CS274461B2 - Method of 6-substituted 2,3-dideoxynucleosides production - Google Patents
Method of 6-substituted 2,3-dideoxynucleosides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS274461B2 CS274461B2 CS242188A CS242188A CS274461B2 CS 274461 B2 CS274461 B2 CS 274461B2 CS 242188 A CS242188 A CS 242188A CS 242188 A CS242188 A CS 242188A CS 274461 B2 CS274461 B2 CS 274461B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- dideoxyribofuranoside
- hydrogen
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001805 pentosyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 244000145841 kine Species 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- 239000000047 product Substances 0.000 description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 41
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 41
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 23
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 21
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 17
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 17
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 15
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 15
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 11
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 5
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBYORZQNJPQOQI-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfanyl]thiophene-2-carbonyl]sulfamoyl]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=C(SCC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C=CS1 HBYORZQNJPQOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBECCZYXHYHVQH-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethoxy)-7h-purine Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1OCC1CC1 FBECCZYXHYHVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAPKUSSHIIMXGE-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyloxy-7h-purine Chemical compound C1CCCCC1OC1=NC=NC2=C1NC=N2 UAPKUSSHIIMXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEOMXKNIFWDDGZ-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-yl-9h-purine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=NC2=C1N=CN2 MEOMXKNIFWDDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWMYHQCOEFJVFT-UHFFFAOYSA-N 6-propoxy-7h-purin-2-amine Chemical compound CCCOC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 WWMYHQCOEFJVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBPNDGLULFAGQX-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-7H-purin-6-amine Chemical compound CN(C1=C2NC=NC2=NC=N1)C.CN(C1=C2NC=NC2=NC=N1)C MBPNDGLULFAGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- STYFLCAHEVROJU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CCN(CC)C1=NC=NC2=C1NC=N2 STYFLCAHEVROJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMYZUPTWPYPEPE-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-7h-purin-6-amine Chemical compound C1CCC1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 VMYZUPTWPYPEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFSMBOBIZVSDLV-UHFFFAOYSA-N 2-(7h-purin-6-ylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 QFSMBOBIZVSDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMGATKUPCKDEG-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-6-(benzylthio)purine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1SCC1=CC=CC=C1 JQMGATKUPCKDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 3-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- XTJLAIOQORFEOI-UHFFFAOYSA-N 6-Ethylthiopurine Chemical compound CCSC1=NC=NC2=C1NC=N2 XTJLAIOQORFEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIQGBPQLPCTAJ-UHFFFAOYSA-N 6-benzylsulfanyl-7h-purine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1SCC1=CC=CC=C1 ULIQGBPQLPCTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZUNLMIDBUULS-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-7h-purine Chemical compound CCCCOC1=NC=NC2=C1NC=N2 QDZUNLMIDBUULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZIWCHLJUGUQQ-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopentyloxy-7h-purine Chemical compound C1CCCC1OC1=NC=NC2=C1NC=N2 MPZIWCHLJUGUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFXXRVSPZSOREJ-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-7h-purin-2-amine Chemical compound CCOC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 SFXXRVSPZSOREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLKPGJBYUTIHT-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-7h-purine Chemical compound CCOC1=NC=NC2=C1NC=N2 BMLKPGJBYUTIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSSREOLCRTWEPI-UHFFFAOYSA-N 6-n-benzyl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 XSSREOLCRTWEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 6-n-cyclopropyl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound C=12N=CNC2=NC(N)=NC=1NC1CC1 IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAOGIVYOCDXEAK-UHFFFAOYSA-N 6-n-methyl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 ZAOGIVYOCDXEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXBUZBZGNABKHN-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yloxy-7h-purine Chemical compound CC(C)OC1=NC=NC2=C1NC=N2 NXBUZBZGNABKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQQKEKTYLCCYSN-UHFFFAOYSA-N 6-propoxy-7h-purine Chemical compound CCCOC1=NC=NC2=C1NC=N2 UQQKEKTYLCCYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQSRNEOAVVBNGN-UHFFFAOYSA-N 6-pyrrolidin-1-yl-7h-purine Chemical compound C1CCCN1C1=NC=NC2=C1NC=N2 IQSRNEOAVVBNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNUSUXSXQXLDBC-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2,6,8-triamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC(N)=NC2=N1 FNUSUXSXQXLDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKIRNWSDGOXJR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7h-purin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C2NC(Cl)=NC2=N1 PBKIRNWSDGOXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713310 Human T-cell lymphotropic virus type 4 Species 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAIXYKHYOGVFKA-UHFFFAOYSA-N Kinetin Natural products N=1C=NC=2N=CNC=2C=1N(C)C1=CC=CO1 FAIXYKHYOGVFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyladenine Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QANMHLXAZMSUEX-UHFFFAOYSA-N kinetin Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC1=CC=CO1 QANMHLXAZMSUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001669 kinetin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVFFWDKXXOOFD-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-2-enyl)-7h-purin-2-amine Chemical compound CC(C)=CCNC1=NC=C2NC=NC2=N1 SEVFFWDKXXOOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNOODOWUJWZPD-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC1CC1 NCNOODOWUJWZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YEWYVRQMZKOENB-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-7h-purin-6-amine Chemical compound C1CCCCC1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 YEWYVRQMZKOENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMWYJWNGVLKEDL-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-7h-purin-6-amine Chemical compound C1CCCC1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMWYJWNGVLKEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXQITNIMKKBBE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-7h-purin-6-amine Chemical compound C1CC1NC1=NC=NC2=C1N=CN2 ZVXQITNIMKKBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSVFENCKYURWTI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 GSVFENCKYURWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZNSRQVTJYMRQ-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-7h-purin-6-amine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC1=CC=CC=C1 WCZNSRQVTJYMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEBFHJTVTOEWIX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-yl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(C)NC1=NC=NC2=C1NC=N2 PEBFHJTVTOEWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CIAUYDNALIJKPK-UHFFFAOYSA-N n-propyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CCCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 CIAUYDNALIJKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 102000012498 secondary active transmembrane transporter activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040003878 secondary active transmembrane transporter activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 6-substituovaných 2',3 -dideoxynukleosidů, jejich derivátů, použitelných ve farmacii a způsobu výroby farmaceutických proatředků s obsahem těchto látek, použitelných k léčbě a profylaxi některých virových infekcí.
AIDS je onemocnění, které potlačuje imunitu nebo ji zcela rozrušuje, takže nemocní podléhají náhodným infekcím. Charakteristicky je toto onemocnění spojeno s postupným úbytkem T-buněk, zvláětě skupiny, nesoucí jako povrchové označení OKT^.
Z nemocných AIDS byl opakovaně izolován virua HIV, který je patrně příčinou tohoto onemocnění a byl izolován i z lidí, kteří měli příznaky, které obvykle předcházejí AIDS. Virus HIV je cytopatický a zřejmě přednostně infikuje a ničí T-buňky, nesoucí označení ΟΚΐ\ v poslední době se tento virus uznává za příčinu AIDS.
Od zjištění, že virus HIV je příčinou onemocnění AIDS, byly prováděny četně pokusy nalézt chemotherapeutika, která by byla účinná u lidí, trpících tímto onemocněním. Například v evropském patentovém spisu č. 196165 sa popisuje 3 -azido-3 -deoxythymidin (zidovudin), jeho deriváty, přijatelné z farmaceutického hlediska a Jejich použití při léčbě infekcí retroviry u lidí včetně AIDS a podobných klinických projevů.
V evropském patentovém aplau č. 206497 jsou popsány purinové nukleosidy pro použití při léčbě infekcí virem HIV a příbuzných stavů. V uvedeném patentovém spisu se jako zvláší výhodným uvádí 2,6-diaminopurin-9-ft-D-2' ,3 -dideoxyribofuranosid pro léčbu infekcí HIV.
Nyní bylo zjištěno, že některé 6-subetituované 23'-dideoxynukleosidy jsou cennými látkami pro léčbu a profylaxi virových infekcí, zvláště infekcí, způsobených retrovlry a zejména AIDS.
Některé 6-aubatituované purinové nukleosidy již byly popsány. Jde zejména o 6-methyl-aminopurin-9-(i-D-23 -dideoxyribofuranoaid, jehož použití k léčbě infekcí virem HIV bylo popsáno v publikaci BI00RG KHIM 9(1) ,52-59 (1983.
Předmětem vynálezu Je způsob výroby 6-substituovaných 2 ,3 -dideoxynukleosidů obecného vzorce I
kde
R^ znamená atom vodíku nebo aminoskupinu,
R2 znamená atom halogenu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyloxyskupinu o 3 až 8 atomech uhliku, aryloxyekupinu o 6 až 12 atomech uhlíku, aralkylovou skupinu o 6 sž 12 atomech uhlíku nebo aralkyloxyskuplnu o 7 až 12 atomech uhlíku, v nichž je arylový zbytek vždy popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyakupinou nebo atomem halogenu, cykloalkylthioskupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, alkylthioakupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, arylthioskupinu o 6 až 12 atomech uhlíku nebo aralkylthioakupinu o 6 až 12 atomech uhlíku, v nichž je arylová část popřípadě substituována alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu nebo heterocyklickou skupinu s obsahem atomu kyslíku a jednoho nebo dvou atomů dusíku při 3 až 7 atomech uhlíku v kruhu, který popřípadě obsahuje dvojné vazby a síru a/nebo kyslík jako heteroatom, přičemž heterocyklický kruh je na atomech v kruhu popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, cykloalkylthioskupina o 3 až 6 atomech uhlíku nebo aralkylthioskupina o 6 až 12 atomech uhlíku s arylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo znamená Kg imidazolylthioskupinu, v níž je imidazolový zbytek popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku a/nebo je na atomu uhlíku substituován nitroskupinou, nebo znamená Rg aminoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze ekupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a/nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, aralkyl o 6 až 12 atomech uhlíku, v němž je arylový zbytek popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, allyl, popřípadě substituovaný monoalkylovýra zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylovým zbytkem vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, a
R^ znamená atom vodíku nebo aminoskupinu, jakož i solí, esterů a solí esterů těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hledieka a odlišných od sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ a R^ znamenají atomy vodíku a Rg znamená methoxyekupinu, methylthioskupinu, nebo methylaminoskupinu, vyznačující se tím, že se uvede do reakce purinová hase obecného vzorce III (III), kde B je požadovaná purinová ekupina ve výsledném produktu, nebo funkční ekvivalent této sloučeniny s 23'-dideoxypyrimidinnukleosidem, sloužícím k zavedení požadovaného dideoxyribofuranosylového kruhu do polohy 9 purinová base obecného vzorce III, za přítomnosti enzymu pro přenos pentosylové skupiny, a pak se současně nebo následně uskuteční popřípadě jedna nebo větší počet následujících přeměn:
i) v případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I, převede se tato látka na sůl, ester nebo sůl esteru, přijatelné z farmaceutického hlediska, ii) v případe, že ae získá sůl, ester nebo sůl esteru sloučeniny obecného vzorce I, přijatelné z farmaceutického hlediska, převede se tato sůl, ester nebo sůl esteru na sloučeninu obecného vzorce I, nebo na jinou sůl.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I Jsou ty látky, v nichž a Rj znamenají atomy vodíku a Rg znamená substituovanou aminoekupinu, například monocykloalkylaminoskupinu o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylovém zbytku, monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech nebo heterocyklickou skupinu, například piperldinovou nsbo pyrolidinovou skupinu.
Dále budou uvedeny zvláště výhodné slouěeniny, které je možno získat způsobem po dle vynálezu:
1. 6-K-piperidinopurin-9-6-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
2. 6-chlorpurin-9-.6-D-2 ,3 '-dideoxyribofuranosid,
3. 6-ethylaminopurin-9-B-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosid,
4. 6-ethyImethylamino-9-/3-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosid,
5. 6-jodpurin-9-ň-D-2' ,3'-dideoxyribofuranosid,
6. 6-cyklopropylmethylaminopurin-9-fi-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosid,
7. 6-isopropylaminopurin-9-ft -D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
8. thiamiprin-9-6-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
9. 2-amino-6-n-propoxypurin-9-fl-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
10. 6-ethylthiopurin-9-P-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
11. 2-amino-6-benzylthiopurin-9-fí-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
12. 6-ethoxypurin-9-ň-D-2 *,3'-dideoxyribofuranosid,
13. 6-dimethylaminopurin-9-6-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosid,
14. 6-hydroxyethylaminopurin-9-ó-D-23'-dideoxyribofuranosid,
15. 6-cyklopropylaminopurÍn-9-ň-B-2',3 -dideoxyribofuranosid,
16. 6-cyklopentylaminopurin-9-$-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosid,
17. 2-amino-6-methoxypurin-9-fi-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
18. 6-n-propoxypurin-9-ft-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
19. 6-n-butoxypurin-9-0-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
20. 6-cyklopropylmethoxypurin-9-B-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
21. 6-cyklopentyloxypurin-9-6-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosid,
22. 6-cyklohexyloxypurin-9-ft-D-2',3 -dideoxyribofuranosid,
23. 6-cyklobutylaminopurin-9-ft-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
24. 6-dÍethylaminopurin-9-fi-D-2',3 '-dideoxyribofuranosid,
25. 6-pyrrolidinopurin-9-B-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
26. 6-morfolinopurin-9-B-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
27. 6-/^-dimethylallylaminopurin-9-fl-D-2 ',3 '-dideoxyribofuranosid,
28. 6-furfurylaminopurin-9-ft-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
29. 6-benzylmerkaptopurin-9-fi-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosid,
30. 6-anilinopurin-9-B-D-2',3'-dideoxyribofuranosid,
31. 2-amino-6-ethoxypurin-9-5-D-2 *,3'-dideoxyribofuranosid,
32. 2,6,8-triaminopurin-9-ft-D-2 \3*~dideoxyribofuranosid,
33. 2-amino-6-benzylaminopurin-9-B-D-2', 3'-dideoxyribofuranosid,
34. 2-amino-6-cyklopropylaminopurin-9-ň-D-2',3 '-dideoxyribofuranosid,
35. 2-amino-6-methylaminopurin-9-B-D-2'^^-dideoxyribofuranosid,
36. 2-amino-6-n-propoxypurin-9-ň-D-2'^'-dideoxyribofuranosid,
37. 6-benzylaminopurin-9-β-D-2',3 *-dide oxyribofuranosid,
38. 6-isopropoxypurin-9-B-D-2' ,3 '-dideoxyribofuranosid,
39. 6-propylaminopurin-9-G-D-2'^'-dideoxyribofuranosid,
40. 6-cyklohexylamino-9-B-D-2’,3'-dideoxyribofuranosid,
41. 6-methylaminopurin-9-/3-B-2',3'-dideoxyribofuranosid.
