべくは２回、３回、４回、５回、６回ま
たはそれ以上に分割して正常量より少なくい量ずつを適
当に間隔をおいてその日中ずつと投与するのがよい。こ
れらの不完全用量は、例えば単位剤形当り活性成分10か
ら1500mg、なるべくは20から100mg、最も好ましくは50
から700mgを含有する単位剤形として投与できる。
3.0から120mg/日、なるべくは体重１キログラム当り６
から90mg/日、そして最も好ましくは体重１キログラム
当り15から60mg/日の範囲内にあるであろう。望まれる
薬用量を、なるべくは２回、３回、４回、５回、６回ま
たはそれ以上に分割して正常量より少なくい量ずつを適
当に間隔をおいてその日中ずつと投与するのがよい。こ
れらの不完全用量は、例えば単位剤形当り活性成分10か
ら1500mg、なるべくは20から100mg、最も好ましくは50
から700mgを含有する単位剤形として投与できる。
理想的には、活性化合物のピーク血漿濃度約１から約
75μＭ、なるべくは約２から50μＭ、最も好ましくは約
３から約30μＭを達成するように活性成分を投与すべき
である。これは、例えば任意に食塩水中の活性成分の0.
1から５％溶液を静脈内注射するか、あるいは活性成分
約１から約100mg/kgを含む大粒の丸薬として経口投与す
ることにより達成できる。活性成分約0.01から約5.0mg/
kg/時を投与する連続注入あるいは活性成分約0.4から約
15mg/kgを含む間欠注入によつて望ましい血中濃度を維
持できる。
75μＭ、なるべくは約２から50μＭ、最も好ましくは約
３から約30μＭを達成するように活性成分を投与すべき
である。これは、例えば任意に食塩水中の活性成分の0.
1から５％溶液を静脈内注射するか、あるいは活性成分
約１から約100mg/kgを含む大粒の丸薬として経口投与す
ることにより達成できる。活性成分約0.01から約5.0mg/
kg/時を投与する連続注入あるいは活性成分約0.4から約
15mg/kgを含む間欠注入によつて望ましい血中濃度を維
持できる。
活性成分の単独投与も可能であるが、医薬製剤として
投与する方が好ましい。本発明に係る製剤は、上で定義
した少なくとも１種の活性成分を、１種以上の容認しう
る担体および任意に他の療法剤と共に含有する。各担体
は、製剤中の他の成分と融和しかつ患者に対して無害で
あるという意味で「容認しうる」ものでなければならな
い。製剤には経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下を
含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、およ
び皮内を含む）投与に適するものが含まれる。製剤は単
位剤形として提供するのが便利であり、調剤分野で公知
の方法により調製できる。このような方法には活性成分
と１種以上の付属成分を構成する担体とを一緒に合わせ
る工程が含まれる。一般に、製剤は活性成分を液体担体
と、あるいは微粉砕固体担体と、あるいはその両方と一
様にかつ均密に混和し、次に必要に応じ生成物を成形す
ることによりつくる。
投与する方が好ましい。本発明に係る製剤は、上で定義
した少なくとも１種の活性成分を、１種以上の容認しう
る担体および任意に他の療法剤と共に含有する。各担体
は、製剤中の他の成分と融和しかつ患者に対して無害で
あるという意味で「容認しうる」ものでなければならな
い。製剤には経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下を
含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、およ
び皮内を含む）投与に適するものが含まれる。製剤は単
位剤形として提供するのが便利であり、調剤分野で公知
の方法により調製できる。このような方法には活性成分
と１種以上の付属成分を構成する担体とを一緒に合わせ
る工程が含まれる。一般に、製剤は活性成分を液体担体
と、あるいは微粉砕固体担体と、あるいはその両方と一
様にかつ均密に混和し、次に必要に応じ生成物を成形す
ることによりつくる。
経口投与に適した本発明製剤は、各々が予定量の活性
成分を含有するカプセル、カシエまたは錠剤のような個
々の単位として、散剤または顆粒剤として、水性または
非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中
油型乳濁液または油中水型乳濁液として投与できる。ま
た、活性成分を大粒の丸薬、舐剤またはペースト剤とし
て投与することもできる。
成分を含有するカプセル、カシエまたは錠剤のような個
々の単位として、散剤または顆粒剤として、水性または
非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中
油型乳濁液または油中水型乳濁液として投与できる。ま
た、活性成分を大粒の丸薬、舐剤またはペースト剤とし
て投与することもできる。
錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧縮または成
形することによりつくりうる。圧縮した錠剤は自由流動
形、例えば粉末または顆粒状にした活性成分を、結合剤
（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩
壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋
ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム）、界面活性剤または分散剤と任意に混合してから適
当な機械で圧縮することにより調製される。成形錠剤
は、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を
適当な機械で成形することによりつくる。これら錠剤は
任意に被覆することもあれば、刻み目を入れることもあ
り、また例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを
種々な割合で使用して望む放出速度を得ることにより、
錠剤中の活性成分を徐放性とするよう処方することがで
きる。錠剤は、胃以外の消化管の部分で活性成分を放出
できるように、任意に腸溶性被覆をつけることもでき
る。これはプリンヌクレオシド誘導体に対して特に有利
であるが、それはこのような化合物が酸加水分解を受け
易いからである。
形することによりつくりうる。圧縮した錠剤は自由流動
形、例えば粉末または顆粒状にした活性成分を、結合剤
（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩
壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋
ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム）、界面活性剤または分散剤と任意に混合してから適
当な機械で圧縮することにより調製される。成形錠剤
は、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を
適当な機械で成形することによりつくる。これら錠剤は
任意に被覆することもあれば、刻み目を入れることもあ
り、また例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを
種々な割合で使用して望む放出速度を得ることにより、
錠剤中の活性成分を徐放性とするよう処方することがで
きる。錠剤は、胃以外の消化管の部分で活性成分を放出
できるように、任意に腸溶性被覆をつけることもでき
る。これはプリンヌクレオシド誘導体に対して特に有利
であるが、それはこのような化合物が酸加水分解を受け
易いからである。
口内の局所投与に適した製剤には、フレーバ添加基
剤、通常はシヨ糖、およびアラビアゴムまたはトラガカ
ントゴム中に活性成分を含有するトローチ錠、不活性基
剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはシヨ糖お
よびアラビアゴム中に活性成分を含有する香錠、および
適当な液体担体中に活性成分を含有するうがい液が含ま
れる。
剤、通常はシヨ糖、およびアラビアゴムまたはトラガカ
ントゴム中に活性成分を含有するトローチ錠、不活性基
剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはシヨ糖お
よびアラビアゴム中に活性成分を含有する香錠、および
適当な液体担体中に活性成分を含有するうがい液が含ま
れる。
直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレー
トからなる適当な基剤を用いた座剤として提供できる。
トからなる適当な基剤を用いた座剤として提供できる。
膣投与に適した製剤は、活性成分のほかにこの分野で
適当であることがわかつている担体を含むペツサリー、
タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオーム剤、ま
たはスプレー製剤として提供できる。
適当であることがわかつている担体を含むペツサリー、
タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオーム剤、ま
たはスプレー製剤として提供できる。
非経口投与に適した製剤には、水性および非水性の等
張無菌注射液が包含され、これら注射液は酸化防止剤、
緩衝剤、静菌剤、および製剤を受薬者の血液と等張にす
る溶質を含むことができる。また、上記製剤は水性およ
び非水性無菌懸濁液を包含し、そしてこのものは懸濁剤
および濃厚化剤を含有しうる。製剤は単位投薬量または
多回分用量の密封容器、例えばアンプルおよびびんに入
れて提供することができ、そして凍結乾燥した状態で保
存できる。後者は無菌液体担体、例えば注射用の水を使
用直前に加えるだけで済む。前述した種類の無菌粉末、
顆粒および錠剤から即座の注射溶液および懸濁液を調製
できる。
張無菌注射液が包含され、これら注射液は酸化防止剤、
緩衝剤、静菌剤、および製剤を受薬者の血液と等張にす
る溶質を含むことができる。また、上記製剤は水性およ
び非水性無菌懸濁液を包含し、そしてこのものは懸濁剤
および濃厚化剤を含有しうる。製剤は単位投薬量または
多回分用量の密封容器、例えばアンプルおよびびんに入
れて提供することができ、そして凍結乾燥した状態で保
存できる。後者は無菌液体担体、例えば注射用の水を使
用直前に加えるだけで済む。前述した種類の無菌粉末、
顆粒および錠剤から即座の注射溶液および懸濁液を調製
できる。
特に適当な単位投薬量の製剤は、前述したように活性
成分の１日の用量、または１日分を分割した単位用量、
またはその適当な部分量を含有するものである。
成分の１日の用量、または１日分を分割した単位用量、
またはその適当な部分量を含有するものである。
本発明に係る化合物はまた獣医用製剤の形式で使用に
供することができ、例えばこの分野で普通に行なわれる
方法で調製できる。
供することができ、例えばこの分野で普通に行なわれる
方法で調製できる。
上に個々に述べた成分に加えて、本発明製剤は、問題
にしている製剤の型を顧慮してこの分野で普通に用いら
れる他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適し
たものは甘味料、シツクナー、および着香剤といつた他
の薬剤を含有しうる。
にしている製剤の型を顧慮してこの分野で普通に用いら
れる他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適し
たものは甘味料、シツクナー、および着香剤といつた他
の薬剤を含有しうる。
本発明は、本発明化合物ならびにその製薬上容認しう
る誘導体の製造法を更に包含するものであり、本法は次
のいずれかからなる： （イ）式： （式中、R1、R2およびR3は前に定義した通りであり、Ａ
はヒドロキシ基あるいはその製薬上容認しうる誘導体基
の前駆体基を表わす）の化合物と、前記前駆体基を相当
する望みの基に変換するのに役立つ試剤と、あるいは役
立つ条件下で反応させる、 （ロ）式 Ｂ−Ｈ （III） （式中、Ｂは本発明に係る化合物の要求されるプリン部
分である）のプリン塩基あるいはそれと同等の機能をも
つ化合物と、式（III）のプリン塩基の９位に望むリボ
フラノシル環を導入するのに役立つ化合物とを反応させ
る、 そしてその後、あるいはこれと同時に、次の任意 変換： （ｉ）式（Ｉ）の化合物が生成するときは、これをその
製薬上容認しうる誘導体に変換する （ii）式（Ｉ）の化合物の製薬上容認しうる誘導体が生
成するときは、前記誘導体を式（Ｉ）の化合物に、ある
いはそれと異なる誘導体に変換する の一つ以上を行なう。
る誘導体の製造法を更に包含するものであり、本法は次
のいずれかからなる： （イ）式： （式中、R1、R2およびR3は前に定義した通りであり、Ａ
はヒドロキシ基あるいはその製薬上容認しうる誘導体基
の前駆体基を表わす）の化合物と、前記前駆体基を相当
する望みの基に変換するのに役立つ試剤と、あるいは役
立つ条件下で反応させる、 （ロ）式 Ｂ−Ｈ （III） （式中、Ｂは本発明に係る化合物の要求されるプリン部
分である）のプリン塩基あるいはそれと同等の機能をも
つ化合物と、式（III）のプリン塩基の９位に望むリボ
フラノシル環を導入するのに役立つ化合物とを反応させ
る、 そしてその後、あるいはこれと同時に、次の任意 変換： （ｉ）式（Ｉ）の化合物が生成するときは、これをその
製薬上容認しうる誘導体に変換する （ii）式（Ｉ）の化合物の製薬上容認しうる誘導体が生
成するときは、前記誘導体を式（Ｉ）の化合物に、ある
いはそれと異なる誘導体に変換する の一つ以上を行なう。
本発明に係る上記方法において、式（Ｉ）の前駆体化
合物ならびに上記試剤および条件は、ヌクレオシド合成
化学分野で公知のものから選ぶことは明らかであろう。
このような変換手順の例を後に手引きとして後述する
が、これらは式（Ｉ）の望む化合物に応じて通常の方法
によつて修正できる。特に、不安定な基が望まない反応
を起こすかもしれない変換が記述されている場合は、こ
のような不安定基を通常の仕方で保護し、変換終了後述
保護基を除去する。
合物ならびに上記試剤および条件は、ヌクレオシド合成
化学分野で公知のものから選ぶことは明らかであろう。
このような変換手順の例を後に手引きとして後述する
が、これらは式（Ｉ）の望む化合物に応じて通常の方法
によつて修正できる。特に、不安定な基が望まない反応
を起こすかもしれない変換が記述されている場合は、こ
のような不安定基を通常の仕方で保護し、変換終了後述
保護基を除去する。
方法（イ）に関しては、Ａは保護されたヒドロキシ
基、例えば式（Ｉ）に関して前述した型のエステル基、
特にアセトキシ、あるいはエーテル基、例えばトリアル
キルシリルオキシ基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル
オキシまたはアルアルコキシ基、例えばトリフエニルメ
トキシを表わす。このような基は、例えば加水分解によ
つて望むヒドロキシ基に変換でき、あるいはエステル交
換反応によつて別のエステル基に変換できる。
基、例えば式（Ｉ）に関して前述した型のエステル基、
特にアセトキシ、あるいはエーテル基、例えばトリアル
キルシリルオキシ基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル
オキシまたはアルアルコキシ基、例えばトリフエニルメ
トキシを表わす。このような基は、例えば加水分解によ
つて望むヒドロキシ基に変換でき、あるいはエステル交
換反応によつて別のエステル基に変換できる。
方法（ロ）に関しては、これは、例えば式（III）の
適当なプリン塩基あるいはその塩または保護誘導体を、
例えば適当なペントシル転移酵素の存在下３′−デオキ
シチミジンで処理することにより行なうことができる。
適当なプリン塩基あるいはその塩または保護誘導体を、
例えば適当なペントシル転移酵素の存在下３′−デオキ
シチミジンで処理することにより行なうことができる。
式（Ｉ）の化合物は、製薬上容認しうるホスフエート
または他のエステルに、それぞれホスホリル化剤、例え
ばPOCl3、または適当なエステル化剤、例えば酸ハロゲ
ン化物または無水物との反応により変換できる。式
（Ｉ）の化合物はそのエステルを含めてその製薬上容認
しうる塩に通常の方法で、例えば適当な塩基で処理する
ことにより変換できる。式（Ｉ）の化合物のエステルま
たは塩は、例えば加水分解によりその母化合物に変換で
きる。
または他のエステルに、それぞれホスホリル化剤、例え
ばPOCl3、または適当なエステル化剤、例えば酸ハロゲ
ン化物または無水物との反応により変換できる。式
（Ｉ）の化合物はそのエステルを含めてその製薬上容認
しうる塩に通常の方法で、例えば適当な塩基で処理する
ことにより変換できる。式（Ｉ）の化合物のエステルま
たは塩は、例えば加水分解によりその母化合物に変換で
きる。
下記の例は説明のためにのみ示すのであつて、如何な
ることがあつても本発明の範囲を制限する意図はない。
これら例中で用いた「活性成分」という用語は式（Ｉ）
の化合物あるいはその製薬上容認しうる誘導体を意味す
る。
ることがあつても本発明の範囲を制限する意図はない。
これら例中で用いた「活性成分」という用語は式（Ｉ）
の化合物あるいはその製薬上容認しうる誘導体を意味す
る。
例１ ６−Ｎ−ピペリジノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド ６−Ｎ−ピペリジノプリン（2.41ミリモル、0.5g、Si
gma Chemicals、セントルイス、ミズーリ州）をジメチ
ルスルホキシド10mlに加熱して溶かした。室温まで冷却
後、３′−デオキシチミジン（3.62ミリモル、0.82g）
〔Howitz,J.P.等、J.Org.Chem.31、205（1966）〕を、
アジ化カリウム0.04％を含むpH6.8の10mMリン酸カリウ
ム緩衝液30mlと共に加えた。
デオキシリボフラノシド ６−Ｎ−ピペリジノプリン（2.41ミリモル、0.5g、Si
gma Chemicals、セントルイス、ミズーリ州）をジメチ
ルスルホキシド10mlに加熱して溶かした。室温まで冷却
後、３′−デオキシチミジン（3.62ミリモル、0.82g）
〔Howitz,J.P.等、J.Org.Chem.31、205（1966）〕を、
アジ化カリウム0.04％を含むpH6.8の10mMリン酸カリウ
ム緩衝液30mlと共に加えた。
DEAEセルロース（Whatman）10ml上に吸着させた精製
チミジンホスホリラーゼ（10,000国際単位）およびプリ
ンヌクレオシドホスホリラーゼ（20,000国際単位）（Kr
enitsky T.A.等、Biochemistry、20、3615、1981および
米国特許第4,381,444号明細書）を加え、懸濁液を35℃
でかきまぜた。８時間後、反応物を濾過し、濾液を一連
の対にしたカラムに適用した。最初のカラムはAG1 X2水
酸化物樹脂（2.5×10cm）を含み、一方第二のカラムはA
mberlite XAD−２樹脂（2.5×20cm）を詰めた。試料を
適用後、これらカラムを大量の水で洗浄し、生成物をメ
タノールで溶離した。溶媒を除去し、クロロホルム：メ
タノール（9:1、v/v）に再溶解した後、シリカゲルを含
むカラム（５×20cm）で更にクロマトグラフイーを行な
つた。移動相はクロロホルム：メタノール（9:1、v/v）
とした。生成物を含むフラクシヨンを合わせ、エタノー
ルに再溶解し、0.22μフイルターを通して濾過した。エ
タノールを蒸発させ、生成物を水に再び溶かした。凍結
乾燥後、６−Ｎ−ピペリジノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド（0.265g）はエタ
ノール0.3を含む0.1水和物として分析された。
チミジンホスホリラーゼ（10,000国際単位）およびプリ
ンヌクレオシドホスホリラーゼ（20,000国際単位）（Kr
enitsky T.A.等、Biochemistry、20、3615、1981および
米国特許第4,381,444号明細書）を加え、懸濁液を35℃
でかきまぜた。８時間後、反応物を濾過し、濾液を一連
の対にしたカラムに適用した。最初のカラムはAG1 X2水
酸化物樹脂（2.5×10cm）を含み、一方第二のカラムはA
mberlite XAD−２樹脂（2.5×20cm）を詰めた。試料を
適用後、これらカラムを大量の水で洗浄し、生成物をメ
タノールで溶離した。溶媒を除去し、クロロホルム：メ
タノール（9:1、v/v）に再溶解した後、シリカゲルを含
むカラム（５×20cm）で更にクロマトグラフイーを行な
つた。移動相はクロロホルム：メタノール（9:1、v/v）
とした。生成物を含むフラクシヨンを合わせ、エタノー
ルに再溶解し、0.22μフイルターを通して濾過した。エ
タノールを蒸発させ、生成物を水に再び溶かした。凍結
乾燥後、６−Ｎ−ピペリジノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド（0.265g）はエタ
ノール0.3を含む0.1水和物として分析された。
C15H21N5O2 0.3C2H6Oに対して計算した分析： 計算値:C,58.74;H,7.27;N,21.96 実測値:C,58.86;H,7.14;N,21.82 NMR:δ8.36（s,1H,H8）,8.19（s,1H,H2）,6.23（dd,1H,
H1′）,5.01（t,1H,J＝5.54,OH5′）,4.12（m,3H,
H4′，CH2）,3.52（m,2H,H5′）,2.37（m,2H,H2′）,2.