Sloučeniny 1, 6, 13, 15, 16, 25 a 41 jsou zvláště výhodné vzhledem ke své překvapivě vysoké účinnosti proti viru HIV.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich deriváty, přijatelné z farmaceutického hlediska včetně sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rg znamená atom vodíku a R^ znamená methylaminoskupinu, která je uvedena ve svrchu zmíněné publikaci v Bioorg. Khim., jsou výhodnými látkami, které je možno zíakat způsobem podle vynálezu.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, je tedy možno užít zejména k léčbě a profylaxi infekcí, vyvolaných retrovlry.
Příkladem infekcí retrovlry, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet podáváním uvedených látek, mohou být onemocnění, způsobená virem lidské imunodeficience HIV, HIV-2 a virem, napadající lidské T-buňky, HLTV, například HTLV-I nebo HTLV-IV. Zvláětě vhodné jsou tyto látky k léčbě a profylaxi AIDS a příbuzných klinických stavů, například komplexů, příbuznému AIDS (ARC), progresivní generalisované lymfadenopathii (PGL), u neurologických stavů, příbuzných AIDS, jako je roztrouěená skleróza nebo tropická paraparesa, jakož i v případech, kdy nemocný má protilátky proti viru AIV nebo je positivní na tento virus, v případě Kaposiho sarkomu a thrombocytopenické purpury. Tyto sloučeniny je možno také užít při léčbě a prevenci lupenky.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je tedy možno užít k následujícím účelům:
a) K přímé léčbě nebo profylaxi infekcí retrovlry podáním léčebně účinného množství těchto látek,
b) ke zpracování na farmaceutické prostředky pro léčbu nebo prevenci svrchu uvedených infekcí nebo stavů.
Derivátem, použitelným z farmaceutického hlediska se rozumí sůl, ester nebo sůl esteru svrchu uvedených sloučenin nebo jakýkoliv další derivát, který po podání je schopen přímo nebo nepřímo uvolnit účinnou látku nebo protivirově účinný metabolit této látky nebo jeho zbytek.
Výhodnými estery jsou estery s karboxylovými kyselinami, v nichž se nekarbonylová skupina esteru volí z alkylových zbytků s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Jako jsou n-propyl, t-butyl, n-butyl, alkoxyalkyl, například methoxymethyl, aralkyl, například benzyl, aryloxyalkyl, například fenoxymethyl, aryl, například fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, dále může Jít o sulfonáty, například alkylsulfonyl nebo aralkylsulfony1, například methansulfonyl nebo estery o aminokyselinami, jako L-valyl nebo L-isoleucyl a mono-, di- nebo trifosfáty.
Pokud jde o svrchu uvedené estery, není-li uvedeno jinak, obsahují alkylové zbytky s výhodou 1 až 18 atomů uhlíku, zvláště 1 až 4 atomy uhlíku. Arylovou skupinou v těchto esterech je s výhodou fenylový zbytek.
Jakákoliv zmínka o svrchu uvedených účinných látkách zahrnuje vždy také jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Příkladem solí, přijatelných z farmaceutického hlediska a dalších derivátů mohou být soli se zásadami, například a alkalickým kovem jako sodíkem, s kovem alkalických zemin, Jako hořčíkem, amonné aoli a soli typu NX^ , v nichž X znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, fyziologicky přijatelné aoli, vytvořené na atomu vodíku nebo aminoakupiny zahrnují soli organických karboxylových kyselin, například soli s kyselinou octovou, mléčnou, vinnou, jablečnou, isethionovou, laotobionovou a jantarovou, s organickými sulfonovými kyselinami jako methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou a také soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochlo ridy, sírany, fosforečnany a soli ae aulfamovou kyselinou, fyziologicky přijatelné soli sloučenin s obsahem hydroxyskupiny zahrnují anion uvedené sloučeniny v kombinaci s vhodným kationtem, například sodným, amoniovým nebo NX^ , v němž X znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku.
Specifické příklady farmaceuticky přijatelných derivátů sloučenin obecného vzorce I, které je možno užít k léčbě uvedených onemocnění, zahrnují monoaodnou aůl a následující í^-estery: monofosfát, hydrogenfosforečnen sodný, difosfát, trifosfát, acetát, 3-methylbutyrát, oktanoát, palmitát, 3-chlorbenzoát, benzoát, 4-methylbenzoát, hydrogensukcinát, pivalát, propionát, valerát a mesylát.
Svrchu uvedené sloučeniny a jejich deriváty, přijatelné z farmaceutického hlediska je možno použít ve spojení s dalšími léčivy pro léčbu nebo profylaxi svrchu uvedených infekcí nebo stavů. Příklady těchto dalších látek zahrnují látky, které jsou účinné pro léčbu nebo prevenci infekcí HIV nebo podobných stavů, jako Jsou 3Z-azido-3 -deoxythymidin (zidovudin), další 2^,3 -dideoxynukleosidy, jako jsou 2'^'-dideoxycytidin, 23 '-dideoxyadenosin, a 2*,3 -dideoxyinosin, dále acyklické nukleosidy, Jako acyklovir, interferony, například cí-interferon, inhibitory vylučování ledvinami, například probenicid, inhibitory transportu nukleosidů, například dipyridamol a modulátory imunologických reakcí jako interleukin II a faktory, stimulující tvorbu kolonií granulocytárních makrofágů. Kombinace těchto látek může být podávána současně, a to ve společném prostředku nebo každá látka zvláší nebo v jiných časových odstupech, například následně k dosažení kombinovaného účinku.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu Je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, jako perorálně, rektálně, nosní sliznicí, místně, včetně podání pod jazyk a úatní sliznicí, vaginálně a parentarálně včetně podkožního, nitrosvalového, nitrožilního a intradermálního podání. Vhodná cesta podání se bude měnit v závislosti na stavu a veku nemocného, na povaze infekce a za zvolené účinné látce.
Vhodná dávka se bude obecně pohybovat v rozmezí 3,0 až 120 mg/kg hmotnosti denně, s výhodou 6 až 90 mg a zvláště 15 až 60 mg/kg denně. Požadovaná dávka ae s výhodou podává rozdělená na dvě, tri, čtyři, pět, šest nebo větší počet dílčích dávek, podávaných v příslušných intervalech v průběhu dne. Qyto dílčí dávky je možno podat v lékové formě, obsahující například 10 až 1 500 mg, s výhodou 20 až 1 000 mg a zvláště 50 až 700 mg účinné látky.
Za ideálních podmínek by mělo být podáním účinné složky dosaženo koncentrace účinné látky v plasmě 1 až 75, a výhodou 2 až 50 a zvláště 3 až 30 /um. Toho je možno dosáhnout například nitrožilním podáním 0,1 až 5% roztoku účinné látky, popřípadě v roztoku ve fyziologickém roztoku nebo perorálním podáním dávky 1 až 100 mg/kg účinné složky. Požadované krevní hladiny je možno udržovat kontinuální infúzí 0,01 až 5,0 mg/kg/h. nabo přerušovanými infúzemi s obsahem 0,4 až 15 mg/kg účinné složky.
Účinnou látku je možno podat jako takovou, je však výhodné ji podat ve formě farmaceutického prostředku. Tyto prostředky budou obsahovat alespoň jednu svrchu uvedenou účinnou složku spolu s jedním nebo větším počtem přijatelných nosičů a popřípadě další účinné látky. Každý nosič musí být mísitelný s velkými složkami a nesmí nepříznivě ovlivnit nemocného. Farmaceutické prostředky mohou být určeny pro perorální, rektální, nosní, místní, vaginální nebo parenterálni podání, s výhodou obsahují jednotlivou dávku a je možno je připravit známými způsoby. Většinou se postupuje tak, že se účinná látka smísí s nosičem, který sám sestává z jedné nebo většího počtu pomocných složek. Obvykle se postupuje tak, že se důkladně promísí účinná složka s kapalnými nosiči nebo jemně rozptýlenými pevnými nosiči nebo oběma typy nosičů a pak se popřípadě produktu udělí požadovaný tvar.
Prostředky, vhodné pro perorální podání jsou například kapsle, tablety, pilulky s obsahem předem určeného množství účinné látky, prášky, granula, roztoky nebo suspenze v kapalině vodné nebo nevodné povahy nebo emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka může mít formu bolu, mazání nebo pasty.
Tableta může být vyrobena lisováním nebo odléváním, popřípadě s použitím pomocných látek. Lisované tablety se připravují lisováním účinné složky ve formě prášku nebo granul, popřípadě smísením s pojivém, jako pólyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxypropylmethylcelulóza, dále může směs obsahovat kluzné látky, inertní ředidlo, konzervační činidlo, činidla, napomáhající rozpadu tablety, například sodnou sůl glykolátu škrobu, zesítšný polyvinylpyrrolidon, zesítěnou sodnou sůl karboxymethyleelulózy a smáčedlo nebo dispergaČní činidla. Tablety je možno získat také odléváním při použití práškované směsi, zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Tablety je možno povlékat nebo opatřit dělicími linkami nebo zpracovat tak, aby zajišíovaly zpomalené nebo řízené uvolňování účinné látky, například při použití různých podílů hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety mohou být opatřeny enterosolventním povlakem, aby se účinná látka uvolňovala až po průchodu Žaludkem. To je zvláště výhodné v případě derivátů purinových nukleosidů, protože tyto látky jsou v kyselém prostředí hydrolyzovány.
Prostředky pro místní podání do ústní dutiny jsou například pastilky, které obsahují účinnou složku v ochuceném základu, obsahujícím obvykle sacharózu, akaciovou pryž nebo tragacanthovou pryž nebo želatinu a glycerol nebo sacharózu a akaciovou pryž, použít je možno také kloktadla s obsahem účinné složky ve vhodném kapalném nosiči.
Prostředky pro rektální podání jsou zejména čípky, jejichž základem může být například kakaové máalo nebo salieylát.
Prostředky vhodné pro vaginální podání mohou mít formu pesarů, tamponů, krémů, gelů, past, pěn nebo spreje, které kromě účinné složky obsahují běžné nosiče.
Prostředky vhodné pro parenterálni podání zahrnují vodné a nevodné isotonické sterilní injekční roztoky, popřípadě obsahující antioxidačni prostředky, pufry, bakteriostatické látky, rozpuštěné složky, které zajišíují isotonicitu prostředku s krví nemocného, dále vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat činidla, napomáhající vzniku suspenze a zahuštovadla. Tyto prostředky mohou být dodávány v obalech s jednotlivou dávkou nebo s větším počtem dávek, například v ampulích nebo lahvičkách a je možno je skladovat v lyofilisované formě, k níž se přidá pouze sterilní kapalný nosič těsně před použitím, například voda pro injekční podání. Injekční roz7 toky a suspenze je možno připravit také ze sterilních prášků, granul nebo tablet.
Výhodné prostředky obsahují denní dávku nebo zlomek této dávky.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, je možno užít také ve veterinárním lékařství a je možno je připravit běžným způsobem.
Je samozřejmé, že kromě uvedených složek mohou zmíněné farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek, získaných způsobem podle vynálezu, obsahovat ještě další složky, například prostředky pro perorální podání mohou obsahovat sladidla, zahušíovadla a chuíové látky.
Způsobem podle vynálezu je možno získat účinné látky obecného vzorce I tak, že se
A) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
kde
Rp Rj a mají svrchu uvedený význam a
A znamená prekurzor pro hydroxyskupinu nebo pro farmaceuticky přijatelný derivát této skupiny, a činidlem nebo za podmínek, při nichž dochází k přeměně prekurzorové ekupiny na odpovídající požadovanou skupinu, nebo se
B) uvede do rekace purinová báze obecného vzorce III
Β - Η (III) nebo funkční ekvivalent této látky se sloučeninou, sloužící k zavedení požadovaného ribofuranosidového kruhu do polohy 9 purinové báze obecného vzorce III, načež ee nebo současně ee popřípadě uskuteční jedna nebo obě následující přeměny:
i) v případě, že se získá sloučenina' obecného vzorce I, přemění se tato látka na derivát, přijatelný z farmaceutického hlediska, ii) v případě, že se získá derivát sloučeniny obecného vzorce I, přijatelný z farmaceutického hlediska, převede se tento derivát na sloučeninu obecného vzorce I nebo na jiný derivát této látky.
Je zřejmé, že při provádění svrchu uvedeného způsobu se volí prekurzor sloučeniny obecného vzorce I a svrchu uvedená činidla nebo podmínky tak, jak Je to známo z chemie, zabývající ee syntézou nukleosidů. Příkladem těchto přeměn mohou být ty, které budou dále uvedeny, které však mohou být modifikovány běžným způsobem v závislosti na požadované výsledné látce obecného vzorce I, Zvláště v tom případě, kdy je popsána přeména, která by mohla vést k nežádoucím reakcím labilních skupin, je možno tyto skupiny chránit běžným způsobem s následným odstraněním ochranných skupin po ukončení reakce.
Pokud jde o způeob A), může A znamenat chráněnou hydroskupinu, napříkla esterovou skupinu, tak, jak byly uvedeny svrchu, zejména acetoxyskupinu nebo etherovou skupinu, například trialkylsilyloxyskupinu, Jako terc.butyldimethylsilyloxyskupinu nebo aralkoxyskupinu, například trifenylmethoxyakupinu. £yto skupiny je možno převést například hydrolýzou na požadovanou hydroxyskupinu nebo transesterifikací na jinou esterovou skupinu.
Pokud Jde o postup za B), je možno jej uskutečnit například tak, že se působí na příslušnou purinovou bázi obecného vzorce III, nebo na Její sůl nebo chráněný derivát 3’-deoxythymidinem například za přítomnosti příslušného enzymu pro přenos pentosylové skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na z farmaceutického hlediska přijatelný fosfát nebo jiný ester, například fosfory lačním Činidlem, jako oxychloridem fosforečným nebo jiným esterifikačním činidlem, například halogenidem nebo anhydridem kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce I včetně svých esterů mohou být převedeny na soli, přijatelné z farmaceutického hlediska běžným způsobem, například působením příslušné zásady. Naopak ester nebo sůl sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na volnou sloučeninu například hydrolýzou.'
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. Pod pojmem účinná složka se v těchto příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I nebo její derivát, přijatelný z farmaceutického hlediska.
Příklad 1
6-N^plperldinopurin-9Ji-p-2 3'-didooxyrlbofuranosid
2,41 mmol, 0,5 g 6-N-piperidinopurinu (Sigma Chemicals, St. Louis MO) se rozpustí za zahřátí v 10 ml dimethylsulfoxidu. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 0,82 g, 3,62 mmol 3<'-deoxythymidinu, popsaného v publikaci Howitz J.P. a další, J. Org. Chem.
31, 205 (1966) spolu s 30 ml lOmM pufru s fosforečnanem draselným o pH 6,8 e obsahem 0,04 % azidu draslíku. Pak se přidá 10 000 Jednotek čištěné thymidinfosforylázy a 20 000 jednotek purinnukleosidfosforylázy, které byly popsány v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry, 20, 3615, 1981 a v US patentovém spisu č. 4 381 444, adsorbované na 10 ml DEAE celulózy (Whatman) a suspenze se míchá při teplotě 35 °C. Po 8 hodinách se reakční eměs zfiltruje a filtrát se nanese na řadu propojených slouců. Počáteční sloupec obsahoval pryskyřici AG1 X2 hydroxid při rozměrech 2,5 x 10 cm, druhý sloupec byl naplněn pryskyřicí Amberlit XAD-2 a měl rozměr 2,5 x 20 cm. Po nanesení vzorku byly sloupce promývány velkým objemem vody a produkt byl vymýván methanolem. Po odstranění rozpouštědla a opakovaném rozpuštění produktu ve směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1 byla prováděna další chromatografie na sloupci a rozměrem 5 x 20 cm a obsahem silikagelu. Jako eluční činidlo byla užita směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. Frakce s obsahem produktu byly slity, rozpuštěny v ethanolu a směs byla zfiltrována filtrem β průměrem otvorů 0,22 /um. Ethanol byl odpařen a produkt byl znovu rozpuštěn ve vodě. Po lyofilieaci bylo tímto způsobem získáno 0,265 g 6-N-piperidinopurin-9-e-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu ve formě 0,1 hydrátu s obsahem 0,3 ethanolu.
Analýza pro C2HgO:
vypočteno C 58,74, H 7,27, N 21,96 nalezeno C 58,86, H 7,14, N 21,82.
NMR: delta 8,36 (e, 1H, Ηθ), 8,19 (a, 1H, H2), 6,23 (dd, 1H, Hj,), 5,01 (t, 1H, J = 5,54, 0H5), 4,12 (m, 3H, H4, CH2), 3,52 (m, 2H, H5), 2,37 (m, 2H, H2), 2,04 (m, 2H, H3), 1,61 (b, 2H, CH2).
Příklad 2
6-chlor£urin-9;^D;2'i3^-dideoxjribofuranosid
Syntéza 6-chlorpurin-9-R-D-2x,3#-dideoxyribofuranosidu byla prováděna stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že 6-chlorpurin (Sigma Chemicals, St. Louis Mo) byl rozpuštěn v 5 ml dimethylformamidu a 5 ml dimethoxyethanu.
Po odfiltrování pevného podílu byl objem filtrátu ve vakuu snížen na 5 ml a pak byl materiál rozpuštěn ve 100 ml vody a chromatografován na sloupci s rozměrem 2,5 x x 20 cm s obsahem pryskyřice XAD-2. Po prosytí tohoto sloupce 500 ml vody byl produkt vymýván methanolem. Frakce s obsahem produktu byly slity a bylo přidáno 20 ml suchého silikagelu. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Suchý silikagel byl nanesen na vrchol sloupce s obsahem silikagelu v rovnovážném stavu ve směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. Frakce, obsahující produkt prostý deoxythymidinu, byly slity a po odstranění rozpouětědla ve vakuu hyl odparek rozpuětěn v ethanolu, roztok byl zfiltrován, smísen s vodou a lyofilisován. Tento materiál byl dále čištěn chromatografii na sloupci s obsahem pryskyřice Polygosil Ο^θ ve směsi methanolu a vody v objemovém poměru 8 : 2. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl produkt rozpuštěn ve vodě a lyofilisován, čímž bylo získáno 0,199 g 6-chlorpurin-9- -D-2#,3 -dideoxyribofuranosidu s teplotou tání 100 °C.
Analýza pro C10HUC1II402: vypočteno C 47,16, H 4,35, N 22,00, Cl 13,92 nalezeno C 47,10, H 4,35, N 21,94, Cl 13,86
Příklad 3
6-ethylaminopurln-9-&-D-2 z,3'-ďideoxyribofuranosid
0,5 g, 2,69 mmol 6-ethylaminopurinu, připraveného nukleofilním přemístěním chloru z 6-chlorpurinu (Sigma Chemicals, St. Louis Mo) za aminoskupinu z ethylaminu a 0,755 g, 3,33 mmol) 3*-deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org.
Chem. 31, 205 (1966) se smísí s 50 ml 10 mM pufru s fosforečnanem draselným o pH 6,8 s obsahem 0,04 % azidu draslíku. Pak se přidá 400 jednotek čištěné thymidinfosforylázy a 700 jednotek purinnukleosidfosforylázy a suspenze se míchá při teplotě 37 °C. Po 48 hodinách se přidá ještě 800 jednotek purinnukleosidfosforylázy a 400 Jednotek thymidinfosforylázy a reakční směs se dále míchá při teplotě 37 °C. Po pěti dnech se reakční směs zfiltruje a filtrát se nanese na sloupec β rozměrem 2,5 x 10 cm β obsahem pryskyřice AG-1 7.2 hydroxid. Produkt se promývá vodou a chromátografuje na Bloupci a rozměrem
2,5 x 20 cm e obsahem pryskyřice Amberlit XAD-2. Po nanesení vzorku se sloupec promyje velkým objemem vody. Produkt ee vymývá methanolem. Po odstranění rozpouštědla se produkt znovu rozpustí ve vodě a acetonu a pak se lyofilisuje, čímž se získá 0,299 g 6-ethylaminopurin-9-(’)-D-2*,3,-áldeoxyribofuranosidu, jako 0,2 hydrát s 0,1 acetonu, teplota tání je nižší než 30 °C, optická otáčivost [ct]20 °C = -29,45° (0,5, dimethylformamid).
Analýza pro θΐ2^17^5θ2 ^2θ θΊ vypočteno C 54,17, Η 6,64, N 25,68 nalezeno C 54,13, H 6,69, W 25,75.
Příklad 4
6-eth2lmeth^lamino£urin-9-B;P-2_]23Gáideox2í;i52£u£e222íÉ
Způsob pro výrobu 6-ethylmethylaminopurin-9-0-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu je stejný jako v příkladu 2. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se nanese na sloupec o rozměru 2,5 x 10 cm β obsahem Dowex-l-hydroxidu. Produkt se vymývá 90% methanolem ve vodě a chromatografie na sloupci s rozměrem 2,5 x 20 cm s obsahem pryskyřice Amberlit IAD-2 po odstranění rozpouštědla na 5 ml a novém rozpuštění ve 100 ml vody. Po nanesení vzorku se sloupec promyje velkým objemem vody a produkt se vymývá 95% ethanolem ve vodě. Prakce s obsahem produktu se slijí a přidá se 20 ml euchého silikagélu. Rozpouštědlo se úplně odpaří ve vakuu. Suchý silikagel se nanese na vrchol sloupce silikagelu s rozměrem 4,8 x 20 cm v rovnovážném stavu ve směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2. Prakce s obsahem produktu se slijí a po odstranění rozpouštědla ve vakuu se rozpustí v ethanolu a zfiltrují. Po odstranění rozpouštědla a opětném rozpuštění ve vodě se roztok lyofilisuje, čímž se získá 0,3 g 6-ethylmethylamino-9-6-D-2 ,3'-dideoxyribofuranosilpurinu ve formě 0,05 hydrátu s teplotou tání nižší než 30 °C.
Analýza pro CjjHicp^Og 0.05 Hg®5 nalezeno C 56,12, H 6,94, W 25,14 vypočteno C 56,12, H 6,92, R 25,17.
NMR: delta 8,36 (a, 1H, Ηθ), 8,19 (s, 1H, H2), 6,23 (dd, = 5,58, Oly), 4,09 (m, 2H, H4), 4,08 (m, 2H, CH2), (s, 3H, CH3), 2,41 (m, 2H, H2'), 2,03 (m, 2H, H.J-),
1H, Η-ρ, 5,05 (t, 1H, J = 3,51 (m, 2H, íy), 3,33 1,14 (t, 3H, J = 7,01, CH3).
Příklad 5
62^od£urin-9^;D-2_-3 -dideox^ribofuranosid
0,624 g, 2,54 mmol 6-Jodpurinu (Sigma Chemicals, St. Louis MO) a 0,71 g, 3,13 mmol 3'-deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205, 1966 se smísí se 700 ml 10 mM pufru s fosforečnanem draselným o pH 6,8 s obsahem 0,04 % ezidu draselného. Pak se přidá 2 000 jednotek čištěné thymidinfosforázy a 7 000 jednotek purinnukleosidfosforázy, popsané v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry 20, 3615, 1981 a v US patentovém spisu č. 4 381 444 a suspenze se míchá při teplotě 35 °C. Po 48 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrát se usuší ve vakuu. Výsledný odparek sq rozpustí v 95% ethanolu ve vodě a po přidání 20 ml silikagelu se rozpouštěd lo odpaří ve vakuu. Suchý silikagel se nanese na sloupec s rozměrem 2,8 x 50 cm s obsa hem silikagelu a produkt se vymývá směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5. Frakce s obsahem produktu se slijí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí v ethanolu a roztok se zfiltruje filtrem s průměrem otvoru 0,22 /um. Fo odstranění většiny ethanolu a přidání 25 ml vody se materiál lyofilisuje, čímž se získá 0,088 g 6-jodpurin-9-Ď-D-2', 3'-dideoxyribofuranosidu jako 0,2 hydrát s teplotou tání 151 - 153 °C.
Analýza pro C^QH^^K^Og.0,2 HgO:
vypočteno C 35,15, H 3,46, K 15,77 nalezeno C 35,31, H 3,31, H 15,83.
Příklad 6 u-e^klojíroD^lnieth^laniinonurin-SM^-D^^jJ-^dideoxjribofuranoaid
C-Cyklopropylmethylaminopurin se připraví nukleofilním přemístěním chloru z 6-chlorpurinu (Sigma Chemicals, St. Louis MO) aminoskupinou cyklopropylmethylaminu (Sigma Chemicals, St. Louis MO).
0,50 g, 2,64 mmol 6-cyklopropylmethylaminopurinu se rozpustí v 5 ml dimethylfcrmamidu. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 0,90 g 3,98 mmol 3 -deoxythyminidinu, připraveného podle publikace Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31,
205 (1566) a 30 ml 10 mť. pufru s fosforečnanem draselným o pH 6,8 s obsahem 0,0' % azidu draselného. Pak se přidá ještě 10 0C0 jednotek čištěné thymidinfosforylázy a 20 CCC jednotek purinnukleosidfosforylázy, popsané v publikaci Xrenitsky T. A. a další, ^iechemistry 20, 3615 (1981) a v HS patentovém spisu č. 4 381 444, absorbované na 10 ml PS-'·- celulózy (.Vhatman), a suspenze se míchá při teplotě 39 °C. Po osmi hodiná-n sá reakční směs zfiltruje a filtrát se nanese na spojené sloupce. Počáteční sloupec 3 rozměrem 2,9 x 10 cm obsahoval pryskyřici AG1-X2 v CíÍ-forrně, kdežto druhý sloupec n rozměrem 2,5 x 20 cm obsahoval Amberlit XAD-2. Po nanesení vzorku byly sloupce promývány 5v0 ml vody a pak byl produkt vymýván methanolem. Získaný produkt byl pak rychle chromatografován na sloupci silikagelu s rozměrem 5 x 20 cm oři použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt byl uložen v acetonu do lahvičky, v níž byl lyofilisován, čímž bylo získáno 0,588 g 6-cyklopropylmethylamínopurin-9-6-D-2 3 '-dideoxyribofurancsidu jako 0,15 hydrát 3 0,15 acetonu.
Analýza pro C^H^I^Og, 0,15 HgO . 0,15 C-jH^O:
vypočteno C 57,71, H 6,77, lí 23,29 nalezeno C 57,73, H 6,94, N 23,39.
Příklad 7
6li222£2ΒΣPářili2£Hží Π?2;£z-Z--x2-~ÉiÉ£2S£ě bofura nos i d
Syntéza 6-isopropylaminopurin-9-ft-D-23 '-dideoxyribofuranosidu byla prováděna stejně jako v příkladu 1 β tím rozdílem, že 6-isopropylaminopurin, připravený z 6CS 274461 B2
-chlorpurinu (Sigma Chemicals, St. Louis MO) a z isopropylaminu byl rozpuštěn v 5 ml dimethylformamidu a 5 ml dimethylsulfoxidu.
Po lyofilisaoi bylo tímto způsobem získáno 0,502 g 6-isopropylaminopurin-9-B-D-2,3,-dideoxyribofurauosidu jako 0,2 hydrát s teplotou tání 55 až 57 °C.
Analýza pro ci3HigN5°2 * θ»2 Η2θ: vypočteno C 55,58, H 6,96, N 24,93 nalezeno C 55,54, H 6,96, N 25,01.