04（m,2H,H3′）,1.61（b,2H,CH2）。
H1′）,5.01（t,1H,J＝5.54,OH5′）,4.12（m,3H,
H4′，CH2）,3.52（m,2H,H5′）,2.37（m,2H,H2′）,2.
04（m,2H,H3′）,1.61（b,2H,CH2）。
例２ ６−クロロプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシ
リボフラノシド ６−クロロプリン−９−β−D−２′,3′−ジデオキ
シリボフラノシドの合成は例１記載のように行なつた
が、ただし６−クロロプリン（Sigma Chemicals、セン
トルイス、ミズーリ州）をジメチルホルムアミドおよび
ジメトキシエタンの各5mlに溶かした。
リボフラノシド ６−クロロプリン−９−β−D−２′,3′−ジデオキ
シリボフラノシドの合成は例１記載のように行なつた
が、ただし６−クロロプリン（Sigma Chemicals、セン
トルイス、ミズーリ州）をジメチルホルムアミドおよび
ジメトキシエタンの各5mlに溶かした。
固体を濾別後、濾液を真空下に〜5mlに濃縮し、次に
水100mlに溶かした。この物質をXAD−２樹脂を含む2.5
×20cmのカラムでクロマトグラフイーを行なつた。この
カラムを水500mlで洗浄後、生成物をメタノールで溶離
した。生成物を含むフラクシヨンを合わせ、乾燥シリカ
ゲル20mlを加えた。すべての溶媒を真空下で除去した。
クロロホルム：メタノール（9:1、v/v）で平衡させたシ
リカゲルカラムの一番上にこの乾燥シリカゲルを適用し
た。デオキシチミジンを含まない生成物のフラクション
を合わせ、溶媒を真空下で除去後、残留物をエタノール
に溶かし、濾過し、次に水に溶かして凍結乾燥した。こ
の物質をメタノール：水（8:2、v/v）中にPolygosil C
18樹脂を含むカラムでクロマトグラフイーを行ない更に
精製した。溶媒を真空下に除去した後、生成物を水に溶
かし、凍結乾燥を行なつて0.199gの６−クロロプリン−
９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド（融
点＝100℃）を得た。分析、C10H11ClN4O2に対して計
算： 計算値:C,47.16;H,4.35;N,22.00;Cl,13.92 実測値:C,47.10;H,4.35;N,21.95;Cl,13.86 例３ ６−エチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシド ６−クロロプリン（Sigma Chemicals、セントルイ
ス、ミズーリ州）の塩素基をエチルアミンのアミノ基に
より求核置換してつくられる６−エチルアミノプリン
（2.69ミリモル、0.5g）および３′−デオキシチミジン
〔Horwitz,J.P.等、J.Org.Chem.,31 205（1966）〕（3.
33ミリモル、0.755g）をアジ化カリウム0.04％を含むpH
6.8の10mMリン酸カリウム緩衝液50mlと合わせた。精製
チミジンホスホリラーゼ（400国際単位）およびプリン
ヌクレオシドホスホリラーゼ（700国際単位）を加え、
この懸濁液を37℃でかきまぜた。48時間後、更に700単
位のプリンヌクレオシドホスホリラーゼと400単位のチ
ミジンホスホリラーゼを追加し、反応物を37℃でかきま
ぜた。５日後、反応物を濾過し、濾液をAG−1 X2水酸化
物樹脂を含むカラム（2.5×10cm）に適用した。生成物
を水洗により溶離し、Amberlite XAD−２樹脂（2.5×20
cm）でクロマトグラフイーを行なつた。試料の適用後、
このカラムを大量の水で洗浄した。生成物をメタノール
で溶離した。溶媒の除去後、生成物を水とアセトンに再
び溶かし、凍結乾燥して0.299gの６−エチルアミノプリ
ン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド
を得た。このものは水0.2分子、アセトン0.1分子が含ま
れる状態で分析された〔融点＝＜30℃、〔α〕20℃＝−
29.45℃（0.5、DMF）〕。
水100mlに溶かした。この物質をXAD−２樹脂を含む2.5
×20cmのカラムでクロマトグラフイーを行なつた。この
カラムを水500mlで洗浄後、生成物をメタノールで溶離
した。生成物を含むフラクシヨンを合わせ、乾燥シリカ
ゲル20mlを加えた。すべての溶媒を真空下で除去した。
クロロホルム：メタノール（9:1、v/v）で平衡させたシ
リカゲルカラムの一番上にこの乾燥シリカゲルを適用し
た。デオキシチミジンを含まない生成物のフラクション
を合わせ、溶媒を真空下で除去後、残留物をエタノール
に溶かし、濾過し、次に水に溶かして凍結乾燥した。こ
の物質をメタノール：水（8:2、v/v）中にPolygosil C
18樹脂を含むカラムでクロマトグラフイーを行ない更に
精製した。溶媒を真空下に除去した後、生成物を水に溶
かし、凍結乾燥を行なつて0.199gの６−クロロプリン−
９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド（融
点＝100℃）を得た。分析、C10H11ClN4O2に対して計
算： 計算値:C,47.16;H,4.35;N,22.00;Cl,13.92 実測値:C,47.10;H,4.35;N,21.95;Cl,13.86 例３ ６−エチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシド ６−クロロプリン（Sigma Chemicals、セントルイ
ス、ミズーリ州）の塩素基をエチルアミンのアミノ基に
より求核置換してつくられる６−エチルアミノプリン
（2.69ミリモル、0.5g）および３′−デオキシチミジン
〔Horwitz,J.P.等、J.Org.Chem.,31 205（1966）〕（3.
33ミリモル、0.755g）をアジ化カリウム0.04％を含むpH
6.8の10mMリン酸カリウム緩衝液50mlと合わせた。精製
チミジンホスホリラーゼ（400国際単位）およびプリン
ヌクレオシドホスホリラーゼ（700国際単位）を加え、
この懸濁液を37℃でかきまぜた。48時間後、更に700単
位のプリンヌクレオシドホスホリラーゼと400単位のチ
ミジンホスホリラーゼを追加し、反応物を37℃でかきま
ぜた。５日後、反応物を濾過し、濾液をAG−1 X2水酸化
物樹脂を含むカラム（2.5×10cm）に適用した。生成物
を水洗により溶離し、Amberlite XAD−２樹脂（2.5×20
cm）でクロマトグラフイーを行なつた。試料の適用後、
このカラムを大量の水で洗浄した。生成物をメタノール
で溶離した。溶媒の除去後、生成物を水とアセトンに再
び溶かし、凍結乾燥して0.299gの６−エチルアミノプリ
ン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド
を得た。このものは水0.2分子、アセトン0.1分子が含ま
れる状態で分析された〔融点＝＜30℃、〔α〕20℃＝−
29.45℃（0.5、DMF）〕。
分析、C12H17N5O2 0.2H2O 0.1C3H6Oに対して計算： 計算値:C,54.17;H,6.64;N,25.68 実測値:C,54.13;H,6.69;N,25.75 例４ ６−エチルメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′
−ジデオキシリボフラノシド ６−エチルメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシドの合成手順は例２と同
一であつた。反応物を濾過し、濾液をDowex−１−水酸
化物カラム（2.5×10cm）に適用した。生成物を90％メ
タノール／水（v/v）で溶離し、溶媒を〜5mlとなるまで
除去し、水（100ml）に再溶解後Amberlite XAD−２樹脂
（2.5×20cm）上でクロマトグラフイーを行なつた。試
料適用後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物を95％エ
タノール／水（v/v）で溶離した。生成物を含むフラク
シヨンを合わせ、乾燥シリカゲル20mlを加えた。すべて
の溶媒を真空下で除去した。乾燥したシリカゲルを、ク
ロロホルム：メタノール（98:2、v/v）で平衡させたシ
リカゲルカラム（4.8×20cm）の一番上に適用した。生
成物を含むフラクシヨンを合わせ、溶媒を真空下に除去
後、先ずエタノールに溶かし濾過した。溶媒除去後、水
に再び溶かし、溶液を凍結乾燥して0.3gの６−エチルメ
チルアミノ−９−β−D−２′,3′−ジデオキシリボフ
ラノシルプリンを得、これを0.05水和物（融点＜30℃）
として分析した。
−ジデオキシリボフラノシド ６−エチルメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシドの合成手順は例２と同
一であつた。反応物を濾過し、濾液をDowex−１−水酸
化物カラム（2.5×10cm）に適用した。生成物を90％メ
タノール／水（v/v）で溶離し、溶媒を〜5mlとなるまで
除去し、水（100ml）に再溶解後Amberlite XAD−２樹脂
（2.5×20cm）上でクロマトグラフイーを行なつた。試
料適用後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物を95％エ
タノール／水（v/v）で溶離した。生成物を含むフラク
シヨンを合わせ、乾燥シリカゲル20mlを加えた。すべて
の溶媒を真空下で除去した。乾燥したシリカゲルを、ク
ロロホルム：メタノール（98:2、v/v）で平衡させたシ
リカゲルカラム（4.8×20cm）の一番上に適用した。生
成物を含むフラクシヨンを合わせ、溶媒を真空下に除去
後、先ずエタノールに溶かし濾過した。溶媒除去後、水
に再び溶かし、溶液を凍結乾燥して0.3gの６−エチルメ
チルアミノ−９−β−D−２′,3′−ジデオキシリボフ
ラノシルプリンを得、これを0.05水和物（融点＜30℃）
として分析した。
分析、C13H19N5O2 0.05H2Oに対して計算： 計算値:C,56.12;H,6.92;N,25.17 実測値:C,56.12;H,6.94;N,25.14 NMR:δ8.36（s,1H,H8）,8.19（s,1H,H2）,6.23（dd,1H,
H1′）,5.05（t,1H,J＝5.58,OH5′）,4.09（m,1,H,
H4′）,4.08（m,2H,CH2）,3.51（m,2H,H5′）,3.33（s,
3H,CH3）,2.41（m,2H,H2′）,2.03（m,2H,H3′）,1.14
（t,3H,J＝7.01,CH3）。
H1′）,5.05（t,1H,J＝5.58,OH5′）,4.09（m,1,H,
H4′）,4.08（m,2H,CH2）,3.51（m,2H,H5′）,3.33（s,
3H,CH3）,2.41（m,2H,H2′）,2.03（m,2H,H3′）,1.14
（t,3H,J＝7.01,CH3）。
例５ ６−ヨードプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシ
リボフラノシド ６−ヨードプリン（0.624g、2.54ミリモル、Sigma Ch
emicals、セントルイス、ミズーリ州）および３′−デ
オキシチミジン（0.71g、3.13ミリモル）〔Horwitz,J.
P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕を、アジ化カリ
ウム0.04％を含むpH6.8の10mMリン酸カリウム緩衝液700
mlと合わせた。精製チミジンホスホリラーゼ（2,000国
際単位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（7,
000国際単位）（Krenitsky T.A.等、Biochemistry、2
0、3615、1981および米国特許第4,381,444号明細書）を
加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。48時間後、反応物を
濾過し、濾液を真空下で乾燥した。生じた残留物を95％
エタノール／水（v/v）に溶かし、〜20mlのシリカゲル
を添加後溶媒を真空下で除去した。乾燥したシリカゲル
をシリカゲルカラム（2.8×50cm）の一番上に適用し、
生成物をクロロホルム／メタノール（95:5、v/v）で溶
離した。生成物だけを含むフラクシヨンを合わせ、溶媒
を真空下で除去した。残留物をエタノールに再び溶か
し、0.22μフイルターを通して濾過した。エタノールの
大部分を除去し、〜25mlの水を添加後物質を凍結乾燥し
て0.088gの６−ヨードプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシドを得、これを0.2水和物（融
点＝151〜153℃）として分析した。
リボフラノシド ６−ヨードプリン（0.624g、2.54ミリモル、Sigma Ch
emicals、セントルイス、ミズーリ州）および３′−デ
オキシチミジン（0.71g、3.13ミリモル）〔Horwitz,J.
P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕を、アジ化カリ
ウム0.04％を含むpH6.8の10mMリン酸カリウム緩衝液700
mlと合わせた。精製チミジンホスホリラーゼ（2,000国
際単位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（7,
000国際単位）（Krenitsky T.A.等、Biochemistry、2
0、3615、1981および米国特許第4,381,444号明細書）を
加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。48時間後、反応物を
濾過し、濾液を真空下で乾燥した。生じた残留物を95％
エタノール／水（v/v）に溶かし、〜20mlのシリカゲル
を添加後溶媒を真空下で除去した。乾燥したシリカゲル
をシリカゲルカラム（2.8×50cm）の一番上に適用し、
生成物をクロロホルム／メタノール（95:5、v/v）で溶
離した。生成物だけを含むフラクシヨンを合わせ、溶媒
を真空下で除去した。残留物をエタノールに再び溶か
し、0.22μフイルターを通して濾過した。エタノールの
大部分を除去し、〜25mlの水を添加後物質を凍結乾燥し
て0.088gの６−ヨードプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシドを得、これを0.2水和物（融
点＝151〜153℃）として分析した。
分析、C10H11N4O2 0.2H2Oに対し計算： 計算値:C,35.15;H,3.46;N,15.77 実測値:C,35.31;H,3.31;N,15.83 例６ ６−シクロプロピルメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ６−シクロプロピルアミノプリンは６−クロロプリン
（Sigma Chemicals、セントルイス、ミズーリ州）の塩
素基を、シクロプロピルメチルアミン（Sigma Chemical
s、セントルイス、ミズーリ州）のアミノ基により求核
置換することによりつくつた。
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ６−シクロプロピルアミノプリンは６−クロロプリン
（Sigma Chemicals、セントルイス、ミズーリ州）の塩
素基を、シクロプロピルメチルアミン（Sigma Chemical
s、セントルイス、ミズーリ州）のアミノ基により求核
置換することによりつくつた。
６−シクロプロピルメチルアミノプリン（2.64ミリモ
ル、0.50g）をジメチルホルムアミド5mlに溶かした。室
温に冷却後、３′−デオキシチミジン（3.98ミリモル、
0.90g）〔Horwitz,J.P.等、J．Org．Chem．31 205（196
6）〕を、アジ化カリウム0.04％を含むpH6.8のリン酸カ
リウム緩衝液（10mM）30mlと共に加えた。DEAEセルロー
ス（Whatman）10ml上に吸収させた精製チミジンホスホ
リラーゼ（10,000国際単位）およびプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（20,000国際単位）（Krenitsky T.A.
等、Biochemistry 20、3615、1981および米国特許第4,3
81,444号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。
８時間後反応物を濾過し、濾液を一連の対にしたカラム
に適用した。最初のカラムはAG1−X2樹脂（OH−形）を
含み（2.5×10cm）、二番目のカラムはAmberliteXAD−
２樹脂（2.5×20cm）を含有した。試料適用後、カラム
を水500mlで洗浄し、生成物をメタノールで溶離した。
次に生成物を、クロロホルム：メタノール（9:1、v/v）
の混合物を用いてシリカゲルカラム（５×20cm）上でフ
ラツシユクロマトグラフイーを行なつた。溶媒を真空で
除去し、ガム状生成物をアセトンに溶かしてびんに移し
た。凍結乾燥により0.588gの６−シクロプロピルメチル
アミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボ
フラノシドを得、これを水0.15分子、アセトン0.15分子
を含むとして分析した。
ル、0.50g）をジメチルホルムアミド5mlに溶かした。室
温に冷却後、３′−デオキシチミジン（3.98ミリモル、
0.90g）〔Horwitz,J.P.等、J．Org．Chem．31 205（196
6）〕を、アジ化カリウム0.04％を含むpH6.8のリン酸カ
リウム緩衝液（10mM）30mlと共に加えた。DEAEセルロー
ス（Whatman）10ml上に吸収させた精製チミジンホスホ
リラーゼ（10,000国際単位）およびプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（20,000国際単位）（Krenitsky T.A.