Příklad 8
0,5 g thiamiprinu (Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park NC) se rozpustí ve 2,5 ml dimethylsulfoxidu a 15 ml dimethoxyethanu a amíaí se s 0,8 g 3*-deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P, a další, J. Org. Chem. 31, 205, (1966) ve 30 ml fosforečnanu draselného o pH 6,8. Pak se přidá ještě 1 600 jednotek čištěné thymidinfosforylázy a 70 000 jednotek purinnukleosidfosforylázy, popsané v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry, 20, 3615, (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444 a suspenze se míchá při teplotě 35 °C. Po 96 hodinách se reakční směs zfiltruje a objem se sníží ve vakuu tak, až vznikne sirup. Pak ae přidá 25 ml vody a roztok se skladuje přes noc při teplotě 3 °C. Sraženina se oddělí filtrací, uvede se do suspenze v 5 ml dimethylformamidu a suspenze se zfiltruje. K filtrátu se přidá 15 ml methanolu a roztok ae pak uloží při teplotě -20 °C. Po pěti dnech se pevný podíl odfiltruje, rozpustí se v 65% methanolu ve vodě a chromatografuje na pryskyřici AG-1 X2 v OH-formě. Produkt se vymývá 65% methanolem ve vodě. Po odstranění rozpouštědla va vakuu se pevný podíl rozpustí ve 20 ml směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9:1a pak se chromatografuje přes sloupec silikagelu o rozměrech 3 x 50 cm při použití chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1· Prakce s obsahem produktu se slijí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, Silikagel se zbaví produktu rozpuštěním v 95% ethanolu ve vodě a filtrací při použití filtru o průměru pórů 0,22 /um. Ethanol se odpaří a přidá se 200 ml vody. Výsledná suspenze se lyofilisuje, čímž se získá 0,056 g thiamiprin-9-0-D-2 ,3'-didaoxyribofuranosidu jako 0,4 hydrát s obsahem 0,7 ekvivalentů methanolu, teplota tání je 130 °C, tání začíná při teplotě 110 °C,
| Analýza pro | C14H16SN8°4 ’ °’4 | H20 . 0,7 CH40: |
| vypočteno | C 41,84, H 4,68, | N 26,55, S 7,60 |
| nalezeno | C 41,93, H 4,43, | N 26,34, S 7,48. |
| Příklad 9 |
2-amino-6-n-propoxypurln-9-(Íi-p-2 3 '-didepxyribofuranosid
0,21 g 2-amino-6-n-propoxypurinu, připraveného nukleofilní záměnou chloru ve 2-amino-6-chlorpurinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee Wl) alkoxyskupinou, vytvořenou hydridem sodíku a propanolem a 0,29 g 3,-deoxythymidinu, popsaného v publikaci (Horwitz
J. P. a další, J. Org. Chem., 31« 205 (1966) se smísí ve 100 ml fosforečnanu draselného o pH 6,8, 8 0,04 % azidu draselného. Pak se přidá 1 200 jednotek čištěné thymidinfosfo13 rylázy a 8 400 jednotek purinnukleosidfosforylázy, popsané v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry, 20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444 a suspenze se míchá při teplote 35 °C. Po 48 hodinách se reakční smšs zfiltruje a filtrát se chromatografuje na sloupci s rozmšrem 2 x 5 cm s obsahem pryskyřice AG-1 X2 v OH-formš. Produkt se vymývá 90% methanolem ve vodě. Rozpouštědlo ee odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v methanolu. Pak se přidá 10 ml suchého silikagelu a methanol se odstraní ve vakuu. Suchý silikagel se nanese na sloupec s rozměrem 2,5 x 30 cm β obsahem silikagelu v rovnovážném stavu ve směsi chloroformu a methanolu v objemovém rozměru 9 : 1· Toutéž směsí se pak sloupec vymývá, Frakce, které obsahuji pouze produkt, se slijí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbývající silikagel se odstraní a produkt se suší stejně jako v příkladu 8. Tímto způsobem se získá 0,132 g 2-amino-6-n-propoxypurin-9-B-D-2\
3'-dideoxyribofuranosidu jako 0,2 hydrát 8 teplotou tání 70 °C.
Analýza pro ci3HigN5°3 * °«2 HgO:
vypočteno C 52,91, H 6,65, N 23,73 nalezeno C 52,52, H 6,62, N 23,49
Příklad 10
6-eth£lthio£urin-92&-D-2 'A3'-dideoxyribofuranosid g, 5,5 mmol 6-ethylthiopurinu (Sigma Chemicals CO, St. Louie MO) a 4,47 mol 3 '-deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem., 31,
205 (1966) se uvede do suspenze v 50 ml 15 mM roztoku fosforečnanu draselného o pH 7,2. Pak se Jjřidá 7 890 jednotek čištěné thymidinfosforylázy a 1 980 jednotek purinnukleosidfosforylázy, popsané v publikaci Krenitsky T, A. a dalěi, Biochemistry 20,
3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444 a suspenze se míchá při teplotě 35 °C. Γο 144 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrát se uloží při teplotě -20 °C. Po roztáni se pH filtrát upraví na 10,7 hydroxidem amonným a chromatografuje se na sloupci s rozměrem 2,5 x 8 cm a s obsahem pryekyřice Dowex-1 ve formě mravenčenu. Sloupec se vymývá 30% n-propanolem ve vodě. Frakce s obsahem produktu ae alijí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 30% n-propanolu ve vodě a chromatografuje se na sloupci s rozměrem 5 x 90 cm s náplní BioRad P-2. Produkt se ze sloupců vymývá 30% n-propanolem ve vodě. Frakce s obsahem produktu se slijí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 0,427 g 6-ethylthiopurin-9-f!>-D-2',3'-dideoxyribofuranosidu jako 0,5 hydrát.
Analýza pro C12H16SN4°2 « °«5 V:
vypočteno C 49,81, H 5,92, N 19,36, S 11,44 nalezeno C 49,63, H 5,95, N 19,28, S 11,06
NMR: delta 8,71 (s, IH, Ηθ), 8,67 (s, IH, Hg), 6,33 (t, IH, Ηχ'), 4,1 (m, 2H, OH,
1I4'), 3,4 - 3,6 (m, 2H, 5'CH2'), 1,8 - 2,4 (m, 4H, 2' a 3'CHg'), 1,5 (t, 3H, CH-j).
Příklad 11
0,5 g, 1,9 mmol 2-amino-6-benzylthiopurinu (Sigma Chemical CO, St. Louis MO) a
0,543 g, 2,0 mmol 3Z-deoxythymidinu, získaného podle publikace Horwitz J.P. a další,
J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se rozpustí ve 20 ml 10 mM pufru s fosforečnanem draselným o pH 7 s obsahem 0,04 % azidu draselného. Pak se přidá 2 000 jednotek čištěné thymidinfosforylázy a 2 900 jednotek purinnukleosidfosforylátu, získané podle publikace Krenitsky T. A. a další, Biochemistry, 20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č.
381 444 a suspenze se míchá při teplotě 35 °C. Po 3 dnech se přidá ještě 80 ml 10 mM pufru s fosforečnanem draselným o pH 7. Po dalšímu dnu se reakčni smšs zfiltruje. Filtrační koláč se rozpustí v 90% methanolu ve vodš a filtrát se chromatografuje na sloupci s rozměrem 2,5 x 10 cm s obsahem Dowex-l-hydroxidu. Produkt se ze sloupce vymývá 90% methanolem ve vodě. Frakce s obsahem produktu se slijí a po lyofilisaci ae získá 0,086 g 2-amino-6-benzylthiopurin-9-B-D-2^,3'-dideoxyribofuranosidu.
Analýza pro C17H19SH5°2! vypočteno C 57,13, H 5,36, N 19,59, S 8,97 nalezeno C 57,02, H 5,39, N 19,51, S 8,89.
NMR: delta 8,18 (s, 1H, Ηθ), 7,3 (m, 5H,), 6,6 (a, 2H, NHg), 6,08 (dd, 1 H^), 4,93 (b, 1H, 5'0H), 4,45 (h, 2H, CH2), 4,08 (m, 1H, H4'), 3,43 - 3,65 (m, 2H, 5'CH2),
2,35 (m, 2H, 2'CH2), 2,0 (m, 2H, 3'CH2).
Příklad 12 ž-ethoxypurin-9-6-p-2*,3*-dideoxyribofuranosld
0,5 g, 3,0 mmol 6-ethoxypurinu (Sigma Chemicals Co., St. Louis MO), a 0,75 g,
3,3 mmol 3 -deoxythymidinu, získaného podle publikace Horwitz J. P. a další, J, oOrg. Chem. 31, 205 (1966) ae uvede do suspenze ve 25 ml 10 mM pufru s fosforečnanem draselným o pH 6,8 s obsahem 0,04 % azidu draselného. Pak se přidá 800 jednotek čištěnéthymidinfosforylázy a 1 200 jednotek purinnukleosidfosforylázy, popsané v publikaci Krenitaky T. A. a další, Biochemistry 20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444 a suspenze se míchá při teplotě 35 °C. Ro 24 hodinách se přidá 85 ml 10 mM pufru s fosforečnanem draselným o pH 6,8 a reakčni směs ae míchá ještě 5 dni při teplotě 35 °C.
Pak se vzniklá sraženina odfiltruje a filtrát ae chromatografuje na sloupci s rozměrem
2,5 x 10 cm s obsahem Dowex-l-hydroxidu. Produkt se vymývá 90% methanolem ve vodě a frakce β obsahem produktu se spojí. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se materiál rozpustí ve 30% n-propanolu ve vodě a pak ee chromatografuje na sloupci s rozměrem 5 x 90 cm s obsahem pryskyřice BioRad P-2. Frakce s obsahem produktu se alijí, po lyofilieaci se tímto způsobem získá 0,225 g 6-ethoxypurin-9-ft-D-2,,3'-dideoxyrihofuranoeidu jako 0,15 hydrát.
Analýza pro C^^H^yN^O2 * 0,15 H20:
vypočteno C 53,98, H 6,15, N 20,98 nalezeno C 54,05, H 6,15, N 20,88.
NMR: delta 8,6 (s, 1H, Ηθ), 8,5 (a, 1H, H2), 6,3 (dd, 1H, Ηχ'), 4,97 (t, 1H, 5', OH),
4,6 (m, 2H, -CH2-), 4,1 (m, 1H, H^'), 3,53 (m, 2H, 5'CH2), 2,41 (m, 2H, 2'CH2),
2,03 (m, 2H, 3'CH2), 1,4 (t, 3H, J - 0,035 Hz, CH-j).
Příklad 13
É-diraethjlaminogurin-S-ík-D-^-^-^-dideoxjrribofuranosid g, 6,13 mmol 6-dimethylaminopurinu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a 1 g, 4,44 mmol 3'-deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem 31, 205 (1966) se uvede do suspenze v 50 ml 10 mM roztoku fosforečnanu draselného o pH 7,0 s obsahem 0,04 % azidu draselného. Pak se přidá 2 000 jednotek čištěné thymidinfosforylázy a 3 000 jednotek purinnukleosidfosforylázy, popsené v publikaci Křenitsky T. A. a další, Blochemistry 20, 2615 (1981) a v US patentu 2. 4 381 444 a suspenze se míchá při teplotě 35 °C. Po 120 hodinách se reakčni smšs zfiltruje a filtrát se chromatografuje na sloupci b rozměrem 2,5 x 8 cm s obsahem Dowex-l-hydroxidu, sloupec se vymývá 90% methanolem ve vodě. Frakce s obsahem produktu se slijí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 25 ml 30% n-propanolu ve vodě a chromatografuje se na sloupci s rozměrem 5 x 90 cm s obsahem BioRad P-2. Produkt se vymývá 30% n-propanolem ve vodě. Frakce s obsahem produktu se slijí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 30 ml deionizované vody a chromatografuje se na sloupci s rozměrem 5 x 90 cm s obsahem pryskyřice Sephadex G-10. Sloupec ae vymývá vodou. Příslušné frakce ae slijí, po lyofilisací se získá 6-dimethylaminopurin-9-ft-D-2',3 '-dideoxyribofuranosid jako 0,3 hydrát s teplotou tání 162 °C.
Analýza pro θρ2^17^5θ2 * ^2θ: vypočteno C 53,64, H 6,60, N 26,06 nalezeno C 53,63, H 6,63, N 25,8.
Příklad 14
0,5 g, 2,8 mmol 6-hydroxyethylaminopurinu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a 0,76 g, 3,30 mmol 3’-deoxythymidinu, uvedeného v publikaci Horwitz J. P. a další,
J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do suspenze v 75 ml 10 mM pufru s fosforečnanem draselným o pH 6,8 s obsahem 0,04 % azidu draselného. Bak se přidá 400 jednotek čištěné thymidinfosforylázy a 700 jednotek purinnukleosidfosforylázy, získané podle publikace Krenitsky T. A. a další, Biochemistry 20, 3615 (1981) a podle US patentového spisu č. 4 381 444, suspenze se míchá při teplotě 35 °C. Po osmi dnech se přidá ještě 600 jednotek thymidinfosforylázy a 1 050 jednotek purinnukleosidfosforylázy.
Po dalším dnu se reakčni směs zfiltruje a filtrát se nanese na sloupec s rozměrem
2,5 x 10 cm s obsahem Dowex-l-hydroxidu. Sloupec se vymývá methanolem. Frakce s obsahem produktu se slijí a odpaří ve vakuu. Odparek se pak nanese na sloupec s rozměrem 2,5 x 50 cm s obsahem silikagelu a sloupec se vymývá pod tlakem směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 8 s 2. Frakce s obsahem produktu ee slijí a po lyofilisaci se získá 6-hydroxyethylaminopurin-9-B-D-2,,3,-dideoxyribofuranosid jako 0,65 hydrát s teplotou tání 153 °C.
Analýza pro C-pK^H^O^ . 0,65 ^0:
vypočteno C 49,53, H 6,34, N 24,07 nalezeno C 49,85, H 6,07, N 23,70.
Příklad 15 ó-cyklopropylamlnopurin^g^B-D-^3 '-dideoxyribofuranosiď
0,5 g, 2,86 mmol 6-cyklopropylaminopurinu, připraveného z 6-chlorpurinu (Sigma Chemicals, St. Louis MO) a cyklopropylaminu a 1 g, 4,30 mmol 3-deoxythymidinu, uvedeného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se rozpustí v 10 ml smšsi dimethylsulfoxidu a n',N'-dimethylformamidu v poměru 1:1a pak se zředí 30 ml 10 mM fosforečnanu draselného o pH 6,8 s obsahem 0,04 % azidu draslíku. Pak se přidá 10 000 jednotek čištěné thymidinfosforylázy a 20 000 Jednotek purinnukleosidfosforylázy, popsané v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry 20, 3615 (1981) a v TIS patentovém spisu č. 4 381 444, absorbované na 10 ml DEAE pryskyřice (Whatman) a suspenze se pak míchá při 35 °C. Po 8 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrát se nanese na spojené sloupce, počáteční sloupec s rozměrem 2,5 x 10 cm obsahuje Dowex-1-hydroxid a druhý sloupec s obsahem 2,5 x 20 cm obsahuje Amberlit XAD-2. Po nanesení vzorku se sloupce promyji velkým objemem vody a produkt se vymývá methanolem. Frakce s obsahem produktu se slijí, po lyofilisaci se získá 0,54 g 6-cyklopropylaminopurin-9-ft-D-2*,3'-dideoxyrihofuranosidu vs formě 0,55 hydrátu s teplotou tání 63 až 65 °C. Analýza pro C^^H^^N^Og ‘ °’55 HgO:
vypočteno C 54,75, H 6,40, N 24,55 nalezeno C 54,67, H 6,43, U 24,57.