等、Biochemistry 20、3615、1981および米国特許第4,3
81,444号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。
８時間後反応物を濾過し、濾液を一連の対にしたカラム
に適用した。最初のカラムはAG1−X2樹脂（OH−形）を
含み（2.5×10cm）、二番目のカラムはAmberliteXAD−
２樹脂（2.5×20cm）を含有した。試料適用後、カラム
を水500mlで洗浄し、生成物をメタノールで溶離した。
次に生成物を、クロロホルム：メタノール（9:1、v/v）
の混合物を用いてシリカゲルカラム（５×20cm）上でフ
ラツシユクロマトグラフイーを行なつた。溶媒を真空で
除去し、ガム状生成物をアセトンに溶かしてびんに移し
た。凍結乾燥により0.588gの６−シクロプロピルメチル
アミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボ
フラノシドを得、これを水0.15分子、アセトン0.15分子
を含むとして分析した。
分析：C14H19N5O2 0.15H2O 0.15C3H6Oに対し計算： 計算値:C,57.71;H,6.77;N,23.29 実測値:C,57.73;H,6.94;N,23.39 例７ ６−イソプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′
−ジデオキシリボフラノシド ６−イソプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシドの合成は例１記載のよ
うに行なうが、ただし６−イソプロピルアミノプリン
〔６−クロロプリン（Sigma Chemicals、セントルイ
ス、ミズーリ州）およびイソプロピルアミンから調製〕
はジメチルホルムアミドとジメチルスルホキシドの各々
5mlに溶かした。
−ジデオキシリボフラノシド ６−イソプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシドの合成は例１記載のよ
うに行なうが、ただし６−イソプロピルアミノプリン
〔６−クロロプリン（Sigma Chemicals、セントルイ
ス、ミズーリ州）およびイソプロピルアミンから調製〕
はジメチルホルムアミドとジメチルスルホキシドの各々
5mlに溶かした。
凍結乾燥後、６−イソプロピルアミノプリン−９−β
−10−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド（0.502g）
を0.2水和物（融点＝55〜57℃）について分析した。
−10−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド（0.502g）
を0.2水和物（融点＝55〜57℃）について分析した。
分析：C13H19N5O2 0.2H2Oに対し計算： 計算値:C,55.58;H,6.96;N,24.93 実測値:C,55.54;H,6.96;N,25.01 例８ チアミプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボ
フラノシド チアミプリン（Burroughs Wellcome Co.,リサーチ
トライアングル パーク ノースカロライナ州）（0.5
g）をジメチルスルホキシド2.5mlおよびジメトキシエタ
ン15mlに溶かし、リン酸カリウム（pH6.8）30ml中３′
−デオキシチミジン（0.8g）〔Horwitz,J.P.等、J.Org.
Chem.31、205（1966）〕と合わせた。精製チミジンホス
ホリラーゼ（1600国際単位）およびプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（70,000国際単位）（Krenitsky T.A.,
等、Biochemistry，20、3615、1981および米国特許第4,
381,444号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜ
た。96時間後、反応物を濾過し、体積を真空で減らして
シロツプにした。水（25ml）を加え、溶液を３℃で一晩
保存した。沈殿を濾集し、ジメチルホルムアミド5mlに
懸濁し、濾過した。この濾液にメタノール15mlを加え、
溶液を−20℃で保存した。５日後、固体を濾集し、65％
メタノール／水（v/v）に溶かし、AG−1 X2水酸化物樹
脂でクロマトグラフイーを行なつた。生成物を65％メタ
ノール／水（v/v）で溶離した。真空で溶媒を除去後、
固体をクロロホルム／メタノール（9:1）20mlに溶か
し、クロロホルム／メタノール（9:1、v/v）で平衡させ
たシリカゲルの床（３×50cm）でクロマトグラフイーを
行なつた。生成物を含むフラクシヨンを合わせ、溶媒を
真空下で除去した。95％エタノール／水（v/v）に溶か
し、0.22μのフイルターを通して濾過することによつて
生成物から残留シリカゲルを除去した。エタノールを蒸
発し去り、〜200mlの水を加えた。生じた懸濁液を凍結
乾燥して0.056gのチアミプリン−９−β−Ｄ−２′,3′
−ジデオキシリボフラノシドを得、これを0.7当量のメ
タノールを含む0.4水和物（融点＝130℃、110℃で部分
融解）として分析した。
フラノシド チアミプリン（Burroughs Wellcome Co.,リサーチ
トライアングル パーク ノースカロライナ州）（0.5
g）をジメチルスルホキシド2.5mlおよびジメトキシエタ
ン15mlに溶かし、リン酸カリウム（pH6.8）30ml中３′
−デオキシチミジン（0.8g）〔Horwitz,J.P.等、J.Org.
Chem.31、205（1966）〕と合わせた。精製チミジンホス
ホリラーゼ（1600国際単位）およびプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（70,000国際単位）（Krenitsky T.A.,
等、Biochemistry，20、3615、1981および米国特許第4,
381,444号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜ
た。96時間後、反応物を濾過し、体積を真空で減らして
シロツプにした。水（25ml）を加え、溶液を３℃で一晩
保存した。沈殿を濾集し、ジメチルホルムアミド5mlに
懸濁し、濾過した。この濾液にメタノール15mlを加え、
溶液を−20℃で保存した。５日後、固体を濾集し、65％
メタノール／水（v/v）に溶かし、AG−1 X2水酸化物樹
脂でクロマトグラフイーを行なつた。生成物を65％メタ
ノール／水（v/v）で溶離した。真空で溶媒を除去後、
固体をクロロホルム／メタノール（9:1）20mlに溶か
し、クロロホルム／メタノール（9:1、v/v）で平衡させ
たシリカゲルの床（３×50cm）でクロマトグラフイーを
行なつた。生成物を含むフラクシヨンを合わせ、溶媒を
真空下で除去した。95％エタノール／水（v/v）に溶か
し、0.22μのフイルターを通して濾過することによつて
生成物から残留シリカゲルを除去した。エタノールを蒸
発し去り、〜200mlの水を加えた。生じた懸濁液を凍結
乾燥して0.056gのチアミプリン−９−β−Ｄ−２′,3′
−ジデオキシリボフラノシドを得、これを0.7当量のメ
タノールを含む0.4水和物（融点＝130℃、110℃で部分
融解）として分析した。
分析：C14H16SN8O4 0.4H2O 0.7CH4Oに対し計算： 計算値:C,41.84;H,4.68;S,7.60;N,26.55 実測値:C,41.93;H,4.43,S,7.48;N,26.34 例９ ２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン〔水素化ナト
リウムとプロパノールとの間で生成するアルコキシ陰イ
オンによる２−アミノ−６−クロロプリン（Aldrich Ch
emical Co.,ミルウオーキー、ウイスコンシン州）上の
塩素基の求核置換によりつくる〕（0.21g）および３′
−デオキシチミジン（0.29g）〔Horwitz,J.P.等、J.Or
g.Chem.31、205（1966）〕をアジ化カリウム0.04％を含
むpH6.8のリン酸カリウム100ml中で合わせる。精製チミ
ジンホスホリラーゼ（1200国際単位）およびプリンヌク
レオシドホスホリラーゼ（8400国際単位）（Krenitsky
T.A.等、Biochemistry、20、3615、1981および米国特許
第4,381,444号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきま
ぜた。48時間後、反応物を濾過し、濾液をAG−1 X2水酸
化物樹脂（２×5cm）を含むカラム上でクロマトグラフ
イーを行なつた。生成物を90％メタノール／水（v/v）
で溶離した。溶媒を真空下で除去し、残留物をメタノー
ルに溶かした。乾燥シリカゲル10mlを加え、メタノール
を真空下で除去した。乾燥したシリカゲルをクロロホル
ム／メタノール（9:1、v/v）で平衡させたシリカゲルカ
ラム（2.5×30cm）に適用した。これは溶離溶媒でもあ
つた。生成物だけを含むフラクシヨンを合わせ、溶媒を
真空下で除去した。残留シリカゲルを除去し、生成物を
例８で述べたようにして乾燥した。これにより0.132gの
２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシドが得られ、このも
のは0.2水和物（融点＝70℃）として分析された。
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン〔水素化ナト
リウムとプロパノールとの間で生成するアルコキシ陰イ
オンによる２−アミノ−６−クロロプリン（Aldrich Ch
emical Co.,ミルウオーキー、ウイスコンシン州）上の
塩素基の求核置換によりつくる〕（0.21g）および３′
−デオキシチミジン（0.29g）〔Horwitz,J.P.等、J.Or
g.Chem.31、205（1966）〕をアジ化カリウム0.04％を含
むpH6.8のリン酸カリウム100ml中で合わせる。精製チミ
ジンホスホリラーゼ（1200国際単位）およびプリンヌク
レオシドホスホリラーゼ（8400国際単位）（Krenitsky
T.A.等、Biochemistry、20、3615、1981および米国特許
第4,381,444号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきま
ぜた。48時間後、反応物を濾過し、濾液をAG−1 X2水酸
化物樹脂（２×5cm）を含むカラム上でクロマトグラフ
イーを行なつた。生成物を90％メタノール／水（v/v）
で溶離した。溶媒を真空下で除去し、残留物をメタノー
ルに溶かした。乾燥シリカゲル10mlを加え、メタノール
を真空下で除去した。乾燥したシリカゲルをクロロホル
ム／メタノール（9:1、v/v）で平衡させたシリカゲルカ
ラム（2.5×30cm）に適用した。これは溶離溶媒でもあ
つた。生成物だけを含むフラクシヨンを合わせ、溶媒を
真空下で除去した。残留シリカゲルを除去し、生成物を
例８で述べたようにして乾燥した。これにより0.132gの
２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシドが得られ、このも
のは0.2水和物（融点＝70℃）として分析された。
分析：C13H19N5O3 0.2H2Oに対し計算： 計算値:C,52.91;H,6.56;N,23.73 実測値:C,52.52;H,6.62;N,23.49 例10 ６−エチルチオプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシド Sigma Chemical Co.,セントルイス、ミズーリ州から
得た６−エチルチオプリン（5.5ミリモル、1g）および
３′−デオキシチミジン（4.47ミリモル）〔Horwitz,J.
P.等、J．Org．Chem.,31、205（1966）〕をpH7.2の15mM
リン酸カリウム溶液50ml中に懸濁させた。精製チミジン
ホスホリラーゼ（7890国際単位）およびプリンヌクレオ
シドホスホリラーゼ（1980国際単位）（Krenitsky T.A.
等、Biochemistry，20 3615、1981および米国特許第4,3
81,444号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。
144時間後、反応物を濾過し、濾液を−20℃で貯蔵し
た。融けてから、濾液を水酸化アンモニウムでpH10.7に
調節し、Dowex−１−ギ酸塩樹脂を含むカラム（2.5×8c
m）クロマトグラフイーを行なつた。このカラムを30％
ｎ−プロパノール／水（v/v）で溶離した。生成物を含
むフラクシヨンを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留
物を30％ｎ−プロパノール／水（v/v）に溶かし、BioRa
d P−２を含むカラム（５×90cm）でクロマトグラフイ
ーを行なつた。生成物を30％ｎ−プロパノール／水（v/
v）でカラムから溶離した。生成物を含むフラクシヨン
を合わせ、溶媒を真空で除去することにより６−エチル
チオプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフ
ラノシド0.427gを得、これを0.5水和物として分析し
た。
キシリボフラノシド Sigma Chemical Co.,セントルイス、ミズーリ州から
得た６−エチルチオプリン（5.5ミリモル、1g）および
３′−デオキシチミジン（4.47ミリモル）〔Horwitz,J.
P.等、J．Org．Chem.,31、205（1966）〕をpH7.2の15mM
リン酸カリウム溶液50ml中に懸濁させた。精製チミジン
ホスホリラーゼ（7890国際単位）およびプリンヌクレオ
シドホスホリラーゼ（1980国際単位）（Krenitsky T.A.
等、Biochemistry，20 3615、1981および米国特許第4,3
81,444号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。
144時間後、反応物を濾過し、濾液を−20℃で貯蔵し
た。融けてから、濾液を水酸化アンモニウムでpH10.7に
調節し、Dowex−１−ギ酸塩樹脂を含むカラム（2.5×8c
m）クロマトグラフイーを行なつた。このカラムを30％
ｎ−プロパノール／水（v/v）で溶離した。生成物を含
むフラクシヨンを合わせ、溶媒を真空で除去した。残留
物を30％ｎ−プロパノール／水（v/v）に溶かし、BioRa
d P−２を含むカラム（５×90cm）でクロマトグラフイ
ーを行なつた。生成物を30％ｎ−プロパノール／水（v/
v）でカラムから溶離した。生成物を含むフラクシヨン
を合わせ、溶媒を真空で除去することにより６−エチル
チオプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフ
ラノシド0.427gを得、これを0.5水和物として分析し
た。
分析：C12H16SN4O2 0.5H2Oに対し計算： 計算値:C,49.81;H,5.92;N,19.36;S,11.44 実測値:C,49.63;H,5.95;N,19.28;S,11.06 NMRデータ：δ8.71（s,1H,H8）,8.67（s,1H,H2）,6.33
（t,1H,H1′）,4.1（m,2H,OH,H4′）,3.4−3.6（m,2H,
5′CH2）,1.8−2.4（m,4H,2′および３′CH2）,1.5′
（t,3H,CH3）。
（t,1H,H1′）,4.1（m,2H,OH,H4′）,3.4−3.6（m,2H,
5′CH2）,1.8−2.4（m,4H,2′および３′CH2）,1.5′
（t,3H,CH3）。
例11 ２−アミノ−６−ベンジルチオプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド Sigma Chemical Co.セントルイス、ミズーリ州から得
た２−アミノ−６−ベンジルチオプリン（1.9ミリモ
ル、0.5g）と３′−デオキシチミジン（2.0ミリモル、
0.543g）〔Horwitz J.P.等、J. Org．Chem．31、205（19
66）〕を、アジ化カリウム0.04％を含む10mMリン酸カリ
ウム緩衝液（pH7）20mlに溶かした。精製チミジンホス
ホリラーゼ（2,000国際単位）とプリンヌクレオシドホ
スホリラーゼ（2,900国際単位）（Krenitsky T.A.等、B
iochemistry，20、3615、1981および米国特許第4,381,4
44号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。３日
後、10mMリン酸カリウム緩衝液（pH7）80mlを加えた。
１日後、反応物を濾過した。ケーキを90％メタノール／
水（v/v）に溶かし、濾過し、濾液をDowex−１−水酸化
物を含むカラム（2.5×10cm）上でクロマトグラフイー
を行なつた。生成物を90％メタノール／水（v/v）でカ
ラムから溶離した。生成物を含むフラクシヨンを合わ
せ、凍結乾燥後、0.086gの２−アミノ−６−ベンジルチ
オプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラ
ノシドを得た。
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド Sigma Chemical Co.セントルイス、ミズーリ州から得
た２−アミノ−６−ベンジルチオプリン（1.9ミリモ
ル、0.5g）と３′−デオキシチミジン（2.0ミリモル、
0.543g）〔Horwitz J.P.等、J. Org．Chem．31、205（19
66）〕を、アジ化カリウム0.04％を含む10mMリン酸カリ
ウム緩衝液（pH7）20mlに溶かした。精製チミジンホス
ホリラーゼ（2,000国際単位）とプリンヌクレオシドホ
スホリラーゼ（2,900国際単位）（Krenitsky T.A.等、B
iochemistry，20、3615、1981および米国特許第4,381,4
44号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。３日
後、10mMリン酸カリウム緩衝液（pH7）80mlを加えた。
１日後、反応物を濾過した。ケーキを90％メタノール／
水（v/v）に溶かし、濾過し、濾液をDowex−１−水酸化
物を含むカラム（2.5×10cm）上でクロマトグラフイー
を行なつた。生成物を90％メタノール／水（v/v）でカ
ラムから溶離した。生成物を含むフラクシヨンを合わ
せ、凍結乾燥後、0.086gの２−アミノ−６−ベンジルチ
オプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラ
ノシドを得た。
分析：C17H19SH5O2に対する計算値:C,57.13;H,5.36;N,1
9.59;S,8.97。
9.59;S,8.97。
実測値:C,57.02;H,5.39;N,19.51;S,8.89。
NMRデータ：δ8.18（s,1H,H8）,7.3（m,5H,φ）,6.6
（s,2H,NH2）,6.08（dd,1 H1′）,4.93（b,1H,5′OH）,
4.45（b,2H,CH2）,4.08（m,1H,H4′）3.43−3.65（m,2
H,5′CH2）,2.35（m,2H,2′CH2）,2.0（m,2H,3′C
H2）。
（s,2H,NH2）,6.08（dd,1 H1′）,4.93（b,1H,5′OH）,
4.45（b,2H,CH2）,4.08（m,1H,H4′）3.43−3.65（m,2
H,5′CH2）,2.35（m,2H,2′CH2）,2.0（m,2H,3′C
H2）。
例12 ６−エトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキ
シリボフラノシド ６−エトキシプリン（3.0ミリモル、0.5g;Sigma Chem
icals Co.セントルイス、ミズーリ州）および３′−デ
オキシチミジン（3.3ミリモル、0.75g）〔Horwitz,J.P.