Příklad 16
6-cyklopentylaminopurln-9-lj>7P72 ^gAdideoxyribofuranosid
0,506 g, 2,49 mmol 6-cyklopentylaminopurinu, připraveného z 6-chlorpurinu (Sigma Chemicals, St. Louis MO) a z cyklopentylaminu se rozpustí v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 5 ml dimethylsulfoxidu. Pak se přidá 0,894 g, 3,94 mmol 3 '-deoxythymldinu, uvedeného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) a 30 ml 10 mlí fosforečnanu draselného o pH 6,8 s 0,04 % azidu draselného. Pak se pH upraví na 6,8 kyselinou octovou. Pak se přidá 10 000 jednotek čištěné thymidinfosforylázy a 20 000 Jednotek purinnukleosidfosforylázy, popsané v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry,
20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444, vázané na DEAE celulózu (Whatman). Suspenze se míchá 8 hodin při teplotě 35 °C a pak se zfiltruje. Filtrát se nechá stát přes noc při teplotě -20 °C. Po roztátí se filtrát nanese na sloupec s rozměrem 2,5 x x 10 cm s obsahem Dowex-l-hydroxidu. Produkt se vymývá vodou. Frakce s obsahem produktu se slijí a chromatografují se na sloupci s rozměrem 2,5 x 20 cm s obsahem pryskyřice XAD-2. Produkt se vymývá 350 ml vody a pak methanolem. Frakce s obsahem produktu se slijí a methanol se odstraní ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě a pak se lyofilisuje, čímž se získá 0,459 g 6-cyklopentalaminopurin-9-fi>-D-2',3'-dideoxyribofuranosid jako 0,05 hydrát s teplotou tání 88 °C.
Analýza pro C^Hgjfl^Og . 0,05 HgO:
vypočteno C 59,21, H 6,99, N 23,02 nalezeno C 59,24, H 7,05, N 22,95.
Příklad 17
2-amlno-6-methoxypurin-9-6-D-2^>3 .rúideoxyrlbofuranogld
0,5 Ε» 3,0 mmol 2-amino-6-methoxypurinu, připraveného z 2-amino-6-chlorpurinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee Wl) a z methanolu a 1 g, 4,50 mmol 3'-deoxythymidinu, uvedeného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se rozpustí v 10 ml směsi dimethylsulfoxidu a G.G-dimethylformamidu v poměru 1:1a přidá se 30 ml 10 mM fosforečnanu draselného o pH 6,8 s obsahem 0,04 % azidu draselného. Pak se přidá ještš 10 000 jednotek čištěné thymidinfosforylázy, uvedené v publikaci Krenitsky a další, Biochemistry 20, 3615 (1961) a v US patentovém spisu č. 4 381 444, adsorbované na 10 ml DEAE-pryskyrice a suspenze se míchá při teplotě 35 °C. Po 8 hodinách se reakčni směs zfiltruje a filtrát se nanese na vrchol sloupce s rozměrem 2,5 x 10 cm s obsahem Dowex-l-hydroxidu. Frakce s obsahem produktu se slijí a objem se sníží na 70 ml. Tento vzorek se nanese na sloupec s rozměrem 2,5 x 20 cm s náplní pryskyřice Amberlit XAD-2. Sloupec se promyje velkým množstvím vody a pak se produkt vymývá methanolem. Frakce s obsahem produktu se slijí a lyofilisují, čímž se získá 2-amino-6-methoxypurin-9-li-D-2', 3 '-dideoxyribofuranosid.
Analýza pro ΟΐΑίΑ°3! vypočteno C 49,81, H 5,70, N 26,40 nalezeno C 49,70, H 5,72, N 26,34.
Příklad 18
6-n-proppxypurin-9-e-D-2 _,3 -dideoxyribpfuranosld
0,5 g, 2,8 mmol 6-n-propoxypurinu (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) a 0,96 g,
4,2 mmol 3'-deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se rozpustí v 5 ml dimethylsulfoxidu a 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Pak se přidá 30 ml 10 mM fosforečnanu draselného o pH 6,8 s obsahem 0,04 % azidu draselného, 20 000 jednotek čištěné purinnukleosidfosfoiylázy a 10 000 jednotek thymidinfosforylázy, popsané v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry 20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444, adsorbované na 10 ml DEAE-oelulózy a reakčni směs se míchá 7 hodin při teplotš 35 °C. Pak se pryskyřice oddělí odstředěním a supernatant se nanese na sloupec s rozměrem 2,5 x 10 cm s náplní AG1-X2 v OH-formě, spojený se sloupcem s rozměrem 2,5 x 20 cm s náplní pryskyřice XAD-2. Sloupce se promyjí 500 ml vody a pak se produkt vymývá methanolem. Získaný produkt ee rychle chromatografuje na sloupci silikagelu s rozměrem 3 x 50 cm při použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. lyofilisací získaného materiálu se získá 0,554 g 6-n-propoxypurin-9-ft-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu ve formě 0,3 hydrátu.
Analýza pro ^13^18^4^3 · 0,3 H^O:
vypočteno C 55,04, H 6,61, N 19,75 nalezeno C 55,05, H 6,61, N 19,72.
Příklad 19
ÉzEzLíÍ—ZEEEÍEzSz^.zPz':'^.Ldideoxyribofuranosió
0,5 g, 2,6 mmol 6-n-butoxypurinu (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) a 0,70 g,
3,1 mmol 3'-deoxythymidinu, získaného podle publikace Horwitz J. P. a další, <J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do suspenze ve 100 ml 10 mM fosforečnanu fdraselného o pH 6,8 s obsahem 0,04 % azidu draselného. Pak se přidá 3 500 jednotek čištěné purinnukleosidfosforylázy a 800 jednotek thymidinfosforylázy, popsané v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry 20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444 a roztok se míchá při teplotě 32 °C. Po 7 dnech se reakční směs zfiltruje a filtrát se nanese na sloupec s obsahem pryskyřice AG1-X2 v OH-formě, sloupec má rozměr 2,5 x x 10 cm. Produkt se vymývá 90% vodným methanolem. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se podrobí rychlé chromatografii na sloupci silikagelu s rozměrem 2,5 x x 80 cm, jako eluční činidlo se užije smšs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 8 : 2. Produkt se rozpustí ve vodě a nanese na sloupec s rozměrem 2,5 x 20 cm s obsahem pryskyřice XAD-2. Sloupec se promyje vodou a pak se vyvíjí methanolem. Po lyofilisaci se tímto způsobem získá 0,276 g, 6-n-butoxypurin-9-ft-D-2 ,3'-dideoxyfuranosidu s teplotou tání 55 °C.
Analýza pro C14H20K4°3! vypočteno C 57,52, H 6,90, N 19,17 nalezeno C 57,86, H 7,29, BT 18,83.
Příklad 20
6-cyklopropylmethqx^purin-9-6-D^2J^3^-dideoxyribofuranosiď
6-Cyklopropylmethoxypurin se připraví nukleofilní výměnou chloru v 6-chlorpurinu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) za alkoxyskuplnu, vytvořenou hydridem sodíku a cyklopropylmethylalkoholem.
0,505 g, 26,5 mmol 6-cyklopropylmethoxypurinu a 0,908 g, 40,1 mmol 2*',3’-dideoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a reakční produkt se pak chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v OH-formě a XAD-2 způsobem podle příkladu 18. Frakce s obsahem produktu se podrobí rychlé chromatografii na sloupci silikagelu s rozměrem 3 x 50 cm při použití směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 98 s 2. Po lyofilisaoi se tímto způsobem získá 0,496 g 6-cyklopropylmethoxypurin-9-8-D-2,,3,-dideoxyribofuranosidu.
Analýza pro ^14^13^4°js vypočteno 0 57,92, H 6,25, N 19,30 nalezeno C 57,99, H 6,28, N 19,27.
Příklad 21
6-Cyklopentyloxypurin se připraví nukleofilní výměnou chloru v 6-chlorpurinu (Sigma Chemical Co,, St. Louis, MO) za alkoxyskupinu, vytvořenou hydridem sodíku a cyklopen tanolem.
0,506 g, 2,48 mmol 6-cyklopentyloxypurinu a 0,856 g, 3,78 mmol 3z-deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J, P, a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) ee uvede do reakce a reakční produkt ee chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v OH-formš a XAD-2 způsobem, popsaným v příkladu 18. Z frakcí s obsahem produktu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a odparek se podrobí rychlé chromatografii na sloupci silikagelu s rozměrem 3 x 50 cm při použití směBi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5. Po lyofilisaci se tímto způsobem získá 0,385 g 6-cyklopentyloxypurin-9-B-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu jako 0,15 hydrát.
Analýza pro ci5H2ON4°3 * θ’1^ K20: vypočteno C 58,68, H 6,66, N 18,25 nalezeno C 58,61, H 6,53, N 18,25.
Příklad 22
Šz2ZÍSl2li£Sl2í2E2£i2z2z^z2z£Íi2_záiŽ£2S£i^2£li£5222iÉ
6-Cyklohexyloxypurin se připraví nukleofilní záměnou chloru v 6-chlorpurinu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) za alkoxyskupinu, vytvořenou hydridem sodíku a cyklohexanolem.
0,50 g, 2,29 mmol 6-cyklohexyloxypurinu a 0,776 g, 3,42 mmol 3'-deoxythymidinu, získaného podle publikace Horwitz J, P, a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a reakční produkt se chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v OH-formš a XAD-2 způsobem podle příkladu 18 s tím rozdílem, že se užije 10 ml glyme kromě 5 ml dimethylsulfoxidu a 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a celkem 70 ml 10 mM fosforečnanu draselného o pH 6,8, s obsahem 0,04 % azidu draslíku jako pufru. Lyofilisací se získá 0,102 g 6-cyklohexyloxypurin-9-B-D-23 '-dideoxyribofuranosidu ve formě 0,2 hydrátu s teplotou tání 105 °C.
Analýza pro θιςΗ22^4θ3*0,2 H20:
vypočteno C 59,69, H 7,01, N 17,40 nalezeno C 59,69, H 6,93, N 17,27.
Příklad 23 ^z2í!Sl2£EÍ2l£5í:E2EE£íEz2zÉz2z£^z2Ízáiá£^Z£i£££H££Eoeíá
6-Cyklobutylaminopurin ae připraví nukleofilní náhradou atomu chloru v 6-chlorpuri nu (Sigma Chemical Co., St. Louis MO) za aminoskupinu cyklobutylaminu,
0,510 g, 6-cyklobutylaminopurinu (2,62 mmol) a 0,896 g, 3,96 mmol 3*-deoxythymidinu, získaného způsobem podle publikace Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a reakční produkt se chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v
OH-formš a XAD-2 způsobem, popsaným v příkladu 18. Z frakcí, které obsahují produkt, ae odstraní rozpouštědlo a odparek se podrobí rychlé ohromatografii na sloupci silikaCS 274461 B2 gelu s rozměrem 3 x 50 cm při použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. Po lyofilisaci se tímto způsobem získá 0,524 g 6-cyklobutylaminopurin-9-ft-D-2 , 3 '-dideoxyribofuranosidu s teplotou tání 96 až 98 °C.
Analýza pro C^H^N^Og;
vypočteno C 58,12, H 6,62, N 24,20 nalezeno C 58,19, H 6,65, N 24,16.
Příklad 24
6-diethylaminopurin-9-e-D-2_ ? 3 -dldeoxyrlbofuranosid
6-Diethylaminopurin se připraví nukleofilní záměnou atomu chloru v 6-chlorpurinu (Sigma Chemical Co., St. Louis MO) za aminoskupinu diethylaminu.
0,246 g, 1,28 mmol 6-diethylaminopurinu a 0,463 g, 2,04 mmol 3 -deoxythyraidinu, získaného způsobem podle publikace Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v OH-formě a XAD-2 způsobem, popsaným v příkladu 18. Z frakcí, obsahujících produkt se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a odparek se podrobí rychlé chromatografii na sloupci silikagelu s rozměrem 5 x x 20 cm při použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. Z frakcí s obsahem produktu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a odparek se znovu podrobí rychlé chromatografii na druhém sloupci silikagelu s rozměrem 2,5 x 50 cm při použití ethylacetátu. Výsledný produkt se přenese v acetonu do lahvičky, v níž se lyofilisuje, čímž se získá 0,098 g 6-diethylaminopurin-9-8-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu jako 0,25 hydrát s 0,20 acetonu.
Analýza pro C^Hg^N^Og . 0,2 CjHgO . 0,25 HgO:
vypočteno C 57,03, H 7,44, N 22,78 nalezeno C 57,02, H 7,39, K 22,72.
Příklad 25
ÉzEZ££2ll.áí22EliĚÍn22xÍ4z2c2_23j-dideoxyribofuranosid
6-iyrrolidinopurin se připraví nukleofilní záměnou atomu chloru v 6-chlorpurinu aminoskupinou pyrrolidinu.
0,500 g, 2,64 mmol 6-pyrrolidinopurinu a 0,901 g, 3,98 mmol 3 '-deoxythyraidinu, získaného způsobem podle publikace Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se rozpustí v 5 ml dimethylsulfoxidu a 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Pak se přidá 30 ml 10 mM fosforečnanu draselného o pH 6,8 s obsahem 0,04 % azidu draselného jako pufru a 20 000 jednotek čištěné purinnukleoeidfosforylázy a 10 000 jednotek thymidinfosforylázy, popsané v publikcci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry, 20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444, adsorbované na 10 ml DEAE-celulózy a reakční směs se míchá 7 hodin při teplotě 35 °C. Pryskyřice se oddělí odstředěním a supernatant se nanese na sloupec s rozměrem 2,5 x 10 cm s obsahem pryskyřice AG1-X2 v OH-formě a pak na sloupec s rozměrem 2,5 x 20 cm s obsahem pryskyřice XAD-2. Slounce se nromyjí 500 ml vody a pak se produkt vymývá methanolem. Lyofilisaci se získá 0,385 g 6-pyrrolidinpurin-9-R-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu ve formě 0,05 hydrátu s teplotou tání 158 až
159 °C.