等、J.Org.Chem.31、205（1966）〕を、アジ化カリウム
0.04％を含むpH6.8の10mMリン酸カリウム緩衝液25ml中
に懸濁させた。精製チミジンホスホリラーゼ（800国際
単位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（1,20
0国際単位）（Krenitsky.T.A.等、Biochemistry，20、3
615、1981および米国特許第4,381,444号明細書）を加
え、懸濁液を35℃でかきまぜた。24時間後、10mMリン酸
カリウム緩衝液（pH6.8）85mlを加え、反応物を35℃で
更に５日間かきまぜた。反応沈殿物を濾去し、濾液をDo
wex−１−水酸化物を含む2.5×10cmカラムでクロマトグ
ラフイーを行なつた。生成物を90％メタノール／水（v/
v）で溶離し、生成物を含むフラクシヨンを合わせた。
溶媒を真空で除去後、物質を30％ｎ−プロパノール／水
（v/v）に溶かし、BioRad P−２樹脂を含む５×90cmカ
ラムでクロマトグラフイーを行なつた。生成物を含むフ
ラクシヨンを集め、凍結乾燥した後に、0.225gの６−エ
トキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボ
フラノシドを得、これを0.15水和物として分析した。
シリボフラノシド ６−エトキシプリン（3.0ミリモル、0.5g;Sigma Chem
icals Co.セントルイス、ミズーリ州）および３′−デ
オキシチミジン（3.3ミリモル、0.75g）〔Horwitz,J.P.
等、J.Org.Chem.31、205（1966）〕を、アジ化カリウム
0.04％を含むpH6.8の10mMリン酸カリウム緩衝液25ml中
に懸濁させた。精製チミジンホスホリラーゼ（800国際
単位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（1,20
0国際単位）（Krenitsky.T.A.等、Biochemistry，20、3
615、1981および米国特許第4,381,444号明細書）を加
え、懸濁液を35℃でかきまぜた。24時間後、10mMリン酸
カリウム緩衝液（pH6.8）85mlを加え、反応物を35℃で
更に５日間かきまぜた。反応沈殿物を濾去し、濾液をDo
wex−１−水酸化物を含む2.5×10cmカラムでクロマトグ
ラフイーを行なつた。生成物を90％メタノール／水（v/
v）で溶離し、生成物を含むフラクシヨンを合わせた。
溶媒を真空で除去後、物質を30％ｎ−プロパノール／水
（v/v）に溶かし、BioRad P−２樹脂を含む５×90cmカ
ラムでクロマトグラフイーを行なつた。生成物を含むフ
ラクシヨンを集め、凍結乾燥した後に、0.225gの６−エ
トキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボ
フラノシドを得、これを0.15水和物として分析した。
分析：C13H17N5O2 0.15H2Oに対する計算値:C,53.98;H,
6.15;N,20.98。実測値:C,54.05;H,6.15;N,20.88。
6.15;N,20.98。実測値:C,54.05;H,6.15;N,20.88。
NMRデータ：δ8.6（s,1H,H8）,8.5（s,1H,H2）,6.3（d
d,1H,H1′）,4.97（t,1H,5′OH）,4.6（m,2H,−CH
2−）,4.1（m,1H,H4′）,3.53（m,2H,5′CH2）,2.41
（m,2H,2′CH2）,2.03（m,2H,3′CH2）,1.4（t,3H,J＝
0.035 Hz,CH3）。
d,1H,H1′）,4.97（t,1H,5′OH）,4.6（m,2H,−CH
2−）,4.1（m,1H,H4′）,3.53（m,2H,5′CH2）,2.41
（m,2H,2′CH2）,2.03（m,2H,3′CH2）,1.4（t,3H,J＝
0.035 Hz,CH3）。
例13 ６−ジメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド ６−ジメチルアミノプリン（6.13ミリモル、1g、Sigm
a Chemical Co.セントルイス、ミズーリ州）および３′
−デオキシチミジン（4.44ミリモル、1g）〔Horwitz,J.
P.等、J. Org. Chem., 31、205（1966）〕を、アジ化カリ
ウム0.04％を含む10mMリン酸カリウム溶液（pH7.0）50m
l中に懸濁させた。精製チミジンホスホリラーゼ（2000
国際単位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
（3000国際単位）〔Krenitsky T.A.等、Biochemistry，
20、3615（1981）および米国特許第4,381,444号明細
書〕を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。120時間後、
反応物を濾過し、濾液をDowex−１−水酸化物樹脂を含
むカラム（2.5×8cm）上で溶離剤として90％メタノール
／水（v/v）を用いてクロマトグラフイーを行なつた。
生成物を含むフラクシヨンを合わせ、溶媒を真空下で除
去した。残留物を30％ｎ−プロパノール／水（v/v）25m
lに溶かし、BioRad P−２を含むカラム（５×90cm）上
でクロマトグラフイーを行なつた。生成物を30％ｎ−プ
ロパノール／水（v/v）で溶離した。生成物を含むフラ
クシヨンを合わせ、溶媒を真空下で除去した。残留物を
30mlの脱イオン水に溶かし、Sephadex G−10樹脂を含む
カラム（５×90cm）でクロマトグラフイーを行なつた。
溶離剤は水とした。適当なフラクシヨンを合わせ、凍結
乾燥後、６−ジメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得、これを0.3
水和物（融点＝162℃）として分析した。
デオキシリボフラノシド ６−ジメチルアミノプリン（6.13ミリモル、1g、Sigm
a Chemical Co.セントルイス、ミズーリ州）および３′
−デオキシチミジン（4.44ミリモル、1g）〔Horwitz,J.
P.等、J. Org. Chem., 31、205（1966）〕を、アジ化カリ
ウム0.04％を含む10mMリン酸カリウム溶液（pH7.0）50m
l中に懸濁させた。精製チミジンホスホリラーゼ（2000
国際単位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
（3000国際単位）〔Krenitsky T.A.等、Biochemistry，
20、3615（1981）および米国特許第4,381,444号明細
書〕を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。120時間後、
反応物を濾過し、濾液をDowex−１−水酸化物樹脂を含
むカラム（2.5×8cm）上で溶離剤として90％メタノール
／水（v/v）を用いてクロマトグラフイーを行なつた。
生成物を含むフラクシヨンを合わせ、溶媒を真空下で除
去した。残留物を30％ｎ−プロパノール／水（v/v）25m
lに溶かし、BioRad P−２を含むカラム（５×90cm）上
でクロマトグラフイーを行なつた。生成物を30％ｎ−プ
ロパノール／水（v/v）で溶離した。生成物を含むフラ
クシヨンを合わせ、溶媒を真空下で除去した。残留物を
30mlの脱イオン水に溶かし、Sephadex G−10樹脂を含む
カラム（５×90cm）でクロマトグラフイーを行なつた。
溶離剤は水とした。適当なフラクシヨンを合わせ、凍結
乾燥後、６−ジメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得、これを0.3
水和物（融点＝162℃）として分析した。
分析：C12H17N5O2 0.3H2Oに対する計算値:C,53.64;H,6.
60;N,26.06。実測値:C,53.63;H,6.63;N,25.8。
60;N,26.06。実測値:C,53.63;H,6.63;N,25.8。
例14 ６−ヒドロキシエチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ６−ヒドロキシエチルアミノプリン（2.8ミリモル、
0.5g;Sigma Chemical Co.セントルイス、ミズーリ州）
および３′−デオキシチミジン（3.30ミリモル、0.76
g）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕
を、アジ化カリウム0.04％を含む10mMリン酸カリウム緩
衝液（pH6.8）75ml中に懸濁させた。精製チミジンホス
ホリラーゼ（400国際単位）およびプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（700国際単位）（Krenitsky T.A.,等、
Biochemistry，20、3615、1981および米国特許第4,381,
444号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。８
日後、600国際単位のチミジンホスホリラーゼと1050国
際単位のプリンヌクレオシドホスホリラーゼを追加し
た。更に１日後、反応物を濾過し、この濾液をDowex−
１−水酸化物を含む2.5×10cmカラムに適用した。生成
物をメタノールで溶離した。生成物を含むフラクシヨン
を合わせ、真空下で蒸発させた。次に残留物をカラムに
適用し、2.5×50cmのシリカゲルカラムから加圧下にク
ロロホルム：メタノール（8:2）の混合物で溶離した。
生成物を含むフラクシヨンを合わせ、凍結乾燥後、６−
ヒドロキシエチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′
−ジデオキシリボフラノシドを得、これを0.65水和物
（融点＝153℃）として分析した。
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ６−ヒドロキシエチルアミノプリン（2.8ミリモル、
0.5g;Sigma Chemical Co.セントルイス、ミズーリ州）
および３′−デオキシチミジン（3.30ミリモル、0.76
g）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕
を、アジ化カリウム0.04％を含む10mMリン酸カリウム緩
衝液（pH6.8）75ml中に懸濁させた。精製チミジンホス
ホリラーゼ（400国際単位）およびプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（700国際単位）（Krenitsky T.A.,等、
Biochemistry，20、3615、1981および米国特許第4,381,
444号明細書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。８
日後、600国際単位のチミジンホスホリラーゼと1050国
際単位のプリンヌクレオシドホスホリラーゼを追加し
た。更に１日後、反応物を濾過し、この濾液をDowex−
１−水酸化物を含む2.5×10cmカラムに適用した。生成
物をメタノールで溶離した。生成物を含むフラクシヨン
を合わせ、真空下で蒸発させた。次に残留物をカラムに
適用し、2.5×50cmのシリカゲルカラムから加圧下にク
ロロホルム：メタノール（8:2）の混合物で溶離した。
生成物を含むフラクシヨンを合わせ、凍結乾燥後、６−
ヒドロキシエチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′
−ジデオキシリボフラノシドを得、これを0.65水和物
（融点＝153℃）として分析した。
分析：C12H17N5O3 0.65H2Oに対し計算： 計算値:C,49.53;H,6.34;N,24.07 実測値:C,49.85;H,6.07;N,23.70 例15 ６−シクロプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド ６−シクロプロピルアミノプリン〔６−クロロプリン
（Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）とシク
ロプロピルアミンから調製〕（2.86ミリモル、0.5g）お
よび３′−デオキシチミジン（4.30ミリモル、1g）〔Ho
rwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕をジメ
チルスルホキシド:N′,N′−ジメチルホルムアミド1:1
混合物10mlに溶かし、アジ化カリウム0.04％を含む10mM
リン酸カリウム緩衝液（pH6.8）30mlで更に希釈した。
精製チミジンホスホリラーゼ（10,000国際単位）および
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（20,000国際単位）
（Krenitsky T.A.等、Biochemistry，20、3615、1981お
よび米国特許第4,381,444号明細書）をDEAE樹脂（Whatm
an）10ml上に吸着させて添加し、懸濁液を35℃でかきま
ぜた。８時間後、反応物を濾過し、この濾液を一連の対
にしたカラムに適用した。最初のカラムはDowex−１−
水酸化物（2.5×10cm）を含有み、一方二番目のカラム
にはAmberlite XAD−２樹脂（2.5×20cm）を詰めた。試
料の適用後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物をメタ
ノールで溶離した。生成物を含むフラクシヨンを合わ
せ、凍結乾燥後、0.54gの６−シクロプロピルアミノプ
リン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシ
ドを得、0.55水和物（融点＝63〜65℃）として分析し
た。
3′−ジデオキシリボフラノシド ６−シクロプロピルアミノプリン〔６−クロロプリン
（Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）とシク
ロプロピルアミンから調製〕（2.86ミリモル、0.5g）お
よび３′−デオキシチミジン（4.30ミリモル、1g）〔Ho
rwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕をジメ
チルスルホキシド:N′,N′−ジメチルホルムアミド1:1
混合物10mlに溶かし、アジ化カリウム0.04％を含む10mM
リン酸カリウム緩衝液（pH6.8）30mlで更に希釈した。
精製チミジンホスホリラーゼ（10,000国際単位）および
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（20,000国際単位）
（Krenitsky T.A.等、Biochemistry，20、3615、1981お
よび米国特許第4,381,444号明細書）をDEAE樹脂（Whatm
an）10ml上に吸着させて添加し、懸濁液を35℃でかきま
ぜた。８時間後、反応物を濾過し、この濾液を一連の対
にしたカラムに適用した。最初のカラムはDowex−１−
水酸化物（2.5×10cm）を含有み、一方二番目のカラム
にはAmberlite XAD−２樹脂（2.5×20cm）を詰めた。試
料の適用後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物をメタ
ノールで溶離した。生成物を含むフラクシヨンを合わ
せ、凍結乾燥後、0.54gの６−シクロプロピルアミノプ
リン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシ
ドを得、0.55水和物（融点＝63〜65℃）として分析し
た。
分析：C13H17N5O2 0.55H2Oに対し計算： 計算値:C,54.75;H,6.40;N,24.55 実測値:C,54.67;H,6.43;N,24.57 例16 ６−シクロペンチルアミノプリン−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド ６−シクロペンチルアミノプリン〔６−クロロプリン
（Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）とシク
ロペンチルアミンとから調製〕（2.49ミリモル、0.506
g）をN,N−ジメチルホルムアミド5mlおよびジメチルス
ルホキシド5mlに溶かした。３′−デオキシチミジン
（3.94ミリモル、0.894g）〔Horwitz,J.P.等、J.Org.Ch
em.,31、205（1966）〕を、10mMリン酸カリウム緩衝液
（pH6.8）30mlおよびアジ化カリウム0.04％と共に加え
た。pHを酢酸で6.8に調節した。精製チミジンホスホリ
ラーゼ（10,000国際単位）およびプリンヌクレオシドホ
スホリラーゼ（20,000国際単位）（Krenitsky T.A.等、
Biochemistry，20、3615、1981および米国特許第4,381,
444号明細書）をDEAE−セルロース（Whatman）に付けて
反応混合物に加えた。懸濁液を35℃で８時間かきまぜ、
濾過し、この濾液を−20℃で一晩保存した。融かした
後、濾液をDowex−１−水酸化物樹脂を含む2.5×10cmカ
ラムに適用した。生成物を水で溶離した。生成物を含む
フラクシヨンを合わせ、XAD−２樹脂を含むカラム（2.5
×20cm）上でクロマトグラフイーを行なつた。この生成
物を水350ml、続いてメタノールで溶離した。生成物を
含むフラクシヨンを合わせ、メタノールを真空下に除去
した。残留物を水に溶かし、凍結乾燥後、0.459gの６−
シクロペンチルアミノプリン−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシドを得、0.05水和物（融点＝88℃）
として分析した。
ジデオキシリボフラノシド ６−シクロペンチルアミノプリン〔６−クロロプリン
（Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）とシク
ロペンチルアミンとから調製〕（2.49ミリモル、0.506
g）をN,N−ジメチルホルムアミド5mlおよびジメチルス
ルホキシド5mlに溶かした。３′−デオキシチミジン
（3.94ミリモル、0.894g）〔Horwitz,J.P.等、J.Org.Ch
em.,31、205（1966）〕を、10mMリン酸カリウム緩衝液
（pH6.8）30mlおよびアジ化カリウム0.04％と共に加え
た。pHを酢酸で6.8に調節した。精製チミジンホスホリ
ラーゼ（10,000国際単位）およびプリンヌクレオシドホ
スホリラーゼ（20,000国際単位）（Krenitsky T.A.等、
Biochemistry，20、3615、1981および米国特許第4,381,
444号明細書）をDEAE−セルロース（Whatman）に付けて
反応混合物に加えた。懸濁液を35℃で８時間かきまぜ、
濾過し、この濾液を−20℃で一晩保存した。融かした
後、濾液をDowex−１−水酸化物樹脂を含む2.5×10cmカ
ラムに適用した。生成物を水で溶離した。生成物を含む
フラクシヨンを合わせ、XAD−２樹脂を含むカラム（2.5
×20cm）上でクロマトグラフイーを行なつた。この生成
物を水350ml、続いてメタノールで溶離した。生成物を
含むフラクシヨンを合わせ、メタノールを真空下に除去
した。残留物を水に溶かし、凍結乾燥後、0.459gの６−
シクロペンチルアミノプリン−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシドを得、0.05水和物（融点＝88℃）
として分析した。
分析：C15H21N5O2 0.05H2Oに対し計算： 計算値:C,59.21;H,6.99;N,23.02 実測値:C,59.24;H,7.05;N,22.95 例17 ２−アミノ−６−メトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−メトキシプリン〔3.0ミリモル、0.5
g;2−アミノ−６−クロロプリン（Aldrich Chemical C
o.ミルウオーキー、ウイスコンシン州）とメタノールと
から調製〕および３′−デオキシチミジン（4.50ミリモ
ル、1g）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（196
6）〕をジメチルスルホキシド:N′,N′−ジメチルホル
ムアミド1:1混合物10mlに溶かし、アジ化カリウム0.04
％を含有する10mMリン酸カリウム緩衝液（pH6.8）30ml
で更に希釈した。精製チミジンホスホリラーゼ（10,000
国際単位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
（20,000国際単位）（Krenitsky、等、Biochemistry，2
0、3615、1981および米国特許第4,381,444号明細書）を
DEAE樹脂10ml上に吸着させて加え、懸濁液を35℃でかき
まぜた。８時間後、反応物を濾過し、濾液をDowex−１
−水酸化物を含む2.5×10cmカラムに適用した。生成物
を含むフラクシヨンを集め、体積を70mlまで減らした。
この試料をAmberlite XAD−２樹脂を詰めた2.5×20cmカ
ラムに適用した。カラムを大量の水で洗浄し、生成物を
メタノールで溶離した。生成物を含むフラクシヨンを合
わせ、凍結乾燥後に２−アミノ−６−メトキシプリン−
９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得
た。
3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−メトキシプリン〔3.0ミリモル、0.5
g;2−アミノ−６−クロロプリン（Aldrich Chemical C
o.ミルウオーキー、ウイスコンシン州）とメタノールと
から調製〕および３′−デオキシチミジン（4.50ミリモ
ル、1g）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（196
6）〕をジメチルスルホキシド:N′,N′−ジメチルホル
ムアミド1:1混合物10mlに溶かし、アジ化カリウム0.04
％を含有する10mMリン酸カリウム緩衝液（pH6.8）30ml
で更に希釈した。精製チミジンホスホリラーゼ（10,000
国際単位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
（20,000国際単位）（Krenitsky、等、Biochemistry，2
0、3615、1981および米国特許第4,381,444号明細書）を
DEAE樹脂10ml上に吸着させて加え、懸濁液を35℃でかき
まぜた。８時間後、反応物を濾過し、濾液をDowex−１
−水酸化物を含む2.5×10cmカラムに適用した。生成物
を含むフラクシヨンを集め、体積を70mlまで減らした。
この試料をAmberlite XAD−２樹脂を詰めた2.5×20cmカ
ラムに適用した。カラムを大量の水で洗浄し、生成物を
メタノールで溶離した。生成物を含むフラクシヨンを合
わせ、凍結乾燥後に２−アミノ−６−メトキシプリン−
９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得
た。
分析：C11H15N5O3に対する計算値:C,49.81;H,5.70;N,2
6.40。実測値:C,49.70;H,5.72;N,26.34。
6.40。実測値:C,49.70;H,5.72;N,26.34。
例18 ６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド ６−ｎ−プロポキシプリン（0.5g、2.8ミリモル;Sigm
a Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）および３′−
デオキシチミジン（0.96g、4.2ミリモル）〔Horwitz,J.