Analýza pro C-^H^gN^Oj . 0,05 H20:
vypočteno C 57,94, H 6,63, Ή 24,13 nalezeno O 57,92, H 6,67, N 24,11.
Příklad 26
6-morfolino£urin-9-B-D-2__, 3 -^ideoxjribofuranosid
6-Morfolinopurin se připraví nukleofilní záměnou chloru v 6-chlorpurinu (Sigma Chemical Co,, St. Louis 1.10) aminoskupinou morfolinu.
0,501 g, 2,44 mmol 6-morfolinopurinu a 0,842 g, 3,72 mmol 3 -deoxythymidinu, získaného způsobem podle publikace Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a reakční produkt se chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v OH-formě a XAD-2 způsobem, popsaným v příkladu 18. Lyofilisací se získá 0,292 g 6-morfolinopurin-9-6-D-2',3 -dideoxyribofuranosidu ve formě 0,2 hydrátu s teplotou tání 97 °C. Analýza pro . 0,2 HgO:
vypočteno C 54,43, H 6,33, N 22,67 nalezeno C 54,48, H 6,28, N 22,51.
P-ř í k 1 a d 27
6~2]])-dimethy lall.vlaminoDurin-9-6-D-22i3^dideox^ribofuranosid
0,500 g, 2,46 mmol 6- , -dimethylallylaminopurinu (Sigma Chemicals, S. Louis MO) a 0,752 g, 3,32 mmol 3 -deoxythymidinu, získaného způsobem podle publikace Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvedou do reakce a výsledný produkt se chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v OH-formě způsobem podle příkladu 18. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu z frakcí s obsahem produktu a získaný odparek se podrobí rychlé chromatografii na eloupci silikagelu s rozměrem 3 x 50 cm při použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5. Frakce s obsahem produktu se pak nanesou na vrchol sloupce s rozměrem 2,5 x 20 cm s obsahem pryskyřice XAD-2. Sloupec se pak vymývá methanolem. Produkt se přenese v acetonu do lahvičky, v níž se lyofilisuje, Čímž se získá 0,445 g 6-^,Τ’-dimethylallylaminopurin-9-6-D-23 -dideoxyribofurinosidu ve formě 0,45 hydrátu s 0,20 ekvivalentu acetonu.
Analýza pro ci5H21K5°2 * °»45 H20 .0,2 C^H^O:
vypočteno C 57,99, H 7,21, N 21,68 nalezeno C 57,77, H 6,91, N 21,41.
Příklad 28 ^--dideoxyribofuranosid
0,502 g, 2,33 mmol 6-furfurylaminopurinu (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) a 0,754 g, 3,33 mmol 3 '-deoxyth.ymidinu, získaného podle publikace Honvitz J. P. a další, J. Org. Chem, 31, 205 (1966) se uvede do reakce a pak se chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v OH-formě a XAD-2 způsobem podle příkladu 18. Rozpouštědlo se z frakcí s obsahem produktu odstraní ve vakuu a odparek se podrobí rychlé chromatografii na sloupci silikagelu s rozměrem 5 x 50 cm při použití chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. Lyofilisací se tímto způsobem získá 0,303 g 6-furfurylaminopurin-9-G-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu ve formě 0,2 hydrátu.
Analýza pro ^35^37^5^3 · 0,2 HgO:
vypočteno C 56,49, H 5,50, N 21,96 nalezeno C 56,50, H 5,53, N 21,97.
Příklad 29
6-benzylmerkaDto£urin-9-i’'-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosid
0,501 g, 2,08 mmol 6-benzylmerkaptopurinu (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) a 0,704 g, 3,11 inmol 3 -deoxyth.ymidinu, získaného podle publikace Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a pak se chromatografie na pryskyřici AG1-X2 v OH-formě způsobem podle příkladu 18 s tím rozdílem, že k rozpuštění purinové báze se užije 10 ml glyme. Z frakcí s obsahem produktu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a odparek se podrobí rychlé chromatografii na sloupci silikagelu s rozměrem 3 x x 50 cm při použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5. Produkt se přenese v ethanolu do lahvičky, v níž se lyofilisuje, čímž se získá 0,304 g 6-benzylmerkaptopurin-9-8-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu ve formě 0,05 hydrátu s 0,05 ethanolu a teplotou tání 81 až 83 °C.
Analýza pro C^yH^gN^OgS , 0,05 H20 . 0,05 CgHgO:
vypočteno C 59,43, K 5,37, N 16,21, S 9,28 nalezeno C 59,49, H 5,38, R 16,32, S 9,30.
Příklad 30
6-anilinonurin-9-f-D-2 'A3 '-dideoxyribofuranosid
0,500 g, 2,37 mmol 6-anilinopurinu (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) a 0,752 g, 3,32 mmol 3-deoxythymidinu, získaného podle publikace Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v 0H-formě způsobem podle příkladu 18. Z frakcí s obsahem produktu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a odparek se podrobí rychlé chromatografii na sloupci silikagelu s rozměrem 2,5 x 50 cm při použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95 = 5. Lyofilisací ae získá 0,470 g 6-anilinopurin-9-8-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosid jako 0,05 hydrát β teplotou tání 170 až 172 °C.
Analýza pro C^gH-^N^Og , 0,05 H^O:
vypočteno C 61,55, H 5,52, H 22,43 nalezeno C 61,57, H 5,55, N 22,43.
Příklad 31
S-amino-ó-ethoxygurin^-S-G-D-^^^-dideoxyribof uranosid
0,5 E, 2,8 mmol 2-amino-6-ethoxypurinu, připraveného nukleofilní záměnou atomu chloru v 2-amino-6-chlorpurinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee WI) za alkoxyskupinu, vytvořenou z hydridu sodíku a ethanolu a 0,950 g, 4,19 mmol 3 -deoxythymidinu, získaného podle publikace Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a reakční produkt se chromatografuje na pryskyřici AGI-X2 v OH-formě a XAD-2 způsobem, popsaným v příkladu 18. Z frakcí s obsahem produktu se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a odparek se podrobí rychlé chromatografií na sloupci silikagélu β rozměrem 5 x 20 cm při ooužltí směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. Lyofilisací se získá 0,443 g 2-amino-6-ethoxypurin-9-6-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu ve formě 0,3 hydrátu 8 teplotou tání 150 °C, k částečnému tání dochází při 65 °C. Analýza pro ^12^17^5^3 · θ·3 ^2θ: vypočteno C 50,63, H 6,23, N 24,60 nalezeno C 50,77, H 6,21, N 24,63.
Příklad 32
2,6x8-triamino£urin-9-G-D-2 ±3 -dideoxyribofuranosid
0,500 g, 3,0 mmol 2,6,8-triaminopurinu, popsaného v publikaci Davies R. a další, Biochem. Biophys. Acta, 564(3), 448, (1979) a 1,02 g, 4,50 mmol 3 -dideoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a reakční produkt se chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v OH-formě a XAD-2 způsobem popsaným v příkladu 18. Lyofilisací se získá 0,148 E 2,6,8-triaminonurin-9-6-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosid ve formě komplexu a 0,7 ekvivalenty methanolu a teolotou tání 154 °C.
Analýza pro Cg^Hg^N^Og . 0,7 CH^O:
vypočteno C 44,76, H 6,24, N 34,08 nalezeno C 44,51 H 5,95, N 33,78
Příklad 33
2-amino-6-benzylaminoourin-9-6-D-2 ±3 -dideoxyribofuranosid
0,2 g, 0,8 mmol 2-amino-6-benzylaminopurinu, připraveného nukleofilní výměnou ato mu chloru na 2-amino-6-chlorpurinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee WI) působením benzylaminu a 0,282 g, 1,2 mmol 3 -deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a reakční produkt se chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v OH-formě a XAD-2 způsobem, popsaným v nříkladu 18 s tím rozdílem, že se užije menší množství 10 000 jednotek purinnukleosidfosforylázy a 5 000 jednotek thymidinfosforylázy. Lyofilisací se získá 0,182 g 2-amino-6-benzylaminopurin-9-6-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu s 0,6 ekvivalenty methanolu a s teplotou tání 92 až 94 °C.
Analýza pro . 0,6 CH^O:
vypočteno C 58,78, H 6,28, N 23,37 nalezeno C 58,60, H 6,06, N 23,48.
Příklad 34
P-amino-ó-cyklonronylaniinogurin^SxG^SzS-x^-ZÉi^SSiíEi^SÉEESEESíÉ
0,495 g, 2,1 mmol 2-amino-6-cyklopropylaminopurinu, připraveného nukleofilní záměnou atomu chloru na 2-amino-6-chlorpurinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee WI) za cyklopron.ylaminoskupinu a 0,73 g, 3,2 mmol 3-deoxythymidinu, uvedeného v publikaci Horwitz J. P. a další, J, Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a reakční produkt se chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v OH-formě a XAD-2 způsobem, popsaným v příkladu 18. lyofilisaci se tímto způsobem získá 0,419 g 2-araino-6-cyklopropylaminopurin-9-f3-D-2',3 '-dideoxyribofuranosid ve formě 0,3 hydrátu s teplotou tání 82 až 84 °C.
Analýza pro Ο^^Η^θΝ^Οθ . 0,3 ΗθΟ:
vypočteno C 52,80, H 6,34, N 28,42 nalezeno C 52,83, H 6,35, N 28,44.
Příklad 35
2-ainino-6-methylaminO£urin-9-0-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosid
0,5 g, 3,0 mmol 2-amino-6-methylaminopurinu, připraveného nukleofilní záměnou atomu chloru na 2-aminochlorpurinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee Vil) methylaminovou skupinou a 0,893 g, 3,9 mmol 3 -deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do suspenze ve 100 ml 10 mM fosforečnanu draselného o pH 6,8 s obsahem 0,04 % azidu draslíku jako pufru. Pak se přidá 2 880 jednotek čištěné purinnukleosidfosforylázy a 1 200 jednotek thymidinfosforylázy, popsané v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry, 20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444 a reakční směs se pak míchá 72 hodin při teplotě 33 °C. Pak se reakční směs nanese na sloupec pryskyřice AG1-X2 v OH-formě při rozměru sloupce 2,5 x 10 cm a výsledný produkt se vymývá 90% vodným methanolem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se podrobí rychlé chromatografií na sloupci silikagelu s rozměrem 2,5 x 30 cm při použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 97 : 3. Lyofilisaci se získá 0,3 g 2-amino-6-methylaminoDurin-9-G-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu ve formě 0,4 hydrátu s teplotou tání 95 °C, k částečnému tání dochází při teplotě 75 °C.
Analýza pro C^H^N^^ . 0,4 H^O:
vypočteno C 48,66, H 6,24, N 30,95 nalezeno C 48,57, H 6,27, N 30,77.
Příklad 36
0,21 g, 1,1 mmol 2-amino-6-n-propoxypurin, připraveného nukleofilní záměnou atomy chloru na 2-amino-6-chlorpurinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee Wl) za alkoxyskupinu, vytvořenou z hydridu sodného a n-propanolu a 0,293 g, 1,3 mmol 3 -deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do suspenze ve 100 ml 10 mM pufru 8 fosforečnanem draselný o pH 7,0 s obsahem 0,04 % azidu draslíku. Pak se přidá 2 880 jednotek čištěné purinnukleosidfosforylázy a 1 200 jed notek thymidinfosforylázy, popsané v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry 20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444 a reakční směs se míchá 4tí hodin při teplotě 33 °C. Pak se reakční směs nanese na sloupec pryskyřice AG1-X2 v OH-formě při rozměru sloupce 2,5 x 5 cm a sloupec se vymývá 90% vodným methanolem. Ink se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se podrobí rychlé chromatografií na sloupci silika gelu 8 rozměrem 2,5 x 30 cm při použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém pomě ru 9 : 1. Lyofilisací se získá 0,132 g 2-amino-6-n-propoxypurin-9-B-D-2',3'-dideoxyribofuranosidu ve formě 0,2 hydrátu s teplotou tání 70 °C.
Analýza pro θ^^χθ^Ο^ . 0,2 H^O:
vypočteno C 52,59, H 6,59, N 23,59 nalezeno C 52,52, H 6,62, N 24,49.
Příklad 37 ó-benzj-laminogurin-g-B-D-? ,3 -dideoxyribofuranosid
1,0 g, 4,44 mmol 6-benzylaminopurinu (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) a 1,0 g,
4,4 mmol 3 -deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do suspenze v 50 ml 15 mM fosforečnanu draselného o pH 7,2 jako pufru. Pak se přidá 2 000 jednotek Čištěné purinnukleosidfosforylázy a 7 900 jednotek thymidinfosforylázy, popsané v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry 20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444 a reakční směs se míchá oři teplotě 25 °C. Po jedné hodině se přidá 6 ml diglyme a reakční směs se míchá 6 dnů při teplotě 37 °C. Filtrát reakční směsi se upraví na pH 10,5 hydroxidem amonným, nanese se na sloupec s rozměrem 2 x 6 cm s obsahem pryskyřice AG1-X2 ve formě mravenčanu o výsledný produkt se vymývá 30% vodným propanolem. Pak se získaný produkt chromatografuje na sloupci P-2 s rozměrem 2,5 x 90 cm, sloupec se vymývá 30%· vodným propanolem a frakce s obsahem produktu se lyofilisují, čímž se získá 0,063 g 6-benzylaminopurin-9-B-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu ve formě 0,5 hydrátu s teolotou tání 65 °C.
Analýza pro θχγΗχ9Ν5°2 - θ’5 1^0:
vypočteno C 61,06, H 6,03, N 20,94 nalezeno C 61,29, H 6,21, N 20,69.
Příklad 38 u-isourorioxyoiu-in-GL^D-^GG^dídeoxyribofuranosid
0,5 g, 2,8 mmol 6-isopropoxypurinu (Sigma Chemicals, St, Louis, MO) a 0,95 g,
4,2 mmol 3'-deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. Γ. a další, J. Org, Chem. 31, 205 (1966) se uvedou do reakce a reakční produkt se chromatografuje na pryskyřici AG1-X2 v OH-formě a XAD-2 způsobem podle příkladu 13. Rozpouštědlo se odstraní z frakcí a obsehem produktu ve vakuu a odparek se rozpustí ve 30 % vodném propanolu. Tak se roztok chromatografuje na sloupci C-10 s rozměrem 5 x 90 cm, sloupec se vyvíjí 30% vodným přopanolem a produkt se přenese v acetonu do lyofilisační banky. Lyofilisací se tímto způsobem získá 0,313 g 6-isopropoxypurin-9-6-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu jako 0,2 hydrát s obsahem 0,2 ekvivalentu acetonu s teplotou tání 75 °C.