P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕をジメチルスル
ホキシド5mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶
かした。アジ化カリウム0.04％を含む10mMリン酸カリウ
ム緩衝液（pH6.8）30mlおよび精製プリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（20,000国際単位）とチミジンホスホリ
ラーゼ（10,000国際単位）（Krenitsky,T.A.等、Bioche
mistry，20、3615、1981および米国特許第4,381,444号
明細書）をDEAE−セルロース樹脂10mlに吸着させて加
え、反応物を35℃で７時間かきまぜた。樹脂を遠心によ
り除去し、上澄をXAD−２のカラム（2.5×20cm）と対に
したAG1−X2（OH形）のカラム（2.5×10cm）に適用し
た。これらカラムを水500mlで洗浄し、生成物をメタノ
ールで溶離した。生成物をシリカゲルカラム（３×50c
m）上クロロホルム：メタノール（9:1、v/v）を用いて
フラツシユ クロマトグラフイーを行なつた。凍結乾燥
することにより0.554gの６−ｎ−プロポキシプリン−９
−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得、
0.3水和物として分析した。
デオキシリボフラノシド ６−ｎ−プロポキシプリン（0.5g、2.8ミリモル;Sigm
a Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）および３′−
デオキシチミジン（0.96g、4.2ミリモル）〔Horwitz,J.
P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕をジメチルスル
ホキシド5mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶
かした。アジ化カリウム0.04％を含む10mMリン酸カリウ
ム緩衝液（pH6.8）30mlおよび精製プリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（20,000国際単位）とチミジンホスホリ
ラーゼ（10,000国際単位）（Krenitsky,T.A.等、Bioche
mistry，20、3615、1981および米国特許第4,381,444号
明細書）をDEAE−セルロース樹脂10mlに吸着させて加
え、反応物を35℃で７時間かきまぜた。樹脂を遠心によ
り除去し、上澄をXAD−２のカラム（2.5×20cm）と対に
したAG1−X2（OH形）のカラム（2.5×10cm）に適用し
た。これらカラムを水500mlで洗浄し、生成物をメタノ
ールで溶離した。生成物をシリカゲルカラム（３×50c
m）上クロロホルム：メタノール（9:1、v/v）を用いて
フラツシユ クロマトグラフイーを行なつた。凍結乾燥
することにより0.554gの６−ｎ−プロポキシプリン−９
−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得、
0.3水和物として分析した。
分析：C13H18N4O3 0.3H2Oに対し計算： 計算値:C,55.04;H,6.61;N,19.75 実測値:C,55.05;H,6.61;N,19.72 例19 ６−ｎ−ブトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシド ６−ｎ−ブトキシプリン（0.5g、2.6ミリモル;Sigma
Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）および３′−デ
オキシチミジン（0.70g、3.1ミリモル）〔Horwitz J.P.
等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕を、アジ化カリウ
ム0.04％を含む10mMリン酸カリウム緩衝液（pH6.8）100
ml中に懸濁させた。精製プリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ（3,500国際単位）およびチミジンホスホリラーゼ
（800国際単位）（Krenitsky,T.A.等、Biochemistry，2
0、3615、1981および米国特許第4,381,444号明細書）を
加え、溶液を32℃でかきまぜた。７日後、反応物を濾過
し、濾液をAG1−X2（OH−形）を含むカラム（2.5×10c
m）に適用した。生成物を90％水性メタノールで溶離し
た。溶媒を生成物から真空で除去し、残留物をシリカゲ
ルカラム（2.5×80cm）上クロロホルム：メタノール
（8:2、v/v）を用いてフラツシユクロマトグラフイーに
かけた。生成物を水に溶かし、XAD−２を含むカラム
（2.5×20cm）に適用した。カラムを水500mlで洗浄し、
次にメタノールで展開した。凍結乾燥して0.276gの６−
ｎ−ブトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキ
シリボフラノシド（融点55℃）を得た。
オキシリボフラノシド ６−ｎ−ブトキシプリン（0.5g、2.6ミリモル;Sigma
Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）および３′−デ
オキシチミジン（0.70g、3.1ミリモル）〔Horwitz J.P.
等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕を、アジ化カリウ
ム0.04％を含む10mMリン酸カリウム緩衝液（pH6.8）100
ml中に懸濁させた。精製プリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ（3,500国際単位）およびチミジンホスホリラーゼ
（800国際単位）（Krenitsky,T.A.等、Biochemistry，2
0、3615、1981および米国特許第4,381,444号明細書）を
加え、溶液を32℃でかきまぜた。７日後、反応物を濾過
し、濾液をAG1−X2（OH−形）を含むカラム（2.5×10c
m）に適用した。生成物を90％水性メタノールで溶離し
た。溶媒を生成物から真空で除去し、残留物をシリカゲ
ルカラム（2.5×80cm）上クロロホルム：メタノール
（8:2、v/v）を用いてフラツシユクロマトグラフイーに
かけた。生成物を水に溶かし、XAD−２を含むカラム
（2.5×20cm）に適用した。カラムを水500mlで洗浄し、
次にメタノールで展開した。凍結乾燥して0.276gの６−
ｎ−ブトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキ
シリボフラノシド（融点55℃）を得た。
分析：C14H20N4O3に対し計算： 計算値:C,57.52;H,6.90;N,19.17 実測値:C,57.86;H,7.29;N,18.83 例20 ６−シクロプロピルメトキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ６−クロロプリン（Sigma Chemical Co.セントルイ
ス、ミズーリ州）の塩素基を、水素化ナトリウムおよび
シクロプロピルメチルアルコールの間で生成するアルコ
キシ陰イオンにより求核置換することによつて６−シク
ロプロピルメトキシプリンを調製した。６−シクロプロ
ピルメトキシプリン（0.505g、26.5ミリモル）および
２′,3′−ジデオキシチミジン（0.908g、40.1ミリモ
ル）〔Horwitz等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕を例
18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）およびXAD−
２上でクロマトグラフイーにかけた。生成物を含むフラ
クシヨンをシリカゲルカラム（３×50cm）上アセトニト
リル：水（98:2、v/v）を用いてフラツシユクロマトグ
ラフイーを行なつた。凍結乾燥により0.496gの６−シク
ロプロピルメトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシドを得た。
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ６−クロロプリン（Sigma Chemical Co.セントルイ
ス、ミズーリ州）の塩素基を、水素化ナトリウムおよび
シクロプロピルメチルアルコールの間で生成するアルコ
キシ陰イオンにより求核置換することによつて６−シク
ロプロピルメトキシプリンを調製した。６−シクロプロ
ピルメトキシプリン（0.505g、26.5ミリモル）および
２′,3′−ジデオキシチミジン（0.908g、40.1ミリモ
ル）〔Horwitz等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕を例
18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）およびXAD−
２上でクロマトグラフイーにかけた。生成物を含むフラ
クシヨンをシリカゲルカラム（３×50cm）上アセトニト
リル：水（98:2、v/v）を用いてフラツシユクロマトグ
ラフイーを行なつた。凍結乾燥により0.496gの６−シク
ロプロピルメトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシドを得た。
分析：C14H18N4O3に対し計算： 計算値:C,57.92;H,6.25;N,19.30 実測値:C,57.99;H,6.28;N,19.27 例21 ６−シクロペンチルオキシプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド ６−シクロペンチルオキシプリンを、水素化ナトリウ
ムとシクロペンタノールとの間で形成されるアルコキシ
陰イオンによる、６−クロロプリン〔Sigma Chemical C
o.,セントルイス、31、205（1966）〕上の塩素基の求核
置換によりつくつた。
3′−ジデオキシリボフラノシド ６−シクロペンチルオキシプリンを、水素化ナトリウ
ムとシクロペンタノールとの間で形成されるアルコキシ
陰イオンによる、６−クロロプリン〔Sigma Chemical C
o.,セントルイス、31、205（1966）〕上の塩素基の求核
置換によりつくつた。
例18記載のように６−シクロペンチルオキシプリン
（0.506g、2.48ミリモル）および３′−デオキシチミジ
ン（0.856g、3.78ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.
Chem.,31、205（1966）〕を反応させ、AG1−X2（OH形）
およびXAD−２でクロマトグラフイーを行なつた。生成
物フラクシヨンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリ
カゲルカラム（３×50cm）上クロロホルム：メタノール
（95:5、v/v）を用いてフラツシユクロマトグラフイー
を行なつた。凍結乾燥により0.385gの６−シクロペンチ
ルオキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリ
ボフラノシドを得、0.15水和物として分析した。
（0.506g、2.48ミリモル）および３′−デオキシチミジ
ン（0.856g、3.78ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.
Chem.,31、205（1966）〕を反応させ、AG1−X2（OH形）
およびXAD−２でクロマトグラフイーを行なつた。生成
物フラクシヨンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリ
カゲルカラム（３×50cm）上クロロホルム：メタノール
（95:5、v/v）を用いてフラツシユクロマトグラフイー
を行なつた。凍結乾燥により0.385gの６−シクロペンチ
ルオキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリ
ボフラノシドを得、0.15水和物として分析した。
分析：C15H20N4O3 0.15H2Oに対し計算： 計算値:C,58.68;H,6.66;N,18.25 実測値:C,58.61;H,6.53;N,18.25 例22 ６−シクロヘキシルオキシプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド ６−シクロヘキシルオキシプリンを、水素化ナトリウ
ムとシクロヘキサノールとの間で形成されるアルコキシ
陰イオンによる、６−クロロプリン（Sigma Chemical C
o.,セントルイス、ミズーリ州）上の塩素基の求核置換
によりつくつた。
3′−ジデオキシリボフラノシド ６−シクロヘキシルオキシプリンを、水素化ナトリウ
ムとシクロヘキサノールとの間で形成されるアルコキシ
陰イオンによる、６−クロロプリン（Sigma Chemical C
o.,セントルイス、ミズーリ州）上の塩素基の求核置換
によりつくつた。
例18記載のように、６−シクロヘキシルオキシプリン
（0.50g、2.29ミリモル）および３′−デオキシチミジ
ン（0.776g、3.42ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.
Chem.,31、205（1966）〕を反応させ、AG1−X2（OH形）
およびXAD−２でクロマトグラフイーを行なつたが。た
だしジメチルスルホキシド5mlおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド5mlに加えてグリム10mlを用い、またアジ化カ
リウム0.04％を含むpH6.8の10mMリン酸カリウム緩衝液
計70mlを使用した。凍結乾燥により0.102gの６−シクロ
ヘキシルオキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシド（融点105℃）を得、0.2水和物とし
て分析した。
（0.50g、2.29ミリモル）および３′−デオキシチミジ
ン（0.776g、3.42ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.
Chem.,31、205（1966）〕を反応させ、AG1−X2（OH形）
およびXAD−２でクロマトグラフイーを行なつたが。た
だしジメチルスルホキシド5mlおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド5mlに加えてグリム10mlを用い、またアジ化カ
リウム0.04％を含むpH6.8の10mMリン酸カリウム緩衝液
計70mlを使用した。凍結乾燥により0.102gの６−シクロ
ヘキシルオキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシド（融点105℃）を得、0.2水和物とし
て分析した。
分析：C16H22N4O3 0.2H2Oに計算： 計算値:C,59.69;H,7.01;N,17.40 実測値:C,59.69;H,6.93;N,17.27 例23 ６−シクロブチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′
−ジデオキシリボフラノシド ６−クロロプリン（Sigma Chemical Co.,セントルイ
ス、ミズーリ州）上の塩素基を、シクロブチルアミンの
アミノ基により求核置換することにより６−シクロブチ
ルアミノプリンをつくつた。
−ジデオキシリボフラノシド ６−クロロプリン（Sigma Chemical Co.,セントルイ
ス、ミズーリ州）上の塩素基を、シクロブチルアミンの
アミノ基により求核置換することにより６−シクロブチ
ルアミノプリンをつくつた。
例18記載のように、６−シクロブチルアミノプリン
（0.510g、2.62ミリモル）および３′−デオキシチミジ
ン（0.896g、3.96ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.
Chem.,31、205（1966）〕を反応させ、AG1−X2（OH形）
およびXAD−２上でクロマトグラフイーを行なつた。生
成物を含むフラクシヨンから溶媒を除去し、残留物をシ
リカゲルカラム（３×50cm）上クロロホルム：メタノー
ル（9:1、v/v）でフラツシユクロマトグラフイーを行な
つた。凍結乾燥により、0.524gの６−シクロブチルアミ
ノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラ
ノシド（融点96〜98℃）を得た。
（0.510g、2.62ミリモル）および３′−デオキシチミジ
ン（0.896g、3.96ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.
Chem.,31、205（1966）〕を反応させ、AG1−X2（OH形）
およびXAD−２上でクロマトグラフイーを行なつた。生
成物を含むフラクシヨンから溶媒を除去し、残留物をシ
リカゲルカラム（３×50cm）上クロロホルム：メタノー
ル（9:1、v/v）でフラツシユクロマトグラフイーを行な
つた。凍結乾燥により、0.524gの６−シクロブチルアミ
ノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラ
ノシド（融点96〜98℃）を得た。
分析：C14H19N5O2に対し計算： 計算値:C,58.12;H,6.62;N,24.20 実測値:C,58.19;H,6.65;N,24.16 例24 ６−ジエチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド ６−クロロプリン（Sigma Chemical Co.,セントルイ
ス、ミズーリ州）上の塩素基をジエチルアミンのアミノ
基により求核置換することによつて６−ジエチルアミノ
プリンをつくつた。
デオキシリボフラノシド ６−クロロプリン（Sigma Chemical Co.,セントルイ
ス、ミズーリ州）上の塩素基をジエチルアミンのアミノ
基により求核置換することによつて６−ジエチルアミノ
プリンをつくつた。
例18記載のように、６−ジエチルアミノプリン（0.24
6g、1.28ミリモル）と３′−デオキシチミジン（0.463
g、2.04ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,3
1、205（1966）〕を反応させ、AG1−X2（OH形）およびX
AD−２上でクロマトグラフイーを行なつた。生成物含有
フラクシヨンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリカ
ゲルカラム（５×20cm）上クロロホルム：メタノール
（9:1、v/v）でフラツシユクロマトグラフイーを行なつ
た。生成物含有フラクシヨンから溶媒を真空で除去し、
残留物を第二のシリカゲルカラム（2.5×50cm）上で酢
酸エチルを用いてフラツシユクロマトグラフイーを行な
つた。ガム状生成物をアセトンに溶かしてびんに移し、
凍結乾燥により0.098gの６−ジエチルアミノプリン−９
−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得、
水0.25分子およびアセトン0.20分子を含むとして分析し
た。
6g、1.28ミリモル）と３′−デオキシチミジン（0.463
g、2.04ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,3
1、205（1966）〕を反応させ、AG1−X2（OH形）およびX
AD−２上でクロマトグラフイーを行なつた。生成物含有
フラクシヨンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリカ
ゲルカラム（５×20cm）上クロロホルム：メタノール
（9:1、v/v）でフラツシユクロマトグラフイーを行なつ
た。生成物含有フラクシヨンから溶媒を真空で除去し、
残留物を第二のシリカゲルカラム（2.5×50cm）上で酢
酸エチルを用いてフラツシユクロマトグラフイーを行な
つた。ガム状生成物をアセトンに溶かしてびんに移し、
凍結乾燥により0.098gの６−ジエチルアミノプリン−９
−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得、
水0.25分子およびアセトン0.20分子を含むとして分析し
た。
分析：C14H21N5O2 0.2C3H6O 0.25H2Oに対し計算： 計算値:C,57.03;H,7.44;N,22.78 実測値:C,57.02;H,7.39;N,22.72 例25 ６−ピロリジノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシド ６−クロロプリンの塩素基をピロリジンのアミノ基で
求核置換することにより６−ピロリジノプリンをつくつ
た。
キシリボフラノシド ６−クロロプリンの塩素基をピロリジンのアミノ基で
求核置換することにより６−ピロリジノプリンをつくつ
た。
６−ピロリジノプリン（0.500g、2.64ミリモル）およ
び３′−デオキシチミジン（0.901g、3.98ミリモル）
〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕
を、ジメチルスルホキシド5mlおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド5mlに溶かした。アジ化カリウム0.04％を含む1
0mMリン酸カリウム緩衝液（pH6.8）30ml、精製プリンヌ
クレオシドホスホリラーゼ（20,000国際単位）およびチ
ミジンホスホリラーゼ（10,000国際単位）（Krenitsky,
T.A.等、Biochemistry，20、3615、1981および米国特許
4,381,444号明細書）をDEAE−セルロース樹脂10ml上に
吸着させて加え、反応物を35℃で７時間かきまぜた。樹
脂を遠心により除き、上澄液をXAD−２カラム（2.5×20
cm）と対にしたAG1−X2（OH形）カラム（2.5×10cm）に
適用した。これらカラムを水500mlで洗浄し、生成物を
メタノールで溶離した。凍結乾燥により0.385gの６−ピ
ロリジノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリ
ボフラノシドを得、0.05水和物（融点158〜159℃）とし
て分析した。
び３′−デオキシチミジン（0.901g、3.98ミリモル）
〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕
を、ジメチルスルホキシド5mlおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド5mlに溶かした。アジ化カリウム0.04％を含む1
0mMリン酸カリウム緩衝液（pH6.8）30ml、精製プリンヌ
クレオシドホスホリラーゼ（20,000国際単位）およびチ
ミジンホスホリラーゼ（10,000国際単位）（Krenitsky,
T.A.等、Biochemistry，20、3615、1981および米国特許
4,381,444号明細書）をDEAE−セルロース樹脂10ml上に
吸着させて加え、反応物を35℃で７時間かきまぜた。樹
脂を遠心により除き、上澄液をXAD−２カラム（2.5×20
cm）と対にしたAG1−X2（OH形）カラム（2.5×10cm）に
適用した。これらカラムを水500mlで洗浄し、生成物を
メタノールで溶離した。凍結乾燥により0.385gの６−ピ
ロリジノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリ
ボフラノシドを得、0.05水和物（融点158〜159℃）とし
て分析した。
分析：C14H19N5O2 0.05H2Oに対し計算： 計算値:C,57.94;H,6.63;N,24.13 実測値:C,57.92;H,6.67;N,24.11 例26 ６−モルホリノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシド ６−クロロプリン（Sigma Chemical Co.,セントルイ
ス、ミズーリ州）の塩素基をモルホリンのアミノ基で求
核置換することにより６−モルホリンプリンをつくつ
た。
キシリボフラノシド ６−クロロプリン（Sigma Chemical Co.,セントルイ
ス、ミズーリ州）の塩素基をモルホリンのアミノ基で求
核置換することにより６−モルホリンプリンをつくつ
た。
例18記載のように、６−モルホリノプリン（0.501g、
2.44ミリモル）および３′−デオキシチミジン（0.842
g、3.72ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,3
1、205（1966）〕を反応させ、AG1−X2（OH形）およびX
AD−２上でクロマトグラフイーを行なつた。凍結乾燥す
ることにより0.292gの６−モルホリノプリン−９−β−
Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得、0.2水
和物（融点97℃）として分析した。
2.44ミリモル）および３′−デオキシチミジン（0.842
g、3.72ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,3
1、205（1966）〕を反応させ、AG1−X2（OH形）およびX
AD−２上でクロマトグラフイーを行なつた。凍結乾燥す
ることにより0.292gの６−モルホリノプリン−９−β−
Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得、0.2水
和物（融点97℃）として分析した。
分析：C14H19N5O3 0.20H2Oに対し計算： 計算値:C,54.43;H,6.33;N,22.67 実測値:C,54.48;H,6.28;N,22.51 例27 ６−y,y−ジメチルアリルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ６−y,y−ジメチルアリルアミノプリン（0.500g、2.4
6ミリモル、Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ
州）および３′−デオキシチミジン（0.752g、3.32ミリ
モル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（196
6）〕を、例18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）
上でクロマトグラフイーを行なつた。生成物を含むフラ
クシヨンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲル
カラム（３×50cm）上クロロホルム：メタノール（95:
5、v/v）を用いてフラツシユクロマトグラフイーを行な
つた。生成物を含むフラクシヨンを次にXAD−２カラム
（2.5×20cm）に適用し、メタノールで溶離した。ガム
状生成物をアセトンに溶かしてびんに移し、凍結乾燥す
ることにより0.445gの６−y,y−ジメチルアリルアミノ
プリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノ
シドを得、水0.45分子およびアセトン0.20分子を含むと
して分析した。
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ６−y,y−ジメチルアリルアミノプリン（0.500g、2.4
6ミリモル、Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ
州）および３′−デオキシチミジン（0.752g、3.32ミリ
モル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（196
6）〕を、例18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）
上でクロマトグラフイーを行なつた。生成物を含むフラ
クシヨンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲル
カラム（３×50cm）上クロロホルム：メタノール（95:
5、v/v）を用いてフラツシユクロマトグラフイーを行な
つた。生成物を含むフラクシヨンを次にXAD−２カラム
（2.5×20cm）に適用し、メタノールで溶離した。ガム
状生成物をアセトンに溶かしてびんに移し、凍結乾燥す
ることにより0.445gの６−y,y−ジメチルアリルアミノ
プリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノ
シドを得、水0.45分子およびアセトン0.20分子を含むと
して分析した。
分析：C15H21N5O2 0.45H2O 0.2C3H6Oに対し計算： 計算値:C,57.99;H,7.21;N,21.68 実測値:C,57.77;H,6.91;N,21.41 例28 ６−フルフリルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド ６−フルフリルアミノプリン（0.502g、2.33ミリモ
ル、Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）およ
び３′−デオキシチミジン（0.754g、3.33ミリモル）
〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205、（1966）〕
を例18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）およびX
AD−２上でクロマトグラフイーを行なつた。生成物を含
むフラクシヨンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリ
カゲルカラム（５×50cm）上クロロホルム：メタノール
（9:1、v/v）でフラツシユクロマトグラフイーを行なつ
た。凍結乾燥により0.303gの６−フルフリルアミノプリ
ン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド
を得、0.2水和物として分析した。
ジデオキシリボフラノシド ６−フルフリルアミノプリン（0.502g、2.33ミリモ
ル、Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）およ
び３′−デオキシチミジン（0.754g、3.33ミリモル）
〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205、（1966）〕
を例18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）およびX
AD−２上でクロマトグラフイーを行なつた。生成物を含
むフラクシヨンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリ
カゲルカラム（５×50cm）上クロロホルム：メタノール
（9:1、v/v）でフラツシユクロマトグラフイーを行なつ
た。凍結乾燥により0.303gの６−フルフリルアミノプリ
ン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド
を得、0.2水和物として分析した。
分析：C15H17N5O3 0.2H2Oに対し計算： 計算値:C,56.49;H,5.50;N,21.96 実測値:C,56.50;H,5.53;N,21.97 例29 ６−ベンジルメルカプトプリン−９−β−Ｄ−２′,3′
−ジデオキシリボフラノシド ６−ベンジルメルカプトプリン（0.501g、2.07ミリモ
ル）（Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）と
３′−デオキシチミジン（0.704g、3.11ミリモル）〔Ho
rwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕を例18
記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）上でクロマト
グラフイーを行なうが、ただしプリン塩基を溶かすため
グリム10mlを用いた。生成物を含むフラクシヨンから溶
媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラム（３×50
cm）上クロロホルム：メタノール（95:5、v/v）でフラ
ツシユクロマトグラフイーを行なつた。生成物をエタノ
ールに溶かしてびんに移し、凍結乾燥により0.304gの６
−ベンジルメルカプトプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシドを得、水0.05分子およびエタ
ノール0.05分子（融点81〜83℃）を含むとして分析し
た。
−ジデオキシリボフラノシド ６−ベンジルメルカプトプリン（0.501g、2.07ミリモ
ル）（Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）と
３′−デオキシチミジン（0.704g、3.11ミリモル）〔Ho
rwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕を例18
記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）上でクロマト
グラフイーを行なうが、ただしプリン塩基を溶かすため
グリム10mlを用いた。生成物を含むフラクシヨンから溶
媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラム（３×50
cm）上クロロホルム：メタノール（95:5、v/v）でフラ
ツシユクロマトグラフイーを行なつた。生成物をエタノ
ールに溶かしてびんに移し、凍結乾燥により0.304gの６
−ベンジルメルカプトプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシドを得、水0.05分子およびエタ
ノール0.05分子（融点81〜83℃）を含むとして分析し
た。
分析：C17H18N4O2S 0.05H2O 0.05C2H6Oに対し分析： 計算値:C,59.43;H,5.37;N,16.21;S,9.28 実測値:C,59.49;H,5.38;N,16.32;S,9.30 例30 ６−アニリノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキ
シリボフラノシド ６−アニリノプリン（0.500g、2.37ミリモル、Sigma
Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）および３′−デ
オキシチミジン（0.752g、3.32ミリモル）〔Horwitz J.
P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕を例18記載のよ
うに反応させAG1−X2（OH形）上でクロマトグラフイー
を行なつた。生成物を含むフラクシヨンから溶媒を真空
で除去し、残留物をシリカゲルカラム（2.5×50cm）上
クロロホルム：メタノール（95:5、v/v）を用いてフラ
ツシユクロマトグラフイーを行なつた。凍結乾燥するこ
とにより0.470gの６−アニリノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得、0.05水和物
（融点170〜172℃）として分析した。
シリボフラノシド ６−アニリノプリン（0.500g、2.37ミリモル、Sigma
Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）および３′−デ
オキシチミジン（0.752g、3.32ミリモル）〔Horwitz J.
P.等、J.Org.Chem.,31、205（1966）〕を例18記載のよ
うに反応させAG1−X2（OH形）上でクロマトグラフイー
を行なつた。生成物を含むフラクシヨンから溶媒を真空
で除去し、残留物をシリカゲルカラム（2.5×50cm）上
クロロホルム：メタノール（95:5、v/v）を用いてフラ
ツシユクロマトグラフイーを行なつた。凍結乾燥するこ
とにより0.470gの６−アニリノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシドを得、0.05水和物
（融点170〜172℃）として分析した。
分析：C16H17N5O2 0.05H2Oに対し計算： 計算値:C,61.55;H,5.52;N,22.43 実測値:C,61.57;H,5.55;N,22.43 例31 ２−アミノ−６−エトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−エトキシプリン（0.5g、2.8ミリモ
ル）〔水素化ナトリウムとエタノールとの間で形成され
るアルコキシ陰イオンによつて、２−アミノ−６−クロ
ロプリン（Aldrich Chemical Co.,ミルウオーキー、ウ
イスコンシン州）の塩素基を求核置換することにより調
製〕と３′−デオキシチミジン（0.950g、4.19ミリモ
ル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（196
6）〕を例18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）お
よびXAD−２上でクロマトグラフイーを行なつた。生成
物を含むフラクシヨンから溶媒を真空で除去し、残留物
をシリカゲルカラム（５×20cm）上クロロホルム：メタ
ノール（9:1、v/v）を用いてフラツシユクロマトグラフ
イーを行なつた。凍結乾燥することにより0.443gの２−
アミノ−６−エトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシドを得、0.3水和物（融点150
℃、65℃で部分融解）として分析した。
3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−エトキシプリン（0.5g、2.8ミリモ
ル）〔水素化ナトリウムとエタノールとの間で形成され
るアルコキシ陰イオンによつて、２−アミノ−６−クロ
ロプリン（Aldrich Chemical Co.,ミルウオーキー、ウ
イスコンシン州）の塩素基を求核置換することにより調
製〕と３′−デオキシチミジン（0.950g、4.19ミリモ
ル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（196
6）〕を例18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）お
よびXAD−２上でクロマトグラフイーを行なつた。生成
物を含むフラクシヨンから溶媒を真空で除去し、残留物
をシリカゲルカラム（５×20cm）上クロロホルム：メタ
ノール（9:1、v/v）を用いてフラツシユクロマトグラフ
イーを行なつた。凍結乾燥することにより0.443gの２−
アミノ−６−エトキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシドを得、0.3水和物（融点150
℃、65℃で部分融解）として分析した。
分析：C12H17N5O3 0.3H2Oに対し計算： 計算値:C,50.63;H,6.23;N,24.60 実測値:C,50.77;H,6.21;N,24.63 例32 2,6,8−トリアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド 2,6,8−トリアミノプリン（0.500g、3.0ミリモル）
〔Davies,R.,等、Biochim．Biophys，Acta.,564
（３）、448、1979〕および３′−ジデオキシチミジン
（1.02g、4.50ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Che
m.,31、205（1966）〕を例18記載のように反応させ、AG
1−X2（OH形）およびXAD−２上でクロマトグラフイーを
行なつた。凍結乾燥することにより0.148gの2,6,8−ト
リアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリ
ボフラノシドを得、0.7分子のメタノールを含むとして
分析した（融点154℃）。
デオキシリボフラノシド 2,6,8−トリアミノプリン（0.500g、3.0ミリモル）
〔Davies,R.,等、Biochim．Biophys，Acta.,564
（３）、448、1979〕および３′−ジデオキシチミジン
（1.02g、4.50ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Che
m.,31、205（1966）〕を例18記載のように反応させ、AG
1−X2（OH形）およびXAD−２上でクロマトグラフイーを
行なつた。凍結乾燥することにより0.148gの2,6,8−ト
リアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリ
ボフラノシドを得、0.7分子のメタノールを含むとして
分析した（融点154℃）。
分析：C10H15N7O2 0.7CH4Oに対し計算： 計算値:C,44.76;H,6.24;N,34.08 実測値:C,44.51;H,5.95;N,33.78 例33 ２−アミノ−６−ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−ベンジルアミノプリン（0.2g、0.8
ミリモル）〔ベンジルアミンによる２−アミノ−６−ク
ロロプリン（Aldrich Chemical Co.,ミルウオーキー、
ウイスコンシン州）上の塩素基の求核置換により調製〕
および３′−デオキシチミジン（0.282g、1.2ミリモ
ル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（196
6）〕を例18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）お
よびXAD−２上でのクロマトグラフイーを行なうが、た
だし少量のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（10,000
国際単位）とチミジンホスホリラーゼ（5,000国際単
位）とを用いた。凍結乾燥により0.182gの２−アミノ−
６−ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシドを得、0.60分子のメタノールを
含有する（融点92〜94℃）として分析した。
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−ベンジルアミノプリン（0.2g、0.8
ミリモル）〔ベンジルアミンによる２−アミノ−６−ク
ロロプリン（Aldrich Chemical Co.,ミルウオーキー、
ウイスコンシン州）上の塩素基の求核置換により調製〕
および３′−デオキシチミジン（0.282g、1.2ミリモ
ル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、205（196
6）〕を例18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）お
よびXAD−２上でのクロマトグラフイーを行なうが、た
だし少量のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（10,000
国際単位）とチミジンホスホリラーゼ（5,000国際単
位）とを用いた。凍結乾燥により0.182gの２−アミノ−
６−ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシドを得、0.60分子のメタノールを
含有する（融点92〜94℃）として分析した。
分析：C17H20N6O2 0.60CH4Oに対し計算： 計算値:C,58.78;H,6.28;N,23.37 実測値:C,58.60;H,6.06;N,23.48 例34 ２−アミノ−６−シクロプロピルアミノプリン−９−β
−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−シクロプロピルアミノプリン（0.49
5g、2.1ミリモル）〔クロロプロピルアミンによる２−
アミノ−６−クロロプリン（Aldrich Chemical Co.,ミ
ルウオーキー、ウイスコンシン州）上の塩素基の求核置
換により調製〕および３′−デオキシチミジン（0.73
g、3.2ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、
205（1966）〕を例18記載のように反応させ、AG1−X2
（OH形）およびXAD−２上でクロマトグラフイーを行な
つた。凍結乾燥により0.419gの２−アミノ−６−シクロ
プロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′−ジデオキシ
リボフラノシドを得、0.3水和物（融点82〜84℃）とし
て分析した。
−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−シクロプロピルアミノプリン（0.49
5g、2.1ミリモル）〔クロロプロピルアミンによる２−
アミノ−６−クロロプリン（Aldrich Chemical Co.,ミ
ルウオーキー、ウイスコンシン州）上の塩素基の求核置
換により調製〕および３′−デオキシチミジン（0.73
g、3.2ミリモル）〔Horwitz J.P.等、J.Org.Chem.,31、
205（1966）〕を例18記載のように反応させ、AG1−X2
（OH形）およびXAD−２上でクロマトグラフイーを行な
つた。凍結乾燥により0.419gの２−アミノ−６−シクロ
プロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′−ジデオキシ
リボフラノシドを得、0.3水和物（融点82〜84℃）とし
て分析した。
分析：C13H18N6O2 0.3H2Oに対し計算： 計算値:C,52.80;H,6.34;N,28.42 実測値:C,52.83;H,6.35;N,28.44 例35 ２−アミノ−６−メチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−メチルアミノプリン（0.5g、3.0ミ
リモル）〔メチルアミンによる２−アミノ−６−クロロ
プリン（Aldrich Chemical Co.,ミルウオーキー、ウイ
スコンシン州）上の塩素基の求核置換により調製〕およ
び３′−デオキシチミジン（0.893g、3.9ミリモル）〔H
orwitz,J.P.等、J．Org．Chem.,31、205（1966）〕を、
アジ化カリウム0.04％を含む10mMリン酸カリウム緩衝液
計（pH6.8）100ml中に懸濁させた。精製プリンヌクレオ
シドホスホリラーゼ（2,880国際単位）およびチミジン
ホスホリラーゼ（1,200国際単位）（Krenitsky,T.A.