Analýza pro θ^Η^θΝ^Ο^ . 0,2 C^HgO . 0,2 HgO:
vypočteno C 55,65, H 6,73, N 15,09 nalezeno C 55,65, H 6,59, N 19,12.
Příklad 39 ^~2zE££EZ322iE0E2EiEz2z--2z2Í22_z2iŽ£2SL£í22£2£SE22lÉ
0,500 g, 2,81 mmol 6-n-propylaminopurinu (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) a 0,957 g, 4,25 mmol 3 -deoxythymidinu získaného způsobem podle publikace Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do reakce a reakční produkt se chromatografuje na nryskyřici AG1-X2 v OH-formě a XAD-2 způsobem, popsaným v příkladu 18 s tím rozdílem, že 5 ml dimethylsulfoxidu se nahradí dalšími 5 ml Κ,Η-dimethylformamidu.
Z frakcí s obsahem produktu se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a odnarek ae podrobí rychlé chromatografií na sloupci silikagélu a rozměrem 3 x 50 cm při použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. Lyofilisací se získá 0,499 g 6-n-propylaminopurin-9-B-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu ve formě 0,7 hydrátu.
Analýza pro ^3^19^5^2 · θ·7 HgO:
vypočteno C 53,85, H 7,09, N 24,15 nalezeno C 53,93, H 7,08, N 24,18.
Příklad 40
6-c^klohexylaminogurin-9-Ě>-D-2 ,3 -dideox^ribofuranosid
6-Cyklohexylaminopurin se připraví nukleofilní výměnou atomu chloru v 6-chlorpurinu cyklohexylaminem.
1,0 g, 5 mmol 6-cyklohexylaminODUrinu a 2,07 g, 9,1 mmol 3'-deoxythymidinu, popsaného v oublikaci Horwitz J, F. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se rozoustí ve 25 ml 2-methoxyethyletheru a 500 ml 10 mM pufru s fosforečnanem draselným o pH 7,2. Pak se přidá 5 000 jednotek čištěné purinnukleosidfosforylázy a 3 850 jednotek thymidinfosforylázy, oopsané v publikaci Krenitsky T. A. a další, Biochemistry 20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444 a reakční směa se míchá 7 dnů při teplotě 37 °C. Pak se reakční směs nanese na sloupec pryskyřice XAD-2 a pak se důkladně promyje vodou. Produkt se vymývá 90% vodným methanolem. Frakce, absorbující ultrafialové záření se spojí a nanesou se na sloupec pryskyřice AG1-X2 v OH-formě při rozměru sloupce 2 x x 12 cm a produkt se vymývá 30% vodným methanolem. Frodukt se dále chromatografuje na sloupci P-2 s rozměrem 2,5 x 90 cm a na sloupci G-10 s rozměrem 2,5 x 90 cm, oba sloupce se vymývají 30% vodným propanolem. Iyofilisací se získá 0,093 g 6-c.yklohexylaminopurin-5-Ci-D-2,3'-dideoxyribofuranosidu s teplotou tání 70 až 72 °C.
Analýza pro C16H23H5°2: vypočteno C 60,55, H 7,30, N 22,07 nalezeno C 60,36, H 7,39, N 21,94.
Příklad 41
4,31 mmol, 1 g 6-methylaminopurinu (Sigma Chemical Co., 3t. Louis, KO) a 1 g,
4,40 mmol 3 '-deoxythymidinu, popsaného v publikaci Horwitz J. P. a další, J. Org. Chem. 31, 205 (1966) se uvede do suspenze v 50 ml 10 ml’ fosforečnanu draselného o pil 7 s 0,04 % azidu sodného jako pufru. Pak se přidá 2 000 jednotek čištěné thymidinfosforylázy a 2 400 jednotek purinnukleosidfosforylázy, popsané v publikaci Krenitsky Τ. Λ. a další, Biochemistry 20, 3615 (1981) a v US patentovém spisu č. 4 381 444 a suspenze se míchá při teplotě 35 °C. Po 3 dnech se reakční směs uloží při teplotě -20 °C. Po roztátí se reakční směs zfiltruje a filtrát se nanese na sloupec s rozměrem 2,5 x 10 cm s obsahem Dowex-l-hydroxióu. Pak se produkt ze sloupce vymývá 90% vodným methanolem. Frakce s obsahem produktu se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tento materiál se 3 x chromatografuje na sloupci s rozměrem 5 x 90 cm s obsahem pryskyřice BioRad-P-2 při použití 30% n-propanolu ve vodě. Frakce s obsahem produktu se spojí a lyofilisují, cimz se ziska 0,391 g 6-methylaminopurin-9-B-D-2 ,3 -dideoxyribofuranosidu ve formě O,1 hydrátu.
Analýza pro C^H^N^O., . 0,1 R^O·.
vypočteno C 52,62, H 6,10, N 27,89 nalezeno C 52,75, H 6,16, N 28,01,
NMR: delta 8,34 (s, 1 Ηθ), 8,12 (s, 1H, Hg), 7,72 (b, 1H, NH). 6,23 (dd, 1H, 1^'), 5,06 ( (t, 1H, 5', OH), 4,10 (m, 1H, H4'), 3,58 - 3,69 (Μ, 1H 5'CHg), 3,45 - 3,55 (m, 1H,
5'CH2), 2,95 (b, 3H, CH-j), 2,40 (m, 2H, 2'CHg) a 2,07 (m, 2H, 3'CH2).
Příklad 42
Příprava tablet
Dále uvedené tablety A, B a C se připravují granulací složek za vlhka při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu s následným přidáním stearanu hořečnatého o lisováním.
Tablety A
| Složka | mg/tableta | mg/tableta |
| (a) účinná složka | 250 | 250 |
| (b) laktóza B.P. | 210 | 26 |
| (c) polyvinylpyrrolidon B.P. | 15 | 9 |
| (d) sodná sul glykolátu škrobu | 20 | 12 |
| (e) stearan hořečnatý | 5 | 3 |
500 300
| Tablety B | ||
| Složka | mg/tableta | mg/tableta |
| (a) účinná složka | 250 | 250 |
| (b) laktóza | 150 | - |
| (c) Avicel PH 101 | 60 | 26 |
| (d) polyvinylpyrrolidon B.P. | 15 | 9 |
| (e) sodná sůl glykolátu škrobu | 20 | 12 |
| (f) stearan hořečnatý | 5 | 3 |
500 300
Tablety C
Složka _ _ _ mg/tableta účinná složka 100 laktóza 200 škrob 50 polyvinylpyrrolidon 5 stearan horečnatý 4
359
Následující tablety D a E byly připraveny přímým lisováním smíšených složek. Laktóza v tabletách E je určena pro přímé lisování (Zeparox).
účinná složka předem gelatinizovaný škrob NP15
Tablety D
Složka_ _ ___ _ _ _ mg/tableta
250
150
400
Tablety E
| Složka | mg/tableta | ||
| účinná složka | 250 | ||
| laktóza | 150 | ||
| Avicel | 100 | ||
| 500 |
Tablety F (s řízeným uvolňováním)
Tablety se připravuji granulaci jednotlivých složek za vlhka nři použití polyvinylpyrrolidonu s následným přidáním stearanu hořečnatého a lisováním.
Složka___________________________________________22ZÍ®bleta_____ roztoku
| (a) | účinná složka | 500 |
| (b) | hydroxypropylmethylcelulosa (Methocel K4M Prémium) | 112 |
| (c) | laktóza B.P. | 53 |
| (a) | polyvinylpyrrolidon B.P. | 28 |
| Ce) | stearan hořečnatý | 7 |
700
K uvolňování účinné složky dochází v průběhu 6 až 8 hodin, k ství dojde do 12 hodin.
uvolnění celého množ
Příklad 43
Výroba_kapsií
Kapsle A
Kapsle A se připraví tak, že se smísí složky pro tablety D a směs se plní do dvou dílných kapslí z tvrdé želatiny. Následující kapsle B se přioravují obdobným způsobem.
Kapsle Ώ
Složka________________________ ______ (a) účinná složka 250 (b) laktóza B.P. 143 (c) sodná sůl glykolátu škrobu 25 (d) stearan hořečnatý 2
420
C3 274461 B2
Kapsle C
Složka mg/kapsle (a) účinná složka 25o (b) Macrogol 4000 B.P. _35O_
600
Kapsle C se připravují tak, že se Kacrogol 4000 B.P. roztaví, účinná složka se disperguje v tavenině a získaná směs se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
Kapsle D
Složka účinná složka lecithin arašídový olej
250
100
100,
45c
Kapsle D se připraví dispergováním účinné složky v lecithinu a arašídovém oleji, výslednou disperzí se plní elastické kapsle z měkké želatiny.
Ka_psle_B (s řízeným uvolňováním)
Následující kapsle s řízeným uvolňováním účinné látky se získají tak, že se složky a, b a c vytlačí vytlačovacím zařízením, načež se částice zpracují na kulovitý tvar a suší. Sušené pelety se pak povlékají povlakem pro řízené uvolňování (d) a plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
| Složka | mg/kapsle |
| (a) účinná složka | 250 |
| (b) mikrokrystalická celulóza | 125 |
| (c) laktóza B.P. | 125 |
| (d) ethylceluloza | 13 |
| 513 |
Příklad 44
Injekční prostředky
Prostředek A
Složka____ účinná složka 0,200 g roztok kyseliny chlorovodíkové O,1M nebo roztok hydroxidu sodného O,1M do pH 4,0 až 7,0 sterilní voda do 10 ml
Účinná složka se rozpustí ve většině vody o teplotě 35 až 40 °C a pH se upraví na hodnotu v rozmezí 4,0 až 7,0 přidáním kyseliny chlorovodíkové nebo hydroxidu sodného oodle potřeby. Směs se pak doplní vodou na požadovaný objem, načež se zfiltruje sterilním mikroporésním filtrem, vloží se do sterilní lahvičky z tmavého skla s objemem 10 ml (typ l), uzavře se sterilním uzávěrem a překryje těsněním.
Prostředek B
| účinná složka | 0,125 g | |
| sterilní bezpyrogenní fosfátový | pufr o pH 7 | do 25 ml |
| P ř í k 1 a | d 45 | |
| Injekční roztok pro nitrosvalové | podání | |
| účinná složka | 0,20 g | |
| benzylalkohol | 0,10 g | |
| Glykofurol 75 | 1,45 g | |
| voda pro injekční podání | do 3,00 ml |
Účinná složka se rozpustí v glykofurolu. Benzylalkohol se přidá a míchá do rozpuštění a pak se přidá voda do 3 ml. Pak se směs zfiltruje sterilním mikroporésním filtrem a uzavře do sterilní skleněné lahvičky z tmavého skla s objemem 3 ml (typ 1).
Příklad 46
Sirup účinná složka 0,25 g roztok sorbitolu 1,50 g glycerol 2,00 g benzoát sodný 0,005 g broskvová příchuí 17.42.3169 0,0125 ml čištěná voda do 5,00 ml
Účinná složka se rozpustí ve směsi glycerolu a většiny čištěné vody. Pak se k roztoku přidá vodný roztok benzoátu sodíku, načež se přidá roztok sorbitolu a nakonec chuíová přísada. Objem se doplní čištěnou vodou a směs se promíchá.
Příklad 47 složka_______________________________________ Sg/éígek účinná složka (63 yum)x 250 tuhý tuk BF Witepsol H15-Dynamit Nobel 1 770_
020 x Účinná složka se užije ve formě prášku, v němž 90 % částic má průměr 63 /um nebo nižší.
Pětina prostředku Witepsol 1115 se roztaví v pánvi, opatřené vyhřívací manžetou při teplotě nejvýše 45 °C. Účinná složka se proseje sítem s otvory 200 /um a pak se za míchání přidá do roztaveného základu, až se dosáhne rovnoměrné disperze. Směs se udržuje na teplotě 45 °C, k suspenzi se přidá zbývající Witepsol H15 a směs se míchá až do homogenního stavu. Ihk se suspenze nechá projít sítem z nerezové oceli s průměrem otvorů 250 /um a za stálého míchání se nechá zchladnout na teplotu 40 °C. Pak se směs při teplotě 38 až 40 °C plní po dávkách 2,02 g do vhodných forem z plastické hmoty s objemem 2 ml. Získané čípky se nechají zchladnout na teplotu místnosti.
Příklad 48
Pesar
Složka___________________________________________ΞΕΖΕΥΕ® E účinná složka (63 yum) 250 bezvodé dextrosa 380 bramborový škrob 363 stearan hořečnatý _ 7
000
Svrchu uvedené složky se smísí a pak se připraví pesary přímým lisováním z takto získané směsi.
Protivirova účinnost
6-Cyklonropylarr.inopurín-9-8-D-2 ,3'-dideoxyribofuranosid a 6-methylaminopurir.-9—13—D—2 ,3 '-dideoxyribofuranosid byly zkoumány na svou účinnost proti viru HIV způsobem, popsaným v publikaci Mitsuya a další, Proč. Hat. Acad. Sci. USA, sv. 82, str. 7 096 - 7 100, říjen 1985 a bylo prokázáno, že tyto látky jsou proti viru HIV účinné v koncentraci 1 /um.