等、Biochemistry，20、3615、1981および米国特許4,38
1,444号明細書）を加え、反応物を33℃で72時間かきま
ぜた。この反応物をAG1−X2（OH形）カラム（2.5×10c
m）に適用し、生成物を90％水性メタノールで溶離し
た。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラム
（2.5×30cm）上でクロロホルム：メタノール（97:3、v
/v）を用いてフラツシユクロマトグラフイーを行なつ
た。凍結乾燥することにより0.3gの２−アミノ−６−メ
チルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3−ジデオキシリ
ボフラノシドを得、0.4水和物（融点95℃、75℃で一部
融解）として分析した。
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−メチルアミノプリン（0.5g、3.0ミ
リモル）〔メチルアミンによる２−アミノ−６−クロロ
プリン（Aldrich Chemical Co.,ミルウオーキー、ウイ
スコンシン州）上の塩素基の求核置換により調製〕およ
び３′−デオキシチミジン（0.893g、3.9ミリモル）〔H
orwitz,J.P.等、J．Org．Chem.,31、205（1966）〕を、
アジ化カリウム0.04％を含む10mMリン酸カリウム緩衝液
計（pH6.8）100ml中に懸濁させた。精製プリンヌクレオ
シドホスホリラーゼ（2,880国際単位）およびチミジン
ホスホリラーゼ（1,200国際単位）（Krenitsky,T.A.
等、Biochemistry，20、3615、1981および米国特許4,38
1,444号明細書）を加え、反応物を33℃で72時間かきま
ぜた。この反応物をAG1−X2（OH形）カラム（2.5×10c
m）に適用し、生成物を90％水性メタノールで溶離し
た。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラム
（2.5×30cm）上でクロロホルム：メタノール（97:3、v
/v）を用いてフラツシユクロマトグラフイーを行なつ
た。凍結乾燥することにより0.3gの２−アミノ−６−メ
チルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3−ジデオキシリ
ボフラノシドを得、0.4水和物（融点95℃、75℃で一部
融解）として分析した。
分析：C11H16N6O2 0.4H2Oに対する計算： 計算値:C,48.66;H,6.24;N,30.95 実測値:C,48.57;H,6.27;N,30.77 例36 ２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン（0.21g、1.1
ミリモル）〔水素化ナトリウムとｎ−プロパノールとの
間で形成されるアルコキシ陰イオンにる２−アミノ−６
−クロロプリン（Aldrich Chemical Co.,ミルウオーキ
ー、ウイスコンシン州）上の塩素基の核置換によつてつ
くる〕および３′−デオキシチミジン（0.293g、1.3ミ
リモル）〔Horwitz,J.P.等、J．Org．Chem.,31、205（1
966）〕を、アジ化カリウム0.04％を含む10mMリン酸カ
リウム緩衝液（pH7.0）100ml中に懸濁させる。精製プリ
ンヌクレオシドホスホリラーゼ（2,880国際単位）およ
びチミジンホスホリラーゼ（1200国際単位）（Krenitsk
y,T.A.等、Biochemistry，20、3615、1981および米国特
許4,381,444号明細書）を加え、反応物を33℃で48時間
かきまぜた。この反応物をAG1−X2（OH形）カラム（2.5
×5cm）に適用し、90％水性メタノールで溶離した。溶
媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラム（2.5×3
0cm）上でクロロホルム：メタノール（9:1、v/v）を用
いてフラツシユクロマトグラフイーを行なつた。凍結乾
燥により0.132gの２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリ
ン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド
を得、0.2水和物（融点70℃）として分析した。
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド ２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン（0.21g、1.1
ミリモル）〔水素化ナトリウムとｎ−プロパノールとの
間で形成されるアルコキシ陰イオンにる２−アミノ−６
−クロロプリン（Aldrich Chemical Co.,ミルウオーキ
ー、ウイスコンシン州）上の塩素基の核置換によつてつ
くる〕および３′−デオキシチミジン（0.293g、1.3ミ
リモル）〔Horwitz,J.P.等、J．Org．Chem.,31、205（1
966）〕を、アジ化カリウム0.04％を含む10mMリン酸カ
リウム緩衝液（pH7.0）100ml中に懸濁させる。精製プリ
ンヌクレオシドホスホリラーゼ（2,880国際単位）およ
びチミジンホスホリラーゼ（1200国際単位）（Krenitsk
y,T.A.等、Biochemistry，20、3615、1981および米国特
許4,381,444号明細書）を加え、反応物を33℃で48時間
かきまぜた。この反応物をAG1−X2（OH形）カラム（2.5
×5cm）に適用し、90％水性メタノールで溶離した。溶
媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラム（2.5×3
0cm）上でクロロホルム：メタノール（9:1、v/v）を用
いてフラツシユクロマトグラフイーを行なつた。凍結乾
燥により0.132gの２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリ
ン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド
を得、0.2水和物（融点70℃）として分析した。
分析：C13H19N5O3 0.2H2Oに対し計算： 計算値:C,52.59;H,6.59;N,23.59 実測値:C,52.52;H,6.62;N,24.49 例37 ６−ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジ
デオキシリボフラノシド ６−ベンジルアミノプリン（1.0g、4.44ミリモル）
（Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）および
３′−デオキシチミジン（1.0g、4.4ミリモル）〔Horwi
tz,J.P.等、J．Org．Chem.,31、205（1966）〕を、15mM
リン酸カリウム緩衝液（pH7.2）50ml中に懸濁させた。
精製プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（2,000国際単
位）およびチミジンホスホリラーゼ（7,900国際単位）
（Krenitsky,T.A.等、Biochemistry，20、3615、1981お
よび米国特許第4,381,444号明細書）を加え、反応物を2
5℃でかきまぜた。１時間後、6mlのジグリムを追加し、
反応物を37℃で６日間かきまぜた。反応濾液を水酸化ア
ンモニウムでpH10.5に調節し、AG1−X2（ギ酸塩形）の
カラム（２×6cm）に適用し、30％水性プロパノールで
生成物を溶離した。次に生成物をＰ−２カラム（2.5×9
0cm）上30％水性プロパノールで溶離することによりク
ロマトグラフイーを行ない、凍結乾燥して0.063gの６−
ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシドを得、0.5水和物（融点65℃）とし
て分析した。
デオキシリボフラノシド ６−ベンジルアミノプリン（1.0g、4.44ミリモル）
（Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）および
３′−デオキシチミジン（1.0g、4.4ミリモル）〔Horwi
tz,J.P.等、J．Org．Chem.,31、205（1966）〕を、15mM
リン酸カリウム緩衝液（pH7.2）50ml中に懸濁させた。
精製プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（2,000国際単
位）およびチミジンホスホリラーゼ（7,900国際単位）
（Krenitsky,T.A.等、Biochemistry，20、3615、1981お
よび米国特許第4,381,444号明細書）を加え、反応物を2
5℃でかきまぜた。１時間後、6mlのジグリムを追加し、
反応物を37℃で６日間かきまぜた。反応濾液を水酸化ア
ンモニウムでpH10.5に調節し、AG1−X2（ギ酸塩形）の
カラム（２×6cm）に適用し、30％水性プロパノールで
生成物を溶離した。次に生成物をＰ−２カラム（2.5×9
0cm）上30％水性プロパノールで溶離することによりク
ロマトグラフイーを行ない、凍結乾燥して0.063gの６−
ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシドを得、0.5水和物（融点65℃）とし
て分析した。
分析：C17H19N5O2 0.5H2Oに対し計算： 計算値:C,61.06;H,6.03;N,20.94 実測値:C,61.29;H,6.21;N,20.69 例38 ６−イソ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド ６−イソ−プロポキシプリン（0.5g、2.8ミリモル;Si
gma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）および３′
−デオキシチミジン（0.95g、4.2ミリモル）〔Horwitz,
J.P.等、J.Org.Chem.,31、205、（1966）〕を例18記載
のように反応させ、AG1−X2（OH形）およびXAD−２上で
クロマトグラフイーを行なつた。生成物のフラクシヨン
から溶媒を真空下に除去し、残留物を30％水性プロパノ
ールに溶解した。Ｇ−10カラム（５×90cm）上で30％水
性プロパノールを展開することによりクロマトグラフイ
ーを行ない、得られたガムをアセトンに溶かして凍結乾
燥フラスコに移した。凍結乾燥によつて0.313gの６−イ
ソ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシドを得、水0.2分子、アセトン0.2分子
を含むとして分析した（融点75℃）。
ジデオキシリボフラノシド ６−イソ−プロポキシプリン（0.5g、2.8ミリモル;Si
gma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）および３′
−デオキシチミジン（0.95g、4.2ミリモル）〔Horwitz,
J.P.等、J.Org.Chem.,31、205、（1966）〕を例18記載
のように反応させ、AG1−X2（OH形）およびXAD−２上で
クロマトグラフイーを行なつた。生成物のフラクシヨン
から溶媒を真空下に除去し、残留物を30％水性プロパノ
ールに溶解した。Ｇ−10カラム（５×90cm）上で30％水
性プロパノールを展開することによりクロマトグラフイ
ーを行ない、得られたガムをアセトンに溶かして凍結乾
燥フラスコに移した。凍結乾燥によつて0.313gの６−イ
ソ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオ
キシリボフラノシドを得、水0.2分子、アセトン0.2分子
を含むとして分析した（融点75℃）。
分析：C13H18N4O3 0.2C3H6O 0.2H2Oに対し計算： 計算値:C,55.65;H,6.73;N,19.09 実測値:C,55.65;H,6.59;N,19.12 例39 ６−ｎ−プロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′
−ジデオキシリボフラノシド ６−ｎ−プロピルアミノプリン（0.500g、2.81ミリモ
ル;Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）およ
び３′−デオキシチミジン（0.957g、4.26ミリモル）
〔Horwitz,J.P.等、J．Org．Chem.,31、205（1966）〕
を例18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）およびX
AD−２上でクロマトグラフイーを行なつたが、ただし、
ジメチルスルホキシド5mlの代りに追加のN,N−ジメチル
ホルムアミド5mlを用いた。生成物を含有するフラクシ
ヨンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラ
ム（３×50cm）上クロロホルム：メタノール（9:1、v/
v）を用いてフラツシユクロマトグラフイーを行なつ
た。凍結乾燥により0.499gの６−ｎ−プロピルアミノプ
リン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシ
ドを得、0.7水和物として分析した。
−ジデオキシリボフラノシド ６−ｎ−プロピルアミノプリン（0.500g、2.81ミリモ
ル;Sigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州）およ
び３′−デオキシチミジン（0.957g、4.26ミリモル）
〔Horwitz,J.P.等、J．Org．Chem.,31、205（1966）〕
を例18記載のように反応させ、AG1−X2（OH形）およびX
AD−２上でクロマトグラフイーを行なつたが、ただし、
ジメチルスルホキシド5mlの代りに追加のN,N−ジメチル
ホルムアミド5mlを用いた。生成物を含有するフラクシ
ヨンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラ
ム（３×50cm）上クロロホルム：メタノール（9:1、v/
v）を用いてフラツシユクロマトグラフイーを行なつ
た。凍結乾燥により0.499gの６−ｎ−プロピルアミノプ
リン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシ
ドを得、0.7水和物として分析した。
分析：C13H19N5O2 0.7H2Oに対し計算： 計算値:C,53.85;H,7.09;N,24.15 実測値:C,53.93;H,7.08;N,24.18 例40 ６−シクロヘキシルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボヌクレオシド ６−シクロヘキシルアミノプリンはシクロヘキシルア
ミンによる６−クロロプリンの塩素基の求核置換により
調製した。
3′−ジデオキシリボヌクレオシド ６−シクロヘキシルアミノプリンはシクロヘキシルア
ミンによる６−クロロプリンの塩素基の求核置換により
調製した。
６−シクロヘキシルアミノプリン（1.0g、５ミリモ
ル）および３′−デオキシチミジン（2.07g、9.1ミリモ
ル）〔Horwitz,J.P.等、J．Org．Chem.,31、205（196
6）〕を２−メトキシエチルエーテル25mlおよび10mMリ
ン酸カリウム緩衝液（pH7.2）500ml中に溶かした。精製
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（5,000国際単位）
およびチミジンホスホリラーゼ（3850国際単位）（Kren
itsky,T.A.等、Biochemistry，20、3615、1981および米
国特許第4,381,444号明細書）を加え、反応物を37℃で
７日間かきまぜた。反応混合物をXAD−２のカラムに適
用し、水でよく洗浄した。生成物を90％水性メタノール
で溶離した。UV吸収を示すフラクシヨンを集め、AG1−X
2（OH形）のカラム（２×12cm）に適用し、生成物を30
％水性メタノールで溶離した。この生成物をＰ−２カラ
ム（2.5×90cm）およびＧ−10カラム（2.5×90cm）上で
更にクロマトグラフイーを行ない、各カラムを30％水性
プロパノールで溶離した。凍結乾燥により0.093gの６−
シクロヘキシルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド（融点70〜72℃）を得た。
ル）および３′−デオキシチミジン（2.07g、9.1ミリモ
ル）〔Horwitz,J.P.等、J．Org．Chem.,31、205（196
6）〕を２−メトキシエチルエーテル25mlおよび10mMリ
ン酸カリウム緩衝液（pH7.2）500ml中に溶かした。精製
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（5,000国際単位）
およびチミジンホスホリラーゼ（3850国際単位）（Kren
itsky,T.A.等、Biochemistry，20、3615、1981および米
国特許第4,381,444号明細書）を加え、反応物を37℃で
７日間かきまぜた。反応混合物をXAD−２のカラムに適
用し、水でよく洗浄した。生成物を90％水性メタノール
で溶離した。UV吸収を示すフラクシヨンを集め、AG1−X
2（OH形）のカラム（２×12cm）に適用し、生成物を30
％水性メタノールで溶離した。この生成物をＰ−２カラ
ム（2.5×90cm）およびＧ−10カラム（2.5×90cm）上で
更にクロマトグラフイーを行ない、各カラムを30％水性
プロパノールで溶離した。凍結乾燥により0.093gの６−
シクロヘキシルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド（融点70〜72℃）を得た。
分析：C16H23N5O2に対して計算： 計算値:C,60.55;H,7.30;N,22.07 実測値:C,60.37;H,7.39;N,21.94 例41 ６−メチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシド Sigma Chemical Co.セントルイス、ミズーリ州から得
た６−メチルアミノプリン（4.31ミリモル、1g）および
３′−デオキシチミジン（4.40ミリモル、1g）〔Horwit
z J.P.等;J.Org,Chem.31、205（1966）〕を、アジ化カ
リウム0.04％を含む10mMリン酸カリウム緩衝液（pH7）5
0ml中に懸濁させた。精製チミジンホスホリラーゼ（2,0
00国際単位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
（2,400国際単位）（Krenitsky T.A.等、Biochemistry
20、3615、1981および米国特許第4,381,444号明細
書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。３日後、反応
物を−20℃で貯蔵した。融かしてから、反応物を濾過
し、濾液をDowex−１−水酸化物の2.5×10cmカラムに適
用した。生成物をカラムから90％メタノール／水（v/
v）で溶離した。生成物を含むフラクシヨンを合わせ、
溶媒を真空で除去した。この物質をBioRad P−２樹脂の
５×90cmカラム上30％ｎ−プロパノール／水（v/v）を
用いて２回クロマトグラフイーを行なつた。生成物を含
むフラクシヨンを集め、凍結乾燥後、0.391gの６−メチ
ルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリ
ボフラノシドを得、0.1水和物として分析した。
オキシリボフラノシド Sigma Chemical Co.セントルイス、ミズーリ州から得
た６−メチルアミノプリン（4.31ミリモル、1g）および
３′−デオキシチミジン（4.40ミリモル、1g）〔Horwit
z J.P.等;J.Org,Chem.31、205（1966）〕を、アジ化カ
リウム0.04％を含む10mMリン酸カリウム緩衝液（pH7）5
0ml中に懸濁させた。精製チミジンホスホリラーゼ（2,0
00国際単位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
（2,400国際単位）（Krenitsky T.A.等、Biochemistry
20、3615、1981および米国特許第4,381,444号明細
書）を加え、懸濁液を35℃でかきまぜた。３日後、反応
物を−20℃で貯蔵した。融かしてから、反応物を濾過
し、濾液をDowex−１−水酸化物の2.5×10cmカラムに適
用した。生成物をカラムから90％メタノール／水（v/
v）で溶離した。生成物を含むフラクシヨンを合わせ、
溶媒を真空で除去した。この物質をBioRad P−２樹脂の
５×90cmカラム上30％ｎ−プロパノール／水（v/v）を
用いて２回クロマトグラフイーを行なつた。生成物を含
むフラクシヨンを集め、凍結乾燥後、0.391gの６−メチ
ルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリ
ボフラノシドを得、0.1水和物として分析した。
分析：C11H15N5O2 0.1H2Oに対する計算値:C,52.62;H,6.
10;N,27.89。実測値:C,52.75;H,6.16;N,28.01。
10;N,27.89。実測値:C,52.75;H,6.16;N,28.01。
NMRデータ：δ8.34（s,1 H8）,8.12（s,1H,H2）,7.72
（b,1H,NH）6.23（dd,1H,H1′）,5.06（t,1H,5′OH）,
4.10（m,1H,H4′）3.58−3.69（M,1H5′ CH2）,3.45−
3.55（m,1H,5′CH2）,2.95（b,3H,CH3）,2.40（m,2H,
2′CH2）および2.07（m,2H,3′CH2）。
（b,1H,NH）6.23（dd,1H,H1′）,5.06（t,1H,5′OH）,
4.10（m,1H,H4′）3.58−3.69（M,1H5′ CH2）,3.45−
3.55（m,1H,5′CH2）,2.95（b,3H,CH3）,2.40（m,2H,
2′CH2）および2.07（m,2H,3′CH2）。
例42 錠剤製剤 成分をポビドン溶液で湿式顆粒化し、次にステアリン
酸マグネシウムを加え、圧縮することによつて下記製剤
Ａ、ＢおよびＣを調製する。
酸マグネシウムを加え、圧縮することによつて下記製剤
Ａ、ＢおよびＣを調製する。
下記製剤ＤとＥは、混合した成分を直接圧縮すること
によりつくる。製剤Ｅに用いた乳糖は直接圧縮型（Dair
y Crest−「Zeparox」）である。
によりつくる。製剤Ｅに用いた乳糖は直接圧縮型（Dair
y Crest−「Zeparox」）である。
製剤Ｆ（除放性製剤） 成分（下記）をポビドン溶液で湿式顆粒化し、次にス
テアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することにより本
製剤をつくる。
テアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することにより本
製剤をつくる。
薬物放出は約６〜８時間にわたつて起こり、12時間後
に完了する。
に完了する。
例43 カプセル製剤 製剤Ａ カプセル製剤は上記例42における製剤Ｄの成分を混合
し、２部分硬質ゼラチンカプセルの中に詰めることによ
りつくられる。製剤Ｂ（下記）も同様につくられる。
し、２部分硬質ゼラチンカプセルの中に詰めることによ
りつくられる。製剤Ｂ（下記）も同様につくられる。
製剤Ｃのカプセルは、Macrogol 4000（英国薬局方）
を融解し、活性成分をこの融解物中に分散し、この融解
物を２部分硬質ゼラチンカプセル中に詰めることにより
つくる。
を融解し、活性成分をこの融解物中に分散し、この融解
物を２部分硬質ゼラチンカプセル中に詰めることにより
つくる。
製剤Ｄのカプセルは、活性成分をレシチンおよび落花
生油の中に分散させ、この分散系を軟質弾性ゼラチンカ
プセルの中に詰めることによりつくる。
生油の中に分散させ、この分散系を軟質弾性ゼラチンカ
プセルの中に詰めることによりつくる。
製剤Ｅ（徐放性カプセル） 下記の徐放性カプセル製剤は、押出機を用いて成分
（イ）、（ロ）および（ハ）を押出し、次に押出物のス
フエロニゼーシヨンおよび乾燥を行なうことによりつく
る。次に、乾燥ペレツトを徐放性の膜（ニ）で被覆し、
２部分硬質ゼラチンカプセルに詰める。
（イ）、（ロ）および（ハ）を押出し、次に押出物のス
フエロニゼーシヨンおよび乾燥を行なうことによりつく
る。次に、乾燥ペレツトを徐放性の膜（ニ）で被覆し、
２部分硬質ゼラチンカプセルに詰める。
例44 活性成分を水（35°〜40℃）の大部分に溶かし、必要
に応じ塩酸または水酸化ナトリウムでpHを4.0から7.0に
調節する。次に、バツチを水で所定の体積にし、滅菌ミ
クロポア濾過器を通して無菌の10mlアンバーガラスびん
（タイプ１）に入れ、無菌のふたとオーバーシールで封
じる。
に応じ塩酸または水酸化ナトリウムでpHを4.0から7.0に
調節する。次に、バツチを水で所定の体積にし、滅菌ミ
クロポア濾過器を通して無菌の10mlアンバーガラスびん
（タイプ１）に入れ、無菌のふたとオーバーシールで封
じる。
例45 活性成分をグリコフロールに溶かす。次にベンジルア
ルコールを加えて溶かし、水を加えて3mlとする。次に
混合物を無菌ミクロポア濾過器を通して濾過し、無菌の
3mlアンバーガラスびん（タイプ１）の中に封じる。
ルコールを加えて溶かし、水を加えて3mlとする。次に
混合物を無菌ミクロポア濾過器を通して濾過し、無菌の
3mlアンバーガラスびん（タイプ１）の中に封じる。
例46 活性成分をグリセリンと純水の大部分との混合物に溶
かす。次にこの溶液に安息香酸ナトリウムの水溶液を加
え、続いてソルビトール溶液、そして最後にフレーバを
加える。純水で体積を補充し、よく混合する。
かす。次にこの溶液に安息香酸ナトリウムの水溶液を加
え、続いてソルビトール溶液、そして最後にフレーバを
加える。純水で体積を補充し、よく混合する。
例47 Witepsol H15の五分の一をスチーム−ジヤケツト付き
浅なべで最高45℃で融かす。活性成分を200μｍふるい
を通してふるいにかけ、この融けた基剤へ、滑らかな分
散系が得られるまでカツテイングヘツドを取りつけたシ
ルバーソンを用いて混合しつつ加える。混合物を45℃に
保ちつつ、残りのWitepsol H15を懸濁系に加え、かきま
ぜて均一混合物とする。この懸濁系全体を250μｍステ
ンレス鋼ふるいに通過させ、絶えずかきまぜながら40℃
に冷却する。38℃から40℃の温度で混合物の2.02gを適
当な2mlのプラスチツク型に詰める。座剤を室温まで放
冷する。
浅なべで最高45℃で融かす。活性成分を200μｍふるい
を通してふるいにかけ、この融けた基剤へ、滑らかな分
散系が得られるまでカツテイングヘツドを取りつけたシ
ルバーソンを用いて混合しつつ加える。混合物を45℃に
保ちつつ、残りのWitepsol H15を懸濁系に加え、かきま
ぜて均一混合物とする。この懸濁系全体を250μｍステ
ンレス鋼ふるいに通過させ、絶えずかきまぜながら40℃
に冷却する。38℃から40℃の温度で混合物の2.02gを適
当な2mlのプラスチツク型に詰める。座剤を室温まで放
冷する。
例48 上記成分を直接混合し、得られた混合物の直接圧縮に
よりペツサリーをつくる。
よりペツサリーをつくる。
抗ウイルス活性 Mitsuya等、Proc.Nat.Acad.Sci.USA、82巻、7096〜71
00頁、1985年10月記載の方法に一般に準じて、６−シク
ロプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシドおよび６−メチルアミノプリン−
９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドをHI
Vに対する活性について試験し、１μＭの濃度でHIVに対
し活性があることを認めた。
00頁、1985年10月記載の方法に一般に準じて、６−シク
ロプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−ジデ
オキシリボフラノシドおよび６−メチルアミノプリン−
９−β−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシドをHI
Vに対する活性について試験し、１μＭの濃度でHIVに対
し活性があることを認めた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 473/38 Ｃ０７Ｄ 473/38 473/40 473/40 (72)発明者 トーマス アンソニー クレニットスキ ー アメリカ合衆国ノースカロライナ州チャ ペル ヒル，ローレル ヒル ロード 106 (72)発明者 ジャネット リットスター ライドアウ ト アメリカ合衆国ノースカロライナ州ラレ イ，モーニングサイド ドライブ 3101 (72)発明者 チャーリーン ルイズ バーンズ アメリカ合衆国ノースカロライナ州ダー ハム，エメラルド フォーリスト ドラ イブ 4406イー (56)参考文献 特開 昭61−280500（ＪＰ，Ａ) Ｂｉｏｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，９〔１〕 （1983）ｐ52−59 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 473/00 A61K 31/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、R1は水素またはアミノを表わし；R2はハロゲ
ン、任意にＣ３〜６シクロアルキルにより置換されたＣ
１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、ア
リールオキシ、アルアルキルまたはアルアルキルオキシ
（ただし、アリールは低級アルキル、ヒドロキシまたは
ハロゲンで任意に置換されることがある）、Ｃ３〜６シ
クロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチ
オまたはアルアルキルチオ（このアリールは低級アルキ
ル、ヒドロキシ、またはハロゲンにより任意に置換され
ることがある）を表わし；あるいはR2は１個の酸素原子
または１個か２個の窒素原子と３〜７個の炭素原子を含
みそして任意の二重結合を環内にもつ複素環基を表わ
し、更にこの複素環基は硫黄および（または）酸素ヘテ
ロ原子を任意に含み、また環上に１個以上の低級アルキ
ル、ヒドロキシまたはハロゲン基、Ｃ３〜６シクロアル
キルチオ、アルアルキルチオ（このアリールは低級アル
キル、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されることがあ
る）の置換基を任意に有し；あるいはR2はイミダゾリル
チオ基（ただし、このイミダゾリル部分は低級アルキル
で置換され、更にニトロでＣ−置換されるか、またはそ
のいずれかで置換されることがある）を表わし；あるい
はR2はアミノ基を表わすが、このアミノ基はＣ１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アル
キルおよび（または）Ｃ３〜６シクロアルキル、アリー
ル、アルアルキル（ただし、このアリールは低級アルキ
ル、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されること
がある）、アリル（モノ−またはジ−アルキルまたはア
ルコキシ基で任意に置換される）によりモノ−またはジ
−置換され；そしてR3は水素またはアミノを表わす〕を
有する化合物；またはR1およびR3が水素を表わしかつR2
がメトキシ、メチルチオまたはメチルアミノ基を表わす
場合の式（Ｉ）の化合物を除く、式（Ｉ）の化合物の製
薬上容認しうる誘導体。 - 【請求項２】R1およびR3は各々水素を表わす、特許請求
の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】R2はモノ−またはジ−置換アミノ基を表わ
す、特許請求の範囲第１項または第２項記載の式（Ｉ）
の化合物。 - 【請求項４】アミノ基はＣ１〜６アルキルまたはＣ
３〜６シクロアルキルによりモノ−またはジ−置換され
る、特許請求の範囲第３項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】R2は１個の窒素原子および３〜７個の炭素
原子を含む複素環基を表わす、特許請求の範囲第１項ま
たは第２項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】下記の化合物： （イ）６−Ｎ−ピペリジノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド、 （ロ）６−シクロプロピルメチルアミノプリン−９−β
−Ｄ−２′,3′−ジデオキシリボフラノシド、 （ハ）６−ジメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′,
3′−ジデオキシリボフラノシド、 （ニ）６−シクロプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド、 （ホ）６−シクロペンチルアミノプリン−９−β−Ｄ−
２′,3′−ジデオキシリボフラノシド、 （ヘ）６−ピロリジノプリン−９−β−Ｄ−２′,3′−
ジデオキシリボフラノシド、 から選ばれる、特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の
化合物。 - 【請求項７】特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化
合物の製造法において、 （イ）式（II）： （式中、R1、R2およびR3は特許請求の範囲第１項で定義
した通りであり、Ａはヒドロキシ基の前駆体基を表わ
す）の化合物を、前記前駆体基を望む基に変換するため
の試剤と反応させるか、または変換条件下で反応させ、
あるいは （ロ）式（III） Ｂ−Ｈ （III） （式中、Ｂは特許請求の範囲第１項記載のプリン塩基、
またはそれと同等の機能をもつものである）のプリン塩
基を、式（III）のプリン塩基の９−位に望むジデオキ
シボフラノシル環を導入するのに役立つ化合物と反応さ
せ、 その後、またはこれと同時に、下記の任意変換： （ｉ）式（Ｉ）の化合物が生成するときは、それを製薬
上容認しうる誘導体に変換する、 （ii）式（Ｉ）の化合物の製薬上容認しうる誘導体が生
成するときは、前記誘導体を式（Ｉ）の化合物に、また
はその他の誘導体に変換する の一つ以上を行うことからなる上記方法。 - 【請求項８】活性成分として式（Ｉ）Ａ 〔式中、R1は水素またはアミノを表わし；R2はハロゲ
ン、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ３〜６シクロアルキルによ
り任意に置換される）、Ｃ３〜８シクロアルキルオキ
シ、アリールオキシ、アルアルキルまたはアルアルキル
オキシ（このアリールは低級アルキル、ヒドロキシまた
はハロゲンで任意に置換されることがある）、Ｃ３〜６
シクロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリール
チオまたはアルアルキルチオ（このアリールは低級アル
キル、ヒドロキシ、またはハロゲンにより任意に置換さ
れることがある）を表わし；あるいはR2は１個の酸素原
子または１個か２個の窒素原子、および３〜７個の炭素
原子を含みそして環内に任意の二重結合をもつ複素環基
を表わすが、この複素環基は硫黄および（または）酸素
ヘテロ原子を任意に含み、また環上に１個以上の低級ア
ルキル、ヒドロキシ、またはハロゲン基、Ｃ３〜６シク
ロアルキルチオ、アルアルキルチオ（このアリールは低
級アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されるこ
とがある）の置換基として任意に有し；あるいはR2はイ
ミダゾリルチオ基（このイミダゾリル部分は低級アルキ
ルで置換されるか、またはニトロでＣ−置換されるか、
またはその両方で置換されることがある）を表わし；あ
るいはR2はアミノ基を表わすが、これはＣ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル
および（または）Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、
アルアルキル（このアリールは低級アルキル、ヒドロキ
シまたはハロゲンで任意に置換されることがある）、ア
リル（モノ−またはジ−アルキルまたはアルコキシ基で
任意に置換される）によりモノ−またはジ−置換され；
R3は水素またはアミノを表わす〕を有する化合物；また
はR1およびR3が水素を表わしかつR2がメトキシまたはメ
チルチオ表わす場合の式（Ｉ）の化合物を除く、式
（Ｉ）の化合物の製薬上容認しうる誘導体を、製薬上容
認しうる担体と共に含有してなるヒトのレトロウィルス
感染の治療または予防に使用する医薬品製剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878708512A GB8708512D0 (en) | 1987-04-09 | 1987-04-09 | Therapeutic nucleosides |
| GB8708512 | 1987-04-09 | ||
| GB8712691 | 1987-05-29 | ||
| GB878712691A GB8712691D0 (en) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | Therapeutic nucleosides |
| GB878723013A GB8723013D0 (en) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | Therapeutic nucleosides |
| GB8723013 | 1987-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63267796A JPS63267796A (ja) | 1988-11-04 |
| JP2763888B2 true JP2763888B2 (ja) | 1998-06-11 |
Family
ID=27263377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63087034A Expired - Lifetime JP2763888B2 (ja) | 1987-04-09 | 1988-04-08 | 治療用ヌクレオシド |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0286425B1 (ja) |
| JP (1) | JP2763888B2 (ja) |
| KR (1) | KR880012630A (ja) |
| AP (1) | AP78A (ja) |
| AT (1) | ATE116984T1 (ja) |
| AU (1) | AU608590B2 (ja) |
| CA (1) | CA1326237C (ja) |
| CS (1) | CS274461B2 (ja) |
| DE (1) | DE3852710T2 (ja) |
| DK (1) | DK191688A (ja) |
| FI (1) | FI87214C (ja) |
| HU (1) | HU201954B (ja) |
| IL (1) | IL86007A0 (ja) |
| MC (1) | MC1915A1 (ja) |
| NO (1) | NO171641C (ja) |
| NZ (1) | NZ224189A (ja) |
| PL (1) | PL154956B1 (ja) |
| PT (1) | PT87191B (ja) |
| RU (1) | RU1779256C (ja) |
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| IL86007A0 (en) * | 1987-04-09 | 1988-09-30 | Wellcome Found | 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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| IE882585L (en) * | 1988-08-25 | 1990-02-25 | Prendergast Patrick T | Viral treatment system |
| DE68907013D1 (de) * | 1988-10-24 | 1993-07-15 | Wellcome Found | Guaninderivate mit antiviraler wirkung und deren pharmazeutisch vertraegliche salze. |
| AU4817490A (en) * | 1988-11-29 | 1990-06-26 | Institut Fur Molekularbiologie Und Analytik (Ima) G.M.B.H. | 2',3'-dideoxyribofuranosides and process for producing them |
| JP2619710B2 (ja) * | 1989-02-27 | 1997-06-11 | 日本製紙 株式会社 | ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
| US5585364A (en) * | 1989-04-13 | 1996-12-17 | British Technology Group Limited | Antiviral compounds |
| US5013829A (en) * | 1989-04-26 | 1991-05-07 | University Of Iowa Research Foundation | Stable congener of 2',3'-dideoxyadenosine |
| DE4020529A1 (de) * | 1989-09-12 | 1991-03-21 | Roxana Vasiloiu | Multifunktionelle(s) enzym(e) mit nucleosid-didesoxyribosyltransferase(n) und/oder nucleoside-desoxyribosyltransferasen(n) und/oder kinease- und/oder reduktase- und/oder desaminase- und/oder polymerase-aktivitaet |
| JPH0637391B2 (ja) * | 1989-09-29 | 1994-05-18 | 日本製紙株式会社 | 抗エイズウイルス剤 |
| PT95516A (pt) * | 1989-10-06 | 1991-08-14 | Wellcome Found | Processo para a preparacao de derivados de 2',3'-didesoxi nucleosidos 6-substituidos |
| EP0544668A1 (en) * | 1990-02-09 | 1993-06-09 | THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the Secretary UNITED STATES DEPARTMENT OF COMMERCE | -6-fluoro-9-(2,3-dideoxy-b-d-glycero-pentofuranosyl)-9h-purines and their use asantiviral agents |
| US5654286A (en) * | 1993-05-12 | 1997-08-05 | Hostetler; Karl Y. | Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same |
| ID30477A (id) * | 1998-12-23 | 2001-12-13 | Shire Biochem Inc | Analog nukleosida antivirus |
| CN101220071B (zh) * | 2008-01-17 | 2011-04-06 | 南京长澳医药科技有限公司 | 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN102234280B (zh) * | 2010-04-26 | 2014-01-08 | 北京大学 | D,l-鸟嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用 |
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| NZ631601A (en) | 2012-03-21 | 2016-06-24 | Alios Biopharma Inc | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
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