Claims (9)
1. ZDŮsob výroby 6-subst,ituovaných 2*,3 '-dideoxynukleosidú obecného vzorce I (I), kde p
1 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu,
R2 znamená atom halogenu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, oopřípedé substituovanou cykloalkylovym zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyloxyskupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, aryloxyskupinu o 6 až 12 atomech uhlíku, aralkylovou skupinu o 7 až 12 atomech uhlíku nebo aralkyloxyskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, v nichž je arylový zbytek vždy popřípadě substitu ván alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo atorccra halogenu, cykloalkylthioskuninu o 3 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, arylthioskupinu o 6 až 12 atomech uhlíku nebo aralkylthioskupinu o 6 až 12 atomech uhlíku, v nichž je arylová část oonřísadě substituována alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu nebo heterocyklickou skupinu s obsahem atomu kyslíku a jednoho nebo dvou atomů dusíku při 3 až 7 atomech uhlíku v kruhu, který popřípadě obsahuje dvojné vazby a síru a/nebo kyslík jako heteroatom, přičemž heterocyklický kruh je na atomech v kruhu, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxy3kuninu, atom halogenu, cykloalkylthioskupina o 3 až 6 atomech uhlíku nebo aralkylthioskupina o 7 až 12 atomech uhlíku s arylovou skuDinou, popřípadě substituovanou alkylov.vm zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, nebo znamená Rg imidazolylthioskuDinu, v níž je imidazolový zbytek popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku a/nebo je na atomu uhlíku substituován nitroskupinou, nebo znamená Ro aminoskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a/nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, aralkyl o 7 až 12 atomech uhlíku, v němž je arylový zbytek popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, allyl, popřípadě substituovaný monoalkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylovým zbytkem vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku a
R^ znamená atom vodíku nebo aminoskupinu, jakož i solí, esterů a solí esterů těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska a odlišných od sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ a R^ znamenají atomy vodíku a Rg znamená methoxyskupinu, methylthioskupinu nebo methylaminoskupinu, vyznačující se tím, že se uvede do reakce purinová base obecného vzorce III
Β - Η (III), kde B je požadovaná purinová skupina ve výsledném produktu, nebo funkční ekvivalent této sloučeniny s 2 ,3 -dideoxypyrimidinnukleosidem, sloužícím k zavedení požadovaného dideoxyribofuranosylového kruhu do polohy 9 purinové base obecp.ého vzorce III, za přítomnosti enzymu pro přenos pentosylové skupiny, a nak se současně nebo následně uskuteční popřípadě následující reakce
i) v případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I, převede se tato látka na sůl, ester nebo sůl esteru, přijatelné z farmaceutického hlediska, ii) v případě, že se získá sůl, ester nebo aůl esteru sloučeniny obecného vzorce I,
C3 274461 Β:
přijatelné z farmaceutického hlediska, převede se tato sůl, ester nebo sůl eoteru na sloučeninu obecného vzorce I, nebo na jinou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek, v nichž R^ a Π-j znamenají atomy vodíku.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek, v nichž R| a R^ znamenají atomy vodíku a Rg znamená cykloalkylaminoskupinu o 3 až 6 atomech uhlíku.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze 6-substituovaného purinu, v němž R| znamená aminoskupinu, Rg znamená benzylthioskupinu a Rj znamená atom vodí ku.
5. ZpŮ9ob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze 6-substituovaného purinu, v němž Rj a R^ znamenají atomy vodíku a Rg znamená ethylmethylaminoakupinu, hydroxy ethylaminoskupinu, dimethylaroinoskupinu, ethoxyskupinu nebo ethylthioskupinu.
6. Způsob Dodle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze 6-substituovaného purinu, v němž R^ znamená aminoskupinu, Rg znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a R.j znamená atom vodíku.
7. Způaob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze 6-substituovaného purinu, v němž R^ a R-j znamenají atomy vodíku a Rg znamená alkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, atom jodu nebo chloru, cyklopropylmethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, ethylmethylaminoskupinu nebo piperidinový zbytek.
s
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze 6-substituovaného purinu, v němž R| znamená aminoskupinu, Rg znamená benzylthioskupinu a R^ znamená atom vodí ku.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze 6-substituovaného purinu, v němž R| a R-j znamenají atomy vodíku a Rg znamená ethylthioskupinu, methylaminosku pinu, ethoxyskupinu nebo dimethylaminoskupinu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878708512A GB8708512D0 (en) | 1987-04-09 | 1987-04-09 | Therapeutic nucleosides |
| GB878712691A GB8712691D0 (en) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | Therapeutic nucleosides |
| GB878723013A GB8723013D0 (en) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | Therapeutic nucleosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS242188A2 CS242188A2 (en) | 1990-09-12 |
| CS274461B2 true CS274461B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=27263377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS242188A CS274461B2 (en) | 1987-04-09 | 1988-04-08 | Method of 6-substituted 2,3-dideoxynucleosides production |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5068320A (cs) |
| EP (1) | EP0286425B1 (cs) |
| JP (1) | JP2763888B2 (cs) |
| KR (1) | KR880012630A (cs) |
| AP (1) | AP78A (cs) |
| AT (1) | ATE116984T1 (cs) |
| AU (1) | AU608590B2 (cs) |
| CA (1) | CA1326237C (cs) |
| CS (1) | CS274461B2 (cs) |
| DE (1) | DE3852710T2 (cs) |
| DK (1) | DK191688A (cs) |
| FI (1) | FI87214C (cs) |
| HU (1) | HU201954B (cs) |
| IL (1) | IL86007A0 (cs) |
| MC (1) | MC1915A1 (cs) |
| NO (1) | NO171641C (cs) |
| NZ (1) | NZ224189A (cs) |
| PL (1) | PL154956B1 (cs) |
| PT (1) | PT87191B (cs) |
| RU (1) | RU1779256C (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185437A (en) * | 1987-04-09 | 1993-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides |
| IL86007A0 (en) * | 1987-04-09 | 1988-09-30 | Wellcome Found | 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5077280A (en) * | 1988-04-12 | 1991-12-31 | Brown University Research Foundation | Treatment of viral infections |
| IE882585L (en) * | 1988-08-25 | 1990-02-25 | Prendergast Patrick T | Viral treatment system |
| EP0366385B1 (en) * | 1988-10-24 | 1993-06-09 | The Wellcome Foundation Limited | Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts |
| WO1990006312A1 (de) * | 1988-11-29 | 1990-06-14 | Institut Für Molekularbiologie Und Analytik (Ima) Gmbh | 2', 3'-didesoxyribofuranoside und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| JP2619710B2 (ja) * | 1989-02-27 | 1997-06-11 | 日本製紙 株式会社 | ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
| US5585364A (en) * | 1989-04-13 | 1996-12-17 | British Technology Group Limited | Antiviral compounds |
| US5013829A (en) * | 1989-04-26 | 1991-05-07 | University Of Iowa Research Foundation | Stable congener of 2',3'-dideoxyadenosine |
| DE4020529A1 (de) * | 1989-09-12 | 1991-03-21 | Roxana Vasiloiu | Multifunktionelle(s) enzym(e) mit nucleosid-didesoxyribosyltransferase(n) und/oder nucleoside-desoxyribosyltransferasen(n) und/oder kinease- und/oder reduktase- und/oder desaminase- und/oder polymerase-aktivitaet |
| JPH0637391B2 (ja) * | 1989-09-29 | 1994-05-18 | 日本製紙株式会社 | 抗エイズウイルス剤 |
| PT95516A (pt) * | 1989-10-06 | 1991-08-14 | Wellcome Found | Processo para a preparacao de derivados de 2',3'-didesoxi nucleosidos 6-substituidos |
| EP0544668A1 (en) * | 1990-02-09 | 1993-06-09 | THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the Secretary UNITED STATES DEPARTMENT OF COMMERCE | -6-fluoro-9-(2,3-dideoxy-b-d-glycero-pentofuranosyl)-9h-purines and their use asantiviral agents |
| US5654286A (en) * | 1993-05-12 | 1997-08-05 | Hostetler; Karl Y. | Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same |
| CN1117751C (zh) * | 1998-12-23 | 2003-08-13 | 希拉生物化学股份有限公司 | 抗病毒的核苷类似物 |
| CN101220071B (zh) * | 2008-01-17 | 2011-04-06 | 南京长澳医药科技有限公司 | 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN102234280B (zh) * | 2010-04-26 | 2014-01-08 | 北京大学 | D,l-鸟嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用 |
| MX2013003153A (es) | 2010-09-22 | 2013-05-01 | Alios Biopharma Inc | Analogos de nucleotidos sustituidos. |
| ES2583877T3 (es) * | 2011-06-01 | 2016-09-22 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Moduladores novedosos del sistema inmunitario |
| EP2794630A4 (en) | 2011-12-22 | 2015-04-01 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE |
| HK1206362A1 (zh) | 2012-03-21 | 2016-01-08 | Alios Biopharma, Inc. | 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式 |
| US9012427B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-21 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| EP2964647A1 (en) * | 2013-03-05 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573777A (en) * | 1977-11-03 | 1980-08-28 | Wellcome Found | 9-d-arabinonucleosides and an enzymatic process for their preparation |
| US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| NZ215486A (en) * | 1985-03-16 | 1988-09-29 | Wellcome Found | 3'-azido-3'-deoxythymidine antiretroviral compositions (zidovudine, azt) |
| ES8801303A1 (es) * | 1985-05-15 | 1987-12-16 | Wellcome Found | Un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica que contiene un 2'3'-didesoxi-nucleosido. |
| JPS62501777A (ja) * | 1985-08-26 | 1987-07-16 | アメリカ合衆国 | ２′，３′―ジデオキシシチジンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤 |
| EP0217580A3 (en) * | 1985-09-17 | 1990-11-07 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
| IT1203558B (it) * | 1986-05-20 | 1989-02-15 | Firestone Int Dev Spa | Metodo per la realizzazione di un pneumatico radiale di prima fase per veicoli |
| EP0342203B1 (en) * | 1987-03-24 | 1994-07-06 | Nycomed Imaging As | 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives |
| IL86007A0 (en) * | 1987-04-09 | 1988-09-30 | Wellcome Found | 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL87149A (en) * | 1987-07-20 | 1994-05-30 | Merck & Co Inc | 6-Piperazinyl derivatives of purine and its 3- and 9-deaza isosteres, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1988
- 1988-04-07 IL IL86007A patent/IL86007A0/xx unknown
- 1988-04-08 HU HU881784A patent/HU201954B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 CS CS242188A patent/CS274461B2/cs unknown
- 1988-04-08 RU SU884355537A patent/RU1779256C/ru active
- 1988-04-08 AU AU14444/88A patent/AU608590B2/en not_active Ceased
- 1988-04-08 MC MC881970A patent/MC1915A1/xx unknown
- 1988-04-08 JP JP63087034A patent/JP2763888B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 DE DE3852710T patent/DE3852710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-08 NO NO881537A patent/NO171641C/no unknown
- 1988-04-08 PL PL1988271722A patent/PL154956B1/pl unknown
- 1988-04-08 CA CA000563634A patent/CA1326237C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-08 DK DK191688A patent/DK191688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-08 KR KR1019880003964A patent/KR880012630A/ko not_active Ceased
- 1988-04-08 PT PT87191A patent/PT87191B/pt active IP Right Grant
- 1988-04-08 NZ NZ224189A patent/NZ224189A/xx unknown
- 1988-04-08 EP EP88303158A patent/EP0286425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 AT AT88303158T patent/ATE116984T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 AP APAP/P/1988/000086A patent/AP78A/en active
- 1988-04-08 FI FI881651A patent/FI87214C/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-06 US US07/417,989 patent/US5068320A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63267796A (ja) | 1988-11-04 |
| DK191688A (da) | 1988-10-10 |
| AU1444488A (en) | 1988-10-13 |
| CA1326237C (en) | 1994-01-18 |
| IL86007A0 (en) | 1988-09-30 |
| NO881537L (no) | 1988-10-10 |
| DE3852710D1 (de) | 1995-02-23 |
| HU201954B (en) | 1991-01-28 |
| CS242188A2 (en) | 1990-09-12 |
| DK191688D0 (da) | 1988-04-08 |
| EP0286425A3 (en) | 1990-12-05 |
| NO171641C (no) | 1993-04-14 |
| ATE116984T1 (de) | 1995-01-15 |
| MC1915A1 (fr) | 1989-04-06 |
| EP0286425B1 (en) | 1995-01-11 |
| JP2763888B2 (ja) | 1998-06-11 |
| DE3852710T2 (de) | 1995-05-24 |
| EP0286425A2 (en) | 1988-10-12 |
| KR880012630A (ko) | 1988-11-28 |
| FI87214C (fi) | 1992-12-10 |
| US5068320A (en) | 1991-11-26 |
| PL154956B1 (en) | 1991-10-31 |
| PT87191B (pt) | 1993-02-26 |
| NO881537D0 (no) | 1988-04-08 |
| PT87191A (pt) | 1988-05-01 |
| NO171641B (no) | 1993-01-04 |
| AP78A (en) | 1990-03-12 |
| HUT48269A (en) | 1989-05-29 |
| AP8800086A0 (en) | 1988-02-01 |
| FI881651A0 (fi) | 1988-04-08 |
| FI881651L (fi) | 1988-10-10 |
| RU1779256C (ru) | 1992-11-30 |
| AU608590B2 (en) | 1991-04-11 |
| PL271722A1 (en) | 1989-01-23 |
| NZ224189A (en) | 1991-09-25 |
| FI87214B (fi) | 1992-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS274461B2 (en) | Method of 6-substituted 2,3-dideoxynucleosides production | |
| FI87783C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider | |
| DE60026861T2 (de) | Purin-derivate | |
| DK167377B1 (da) | 3'-azidopyrimidinnucleosider eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf til anvendelse ved behandling af eller profylakse for en human retrovirusinfektion | |
| FI106461B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten enantiomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote | |
| US5185437A (en) | Therapeutic nucleosides | |
| SK18192001A3 (sk) | Deriváty purínu | |
| CZ20021223A3 (cs) | Purinové deriváty | |
| CZ283185B6 (cs) | Protivirově účinná kombinace nukleosidů | |
| EP0285432B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0305117B1 (en) | 2',3'-dideoxy-3'-fluorothymidine and related compounds for the treatment of adenovirus infections | |
| AU637831B2 (en) | Therapeutic necleosides | |
| AU616914B2 (en) | Therapeutic necleosides | |
| JPH07502740A (ja) | 治療用ヌクレオシド | |
| AP73A (en) | Therapeautic nucleosides. | |
| JPH07502741A (ja) | 治療用ヌクレオシド | |
| US5175274A (en) | Therapeutic nucleosides | |
| WO2024120467A1 (en) | Phosphoramidate monosaccharides, pharmaceutical compositions, and diagnostic and therapeutic applications | |
| EP4399215A1 (en) | Improved methods for production of cyclic guanosine-monophosphate analogues | |
| FI90664B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3'-atsido nukleosidien valmistamiseksi | |
| JPH06500543A (ja) | ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体、それらの製造法、並びに抗ウイルス性医薬としてのそれらの使用 |